LOH –

hipogonadism masculin cu debut tardiv

Creșterea procentajului populației în etate, a făcut ca tema deficitului androgenic la bărbații în vîrstă, să fie una din cele mai discutate în toată lumea.

Majoritatea bărbaților în vîrstă, au nivelul seric al testosteronului scăzut, cu o prevalență de 10%-25% la limita de jos a normei (<300 ng/dL (10,4 nmol/L)).

În jurul vîrstei de 60 de ani, nivelul testosteronului este mai scăzut decît limita de jos a normei a unui bărbat de 20-30 de ani.

Menopauza masculină - introducere

Termenul ”menopauza” se referă de obicei la sexul feminin și constă în oprirea definitivă a menstruației, în perioada vîrstei de 45-55 de ani.

La baza mecanismului de inducere a menopauzei stau modificările secreției steroizilor gonadali, legate de vîrstă.

Fiziologia sexului masculin deasemenea prezintă o ritmicitate și un ciclu de secreție a hormonilor sexuali, care la fel suferă modificări induse de vîrstă.

Menopauza masculină - introducere

Termenul de menopauză masculină sau andropauză este o noțiune, care definește bine unele simptome, care survin cu vîrsta, este pe larg utilizat în limbajul medical, dar nu este recunoscut de Organizația Mondială a Sănătății.

Hypogonadism late-onset (tardiv) sau

(Partial) Androgen Deficiency of the aging male – sindrom clinic și biochimic, asociat unei vîrste avansate, caracterizat de simptome specifice și nivel scăzut al testosteronului.

Menoapuza masculină – definiție

Wu și colegii săi (EMAS - European Male Aging Study) au definit hipogonadismul ca prezența a cel puțin 3 simptome sexuale (pierderea erecției matinale, libidou scăzut, și disfuncție erectilă), testosteronul total <320 ng / dL (11 nmol / l), și testosteron liber <64 pg / ml (220 pmol / l).

Folosind această definiție, prevalența globală a hipogonadismului conform EMAS a fost de 2,1% și a crescut cu vîrsta de la 0,1% pentru bărbați de 40-49 de ani, până la 5,1% pentru cei 70-79 de ani.

Conform MMAS (Massachusetts Male Aging Study) prevalența hipogonadismului simptomatic este între 6%-12%.

Definiție - epidemiologie

Endocrinologia bărbatului în vîrstă este complexă și implică multiple mecanisme de feed-back pe traiectul axului hipotalamo-hipofizo-gonadal.

Ceea ce e diferit de organismul feminin, este că paralel cu avansarea în vîrstă, la bărbați se atestă diminuarea lentă, dar progresivă a nivelului hormonilor sexuali, în special a testosteronului și dehydroepiandrosteronului, precum și creșterea nivelului de LH, FSH și SHBG (sex hormon binding gobulin).

Menopauza masculină - introducere

FIZIOLOGIA AXULUI HIPOTALAMO-

HIPOFIZO-GONADIC

Testosteronul, estradiolul, opioizii endogeni, ș. a. factori, influențează secreția hipotalamică a GnRH, care asigură eliberarea pulsatilă a LH. LH acționează la nivel de testicule (celule Leydig) stimulînd secreția pulsatilă a testosteronului. Testosteronul liber în plasmă acționează astît asupra mai multor țesuturi-țintă, cît și este implicat în mecanismul de feedback (inhibă GnRH și secreția de LH).

A fost sugerat, dar nu demonstrat, că eliberarea de GnRH la bărbați sănătoși, între a doua și a opta decadă a vieții scade cu 33-50%.

Dar, Winters et al. relatează că, pe fondalul concentrațiilor eugonadale de testosteron, la administrarea unei doze varibile de GnRH exogen, atît bărbații tineri cît și cei mai în vîrstă, au prezentat un răspuns LH similar. Aceasta este o observație, care demonstrează absența influenței directe a îmbătrînirii asupra funcției gonadotropilor.

Endocrinologia bărbatului în vîrstă - GnRH

În mecanismul secreției pulsatile de GnRH sunt implicate trei peptide: kisspeptina, neurokinina B, și dynorphina, localizate în nucleul arcuat al hipotalamusului.

Aceste peptide reglează și semnalele legate de nutriție, stres și inflamație. Astfel, modificările legate de vîrstă, care pot afecta oricare dintre aceste mecanisme homeostatice, pot duce la schimbări în eliberarea pulsatilă de GnRH și respectiv, producerea de testosteron.

Endocrinologia bărbatului în vîrstă – GnRH

LH se cuplează cu receptorii către LH de pe membrana plasmatică ale celulelor Leydig, stimulînd sinteza enzimelor, care participă la biosinteza testosteronului.

LH este implicat în creșterea, diferențierea celulelor Leydig și dezvoltare gonadală.

O scădere moderată a nivelului de testosteron nu este obligator însoțită de creșterea nivelului de LH, chiar și la persoane tinere, ceea ce sugerează că există o anumită toleranță față de fluctuația steroizilor gonadali.

Nivelul LH crește paralel cu vîrsta cu 1,1% pe an.

Endocrinologia bărbatului în vîrstă – LH

FSH se cuplează cu receptorii către FSH la nivelul membranei plasmatice ale celulelor Sertoli și reglează spermatogeneza. Secreția de FSH mai este reglată de activină și inhibină.

Activina este produsă de celulele Sertoli, celulele peritubulare și interstițiale, de hipofiză și hipotalamus. Ea se cuplează cu receptorii către activină tip II ale celulelor gonadotrope hipofizare și stimulează secreția FSH.

Inhibina B este produsă predominant de celulele Sertoli și respectă un ritm diurn similar testosteronului. Producerea de inhibină este reglată de FSH, și la rîndul său inhibă secreția de FSH prin feedback negativ.

Nivelul FSH crește concomitent cu pierderea elementelor germinale testiculare, astfel nivelul de FSH este un marker senzitiv al spermatogenezei.

Inhibina B și FSH sunt cei mai senzitivi markeri ai spermatogenezei.

Nivelul FSH crește paralel cu vîrsta cu 3,5% pe an.

Endocrinologia bărbatului în vîrstă –FSH

Testosteronul reglează diferențierea sexuală, libidoul, funcția sexuală, influențează activitatea mușchilor scheletali.

Poate circula liber, cuplat cu albumina sau cu SHBG – glicoproteină produsă de hepatocite.

Fracția testosteronului cuplat cu SHBG este proporțional nivelului de SHBG. Producerea de SHBG crește sub influența estrogenilor, hormonilor tiroidieni, insulinei, și scade sub influența androgenilor, în hipoparatiroidism și insulinorezistență. Lipogeneza indusă de glucoză sau fructoză inhibă expresia SHBG hepatice.

Nivelul plasmatic al SHBG tinde să crească odată cu avansarea în vîrstă.

Endocrinologia bărbatului în vîrstă –testosteron

Concentrația testosteronului total scade cu vîrsta cu 1-2% anual, mai mult din contul testosteronului liber, întrucît crește nivelul SHBG.

Scăderea testosteronului, se datorează în principal disfuncției testiculare, cel puțin în absența unor tulburări care afectează axul hipotalamo-hipofizo-testicular.

Odată cu avansarea în vîrstă, testosteronul își pierde și ritmul său circadian.

Scăderea testosteronului însă, nu este specifică tuturor bărbaților, unii bărbați pot prezenta un nivel stabil sau chiar crescut. Astfel la o vîrstă chiar foarte avansată un bărbat își poate păstra funcția sexuală și reproductivă.

Endocrinologia bărbatului în vîrstă –testosteron

Nivelul testosteronului seric în dependență de vîrstă

În multiple celule-țintă testosteronul este transformat de către 5α reductaza, în 5α-dihydrotestosteron, care are o afinitate mai mare comparativ cu testosteronul, atît pentru SHBG, cît și pentru receptorii către androgeni. Este nevoie de o concentrație de 10 ori mai mare a testosteronului pentru a obține efectele mediate de DHT.

DHT (și precursorul său testosteronul) mai poate fi format în oase, mușchi, prostată, din androgenii adrenali circulanți, o cale importanța căreia poate crește cu vîrsta.

DHT rămîne constant în ciuda scăderii precursorului său – testosteronul

Endocrinologia bărbatului în vîrstă – dihydrotestosteron

Cu înaintarea în vârstă are loc creșterea nivelului de estrogeni, dar nu din cauza vîrstei propriu-zise, dar în rezultatul creșterii masei grăsoase și activării aromatazei.

Creșterea raportului estradiol/testosteron vor induce sinteza sporită a SHBG la nivel hepatic, care va duce la scăderea testosteronului din contul fracției libere.

Astfel, la bărbații în vârstă, inhibarea aromatazei va duce la creșterea nivelului de testosteron.

Endocrinologia bărbatului în vîrstă – estrogeni

Interrelația complexă a hormonilor sexuali cu alți hormoni, patologiile cronice legate de vîrstă (cancer, boli CV, diabet, depresie, hiperlipidemie, artrite), factorii de risc asociați bolilor cronice (obezitate, sedentarism, deficit nutrițional, fumatul), lasă deschisă întrebarea referitor la ce este un profil normal al hormonilor sexuali a unui bărbat în vîrstă.

Nu există un echivalent al menopauzei la bărbați. Chiar la bărbați foarte bătrîni, care duc un mod de viață sănătos, nivelul plasmatic al testosteronului presum și funcția sexuală pot fi absolut normale.

Cu toate acestea, este bine determinat că nivelul majorității hormonilor sexuali scade cu vîrsta. Testosteronul și DHEA scad, iar FSH, LH, SHBG cresc. Este absolut neclar dacă aceste schimbări sunt universale, inevitabile sau dăunătoare.

Tendințe de vîrstă

3 tipuri simptome:

Fizice

Psihologice

Sexuale

Tablou clinic

Perioada de reconvalescență prelungită

Diminuarea forței și rezistenței musculare

Adaos ponderal

Diminuarea acuității vizuale

Scăderea pilozității

Dereglări de somn

Anxietate

Tablou clinic – simptome fizice

Iritabilitate

Dificultăți de luare a deciziei

Anxietate

Depresie

Tristețe

Pierderea scopurilor

Sentiment de singurătate, ”puțin iubit”, ”uitat”

Deficit de concentrare a atenției

Tablou clinic – simptome psihologice

Diminuarea interesului sexual (libidou) – cel mai specific simptom al hipogonadismului. Tratamentul cu inhibitori ai 5 fosfodiesterazei (sildenafil) poate fi ineficient.

Diminuarea calității erecției

Absența erecției

Frica de a nu fi capabil

Dificultăți de relație

Acestea constituie indicații pentru tratamentul cu testosteron

Tablou clinic – simptome sexuale

Factori de risc pentru dezvoltarea hipogonadismului la bărbații în vîrstă: boli cronice (obezitatea, sindrom metabolic, diabet zaharat tip 2, artrite inflamatorii, patologia renală, HIV, hemocromatoza), modificarea stilului de viață, fumatul, consumul de alcool, cofeina, stresul psiho-social sever, apneea în somn, administrarea diferitor medicamente.

MMAS a demonstrat că, nivelul testosteronului este influențat de prezența comorbidităților și stilul de viață neadecvat, la fel de mult ca și îmbătrînirea.

Factori de risc pentru dezvoltarea hipogonadismului la bărbații în vîrstă

Importanța scăderii testosteronului este majoră, datorită implicării sale în fiziologia sexului masculin: reglarea funcției sexuale și stării de spirit, masei musculare, caracterelor sexuale secundare, funcției hepatice, reglarea metabolismului lipidic, formarea oaselor, eritropoieza, ș.a..

În ultimii ani, a existat un interes deosebit în administrarea tratamentului de substituție cu testosteron nu doar cu scopul de a stimula funcția sexuală și libidoul, ci și pentru a ameliora starea generală de sănătate. Acest lucru a fost inițiat de către Institute de Medicine Report on Testosterone in Aging Men.

Consecințele nivelului scăzut de testosteron

Anamneza și istoricul bolii

Chestionare

Examen fizic (IMC, circumferința abdominală, pilozitatea corpului, prezența/absența ginecomastiei, dimensiunea testiculelor, examinarea peniană, examen rectal, USG al prostatei.

Examen de laborator

Diagnostic

Provocarea cea mai mare în stabilirea diagnosticului de hipogonadism este faptul că, nici unul dintre simptomele prezentate nu este specific (în special la bărbații în vîrstă), și totodată toate pot fi sugestive pentru un statut androgenic scăzut.

Diagnostic

Evaluarea corectă a funcției axului HPT se bazează în mod critic pe determinarea exactă a analiților serului uman, și în mai mică măsură pe anamneza și istoricul bolii pentru sindroame specifice.

Diagnostic

Au fost efectuate mai multe studii referitor la importanța dozării unei sau altei fracțiuni de testosteron (liber sau cuplat cu proteinele plasmatice SHBG și albumine), dar ca consensus general este că atît în scopuri clinice cît și epidemiologice, mai importantă este dozarea testosteronului total.

La bărbații obezi este necesară determinarea testosteronului liber. La bărbați este demonstrată o variație diurnă a nivelului de

testosteron, care este cea mai înaltă dimineața și scade progresiv pe parcursul zilei pentru a atinge cel mai jos nivel seara. La bărbații în vîrstă această variație este dereglată. Însă recoltarea sîngelui se recomandă de a fi efectuată între orele 8.00 și 11.00.

Dozare testosteron

Nu există o lege acceptată referitor la limitele normale ale testosteronului. Dar, în majoritate este acceptat faptul că nivelul testosteronului de 12

nmol/l (350 ng/dl) nu necesită tratament de substituție. Nivelul testosteronului total mai jos de 8 nmol/l (230 ng/dl) va necesita

tratament de substituție. Dacă nivelul testosteronului este de 8-12 nmol/l, vor fi necesare dozări

repetate, determinarea SHBG, testosteronul liber. În caz că nivelul testosteronului e mai jos de 5.2 nmol/l sau se suspectează

un hipogonadism secundar, se va determina nivelul seric al prolactinei, LH, FSH.

La bărbații obezi se determină nivelul testosteronului liber. Nivelul testosteronului liber mai jos de 225 pmol/l este indicație pentru

tratament de substituție.

Dozare testosteron

Determinarea nivelului de estradiol, hormoni tiroidieni, cortisol, DHEA, DHEA-S, melatonină, GH, and insulin-like growth factor-I, este indicată doar în cazul suspecției sau prezenței unor maladii endocrine asociate.

Dozarea altor hormoni

Questionnaire

Androgen Deficiency in Aging Men (ADAM)

Nu sunt specifice, pentru a stabili un diagnostic cert, dar sunt sugestive pentru a investiga mai detaliat pacientul cu suspecție pentru hipogonadism.

Depistarea dereglărilor și maladiilor precoce, pentru a administra un tratament de substituție la timp.

Determinarea factorilor de risc – maladii cardiace, diabet, osteoporoză, cancer, și tratamentul acestora.

Corijarea dezechilibrului hormonal.

Obiective

Maladiilor sau dereglărilor sistemice

Tratamentul hipertensiunii

Tratamentul diabetului

Compensarea deficitului hormonal

Testosteron

Altele

Tratament

La barbații cu hipogonadism clasic, va fi indicat tratamentul cu testosteron și acești bărbați ar trebui să fie permanent monitorizați.

Există numeroase controverse cu privire la oportunitatea administrării testosteronului bărbaților în vîrstă.

Siguranța pe termen lung și necesitatea substituției cu testosteron la barbații în vîrstă cu hipogonadism cu debut tardiv nu a fost suficient de bine studiată, dar studiile clinice la scară mică sugerează că testosteronul poate avea efecte benefice.

Tratament

Injectabil Testosteron Undecanoate – 1000mg/fiecare 12 săptămîni Testosteron Enanthate, 250mg fiecare 2-4 săptămîni

Capsule Testosteron Undecanoate, 120–160 mg pe zi

Emplastru Testosteron emplastru, 5 mg pe zi

Pentru a evita dezvoltarea efectelor adverse se recomandă inițial administrarea formelor cu durată scurtă de acțiune. Pacienții necesită a fi monitorizați la fiecare 3-6 luni, 12 luni, apoi 1/an. Obezii sunt mai predispuși să dezvolte efecte adverse.

Testosteron

Androgel® gel 50 mg/5 g N30 Franța Laboratoires Besins

International (Belgia) Testosteronum

cupionatum

Androgel® gel 50 mg/5 g N10 Franța Laboratoires Besins

International (Belgia) Testosteronum

cupionatum

Aquatest susp. inj. 100 mg/ml 1 ml,2ml N5 RM Balkan Pharmaceuticals SRL, SC Testosteronum

Aquatest susp. inj. 100 mg/ml 5 ml N1 RM Balkan Pharmaceuticals SRL, SC Testosteronum

Aquatest susp. inj. 50 mg/ml 1 ml N5 RM Balkan Pharmaceuticals SRL, SC Testosteronum

Nebido® sol. inj. 250 mg/ml 4 ml N1 Germania Bayer Pharma AG Testosteron

undecanoate

Sustamed sol. inj. 250 mg/ml 1 ml N10 RM Balkan Pharmaceuticals SRL, SC

Propionat de testosteronă

Fenilpropionat de testosteronă Isocaproat de testosteronă Decanoat de testosteronă

Sustamed sol. inj. 250 mg/ml 1 ml N5 Republica Moldova

Balkan Pharmaceuticals SRL, SC

Testosteronum

Forme de testosteron înregistrate în RM

Există controverse cu privire la eficacitatea testosteronului asupra funcției erectile în cazul unui hipogonadism ușor: unele studii prezintă efecte minore sau chiar absența acestora.

Datele MMAS arată că relația dintre testosteron și disfuncția erectilă este condiționată de nivelul gonadotropilor; astfel nivelul scăzut de testosteron este asociat cu disfuncția erectilă doar la bărbații cu nivel crescut de LH.

Altele studii sugerează că pentru o activitate sexuală normală, este necesară o concentrație joasă de testosteron. Deci, nivelul testosteronului poate afecta funcția sexuală doar dacă este semnificativ scăzut.

Ca concluzie, androgenii exercită efecte slabe asupra funcției erectile, dar joacă un rol major pentru un libidou normal.

Testosteron – funcția sexuală

Bărbații cu disfuncție erectilă, libidou diminuat și cu testosteron scăzut sunt candidați pentru terapia cu testosteron.

Un răspuns neadecvat la tatamentul cu testosteron este o indicație pentru revizuirea cauzelor hipogonadismului.

Eficacitatea tratmentului de substituție se apreciază în decurs de trei luni. În caz de ineficacitate, se recomandă de a întrerupe tratamentul. ! Se exclude efectul placebo.

Sunt studii despre sinergismul tratamentului combinat: testosteron și inhibitori ai 5 fosfodiesterazei.

Nu este clar dacă tratamentul hipogonadismului trebuie inițiat cu inhibitorii 5 fosfodiesterazei, testosteron sau tratament combinat.

Testosteron – funcția sexuală

Mecanismele și gradul de implicare a hormonilor sexuali în structura corpului uman nu sunt pe deplin elucidate, iar părerile sunt controversate. Există date referitor la influența testosteronului asupra reglării

diferențierii celulelor stem mezenchimale și sinteza proteine lor musculare prin căi mediate de receptorii către androgeni.

Un alt studiu relatează că monitorizarea bărbaților cu nivelul testosteronului scăzut pe parcursul a 3 ani nu a fost asociat cu scăderi ale forței musculare sau performanței fizice.

Pe de altă parte, datele prospective Framingham Offspring Study au arătat o asociere între nivelul scăzut al testosteronului liber și un risc crescut de limitare a mobilității la bărbații mai în vârstă.

Date intervenționale arată că administrarea de testosteron contribuie la creșterea masei musculare, scăderea masei de grăsime, deși dovezi referitor la acest moment sunt foarte puține.

Testosteron – structura corpului, forța musculară și fizică

La barbați sănătoși în vîrstă a fost studiată relația testosteronului cu markerii turnover-ului osos, DMO, și structura geometrică a șoldului: prevalența osteoporozei este mai mare la bărbații cu un nivel scăzut ( 12,2 % ) vs ( 6,0 % ), niveluri normale de testosteron.

Mecanismul primar prin care testosteronul influențează asupra metabolismului osos pare a fi, prin aromatizare în estradiol.

Datele sunt limitate și contradictorii referitor la nivelul endogen de testosteron și fracturi. Unele studii relatează că parametrii structurii osoase (de exemplu, DMO cortical și trabecular, microarhitectura osoasă) sunt depreciate la barbatii cu hipogonadism și că administrarea de testosteron exogen poate îmbunătăți acești parametri. Altele studii nu determină această legătură.

Două meta-analize separate ale studiilor testosteronului la bărbați în vîrstă au demonstrat creșteri semnificative ale DMO (aproximativ 8%) coloanei vertebrale lombare la bărbații tratați cu testosteron comparativ cu placebo. Mai eficient a fost testosteronul intramuscular comparativ cu cel transdermic.

Testosteron – metabolism osos, osteoporoză, fracturi

20-64% bărbați cu obezitate au un nivel scăzut al testosteronului liber.

Studiile hipogonadismului indus au demonstrat efecte semnificative asupra metabolismului glucozei. Deprivarea de androgeni la bărbații cu cancer de prostată a fost asociată cu creșterea rezistenței la insulină, diminuarea controlului glicemic, și o creștere semnificativă a incidenței diabetului zaharat.

Nivelul scăzut al testosteronului seric este asociat cu dezvoltarea sindromului metabolic și DZ de tip 2.

Creșterea sensibilității la insulină prin administrarea testosteronului a fost raportat atît la persoane sănătoase, cît și la adulți cu diabet zaharat.

Testosteron – boli metabolice

Testosteronul poate avea efecte directe asupra reactivității vasculare și musculare cardiace.

S-a demonstrat o corelație inversă între steroizi sexuali și bolile CV. Există dovezi că efectele benefice ale testosteronului la nivelul endoteliului (dacă ele există), sunt mediate prin conversia testosteronului în estradiol.

O meta-analiză recentă referitor la incidentele cardiovasculare în rezultatul tratamentului cu testosteron a demonstrat dezvoltarea unui risc nesemnificativ pentru persoanele care administrează testosteron.

Testosteron – boli cardiovasculare

La moment nu sunt date certe precum că testosteronul crește riscul cancerului de prostată sau HBP.

La fel nu sunt date precum că testosteronul ar stimula trecerea cancerului subclinic în unul clinic manifest.

Dar sunt date precum că testosteronul poate stimula creșterea și agrava simptomele locale a cancerului metastazic de prostată.

În cazul administrării tratamentului de substituție bărbaților mai în vărstă de 45 de ani, se estimează beneficiile și riscurile posibile – monitorizare pe termen lung (examen USG prostatei și PSA).

După inițierea tratamentului, pacientul trebuie să fie monitorizat la 3-6 luni, 12 luni, apoi 1/an.

Pacienții care au fost tratați cu succes de un cancer de prostată și prezintă hipogonadism, pot beneficia de tratament de substituție (după un examen minuțios, desigur).

Testosteron – cancer de prostată, hiperplazia benignă a prostatei.

Bărbații cu un nivel scazut de testosteron sunt mai predispuși mortalității premature, au raportat mai multe studii, dar nu toate.

Influența androgenilor – mortalitatea

Cancer de prostată sau risc crescut de dezvoltare a cancerului de prostată.

PSA > 4ng/ml

Cancer mamar

Apnee severă în somn

Infertilitate

Hematocrit > 50%, eritrocitoză

Boli cardiovasculare severe și netratate, sau alte comorbidități

Semne urinare severe de hiperplazie de prostată

Contraindicații pentru tratament cu testosteron

DHEA – 25-150mg/zi

Hormoni de creștere (IGF I) – 4-6 UI/săptămînă

Melatonină

Tiroxină

Statine

Alte tratamente

Problema îmbătrînirii, vîrstei mature, andropauzei, deficitului progresiv de androgeni, este un obiectiv al medicinei orientat spre prevenirea și ameliorarea calității vieții.

Aceasta este o ramură nouă a medicinei, cu multe necunoscute, care urmează a fi descoperite.

Concluzie