In Fla Ma Ti A

5/14/2018 In Fla Ma Ti A - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 1/96

Biochimia proceselor inflamatorii



Baze fiziopatologice

Inflamaţia este o reacţie complexă, neurotropă, vasculară,metabolică, declanşată de pătrunderea unor agenţipatogeni (străini sau produşi de degradare proprii) în

ţesuturile sănătoase ale unui organism.

Semnele clinice ale inflamaţiei – calor, tumor, dolor, rubor, functio laesa

Este o reacţie de apărare şi are mecanisme

comune cu infecţia şi alergia

Este o reacţie careare ca scop eliminarea unui

factor agresiv (toxine bacteriene, celule moarte, etc)



Cauzele inflamaţiei

• După etiologie – piogenă (bacteriană) sau reumatică

• După localizare şi structuri afectate – artrita, bursita, tendinita

• După durată – acută, cronică.

Traumatisme, stimuli chimici,

arsuri, radiaţii

agenţi patogeni exteriori (viruşi, bacterii, paraziţi, antigene) auto-antigene (molecule ce induc formarea auto-anticorpilor), etc.



FAZELE RĂSPUNSULUI INFLAMATOR

I. Faza acută – vasodilataţie locală

- creşterea permeabilităţii capilare

-semnalizare prin citokine

II. Faza subacută (întârziată)

– infiltrarea leucocitelor şi fagocitelor

-semnalizare prin citokine

III. Faza cronică, proliferativă – degenerare tisulară, fibroză





ETAPELE RĂSPUNSULUI INFLAMATOR

1. Etapa vasculară şi plasmatică

vasodilataţie locală alterarea microcapilarelor

eliberarea citokinelor

eliberarea aminelor vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina)

2. Etapa exudativă plasmatică şi celulară

migrarea extravasculară a leucocitelor

activarea glicoproteinelor de suprafaţă (proteine de adeziune leucocitară şiintegrine)

în spaţiul extravascular pătrund: lizozim, factori ai coagulării, interleukine,TNF-α, interferoni

3. Diferenţierea şi proliferarea celulară

Diferenţierea monocitelor în macrofage

Molecule activatoare: IFN-α, interleukinele



4. Intervenţia citokinelor şi eliberarea enzimelor proteolitice.

Distrugerea materiei celulare

sunt produse cantităţi mari de proteaze (colagenază, catepsină D şi G, elastază)

macrofagele şi celulele epiteliale

vor produce citokine

(mai ales Il-1 şi TNF-α)

5. Tentativa de regenerare

celulele imunocompetente stimulează biosinteza colagenului şi a proteoglicanilor

este stimulată biosinteza factorilor de creştere:

- PDGF (platelet-derived growth factor)

- EGF (epidermal growth factor)

- FGF (fibroblast growth factor)

Induc apariţia somului, febrei,anorexia

Activează leucocitele polimorfonucleare

Activează COX şi lipoxigenaza

Activează limfocitele B şi T

Activează colagenaza

Activează osteoblastele

Implicate în apariţia durerii din inflamaţie



Acute Chronic

Causative agent Bacterial Pathogens, injured tissues Persistent acute inflammation due to

non-degradable pathogens,viral

infection, persistent foreign bodies, or

autoimmune reactions

Major cells

involved

neutrophils (primarily),

basophils (inflammatory response),

eosinophils (response to helminth

worms and parasites),

mononuclear cells (monocytes,macrophages)

Mononuclear cells (monocytes,

macrophages, lymphocytes, plasma

cells), fibroblasts

Primary mediators Vasoactive amines, eicosanoids IFN-γ and other cytokines, growthfactors, reactive oxygen species,

hydrolytic enzymes

Onset Immediate Delayed Duration Few days Up to many months, or years

Outcomes Resolution, abscess formation,

chronic inflammation

Tissue destruction, fibrosis, necrosis



Mediatorii inflamaţiei Plasmatici Celulari



Name

Produced by Description

Bradikinina Sistemul kininic A vasoactive protein which is able to induce vasodilation, increase vascular

permeability, cause smooth muscle contraction, and induce pain.

C3 (complement) Sistemul

complementului

Cleaves to produce C3a and C3b. C3a stimulates histamine release by mast

cells, thereby producing vasodilation. C3b is able to bind to bacterial cell

walls and act as an opsonin, which marks the invader as a target for

phagocytosis.

C5a (complement) Sistemul

complementului

Stimulates histamine release by mast cells, thereby producing vasodilation.

It is also able to act as a chemoattractant to direct cells via chemotaxis to

the site of inflammation.

Factorul XII ( Hageman

Factor )

Ficat A protein which circulates inactively, until activated by collagen, platelets,

or exposed basement membranes via conformational change. When

activated, it in turn is able to activate three plasma systems involved in

inflammation: the kinin system, fibrinolysis system, and coagulation

system.

Membrane attack

complex (MAC)

Sistemul

complementului

A complex of the complement proteins C5b, C6, C7, C8, and multiple units

of C9. The combination and activation of this range of complementproteins forms the membrane attack complex, which is able to insert into

bacterial cell walls and causes cell lysis with ensuing death.

Plasmina Sistemul fibrinolitic Able to break down fibrin clots, cleave complement protein C3, and

activate Factor XII.

Trombina Sistemul de

coagulare

Cleaves the soluble plasma protein fibrinogen to produce insoluble fibrin,

which aggregates to form a blood clot. Thrombin can also bind to cells via

the PAR1 receptor to trigger several other inflammatory responses, such asproduction of chemokines and nitric oxide.

Mediatorii plasmatici ai inflamaţiei

http://en.wikipedia.org/wiki/Opsonin

http://en.wikipedia.org/wiki/Phagocytosis

http://en.wikipedia.org/wiki/Chemoattractant

http://en.wikipedia.org/wiki/Basement_membrane

http://en.wikipedia.org/wiki/Conformational_change

http://en.wikipedia.org/wiki/Complement_component_9

http://en.wikipedia.org/wiki/Blood_clot


http://en.wikipedia.org/wiki/Protease-activated_receptor

http://en.wikipedia.org/wiki/Chemokine

http://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxide

http://en.wikipedia.org/wiki/Nitric_oxide

http://en.wikipedia.org/wiki/Chemokine

http://en.wikipedia.org/wiki/Protease-activated_receptor


http://en.wikipedia.org/wiki/Fibrin

http://en.wikipedia.org/wiki/Fibrinogen


http://en.wikipedia.org/wiki/C8_complex



http://en.wikipedia.org/wiki/C5b

http://en.wikipedia.org/wiki/Conformational_change

http://en.wikipedia.org/wiki/Basement_membrane

http://en.wikipedia.org/wiki/Chemoattractant

http://en.wikipedia.org/wiki/Phagocytosis

http://en.wikipedia.org/wiki/Opsonin



Componentele celulare ale inflamaţiei

Leucocitele

• migrează din sânge în ţesut, prin procesulde extravazare)

• unele acţionează ca fagocite, acţionândasupra virusurilor, bacteriilor sau a

resturilor celulare

• altele eliberează conţinutul entimatic algranulelor intracelulare sau mediatori

inflamtori

•Inflamaţia acută – mediată de granulocite

•Inflamaţia cronică – mediată de monocite



Name Type Source Description

Granule

lizozomale

Enzime Granulocite Granules can be classified depending upon the contents, and

are able to break down a number of substances, some of

which may be plasma-derived proteins which allow these

enzymes to act as inflammatory mediators.

Histamina Amină

vasoactivă

Mast cells, basophils,

platelets

Stored in preformed granules, histamine is released in

response to a number of stimuli. It causes vasodilation and

increased vascular permeability.

IFNγ Citokina T-cells, NK cells Antiviral, immunoregulatory, and anti-tumour properties.

IL8 Chemokina Macrofage Activation and chemoattraction of neutrophils, with a weak

effect on monocytes and eosinophils.

LTB4 Eicosanoid Leukocytes Able to mediate leukocyte adhesion and activation, allowing

them to bind to the endothelium and migrate across it.

Oxid nitric Soluble

gas

Macrophages,

endothelial cells,

some neurons

Potent vasodilator, relaxes smooth muscle, reduces platelet

aggregation, aids in leukocyte recruitment, direct

antimicrobial activity in high concentrations.

Prostaglandine

eicosanoid e

Mast cells A group of lipids which can cause vasodilation, fever, andpain.

TNFα şi IL1 Citokine Primarily

macrophages

Both affect a wide variety of cells to induce many similar

inflammatory reactions: fever, production of cytokines,

endothelial gene regulation, chemotaxis, leukocyte

adherence, activation of fibroblasts. Responsible for the

systemic effects of inflammation, such as loss of appetite andincreased heart rate.



Histamina

Bradikinina

Serotonina

Factorul de activare

plachetară (PAF)

Molecule de adeziune celulară (selectinele

E, P şi L, ICAM-1, VCAM-1, integrinele )

Citokinele

Fragmentul C5a al

complementului

MEDIATORII INFLAMAŢIEI

ProstaglandineleProstaciclina

Tromboxanii

Leukotrienele

Izoprostanii



Inflamaţia presupune:

•Deschiderea joncţiunilor dintre celulele endoteliale la nivelul venulelor post-capilare, fenomen care

permite extravazarea proteinelor plasmatice

•Aderarea leucocitelor la celulele endoteliale urmată de pătrunderea fagocitelor în ţesuturi.

Activarea mastocitelor (de componentele căiicomplementului, de autoanticorpi, de citokine)

determină eliberarea conţinutului granulelor (histamină, heparină, proteinaze) precum şi aunor produşi citoplasmatici (citokine,leucotriene).

Histamina activează receptorii săi de pe

condrocite, macrofage, celule T, celuleendoteliale, şi celule stromale.Mastocitele conţin TNF preexistent, care iniţiazăcascada inflamatorie, promivând expresia IL1 şiIL6.

Triptaza şi chimaza (principalele proteinazemastocitare) activează precursorii

metalproteinazelor, care contribuie la degradareamatrixului cartilaginos)

Histamina si TNF determină proliferarea şiactivarea catabolică a celulelor stromale, şi acondrocitelor articulare, inclusiv sinteza de

PGE2.

PGD2 şi leucotrienele induc procesul inflamator.Histamina şi interleukinele stimulează celulele T

şi B să producă imunoglobuline, unele dintreacestea fiind autoanticorpi



Inflamaţia – reacţie de protecţie a organismuluicare are ca scop

eliminarea unui factoragresiv (toxine

bacteriene, celule

moarte, etc)

Inflamaţia-ca răspuns patologic, atunci când se declanşeazăÎn mod excesiv, necorespunzător, poate reprezenta

la rândul său un factor agresiv



TNF este implicat în inflamaţie şi întumorigeneză

Activarea receptorului TNF determinăubiqitinarea TNF-receptor – associated

factor 2 (TRAF-2), care creşte expresiafactorului nuclear B (NF-B). Acest factor

de transcripţie determină sinteza proteinelor care determină supravieţuireacelulară, molecule care, în cantitate mare

pot fi implicate în formarea de tumori.



• Chemokinele (citokine chemotactice) sunt proteine mici careleagă heparina şi direcţionează deplasarea leucocitelorla situsulinflamaţiei /leziunii;

• Există cca 50 chemokine grupate în familii

• Clasificate în două familii în funcţie de poziţia relativă aresturilor de cisteină din moleculă

• α chemokinele – primele două resturi de cisteină sunt separateprintr-un singur aminoacid (CXC) – 4 tipuri de receptori(CXCR1-CXCR4); α chemokinele care conţin secvenţa acidglutamic-leucină-arginină înaintea CXC – sunt chemotactice

pentru neutrofile, cele care nu conţin această secvenţă suntchemotactice pentru limfocite

• β chemokinele – primele două resturi de cisteină sunt adiacente(CC)-8 tipuri de receptori (CCR1-CCR8), atrag mononucleareîn inflamaţia cronică;

Chemokinele



Chemokinele• Limfotactina şi fractalkina – chemokine care nu sunt

incluse în clasele anteriare

• Fractalkina – chemokinămembranară exprimată decelulele endoteliale , expresia

este indusă în cursul

procesului inflamator• Receptorii chemokinelor

sunt proteine G exprimate

specific pe subgrupurile de

leucocite



MCP – monocyte chemoatractanct proteinMIP – macrophage inflammatory protein

MDC – macrophage derived chemokine

HCC1 – hemofitrate CC chemokine

TECK – thymus expressed chemokine

PARC - pulmonary and activation-regulated

chemokine

•SDF1 – stromal cell derived factor



NEJM, 2006



NEJM, 2006

Chemokinele sunt secretate la



Chemokinele sunt secretate la

locul inflamaţiei/infecţiei decătre celulele rezidente, deleucocitele rezidente şi celerecrutate local, şi de celuleleendoteliale activate.

Chemokinele sunt reţinute de

proteoglicani la nivelulmatrixului şi respectiv pesuprafaţa celulară, stabilindastfel un gradient al concentraţiede chemokine în situsul

inflamator şi la suprafaţaendoteliului înconjurător.Leucocitele se rostogolesc pe

endoteliu, procesul fiind mediat

de selectine, şi ajung în contactcu chemokinele reţinute pesuprafaţa celulară. Chemokineleactivează integrinele lecocitarecare determină aderarealeucocitelor la endoteliu şi

extravazarea lor.

The Duffy antigen receptor for

chemokines (DARC), - receptor

eritrocitar al chemokinelor,

îndepărtează chemokinele dincirculaţie şi este implicat înmenţinerea gradientului de

chemokine între ţesut şi sânge.



Proteinele de adeziune intercelulară în procesulinflamator



NEJM 2007



NEJM, 2006



•Proteina C se sintetizează ca

răspuns la polizaharidul C din

peretele bacterian, fiind de aceea

denumită proteina C reactivă

•IL1 si TNFα stimulează sinteza sieliberarea în sînge a Mannose

Binding Protein (MBP) şi a proteineiC reactive, care contribuie la

recunoaşterea agentului patogen şiactivează sistemul complementului

•PCR se leagă selectiv la nivelulparticulelor LDL parţial modificate

din structura plăcii aterosclerotice

•PCR stimulează funcţia secretorie amacrofagelor şi contribuie lainiţierea cascadei coagulării care

poate duce la fenomene trombotice



Autacoidele derivate din lipidele membranare

• EICOSANOIDELE :

– Derivate de la acizi graşi esenţiali, cu 20 atomi de carbon, cu3,4 sau 5 legaturi duble

– Prostaglandinele, prostaciclina, tromboxanul A2,leucotrienele

– Sunt sintetizate de practic toate celulele organismului• FOSFOLIPIDELE MODIFICATE:

– Factorul de agregare plachetară PAF

– Sintetizat în principal de leucocitele circulante, trombocite şi

celulele endoteliale

Se sintetizează la situsul inflamator şi se metabolizeazăfoarte rapid

Sunt incluşi în categoria hormonilor cu structură lipidică,

cu acţiune autocrină



Istoric

• 1930 – Kurzrok şi Lieb (ginecologi) – observă că uteruluman se contractă /relaxeză în contact cu sperma

• Von Euler (Suedia) – identifică un acid liposolubil(denumit prostaglandină) care determină activitateacontractilă şi vasopresoare a lichidului seminal

• 1962 - structurile PGE1 şi PGF1α au fost elucidate

• S-a demonstrat că prostaglandinele sunt acizi carboxilicicu 20 atomi de carbon şi un rest de ciclopentan

• 1964 – biosinteza PGE2 din acid arahidonic• 1975 – descoperirea TXA2

• 1976 – descoperirea prostaciclinei (PGI2)

• 1983 – descoperirea leucotrienelor



Biosinteza

• Concentraţia acidului arahidonic liber din celulă este foartemică

• Biosinteza eicosanoidelor depinde de disponibilitatea aciduluiarahidonic

• Acesta este eliberat din depozitele celulare sub acţiuneaacilhidrolazelor, în principal a fosfolipazei A2

• Biosinteza eicosanoidelor este stimulată de diverşi stimulifizici, chimici sau hormonali (prin interacţiunea cu receptorimembranari sau prin creşterea concentraţiei intracelulare decalciu)

• Au fost caracterizate numeroase fosfolipaze A2, dar izoformacitosolică este în principal implicată în hidroliza fosfolipidelor membranare (fosfatidilcolina şi fosfatidiletanolamina) cueliberare de arahidonat

COOH1



Biosinteza• Prostaglandinele şi tromboxanii sunt

analogi ai acizilor prostanoic şirespectiv trombanoic;

• Intermediari în sinteza

prostaglandinelor sunt endoperoxizii

ciclici PGG şi PGH

COOH

20

12

8

Acid prostanoic

COOH1

20

O

Acid trombanoic

•PGG şi PGH se pot sintetiza în majoritatea ţesuturilor, dar transformarea lor depinde de ţesut: în plămâni şi splină se sintetizează toate eicosanoidele,trambocitele metabolizează în principal la TX, celulele endoteliale conţin înprincipal prostaciclin-sintază

•Clasele de prostaglandine sunt definite prin litere şi se disting prin substituenţiiciclopentanului

•Prostaglandinele E şi D sunt hidroxicetone, PGFα sunt 1,3-dioli

•PGI2 are două cicluri în structură

•Tromboxanii au un ciclu cu 6 atomi în locul ciclului ciclopentanic

•Clasele sunt subîmpărţite în funcţie de numărul de duble legături din lanţullateral

A i i i ţi li



O

O

Acizi grasi esenţiali

fosfolipide membranare

COOH

LEUCOTRIENEAcid 5,8,11,14

eicosatetraenoic

(substrat fals)

COX 1 şi COX 2

PGG2

COOH

OHPGH2

izomerazereductaze

izomeraze

PGE2

PGF

PGD2

PGE-Metabolit PGF-MetabolitPGD-Metabolit

prostaciclin-sintaza

PGI2

hidroliza

PGF1

2

oxidare

PGF1

metaboliti urinari

Stimuli

Fizici, chimici,biologici

- -Lipooxigenaza

Tromboxan-sintaza

TXA2

TXB2



Ciclooxigenaza

• endoperoxid-sintaza, ciclooxigenaza acizilor graşi • 2 izoforme – COX1 şi COX2

• COX1 – exprimată constitutiv în numeroase celule

• COX2 – inductibilă, sub acţiunea unor factori (citokine, factori

de creştere, etc)

COX

Endoperoxid sintază

– oxigenează şiciclizează acidul gras

precursorneesterificat pentru a

forma un

endoperoxid ciclic

(PGG)

Peroxidază – converteşte PGG la

PGH (compuşiinstabili) care pot fi

transfrmaţi apoi înPGI, TXA, PGE,

PGF, etc



COX3• COX-3 este cea mai recent descoperită enzimă din clasa COX; a fost

descoperită în 2002 şi este inhibată de paracetamol • COX-3 enzimă codificată de gena caracterisitică pt COX1, care nu

este funcţională la om fiind identificată la câine

• În procesul de transcripţie, COX3 reţine un intron care nu estemenţinut în structura COX1

• Modelul COX1-COX2 nu poate explica total răspunsul imun la febrăşi inflamaţie; utilizarea inhibitorilor moderni de COX2 a demonstrat căaceastă enzimă este implicată în diferite procese fiziologice, cum ar fimenţinerea balanţei hidroelectrolitice la nivel renal. De asemenea, înacest context nu a putu fi explicat efectul paracetamolului care

acţionează nu numai ca antipiretic şi analgezic ci şi ca antiinflamator.Grupul de cercetare condus de Daniel Simmons a sugerat existenţaunei variante a COX1, denumită COX3, sensibilă la acţiunea

paracetamolului. Se pare că enzima este exprimată la nivel cerebral,ceea ce justifică efectul antipiretic al paracetamolului.



A COX continuum? Two distinct genes for COX-1 and -2 may give rise to a number ofconstitutive and inducible COX proteins with overlapping functions.





NEJM2005

Efecte biologice ale prostaglandinelor şi



Efecte biologice ale prostaglandinelor şiprostaciclinelor

• PGE – vasodilatator (arteriole, sfinctere precapilare, venule postcapilare);

efecte vasoconstrictoare au fost semnalate în anumite situsuri• PGD2 – vasodilataţie preponderentă la nivel mezenteric, coronarian, renal;

vasoconstricţie în teritoriul pulmonar • PGF2α – efecte variate în funcţie de patul vascular • PGE şi PGF cresc forţa de contracţie cardiacă

• PGI2

– efect vasodilatator de 5 ori mai potent decât al PGE2• PGI2 – inhibă agregarea plachetară

• PGE, PGI2 – inhibă secreţia gastrică acidă, favorizează vindecarea leziunilor ulceroase

• PGE, PGF – stimulează eliminarea digestivă a apei şi electroliţilor (diareeapoasă)

• PGI – previne diareea produsă de alte prostaglandine • PGE2, PGI2 – cresc fluxul sangvin renal, produc diureză, natriureză, kaliureză

• PGE2 – inhibă reabsorbţia apei indusă de hormonul antidiuretic

• PGE2, PGI2, PGD2 – produc secreţia de renină, acţionând direct pe celulele juxtaglomerulare renale

• PGE – determină durere la administrare intradermică

• PGE – relaxarea musculaturii uterine



Efecte biologice ale tromboxanilor

• TXA2 – vasoconstrictor potent

• TXA2 – este principalul produs de

metabolism al arahidonatului la nivel plachetar, induce agregarea plachetară

• TXA2 – reduce fluxul sangvin renal, reduce

filtrarea glomerulară

• TXA2 – contracţii uterine

A. Activarea plachetară mediată de TXA2 –



TXA2 sintetizat din AA membranar, poate

difuza extracelular şi poate activa altetrombocite. La nivel plachetar există 2 tipuride receptori ai TX: TPα şi TPβ, care diferă prin structura citoplasmatică. TP cuplează cu proteine G, activează PLC, şi se eliberează

mesagerii secunzi IP3 şi DAG.B. Activarea plachetară mediată de ADP:

trombocitele exprimă cel puţin 2 tipuri derec. ADP-P2Y1 şi P2Y12. P2Y1 determinăcreşterea calciului iar P2Y12 inhibă AC.

C. Activarea plachetară mediată de trombină:trombina este cel mai potent activator

plachetar. Efectul trombinei asupra

plachetelor este mediat de G-protein linked

protease activated receptor (PAR). La om s-

au identificat PAR 1 şi PAR4. PAR1cuplează cu proteine G şi determinăschimbarea formei plachetelor.

D. Semnalizarea de la interiorul la exteriorul

membranei. Creşterea calciului intracelular şi reducerea AMPc determină agregarea plachetară prin modificarea afinităţii pentruligand ale receptorilor glicoproteici IIb/IIIa.,

care capătă afinitate pt proteine solubile cum

ar fi fibrinogenul sau factorul von

Willebrand. Lgarea se face prin intermediul

unor segmente peptidice arginină-glicină-ac.aspartic.

F ili li i l



Familia lipooxigenazelor

• Enzime citosolice care catalizează oxigenarea acizilor graşi polinesaturaţi lahidroperoxizi lipidici

• Substratul trebuie să aibă duoă duble legături în cis, separate de o gruparemetilen

• Arahidonatul este metabolizat la acizi hidroperoxi-eicosatetraenoici(HPETE)

• Distribuţia tisulară a lipooxigenazelor este specifică

– Trombocitele – 12-lipooxigenaza – Leucocitele – 5-lipooxigenaza şi 12-lipooxigenaza

• Mai există 15-lipooxigenaze şi 8-lipooxigenaze

• HPETE – intermediari instabili, analogi cu PGG şi PGH

• HPETE sunt convertiţi la acizii graşi hidroxilaţi corespunzători (HETE)

• 12-HPETE poate suferi un rearanjament molecular la acizi epoxi-hidroxieicosatrienoici denumiţi hepoxiline

• La nivel leucocitar, 15-HPETE se pot transforma în metaboliţi trihidroxilaţidenumiţi lipoxiline

• Numărul de duble legături din molecula leucotrienelor este indicat prinindici (analog PG)



COOH

acid arahidonic

5-lipooxigenaza

5-HPETE 5-HETE

5-lipooxigenaza(activitate sintazicã)

leucotriena A4

LTA4

leucotrien- C4 sintaza

leucotriena C4

LTC4

-glutamil

transpeptidaza

leucotriena D4

LTD4

dipeptidaza

leucotriena E4

LTE4

LTA hidrolazaleucotriena B

4

LTB4

12-lipooxigenaza

12-HPETE12-HETE

Leucotriene cu sulf în moleculă



Efecte biologice ale leucotrienelor• LTC4 şi LTD4 – (la concentraţii nanomolare) hipotensiune prin

reducerea volumului intravascular, a contractilităţii cardiace şi afluxului sangvin coronarian

• Efecte majore asupra microcirculaţiei • LTC4 şi LTD4 – acţionează asupra endoteliului venulelor postcapilare

determinând exudarea plasmei, cu o potenţă de 1000x mai mare cahistamina

• La concentraţii mari LTC4 şi LTD4 au efect constrictor pe arteriole şireduc exudatul

• LTB4 – agent chemotactic pentru PMN, eozinofile şi monocite,stimulează agregarea PMN şi favorizează degranularea şi generareade superoxid, favorizează aderarea neutrofilelor la endoteliu şimigrarea subendotelială,

• hiperalgezie• 12-HETE – stimulează eliberarea de aldosteron la nivel suprarenal • LTB4, LTC4 – bronhoconstrictoare cu potenţă de 1000x mai mare

decât histamina

Rolul 5 lipooxigenazei în ateroscleroză



Rolul 5-lipooxigenazei în ateroscleroză

NEJM

2004

Sinteza şi căile de



Sinteza şi căile desemnalizare ale

leucotrienelor

FLAP – 5-lipoxygenase-activating protein

NEJM

2007



Alte căi de metabolizare a arahidonatului

• Arahidonatul poate fi transformat neenzimatic, în reacţii de peroxidare catalizate de radicali liberi, cu obţinerea deizoprostani

• Izoprostanii au structuri similare cu PG

• Sinteza lor este independentă de activitatea COX, motiv pentru care sinteza lor nu este inhibată de substanţele activecare modulează metabolismul arahidonatului

• Aceşti compuşi contribuie la fizio-patologia fenomenuluiinflamator

• Izoprostanii constituie markeri moderni ai peroxidării lipidice

• La nivel cerebral, arahidonatul reacţionează cu etanolamina şiformează anandamida – se leagă de receptori canabinoidicişi determină efecte comportamentale şi biochimice similarecu ale THC.

Numeroase afecţiuni



(hipercolesterolemia, DY,

obezitatea,

hiperhomocisteinemia)

sunt asociate cu

producerea semnalelor

inflamatorii. Generarea

de ROS determină peroxidarea lipidică şitransformarea ac.

arahidonic în izoprostani.

Eliberarea acestora dinmembranele celulare şidin particulele LDL

determină agregarea plachetară. Pemembranele trombocitare

sunt exprimaţi numeroşireceptori ai citokinelor şiai LDLox. Activarea

CD36 (glicoproteina IIIb)

activează trombocitele,determină eliberarea de

citokine şi amplificarearăs unsului inflamator.

Receptor pt tromboxan

CHCH O (CH )O



Factorul de activare

plachetară

• PAF este un compus fosfolipidic care conţine colină• este produs de leucocite, ca răspuns la stimuli, nu se stochează în

celule

• induce agregarea plachetară, vasodilataţia,• are efect bronhoconstrictor,

• este mediator al reacţiilor anafilactice şi inflamatorii.• la o concentraţie de 10-12M, PAF determină inflamarea

pronunţată a căilor respiratorii producând simptome similare

astmului bronşic.• toxinele precum şi fragmentele provenite din distrugerea bacteriilor induc sinteza de PAF cu reducerea pronunţată a presiunii sangvine, reducerea volumului pompat de miocard, şocşi chiar deces

CH3

CH2

CH

CH2

O

O

O P

O

O

O CH2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3

(CH2

)

C

O

CH3

15



Utilizarea în terapie• Dinoprostone (PREPIDIL) – gel cu PGE2, PROSTIN E2 – pentru inducerea

travaliului;

• Misoprostol + mifepriston – avort în fazele iniţiale ale sarcinii; • Misoprostol (CYTOTEC) – analog de PGE1 utilizat ca gastriprotector;

• Alprostadil (CARVERJECT) PGE1 tratarea impotenţei – injecţiiintracavernoase;

• Epoprostenol (FLOLAN) – PGI2 – tratarea hipertensiunii pulmonare primare, pentru a evita transplantul la unii pacienţi.

• Latanoprost (XALATAN) – analog de prostaglandine F2α; scade presiuneaintraoculară dupa 3-4 ore, indicat în tratarea glaucomului, la bolnavi cuintoleranaţă sau răspuns insuficient la alte medicaţii

• Unoproston (RESCULA) – analog sintetic al dinoprost (prostaglandina F2α);activ local în glaucom şi hipertensiune oculară

• Travoprost (TRAVATAN) - analog de prostaglandine F2α; creşte filtrarea umoriiapoase, scade presiunea intraoculară, indicat în tratarea glaucomului cu unghideschis, la bolnavi cu intoleranţă sau răspuns insuficient la alte medicamente



Implicarea procesului inflamator înpatologie



Boala Chron,

poliartrita reumatoidă, lupusul, psoriazisuastmul bronşic, bronşita cronică,

ateroscleroza, obezitatea,maladiile canceroase, starea septică, boala Grave, neuropatia demielinizantă

inflamatorie, etc









Agenţii iritanţi(fumul de ţigară) activează macrofagele

şi celulele epiteliale de la nivelul tractului respirator,determinând eliberarea de factori chemotactici pentru

neutrofile, (IL4, IL8).

Neutrofilele şi macrofagele eliberează proteaze care atacă ţesutul conjunctiv

din parenchimul pulmonar, determinând

emfizem şi stimulând hipersecreţia de mucus.

Rolul eozinofilelor în inflamaţia alergică



Inhalarea de antigene activeazămastocitele şi celulele Th2 de la

nivelul căilor respiratorii. Acesteainduc producerea de mediatori

inflamatori (histamină, leucotriene,interleukina4 şi 5). Interleukina 5ajunge la nivelul măduvei şi inducediferenţierea eozinofilelor;

Eozinofilele ajung la locul inflamaţiei,şi ca urmare a interaţiunii cu proteinelede adeziune intercelulară suferăprocesul de transmigrare. La nivelul

matrixului căilor respiratoriisupravieţuirea eozinofilelor este prelungită datorită acţiunii IL5 şi agranulocyte – macrophage colony-

stimulating factor (GM-CSF).

Eozinofilele activate elibereazămediatori inflamatori, leukotriene şigranule proteice la nivelul ţesutului.

Rolul eozinofilelor în inflamaţia alergică



Factorii care infleunţează dezvoltarea atopiei şi a inflamaţiei alergicemediate de celulele Th2. Inducerea atopiei este determinată deinteracţiunea dintre gene şi mediu.Fc RI- gena corespunzătoare lanţului cu afnitate mare al IgE.

http://content.nejm.org/content/vol336/issue15/images/large/11f1a.jpeg



Substanţa P este eliberată de terminaţiile axonale ale neuronilor vagali de la bazastratului epitelial bronhiolar

Efectele biologice ale substanţei P sunt mediate de receptorii NK -1R (receptori

cuplaţi cu proteinele G) Receptorii NK-1R:

•activează eliberarea de DAG şi IP3 şi eliberarea intracelulară de calciu

•activeză eliberarea de acid arahidonic, precursor al prostaglandinelor inflamtorii

Mediatorii

inflamaţiei la nivelpulmonar

http://content.nejm.org/content/vol336/issue15/images/large/11f1a.jpeg

http://content.nejm.org/content/vol336/issue15/images/large/11f1b.jpeg



Complementul este produs local, la nivel pulmonar, sau este eliberat la nivel

sangvin; proteina C5a a complementului este eliberată şi se leagă la nivelul receptorilor,

determinând efectele biologice locale (contracţia musculaturii netede, creşterea pereabilităţii vasculare, sinteza mediatorilor proinflamtori). Cele două sisteme (substanţa P şi calea complementului) acţionează în

corelaţie, reprezentân două mecanisme distincte care mediază procesele inflamatorii lanivel pulmonar

Mediatorii

inflamaţiei la nivel

pulmonar

http://content.nejm.org/content/vol336/issue15/images/large/11f1b.jpeg



Alergenii ca şi helminţii activează producereade IL4, IL5, IL9, IL13 de către celulele Th2.

Se pare că IL13 este principalul efector alrăspunsului alergic la nivel respirator. Subacţiunea IL13 este produsă la nivelul celulelor epiteliale respiratorii şi la nivelulmacrofagelor chitinaza acidă aceasta

determinând inflamaţia şi hipersensibilitateace apar ca răspuns la inhalarea de alergeni.Astfel expresia chitinazei acide pe celulele

epiteliale respiratorii induce producerea de

MCP1 şi de eotaxină 1 care joacă un rolmajor în recrutarea şi activarea celulelor

inflamatorii (eozinofile, celule T, macrofage)la nivel pulmonar.



Glomerulonefrita

http://content.nejm.org/content/vol339/issue13/images/large/06f1.jpeg



St t til j l i ti l l



Structura cartilajului articular normal

Cartilajul acoperă terminaţiile osoase având o grosime de până la7 mm

Cartilajul articular este un ţesut conjunctiv, format din condrocite care secretă matricea extracelulară. Aceasta este formată din apă (70%)+reziduu uscat ce conţine:

• proteoglicani – o proteină centrală la care sunt ataşate covalent

catene de glicozaminoglicani – condroitinsulfat (60%),keratansulfat şi dermatansulfat. Proteoglicanii se agregă pefilamente de acid hialuronic formând polimeri cu capacitatehidrofilică mare datorită domeniilor electronegative. Proteoglicaniiconferă cartilajului articular compresibilitate şi elasticilate.

• colagen (tip II) – fibre bogate în hidroxiprolină şi hidroxilizină, ceformează o reţea ordonată în benzi de colagen, care asigură formaşi rezistenţa cartilajului articular

• alţi constituenţi – condronectin, anchorin

Compo iţia fl id l i sino ial



Compoziţia fluidului sinovial

• Acid hialuronic – 3-4mg/mL, sintetizat de cătremembrana sinovială şi secretat în cavitatea articulară pentru a creşte vâscozitatea şi elasticitatea, acţionând caun lubrefiant între cartilaj şi sinovium. Acidulhialuronic contribuie, de asemenea la absorbţia

şocurilor mecanice exercitate la nivel articular • Lipide

• Proteine

• Glucoză

• Apă • Celule (de provenienţă sinovială şi celule imunitare, cu

funcţie de apărare)



Poliartrita reumatoidă



Poliartrita reumatoidă • este o boală caracterizată printr-o inflamaţie cronică, infiltrativ

proliferativă la nivel sinovial.

• se exprimă clinic prin artrita prezentă la mai multe articulaţii, deunde şi numele de poliartrită.

• frecvenţa este de 2-3 ori mai mare la femei decât la barbaţi (factoriiendocrini sunt probabil implicaţi în geneza maladiei)

• cauzele nu sunt cunoscute• un rol important în etiologia bolii îl joacă:

– factorii de mediu (factori infecţiosi-Clostridium perfringens,micoplasme, virusuri)

– factorii endogeni – colagenul (în serul bolnavilor se găsesc anticorpianti-colagen tip II) şi moleculele IgG (glicozilarea moleculei esteredusa la bolnavi datorită lipsei enzimei specifice; de aceea aparanticorpi IgM – factor reumatoid-împotriva acestei IgG anormale)

– susceptibilitatea genetică





Tabloul clinic

• debut insidios, oboseală, mialgie, poliartralgie

• tumefacţie articulară, durere cauzată de distensia capsuleiarticulare

• Sunt atinse frecvent articulaţiile mâinii (articulaţiileinterfalangiene), cea radio-carpiană, genunchii şiarticulaţiile piciorului

• distrucţia osteocartilaginoasă şi modificarile tendoanelordau un aspect caracteristic articulaţiilor (forma în

“butonieră”)• eroziunile cartilagiilor şi deformările articulaţiilor piciorului

determină greutate la mers





Boala artrozică



Boala artrozică

Alte denumiri – osteoartroza, osteoartrita, artrita

hipertrofică Este o boală degenerativă a cartilajului articular,

caracterizată prin degradarea acestuia, asociată cu reacţiahipertrofică a osului subcondral şi reacţii variate ale

celorlalte structuri articulare. Presupune perturbareafuncţiei condrocitelor.

Este localizată frecvent la nivelul articulaţiilor diartrodiale,mobile,

Este cea mai frecventă suferinţă reumatică simptomatică

Incidenţa creşte cu vârsta, fiind maximă între 55 şi 75 deani

Boala evoluează spre incapacitate funcţională articulară

Dezvoltarea cartilajului artrozic



Dezvoltarea cartilajului artrozic1. Reacţia degradativă a cartilajului articular. Prima modificare biochimică

a cartilajului este lezarea reţelei de colagen care solidarizează macromoleculele de proteoglicani menţinându-le în stare semihidratată.Creşte astfel conţinutul de apă al matricei extracelulare, cu înmuiereacartilajului (condromalacie) şi reducerea rezistenţei la compresiune.

Odată cu avansarea maladiei, creşte activitatea enzimelor degradative alematricei extracelulare (colagenaza, proteoglicankinaza), ca urmare a

intervenţiei unor citokine (interleukina 1, factorul de necroza tumorală)secretate de macrofagele sinoviale.

Concomitent scade sinteza de proteoglicani prin reducerea nivelului deglicozil-transferaza condrocitară, se modifică raportul normal întrecondroitinsulfat şi keratansulfat şi scade capacitatea de agregare cu acidulhialuronic. Scade sinteza de colagen, se reduce rezistenţa şi elasticitatea sa.

2. Reacţia reparatorie a cartilajului articular şi a altor structuri articulare

Unele condrocite mor iar cele viabile se divid formând clone de condrocite.Acestea prezintă sinteza compensatorie crescuta de proteoglicani, colagen şienzime degradative. Cartilajul devine hipocelular şi este înlocuit de cartilajfibros.





Un antigen de origine

necunoscută determinăproliferarea limfocitelor,

contribuind la producerea de

anticorpi anti-factor

reumatorid. Fixareacomplementului amplificăaceastă cascadă distructivă,recrutând la locul inflamaţieialte celule, care produc

enzime şi citokine. Acestea,

la rândul lor mediază lezareatisulară, inclusiv pierderea deţesut cartilaginos şi eroziuneaosoasă.

Inflamaţia articulaţiei reumatoride



Artrita indusă de colagen reprezintă un model experimental de artrită mediată de anticorpi anti-colagenII care

se leagă la nivelul cartilajului. Aceşti anticorpi pot fixa complementul, produc C5a, şi activează eliberarea dechemokine. Chemoatractanţii se leagă la nivelul receptorilor cuplaţi cu proteinele G de pe suprafaţaleucocitelor circulante, şi activează astfel PI3K, care catalizează sinteza de PI3, mediator secund care inducerearanjarea citoscheletului şi migrarea celulară la nivelul ţesutului sinovial inflamat. Aceste celule produc la

rândul lor citokine care determină eliberarea de enzime (proteaze) care degradează cartilajul şi ţesutul osos.

Infecţia cu virusul H5N1la animale de experienţă



la animale de experienţădetermină modificări

patologice ale ţesutuluipulmonar asociate cu

creşterea nivelului decitokine şi chemokine.Coadministrarea de

inhibitori COX cu terapie

antivirală (zanamivir) aîmbunătăţit supravieşuireaanimalelor. Acest fenomen

a fost determinat de

reducerea nivelului

macrophage inflamatoryprotein (MIP1), de

interferon gama, TNF alfa,

leucotriene în lichidul de

lavaj pulmonar






http://slidepdf.com/reader/full/in-fla-ma-ti-a-55ab4db3ae290 77/96Rolul 5-lipooxigenazei în ateroscleroză



g













Boala inflamatorie intestinală

Activarea factorului de transripţie nuclear



NOD2 (CARD 15) – receptor intracitoplasmic activat de pătrunderea încitoplasmă a LPS. NOD2 corespunde genei IBD1 care prezintă mutaţii la pacienţii cu boala Chron, mutaţii care alterează calea NF-B.

MyD88 - myeloid differentiation factor 88.

NF-B reprezintă o cale de activare aeliberării de mediatori inflamatori. Numeroşi

factori patogenici implicaţi în boala

inflamatorie intestinală (lipopolizharidele,

TNF, IL1), activează NF-B,

stimulând o kinază intermediară(NF- B – inducing kinase-NIK

sau mitogen-activated protein kinase kinase 1

or 3 (MEKK1 or MEKK3) prin legarea

de receptor-interacting protein 2. Se producefosforilarea inhibitorului IKK şi disocierea

de NF-B.

I h i b lă tă



AMPA - acid alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-

4-isoxazol propionic

NMDA - N -methyl-d-aspartate.

Ischemia cerebrală acută

Reducerea fluxului sangvin cerebral

determină reducerea produceriide energie, ceea ce

determină alterarea funcţională apompelor ionice, a mitocondriilor,

activarea leucocitelor (eliberează mediatori inflamatori), generarea de radicali

liberi, şi de excitotoxine. Creştereanivelului intracelular de Na+, Cl-, Ca2+,

determină activarea proteazelor şifosfolipazelor, care vor elibera PG, LT,

produşi de degradare ai ADN şi aicitoscheletului şi distrugerea membranei

celulare.



Evoluţia biochimică a stării septiceStarea septică reprezintă un sindrom indus de un factor infecţios definit ca

prezenţa a două sau mai multe din caracteristicile inflamaţiei sistemice – febra sauhipotermia, leucocitoza sau leucopenia, tahicardia şi tahipneea, hiperventilaţia.

Un stimul toxic iniţial (endotoxina) determină producerea de monokine proinflamatorii (TNF, IL1). Acestea determină aderarea neutrofilelor la celuleleendoteliale, activarea coagulării şi generarea a numeroşi mediatori inflamatori (citokine,prostaglandine, leucotriene, proteaze).




Prevenirea şi tratarea stărilor septice

Administrarea de agenţi care inhibămediatorii prximali ai inflamaţiei poate contribui la blocarea

degradării funcţionale generalizate a organelor care esteo conscinţă a stării septice.


http://content.nejm.org/content/vol340/issue3/images/large/07t1.jpeg



Boala Grave

http://content.nejm.org/content/vol340/issue3/images/large/07t1.jpeg



Boala Grave

Hiperproducţia de hormonitiroidieni este dterminată de

suprastimularea receptorilor pttirotropină sub acţiunea unor autoanticorpi. Celiulele

inflamatorii tiroidiene produc

citokine (IL1, IFN, TNF) care

induc expresia moleculelor de

adeziune celulară (CD54) amoleculelor reglatoare (CD40)

şi a HLA II, care la rândul lor activează suplimentar celuleleinflamatorii.

Antitiroidienele reduc producţiade citokine la nivel tiroidian

contribuind la remisia bolii la

anumiţia pacienţi.



Receptorii pentru

glucocorticoizi inhibă căileinflamatorii în mai multe

puncte, prin blocarea directă atransripţiei proteinelor

inflamatorii prin intermediulNF-B şi al proteinei activatoare1, şi respectiv prin inducereaproteinelor antiinflamatoare

(proteina

antiinflamatoare I B,annexin I, MAPK fosfataza I)

Inflamaţia şi afecţiunile canceroase



TNF este implicat în inflamaţie şi întumorigeneză

Activarea receptorului TNF determinăubiqitinarea TNF-receptor – associated

factor 2 (TRAF-2), care creşte expresiafactorului nuclear B (NF-B). Acest factor

de transcripţie determină sinteza proteinelor care determină supravieţuireacelulară, molecule care, în cantitate marepot fi implicate în formarea de tumori.





Mecanismeinflamatorii

asociate obezităţii





Date post:	18-Jul-2015
Category:	Documents
Upload:	camelia-mandragiu
View:	92 times
Download:	1 times

In Fla Ma Ti A

Documents