Leucemia limfatica cronica (LLC)

Leucemia limfatica cronica (LLC)

Leucemia limfatica cronica (LLC)

Leucemia limfatică cronică (LLC) este un sindrom limfoproliferativ cronic caracterizat prin proliferarea clonala si acumularea de limfocite cu aspect morfologic relativ matur (normal), dar cu functie alterata.

Initial, acestea sunt prezente în maduva osoasa si sange, pentru ca ulterior, prin progresia bolii sa se acumuleze în ganglioni, splina, ficat si alte organe, determinand marirea de volum a organelor respective (organomegalie).

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA (LLC)

Cea mai frecventa leucemie la adult in tarile occidentale (cca. 25% din leucemii)

Boala maligna caracterizata prin acumularea de limfocite mature dar incompetente imunologic

Incidenta 2-4,5/100.000/an in emisfera vestica

Virful incidentei se situeaza intre 60 si 70 ani – 50/100.000/an

Creste incidenta la varste mai tinere 20-30% diagnostic < 55 ani

Limfocite maligne

LLC - ETIOLOGIE

Expunerea la agenti fizici – nu sunt argumente clare in favoarea acestei asocieri.

Expunerea la produse chimice utilizate in agricultura - insecticide, ierbicide, fertilizatori.

Expunerea la agenti chimici in mediul industrial : benzen, sulfura de carbon, tetraclorura de carbon, xilen...

Factori de mediu - fumat, unele produse cosmetice.

Asocierea cu anumite infectii virale - HTLV-I si II (human T-cell leukemia virus), virusul Ebstein Barr

Factori genetici.

LLC – MANIFESTARI CLINICE aproximativ 25% din pacienti sunt asimptomatici

în momentul diagnosticului, acesta fiind fortuit, ocazionat de un consult pentru alta patologie sau un control periodic, de rutina ;

simptomele ce pot marca debutul si evolutia sunt : – astenie, fatigabilitate, – diminuarea apetitului, – scadere în greutate, – febra (rar), transpiratii ;

adesea se remarca prezenta unei poliadenopatii superficiale cu ganglioni diseminati, simetrici, cu diametrul de 1-2 cm, elastici, mobili, nedurerosi ;

Sdr Well – sensibilitate la intepaturile de insecte

LLC - adenopatii

LLC – adenopatii

LLC – MANIFESTARI CLINICE

splenomegalie moderata (în 90% din cazuri polul inferior coboara la mai putin de 10 cm sub rebordul costal) ;

hepatomegalie (50%), hipertrofie amigdaliana (77%) ;

eventual, sunt prezente adenopatii profunde mediastinale si retroperitoneale, de obicei nedureroase si necompresive ;

uneori sunt semnalate infiltratii organice limfocitare, infiltratii cutanate (predominant în formele T).

LLC - organomegalie

LLC – HEMOGRAMA hiperleucocitoza cu hiperlimfocitoza

persistente la examene repetate. – Limfocitele sunt peste 5.000 – 10.000/mm3, de

obicei între 30.000 - 100.000/mm3. Adesea, limfocitele leucemice au aspect morfologic similar limfocitelor mature .

anemie normocroma, normocitara, trombocitopenie (ambele produse prin

insuficienta medulara, sechestrare splenica sau datorita fenomenelor autoimune care complica evolutia bolii),

neutropenie ; studiul fenotipului limfocitar demonstreaza tipul

celular si caracterul monoclonal al proliferatului.

LLC - Hemograma Hb 12 g/dl

GA 150.000/mmc– PN 20%– L 73%– E 1%– M 6%

TR 175.000/mmc

Frotiu : prezenta a numeroase limfocite cu aspect morfologic de limfocite mature

LLC – HEMOGRAMA

LLC – HEMOGRAMA

LLC – EXAMEN MEDULAR

Mielograma - confirma diagnosticul : infiltrare medulara limfocitara ce depaseste 30% din celularitate. Infiltratul medular cat si periferic este realizat de limfocite cu aspect matur, mici, cu nucleu hipercrom, cu cromatina densa, fara nucleoli, cu citoplasma bazofila, limitata la o banda îngusta în jurul nucleului. Infiltratul medular creste cu stadiul bolii.

Biopsia medulara - este utila în demonstrarea tipului histologic de infiltratie medulara - cu valoare prognostica : interstitiala, difuza (prognostic rezervat), sau nodulara (prognostic bun).

LLC – EXAMEN MEDULAR

LLC – EXAMEN MEDULAR

LLC – FENOTIPUL CELULAR

In 95% din cazuri, limfocitul proliferant este de tip B.

Mai putin de 5% din cazurile de LLC au fenotip T.

Celulele B leucemice au trei trasaturi fenotipice principale:– expresia de antigene pan-B : CD19, CD20,

CD21, CD24, asociind un antigen pan-T – CD5, fara alte antigene pan-T ;

– imunoglobuline membranare în cantitate redusa, cu acelasi tip de lant usor (kappa sau lambda) si greu, în special M +/- D (monoclonalitate) ;

– expresia CD79b, CD20 si CD22 cu densitate scazuta.

LLC – FENOTIPUL CELULAR

LLC – FENOTIPUL CELULAR

LLC – ANOMALII CITOGENETICE

se pare ca exista modificari cromozomiale neintamplatoare prezente mai frecvent in LLC: – trisomia 12 (10 – 20 % cazuri), – deletia 13q14 (peste 50% din cazuri), – deletiile 11q22-23 – deletia 17p13– anomalia 14q+ (14q32).

LLC – ANOMALII CITOGENETICE

LLC-B – criterii de diagnostic

Acumularea de limfocite clonale mici cu “aspect normal” (Dameshek 1981)– Limfocitoza > 5.000/mmc– Imunofenotip tipic

Examenul medular nu e necesar pentru diagnostic

Criteriile de diagnostic pentru LLC

1) Limfocitoza in sangele periferic de peste 5.000/mmc, cu mai putin de 55% de celule limfoide cu aspect atipic

2) Celulele leucemice trebuie sa exprime antigene de diferentiere specifice liniei B (CD19, CD20, si CD24) si sa exprime CD5(+) si CD23(+)

3) Examenul aspiratului medular evidentiaza o infiltratie de peste 30% cu limfocite cu aspect de limfocite mature

LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL LLC

Prolifer\ ri cu celule B LLC variant (LLC atipic\ , LLC/LPL) Leucemia cu prolimfocite (LPL-B) Leucemia cu tricoleucocite Limfomul splenic cu limfocite viloase LMNH folicular leucemizat Limfomul cu celule din manta

leucemizat LMNH limfoplasmocitar leucemizat LMNH monocitoid/MALT leucemizat

Prolifer\ ri cu celule T Leucemia cu prolimfocite (LPL-T) Sindromul Sezary Leucemia/limfom a adultului (ATLL) Limfocitoza cu celule mari granulare

LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

LLC-B – DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

MARKER LLC LLP HCL LMNH FOLICU

LAR

LMNH INTERME

DIAR

LSLV L. CU PLASMOCI

TE IgS Slab Puterni

c Puterni

c Puternic Moderat Puternic Negativ

IgCy - +/- +/- - - +/- ++ MRFC ++ - +/- +/- +/- - - CD5 ++ +/- - - ++ _ _ CD19,20,24 ++ ++ ++ ++ ++ ++ - HLA-DR ++ ++ ++ ++ ++ ++ - FMC7,CD22 +/- ++ ++ + + ++ - CD10 - +/- - + +/- - +/- CD25 - - ++ - - +/- - CD38 -/+ +/- -/+ -/+ - +/- ++ CD11c -/+ -/+ ++ - - +/- - CD23 ++ -/+ - - - -/+ - CD103 - - +++ - - +/- -

Stadializare LLC (1)

Stadializarea Rai pentru LLC– 0 - limfocitoza (> 5.000/mmc)– I - limfocitoza + limfadenopatii– II - limfocitoza + splenomegalie +/-

limfadenopatii– III - limfocitoza + anemie (Hb <11g%) +/-

limfadenopatii sau splenomegalie– IV - limfocitoza + trombocitopenia (Tr

<100.000/mmc) +/- anemie +/-limfadenopatii +/- splenomegalie

Stadializare LLC (2)

Clasificarea Binet pentru LLC– A. 3 teritorii ganglionare implicate, Hb >

10g/dl, Tr > 100.000/mmc– B. > 3 teritorii ganglionare implicate, Hb >

10g/dl, Tr > 100.000/mmc– C. – orice numar de teritorii ganglionare

implicate, Hb < 10/dl si sau Tr < 100.000/mmc

LLC – Sistemele de stadializare

ParametruParametru RaiRai BinetBinet Mediana de Mediana de supravietuirsupravietuiree

Limfocitoza (> 15.000/mmc)

0 - 150 luni

Limfocitoza + implicare ganglionara

I A. < 3 arii ggl

101-108 luni

Limfocitoza + splenomegalie

II B. > 3 arii ggl

60-71 luni

Limfocitoza + Anemie

III

Hb < 11 g/dl

Hb < 10 g/dl

C.

Tr < 100.000

19-24 luni

Limfocitoza + trombocitopenie

IV

Tr < 100.000

Evolutia LLC

Asimtomatic pe perioade lungi de timpProgresie cu :

– Implicare medulara– Anemie – trombocitopenie

– Crestere LDH, beta-2-microglobulina– Agravarea hipogammaglobulinemiei– Cresterea susceptibilitatii la infectii

Rare remisiuni spontaneAlti pacienti au evolutie agresiva cu

supravietuire de scurta durata

LLC – STATUS IMUNOLOGIC

ImunoincompetentaImunodeficienta

LLC - IMUNOINCOMPETENTA

Deficit al celulelor prezentatoare de antigen

Defect in prezentarea antigenului

Celulele leucemice sunt anergice

Hipogamaglobulinemie

Autoanticorpi monoclonali de tip IgM cu afinitate scazuta

Autoanticorpi IgG polireactivi

Hemoliza

Complicatii Imunologice ale LLC

InfectiiAnemie hemolitica autoimunaAplazie eritrocitara puraTrombocitopenie autoimunaNeutropenie

LLC - IMUNODEFICIENTA

Risc crescut de :

– Sdr Richter– Transformare prolimfocitara– Tumori solide– Leucemie acuta mieloblastica– Reactivare EBV

LLC - COMPLICATII

Infectioase Insuficienta medulara Manifestarile autoimune :

– Anemie hemolitica autoimuna (AHAI) – cu anticorpi la cald.

– Trombocitopenie autoimuna - cu o prevalenta de 2%. Asociarea cu AHAI este cunoscuta sub numele de sdr Evans.

– Neutropenie imuna Aplazie eritroida pura – Sindrom nefrotic si glomerulonefrita cu

complexe imune.– Angioedemul dobandit– Leziuni cutanate autoimune tip penfigoid

bulos

LLC - COMPLICATII

Sindromul Richter – denota dezvoltarea secundara a unei limfoproliferari maligne agresive la un pacient cunoscut cu LLC :– leucemie prolimfocitara (2%)– limfom agresiv, difuz cu celule mari (65-70%)– Boala Hodgkin (15%)– leucemii acute – rar (sub 1%).– mielom multiplu – sub 1%.

Aparitia de cancere solide, secundare : melanom, carcinoame, în special pulmonar...

LLC - PROGNOSTICUL

Mediana duratei de supravietuire (pentru toti pacientii) :– La inceputul anilor ’70 : 5 ani– In prezent : 8 ani

Pacientii sunt diagnosticati mai devreme

Progrese terapeutice

LLC – Factori (clasici) de prognostic

Stadiul bolii (Rai, Binet) Timpul de dublare a limfocitelor Tipul de infiltrare medulara – nodala,

mixta, difuza Tipul de infiltrare ganglionara ? Markeri serici – LDH, beta-2-

microglobulina, timidin kinaza, sCD23, sSD54, sCD20

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Mauro F, et al. Blood 1999;94:448–54.

Factorii de prognostic in LLC: identificarea pacientilor cu risc

Supravietuirea in functie de timpul de dublare a limfocitelor (TDL) sau cu un status activ al bolii (BA) (N = 204)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

Timp (luni)

Pro

bab

ilit

ate

P < 0.00001 BA < 12 luni

TDL < 12 luni

TDL > 12 luni

LLC – Noi factori de prognostic

Statusul mutatiilor genelor V ale imunglobulinelor (VH)

Markeri surogat pentru statusul mutatiilor VH

– CD38– ZAP-70

Anomalii cromozomiale

Lungimea telomerelor si statusul mutatiilor

Prognostic factors in CLL: Predicting survival

1. Dohner H, et al. N Engl J Med 2000;343:1910–16.2. Rai K, et al. Hematology 2001:140–56.

3. Krober A, et al. Blood 2002;100:1410–16.

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216

Anomalii genomice (N = 325)1 Statusul mutatiilor IgVH (N = 211)2,3

100

75

50

25

0

Mutat

NemutatP < 0.0001

Timp (luni)

0 24 48 72 96 120 144 168

Timp (luni)

Su

pra

viet

uir

e (%

)

del 17p

del 11qtrisomie 12q

Normal

del 13q100

75

50

25

0

LLC-B – Doua grupe prognostice

Gene IgVH fara mutatii

CD38+

ZAP-70+

Deletie 17p

Deletie 11 q

Gene IgVH cu mutatii

CD38-

ZAP-70-

LLC – principii de tratament

Boala incurabila

Tratamentul nu este necesar in cazul pacientilor asimptomatici fara insuficienta medulara

Principalul obiectiv la pacientii simptomatici sau evolutivi este controlul bolii cu ajutorul chimioterapiei

Individualizare tratament bazat pe factorii de risc biologici si genetici

NCI-WG: Indicatii de Initiere a Treatmentului in LLC

Semne de evolutivitate clinica (semnele B)

Insuficienta medulara progresiva

Anemie autoimuna si/sau trombocitopenie corticodependente sau rezistente

Splenomegalie tumorala sau progresiva

Adenopatii tumorale (bulky disease) sau progresive

Timp de dublare limfocitara scurt

Cheson et al. Blood. 1996;87:4990-4997.Cheson et al. Blood. 1996;87:4990-4997.

Tratamentul LLC

Chimioterapia– Agenti alkilanti (clorambucil, ciclofosfamida)– Analogi nucleozidici (fludarabina, cladribina, pentostatin)

– Polichimioterapia : COP, CHOP, CAP

Corticoizii (prednison, dexametazona)

Anticorpi monoclonali (rituximab, alemtuzumab)

Terapii asociative investigationale (MAbs, analogi nucleozidici, etc)

Tratamentul cu Fludarabina ca tratament de I-a linie

Tratament de I-a linie eficient in terapia LLC

Rata raspunsurilor complete si

globale superioare tratamentului

conventional de prima linie

Timpul pana la terapia de a II-a linie semnificativ

crescut.

Tratament sigur O optiune

terapeutica eficace la recadere

dupa Fludara®

Fludarabina

Terapia cu Anticorpi Monoclonali 1-3

Murini (-momab)– Imunogenitate crescuta—anticorpii anti-proteine murine

(HAMA) pot limita numarul de cicluri terapeutici

Himerici (-ximab)– Regiune variabila murina; regiune constanta umana– Imunogenitate mai scazuta

Umanizati (-zumab)– Umanizarea regiunii variabile; regiune constanta umana– Imunogenitate foarte scazuta

1. Davis T. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7): 34-42.2. Dyer. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):52-57.3. Maloney. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7):17-26.

1. Davis T. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7): 34-42.2. Dyer. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):52-57.3. Maloney. Semin Hematol. 2000;37(suppl 7):17-26.

LLC :Tratamentul cu anticorpi monoclonali

Celulele leucemice – tinata pentru anticorpi monoclonali

– Anti-CD20 – rituximab

– Anti-CD52 – alemtuzumab

Ambii sunt activi in monoterapie

Risc infectios crescut dupa tratamentul cu alemtuzumab datorita efectelor imunosupresoare

Imunochimioterapia este eficace in CLL

– F(C) + rituximab

– F + alemtuzumab

Mecanismul citotoxicitatii anticorpilor monoclonali

Efecte sinergice potentiale in eventualitatea asocierii anticorpi monoclonali cu chimioterapia

Citotoxicitate dependenta de complement

Citotoxicitate dependenta de anticorpi

Inducerea apoptozei

Protocolul FCR – standardul terapeutic actual

FCR :

– Fludarabina 25mg/m2 zi1–3 /28 zile × 6

– C 250mg/m2 zi1–3 /28 zile × 6

– R 375mg/m2 ciclu 1, 500mg/m2 2–6

– Profilaxia infectiilor in timpul tratamentului si 2 luni dupa

FCR tratament de prima linie in LLC

Keating MJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:Mar 14 (Epub).

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Pro

bab

ilit

ate

Timp (luni)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

SG: nr decese = 21

TTF: numar esecuri = 41

Transplantul de celule suse hematopoieticeTransplantul de celule suse hematopoietice

LLC – Strategie terapeutica

std A (0) : abstentie terapeutica si consult periodic la 3-6 luni (« watch and wait »).

Tratamentul poate fi inceput cu monoterapie in cazul cresterii limfocitelor peste 80.000 – 120.000/mm3.

Initiera tratamentului se face in situatiile enumerate mai sus

LLC – Strategie terapeutica

std B (I, II) fara factori de risc : abstentie terapeutica si consult periodic la 2-4 luni. Tratamentul se demareaza in caz de progresie tumorala solida sau circulanta (conditiile enumerate mai sus).

std B (I, II) cu factori de risc : monoterapie de tip Clorambucil sau Ciclofosfamida +/- iradiere splenica la cei cu splenomegalie simptomatica. In caz de esec se trece la polichimioterapie sau la agenti nucleozidici.

LLC – Strategie terapeutica std C (III, IV) : se initiaza terapia. Analogii

nucleozidici tind sa ocupe pozitia terapiei de prima intentie.  – Pacientii cu PS 0-2 si functie renala corecta

cure FC/FCR/FCM. – Pacientii cu PS 3-4 si functie renala alterata

Fludarabina (30 mg/m2/zi zilele 1,3,5) asociind ulterior tratament cu Eritropoietina

– Pacientii care au deletii 17p sau mutatii p53 Alemtuzumab.

– Pacientii care asociaza anemie hemolitica se recomanda cure de tip CHOP-Rituximab.

– Pacientii varstnici, cu comorbiditati majore Clorambucil, Ciclofosfamida (cu rol mai mult paliativ

LLC – tratamentul complicatiilor

Anemia hemolitica (AHAI) - tratamentul este in paliere :– tratamentul standard este Prednisolon 1

mg/kg/zi timp de 10 – 14 zile apoi reducerea trepta in urmatoarele trei luni

– In std avansat citostatice– Ig i.v.– 0,4 g/kg/zi x 5 zile cu eventuala

repetare la 3 – 4 saptamani– splenectomie, iradiere splenica, danazol,

plasmafereza.– Cyclosporina 5 – 10 mg/kg/zi.– in general, se recomanda terapie de tip

CHOP-R

LLC – tratamentul complicatiilor

Trombocitopenia autoimuna- atitudine similara.– formele asimptomatice trebuie tratate doar

cand Tr < 30.000/mm3 ;– sunt internate doar cazurile cu hemoragii

mucoase sau alte hemoragii severe ;– tratamentul standard este Prednisolon 1

mg/kg/zi ;– Esec Ig i.v.  ;– Vincristina 1 mg/sapt x 6 sau Vinblastina 10

mg/sapt ;– splenectomia poate fi mai eficace decat in

AHAI ;

LLC – tratamentul complicatiilor

Infectii - profilactic se administreaza in mod periodic, i.v. gamaglobuline polivalente 400 mg/kg o data la 3-4 saptamani, iar curativ antibioterapie.

Hipersplenism - splenectomie sub profilaxia infectiei cu pneumococ (vaccin antipneumococic.

Hiperuricemie – hidratare minim 1.500-2.000 ml/zi, eventual alcalinizarea urinilor cu solutie bicarnonatata, Allopurinol 100-300 mg/zi.