121

GLUCOCORTICOIZI

Aceast grup de medicamente cuprinde steroizi naturali i de sintez cu aciuni importante asupra metabolismului glucidic i proteic i cu proprieti antiinflamatoare marcate.

Glanda suprarenal produce mineralocorticoizii i glucocorticoizii.

ntre aceti hormoni exist o deosebire chimic structural: glucocorticosteroizii au n poziia C11 o grupare hidroxil sau un atom de oxigen, pe cnd mineralocorticosteroizii nu au aceast grupare funcional (excepie face aldosterona).

Hormonul mineralocorticoid cel mai important este aldosterona (n cantiti mult mai mici se gsete dezoxicorticosterona)

Principalul glucocorticoid este hidrocortizona (hidrocortizon) sau cortizol (cortisol) i corticosterona. Cortizona (cortizon) este un metabolit al acestora, care se produce n cantiti mici n organism, prin inactivarea cortisolului (nu este secretat de corticosuprarenal). Exist i o serie de analogi ai glucocorticoizilor naturali, obinui prin semisintez. Controlul secreiei corticosteroizilor

Hidrocortizonul se formeaz extemporaneu n zona fasciculat i reticulat a corticosuprarenalei pornind de la colesterol (mai ales colesterol exogen). Cantitatea secretat n 24 ore este de 20-25 mg, cu un maxim al secreiei ntre orele 5 i 10 dimineaa, cu puseuri secretorii la mese, i cu un minim al secreiei n timpul nopii. n condiii de solicitaresecreia crete pn la dublu sau chiar mai mult.

Secreia de hidrocortizon este sub controlul sistemului hipotalamohipofizar, respectiv al corticotrofinei (ACTH) i al hormonului de eliberare a corticotrofinei (corticoliberina, CRF corticotrophin releasing factor).

- glucocorticoizii n exces inhib secreia ACTH i CRF, ceea ce are ca rezultat scderea secreiei de hidrocortizon.

- scderea concentraiei plasmatice de glucocorticoizi are consecine stimulatoare asupra secreiei de ACTH i CRF. Transportul corticosteroizilor

n snge hidrocortizonul (hidrocortizona) se fixeaz de proteinele plasmatice n proporie de 90%. Legarea se face n primul rnd de o globulin specific (CBG corticosteroid binding globulin), fa de care are o afinitate mare. Cnd concentraia hormonului crete, depind capacitatea de legare a globulinei, fixarea se face n continuare, de albumin, fa de care afinitatea este mic, dar capacitatea de legare mare. Singura activ este forma liber.

Concentraia hidrocortizonului (legat i liber) n plasm, n condiii fiziologice este de aproximativ 16 (g/100 ml dimineaa i 4 (g/100 ml seara.

n timpul sarcinii (sub influena estrogenilor) se produce creterea concentraiei CBG. Concentraia acesteia scade n bolile de ficat (prin scderea biosintezei) i n nefroz (pierdere prin urin). Totui, concentraia hormonului liber nu se modific n aceste condiii. Echilibrul este pstrat prin intervenia mecanismelor de reglare (ndeosebi secreia de ACTH). Metabolizare

Metabolizarea hidrocortizonului se produce predominant n rinichi i ficat. Inactivarea hormonului const n saturarea dublei legturi dintre C4 i C5, reducerea gruprii cetonice la C3 i nlocuirea lanului lateral de pe C17 cu o grupare cetonic. Astfel, ca i testosteronul, hormonii corticosuprarenali sunt metabolizai pn la 17 cetosteroizi.

Derivaii hidroxilai rezultai se elimin prin urin, n parte sub form conjugat (cu acidul sulfuric sau glicuronic). Numai forma liber a hormonilor este capabil s-i exercite funcia fiziologic.

Efecte fiziologice

Efectele globale ale glucocorticoizilor sunt numeroase:

- pe metabolism: glucidic, lipidic, proteic,- efecte hidroelectrolitice,- pe funciile organismului: aparat cardiovascular, system nervos, sistem imun, muchi striat

n absena lor supravieuirea este posibil numai n condiii deosebit de rigide (alimentaie complet la perioade regulate, ingestie de Na+ n cantiti mari, evitarea oricreiexpuneri la stres etc). Exist fluctuaii n activitatea secretorie a glucocorticoizilor.

Hidrocortizonul i ceilali glucocorticoizi au aciuni metabolice importante- sunt eseniali pentru meninerea homeostaziei n condiii de criz, care impun organismului eforturi pentru conservarea constantelor biologice.

Glucocorticoizii influeneaz n primul rnd metabolismul glucidic.

Inhib utilizarea glucozei n esuturile periferice (s-a observat o scdere a captrii glucozei n esutul adipos, piele, fibroblati, timocite).

Activeaz gluconeogeneza. Induc biosinteza unor proteine implicate n gluconeogenez i metabolismul aminoacizilor (aa). Ca int principal, stimuleaz procesul de gluconeogenez, adic sinteza glicogenului din surse neglucidice, favoriznd transformarea acizilor aminai glucogenetici n cetoacizi care sunt ulterior utilizai pentru sinteza glicogenului. Tratamentul prelungit cu glucocorticoizi crete concentraia glucagonului n plasm care stimuleaz i el gluconeogeneza.

Cresc depunerea i coninutul de glicogen n ficat i inhib utilizarea glucozei. Activeaz glicogensintetaza (hepatic). Activarea enzimei necesit prezena insulinei, dar nu neaprat creterea concentraiei acesteia. Astfel c, glucocorticoizii stimuleaz producerea de glucoz, scad utilizarea ei periferic i de asemenea, promoveaz depozitarea ei ca glicogen (crete glicemia aciune opus insulinei, care deprim gluconeogeneza).

n circumstane normale de alimentare, chiar i n boala Addison i la animalele suprarenalectomizate, glicemia se menine normal i glicogenul se depoziteaz n ficat. Este suficient o scurt perioad de post i depozitele de glucide se epuizeaz rapid. Scade concentraia glicogenului n ficat i n msur mai redus n muchiul striat. Nu este surprinztor c n aceste situaii apare o supersensibilitate la insulin. Administrarea de cortizol corecteaz aceste efecte. La expunere la concentraii mai mari de glucocorticoizi se observ o exagerare a acestor efecte cu relevarea unui tablou clinic i metabolic similar diabetului zaharat i anume: tendin la hiperglicemie preprandial, scderea toleranei la glucoz (glicozurie, eventual), rezisten la insulin.

Metabolismul lipidic. Procesul de lipoliz este favorizat, prin scindarea trigliceridelor din esutul adipos sub influena catecolaminelor, glucagonului, hormonului de cretere i hormonilor tiroidieni; n schimb creterea reactiv a secreiei de insulin (ca rspuns la hiperglicemie), stimuleaz lipogeneza i favorizeaz depunerea de grsimi. Cantitile mari de glucocorticoizi provoac o redistribuire caracteristic a esutului adipos, cu depunere troncular, la nivelul gtului i la nivelul feei. Acest fenomen este atribuit sensibilitii diferite a adipocitelor la efectul glucocorticoizilor de favorizare a lipolizei i la efectul lipogenetic al insulinei.

Metabolism proteic. Datorit intensificrii procesului de gluconeogenez din proteine, aceste medicamente au influen catabolic i antianabolic proteic. Un aspect evident exercitat de aciunea acestor hormoni asupra metabolismului proteic se observ la nivelul oaselor. Matricea proteic a oaselor se topete. Consecina este apariia osteoporozei, care poate duce la fracturi spontane, i apariia litiazei renale. n schimb la nivelul ficatului au aciune anabolizant proteic. Catabolismul proteic este crescut i la nivelul pielii, muchilor, esutului conjunctiv, esutului limfoid. Efecte asupra electrolitilorn afara aciunilor metabolice de tip glucocorticoid, hidrocortizonul are i efecte de tip mineralocorticoid (slabe n comparaie cu aldosterona). Poate produce edeme explicabile prin aciunea de stimulare a reabsorbiei tubulare a Na+ i a secreiei (prin schimb) K+ i H+.

Efecte specifice pe aparate i sistemeAsupra hematopoezei, glucocorticoizii au efecte de stimulare a formrii hematiilor i leucocitelor (exist o tendin de cretere a numrului de hematii i a concentraiei hemoglobinei, durata vieii hematiilor este prelungit). n insuficiena suprarenal se poate observa anemia normocrom,normocitar, pe cnd n sindromul Cushing, frecvent poate aprea policitemie.

Glucocorticoizii scad numrul circulant al limfocitelor, eozinofilelor, monocitelor i bazofilelor. Cauza acestei scderi este redistribuia periferic a acestor elemente figurate. Efectul este evident dup o singur doz de cortisol, dup 4 ore i persist pn la 24 de ore.

Hidrocortizonul i ceilali glucocorticoizi, produc o limfopenie evident (numrul leucocitelor circulante se reduce cu 70 % la 6 ore, dup administrarea unei singure doze). Limfopenia este trectoare i se datorete n mare parte redistribuirii acestor elemente figurate din snge ctre esutul limfoid. Glucocorticosteroizii au de asemenea proprietatea de a diminua greutatea organelor limfatice i, n special, greutatea timusului, care se coreleaz cu scderea limfocitelor din snge i cu eozinopenia. n insuficiena suprarenal limfocitoza este obinuit i crete masa esutului limfoid. n sindromul Cushing, dimpotriv, masa esutului limfoid scade i se observ limfopenie.

Glucocorticoizii (mai ales n concentraie mare) produc tulburri metabolice la nivelul limfocitelor. Omul (ca i maimua i cobaiul) este relativ rezistent la acest effect. Glucocorticoizii au aciune limfolitic la concentraii mari, n primul rnd pe celulele neoplazice limfoide. Glucocorticoizii cresc numrul polimorfonuclearelor neutrofile prin eliberare din mduva hematogen, prin meninerea n circulaie i prin diminuarea procesului de marginaie. Diminu fagocitoza i biosinteza anticorpilor.

Aciunea asupra SNC se caracterizeaz prin creterea excitabilitii.

Se realizeaz att pe ci indirecte prin meninerea glucozei i electroliilor la concentraii normale n snge i a valorilor tensionale, ct i pe ci directe cu manifestri asupra dispoziiei (timie), comportamentului, excitabilitii nervoase, EEG-ului. Boala Addison, se manifest i prin apatie, depresie, iritabilitate; unii pacieni au manifestri net psihotice. Administrarea glucocorticoizilor n boala Addison, determin creterea bunei dispoziii, activitatea motorie crete, anxietatea i depresia sunt ameliorate.

Concentraiile fiziologice de hidrocortizon condiioneaz funcia renal normal, ndeosebi filtrarea glomerular i eliminarea excesului de ap. n doze mici pot avea efecte diuretice prin antagonizarea efectului aldosteronei.Efecte imunologice. Efecte antiinflamatorii

Glucocorticoizii sunt eficace n combaterea unor manifestri alergice. Efectul se datorete deprimrii procesului imun i aciunii antiinflamatorii. Glucocorticoizii deprim predominanat imunitatea mediat celular. Ei inhib eliberarea de ctre limfocitele T activate a interleukinei 2 i inhib aciunea acesteia de stimulare a limfocitelor activate i posibil a limfocitelor citotoxice. Inhib eliberarea interleukinei 1 i a factorului de necroz a tumorilor (TNF) de ctre monocite. Producerea de anticorpi este afectat numai la dozele mari de glucocorticoizi.

Hidrocortizonul i glucocorticoizii n general, au efecte antiinflamatorii intense (inhib att inflamaia exudativ ct i inflamaia proliferativ). Glucocorticoizii reduc inflamaia indiferent de stimulul provocator (ageni chimici, fizici sau biologici-infecii, reacii alergice). Ei sunt activi n toate fazele i n toate tipurile de inflamaii: exudativ, necrotic, proliferativ.

Mecanismul antiinflamator este relativ bine cunoscut .

Principala celul int este macrofagul. Este diminuat att rspunsul primar, imediat, ct i cel secundar, tardiv, al acestor celule. n afara macrofagelor, glucocorticoizii acioneaz i asupra altor celule care intervin n inflamaie: bazofile, limfocite, celule endoteliale, fibroblati-crora le inhib funciile. Receptorii pentru glucocorticoizi

Glucocorticoizii acioneaz primar la nivelul unor receptori intracelulari specifici. Acetia fac parte din superfamilia receptorilor nucleari. Au fost descrise dou tipuri de receptori pentru hormonii corticoizi: receptori de tip I pentru mineralocorticoizi i receptori de tip II pentru glucocorticoizi. Glucocorticoizii acioneaz asupra ambelor tipuri de receptori, iar mineralocorticoizii asupra celor de tip I.

Receptorii pentru glucocorticoizi cuprind 3 domenii importante:

-domeniul de legare a moleculelor de glucocorticoizi (liganzi)

-domeniul prin care receptorul activat se leag de ADN

-domeniul de reglare a transcripiei genice

Receptorul situat n citoplasm este meninut n stare inactiv prin asocierea cu alte 3 proteine: 2 proteine de oc termic, HSP 90 i HSP 70 (HSP -heat shock proteins) i o protein din familia imunofilinelor (proteine care leag ageni imunodepresivi de tipul ciclosporinei) denumit imunofilin 56 kDa. Fixarea hormonului de receptor determin desprinderea proteinelor de oc termic i a imunofilinei.Complexul glucocorticoid-receptor trece n nucleu i se fixeaz de ADN la nivelul unei secvene specifice (elemente de rspuns la glucocorticoizi, GRE-glucocorticoid responsive element).

Complexul hormon-receptor funcioneaz ca factor de transcripie. Prin regiunea N-terminal acioneaz specific asupra promotorului unor gene, reglnd activitatea ARN-polimerazei (enzim responsabil de iniierea transcripiei i formarea ARN mesager). n acelai timp este activat sau inhibat expresia genelor afectate.

Lipocortina (protein a crei sintez este stimulat de hidrocortizon i ceilali glucocorticoizi) controleaz inhibitor funcia fosfolipazei A2 (enzim responsabil de iniierea cascadei metabolice a acidului arahidonic) cu formarea de eicosanoizi (prostanoizi i leucotriene) i de sinteza PAF. Att eicosanoizii ct i PAF sunt metabolii proinflamatori. mpiedicarea formrii lor determin atenuarea inflamaiei.

Reglarea negativ a unor gene intervine de asemenea n mecanismul aciunii antiinflamatorii i imunodepresive a glucocorticoizilor. Aceti hormoni inhib ciclooxigenaza II.

Instalarea lent a efectelor se explic prin timpul necesar interveniei la nivelul mecanismelor care iniiaz biosinteza proteinelor. Indicaii terapeutice

Glucocorticoizii sunt utilizai ca medicamente de substituie n insuficiena corticosuprarenal i ca ageni farmacologici ntr-o multitudine de afeciuni, unde sunt eficace mai ales datorit proprietilor antiinflamatorii i antialergice.

I. TERAPIA DE SUBSTITUIE

1. Insuficiena corticosuprarenal cronic sau boala Addison. Pentru tratament se utilizeaz cortizon sau hidrocortizon, n administrare oral, n doze de ntreinere care trebuie crescute dac survin infecii sau condiii de stres. La nevoie se pot injeta im. n majoritatea cazurilor este necesar asocierea unui mineralocorticoid. (dieta terbuie s conin o cantitate suficient de sare).

2. Insuficiena corticosuprarenal acut (poate aprea pe un fond de insuficien cronic fiind precipitat de de stres; poate fi provocat de oprirea brusc a unui tratament cortizonic prelungit; poate fi declanat de hemoragiile masive din gland n cursul septicemiilor foarte grave (sindrom Waterhouse-Friedericksen) sau urmeaz suprarenalectomiei. Situaia are caracter de urgen, impune utilizarea de doze mari de preparate de hidrocortizon injectate iv., ca i introducerea iv. de glucoz 5 % n soluie salin izoton. La nevoie se administreaz adrenalin pentru susinerea circulaiei.

3. Hiperplazia congenital a suprarenalei (deficit de 21 hidroxilaz; deficit de 11 hidroxilaz; deficit de 3 hidroxisteroid-dehidrogenaz, deficit de 17 hidroxilaz, deficit de colesterol-desmolaz). Exist un defect n biosinteza hidrocortizonului, cu secreie excesiv de corticotrofin (ACTH). Ca urmare n suprarenal se sintetizeaz cantiti mari de androgeni, cu consecine virilizante, sau de dezoxicorticosteron care provoac hipertensiune arterial i hipokaliemie. Administrarea de cortizon sau hidrocortizon suprim secreia excesiv de androgeni sau mineralocorticoizi i substituie deficitul de glucocorticoizi.

Tratamentul cu doze mari de hidrocortizon este necesar la bolnavii cu sindrom Cushing n timpul i dup rezecia chirurgical a tumorii secretante de hormon.

Glucocorticoizii cu poten mare pot fi utilizai n scop diagnostic atunci cnd este necesar inhibarea secreiei de corticotrofin (testul de supresie prin dexametazon). Se poate diagnostica sindromul Cushing atunci cnd eliminarea urinar a metaboliilor hidrocortizonului nu se modific. II. BOLI ALE TIROIDEITireotoxicoza (exoftalmie local)

HipotiroidismSindron SchmidtTiroidite : Tiroidita subacut (de Quervain) i Tiroidita Hashimoto

III. BOLI NEOPLAZICE

Datorit proprietilor limfolitice, glucocorticoizii sunt utili n:

Leucemi acute (limfoblastice i mieloide)

Acutizarea leucemiei limfoblastice croniceLinfogranulomatoza malign (b. Hodgkin ) i linfoame nehodgkiniene)

Mielom multiplu

Mastocitoza difuz malign

Cancer de prostat (tratamenr adjuvant)Cancer de sn (tratamenr adjuvant)n leucemie tratamentul se ncepe cu doze mari (obinuit n asociere cu vincristina), ceea ce permite inducerea remisiunii; n continuare se administreaz antimetabolii citotoxici pentru a menine remisiunea).

IV. PATOLOGIA TRANSPLANTELOR DE ORGAN

Doze mari sunt indispensabile imediat anterior i dup transplantele de organe (rinichi, inim), continund apoi timp ndelungat cu doze de ntreinere, pentru profilaxia reaciei de rejet.

V. BOLI AUTOIMUNE

Lupus eritematos diseminat acut (LED)

Corticosteroizii se administreaza de obicei in formele cu prognostic sever

-Febra ridicata

-Trombocitopenie

-Convulsii

-Coma

-Nefrita lupicaSe administreaza prednisolon sau prednison 1 mg/kg/zi po. Uneori in cazuri mai putin severe 0,5 mg/kg/zi. Dupa obtinerea raspunsului se reduc dozele la cele mai mici eficacePoliartrita reumatoid. Cortizonii atenueaz inflamaia sinovial i amelioreaz funcia articular, fr s controleze ns evoluia procesului patologic principal. Sunt indicai n cazurile grave, invalidante, rebele la alte tratamente. Administrarea se face obinuit pe cale oral (ncepnd cu doze mici care se cresc progresiv pn la ameliorarea simptomatic, dup care se ncearc reducerea treptat a dozelor, eventual rrirea dozelor). Injeciile intraarticulare sunt indicate atunci cnd un numr mic de articulaii prezint o inflamaie persistent. Se recomand ca injectarea intraarticular s nu se fac la mai mult de 2-3 articulaii odat, doza de hidrocortizon s nu depeasc 50 mg, injeciile s nu se repete la intervale mai mici de 6 sptmni, s nu fie depite 4-5 cure pe an.Vasculite imune (granulomatoza Wegener, Poliarterita nodoas, Arterita temporal, Boala Takayasu, Boala Kawasaki, Purpura Henoch-Schnlein)Polimiozita

O alt indicaie este reumatismul poliarticular acut, n administrare sistemic, sunt rezervai cazurilor grave, care nu rspund la salicilai i/sau care intereseaz inima. Tratamentul se ncepe cu doze relativ mari, apoi acestea se scad progresiv, pn la oprirea medicaiei; n acelai timp se poate administra acid acetil salicilic. Medicaia cortizonic este util i pentru combatera artritei gutoase acute.

VI. MANIFESTRI GENERALE N ALERGII I REACII ANAFILACTOIDE

oc anafilactic (tratamentul cu adrenalina este obligatoriu)Edem angioneurotic

Boala serului

Mucturi de erpi, insecte veninoase

n ocul anafilactic, dup administrarea de adrenalin, care rezolv situaia de urgen, se injecteaz iv un preparat cortizonic care asigur controlul simptomelor dup un interval de 2 ore (necesar iniierii efectului glucocorticoidului). VII. AFECIUNI HEMATOLOGICE Anemia hemolitic cu anticorpi la cald (care rspunde la doze mari de glucocoticoizi. n cazurile influenate favorabil, remisiunea hematologic trebuie meninut prin dozele cele mai mici eficace).Purpura trombocitopenic idiopatic VIII. AFECIUNI RESPIRATORII

Febra de fn

Rinite alergice (cu edem pronunat al mucoasei nazale, n cure scurte , administrai oral sau topic)Astm bronic (sever, status astmaticus). Se impune administrarea de doze mari de cortizoni care, de regul, mbuntesc spectaculos starea bolnavului. n criza de astm bronic, cortizonii sunt utili n administrare iv. Se utilizeaz metilprednisolon 1 mg/ kg la 6 ore, parenteral i hidrocortizonul hemisuccinat.

Dup ameliorare se trece la tratamentul oral sau se reduc dozele. Se poate utiliza prednison 1-2 mg/ kg/ zi n 2-3 prize timp de 3-7 zile. Utilizarea mpreun cu bronhodilatatoare reduce recidivele. Glucocorticoizii nu au efect imediat. Efectul apare la aproximativ 2 ore i este maxim la 6 ore. Administrarea imediat, n urgen ar reduce durata ulterioar de spitalizare. Eficacitatea a fost dovedit prin studii controlate, dar n cazul administrrii ndelungate riscurile depesc beneficiul. De aceea doza trebuie sczut treptat, evitnd prelungirea tratamentului fr rost. n cazurile de astm bronic care nu mai pot fi controlate prin stimulante beta-adrenergice n aerosoli, se pot folosi preparate cortizonice inhalatorii, cu aciune local la nivelul bronhiilor, pentru care riscul reaciilor sistemice este mic i care permit uneori evitarea administrrii de glucocorticoizi pe cale general.Eozinofiliile pulmonare

Alveolita alergic extrinsec

Pneumonii prin hipersensibilizare

Fibroze pulmonare.

Sindromul de insuficien respiratorie a nou-nscutului (prin deficit de surfactant). Glucocorticoizii pot fi utili dac se anticipeaz naterea prematur, n scopul realizrii maturrii pulmonare i al producerii fiziologice de surfactant. n acest fel administrarea la mam a unui preparat cortizonic, care trece n proporie mare prin bariera placentar (dexametazona) realizeaz profilaxia acestui sindrom.X. AFECIUNI CARDIACE

Cardita reumatismal

Sindrom Dressler

Pericardita acut idiopatic

Miocardiopatii primitive

Cardiopatia tripanosomiazic

By-pass cardiopulmonarXI. AFECIUNI NEUROLOGICE

Sdr Guillan-Barr

Scleroza multipl

Miastenia gravisXII. AFECIUNI OFTALMOLOGICE

Blefarite i blefaroconjunctivite alergice

Irite i iridociclite

Oftalmia simpatic

Uveite acute i cronice

Sdr Vogt-Kayanagi-Harata

Se utilizeaz pentru efectul antiinflamator. Rezultatele sunt n general bune uneori nlturarea procesului inflamator poate salva vederea. Glucocorticoizii mpiedic procesul exudativ, reduc infiltraia celular, vasodilataia capilar i inhib proliferarea celular. n bolile oftalmologice administrarea se face prin instilaii n sacul conjunctival i n afeciunile segmentului anterior al ochiului. n uveita posterioar se administreaz sistemic sau se injecteaz n capsula Tenon. n bolile segmentului posterior i n afeciunile inflamatorii grave ale ochiului, administrarea se face pe cale general de regul oral. n nevrita optic se administreaz parenteral. Injeciile retrobulbare pot fi utilizate atunci cnd administrarea sistemic trebuie evitat.

XIII. AFECIUNI DIGESTIVE

Hepatite cronice active (fr antigen HbS)

Ciroze hepatice (fr ascit)

Rectocolita hemoragic

Boala Crohn

Gastroenterita eozinofil

Unele gastrite atrofice

Celiachia (rezistent la terapia fr gluten)XIV. AFECIUNI DERMATOLOGICE

Pemfigus

Sdr. Stevens-Johnson

Sdr. Lyell

Urticarie

Dermatita de contact

(Eriteme-eczematide)

Prurigo

Psoriazis

i n dermatologie, glucocorticoizii sunt utilizai pentru aciunea antiinflamatoare. Ei atenueaz sau suprim dilataia capilar i exudarea, proliferarea capilar, degenerarea fibroblastic, liza mastocitelor, depunerea de colagen. La eficacitate contribuie de asemenea, aciunea antiproliferativ sau antimitotic asupra celulelor epidermice i dermice. Utilizarea sistemic este n general rezervat cazurilor severe. Rspunsul terapeutic este evident, uneori spectaculos, dar de scurt durat. Dac tratamentul este prelungit (ceea ce trebuie evitat), la doze mari, apar reacii adverse sistemice severe. Oprirea brusc a medicaiei poate fi cauz de exacerbri severe. Cortizonii sunt indicai topic, cu eficacitate evident, dar cu efecte simptomatice i paliative. Inhibarea inflamaiei este corelat cu aciunea vasoconstrictoare local. Vasoconstricia apare dup 24 ore i este maxim la 48 ore dup aplicarea glucocorticoizilor sub pansament ocluziv i se datorete probabil potenrii noradrenalinei i antagonizrii unor metabolii vasodilatatori (histamin, bradikinin, PGE2).

XV. AFECIUNI RENALE

Glomerulonefrita cu leziuni minime

Cazuri selecionate de sindrom nefrotic

XVI. BOLI INFECIOASE

Indicaii majore

Encefalite, mielite, poliradiculonevrite

Bolile post-streptococice

Laringita acut obstructiv

Febra tifoid cu encefalit i toxemie

(oc anafilactic-Boala serului, reacia Herxheimer)

(manifestri hematologice autoimune)

(vasculite postinefcioase)Indicaii selective

encefalite virale

meningite virale (cu albuminorahie mare)

mononucleoza infecioas (edem i febr mare)

antrax (edem masiv)

bruceloz (forme severe)

trichilenoz (edem i febr)

grip (forma toxic edem pulmonar)

pneumonie viral sever (cu insuficien respiratorie)

hepatita viral acut (forme severe)

TBC (forma miliar, fibroas)

Orhita urlian

Indicaii controversate

oc septic

oc hipertoxic

Hepatita viral acut (cu potenial de cronicizare)

n cazurile selecionate de infecii, acioneaz favorabil prin creterea capacitii organismului de a face fa situaiei de criz i/sau prin efectul antiinflamator. Antibioticele i antiviralele specifice trebuie administrate obligatoriu.

XVII. BOLI GRANULOMATOASE

SarcoidozaXVIII. BOLI I STRI CLINICE PARTICULARE.

Edem cerebral ( acioneaz prin diminuarea edemului cerebral)Ru de altitudine

Sindroame hemoragice prin anticoagulani

oc hemoragic

oc traumatic

Embolie grsoas

Intoxicaii (cu ciuperci, sindrom postcaustic esofagian, intoxicaii)

Vom dup citostatice

oc, colaps sunt utili n toate formele de oc cu condiia s se inj iv. doze mari (timp scurt) ct mai precoce.XIX. UTILIZAREA N SCOP DIAGNOSTIC

Testarea capacitii funcionale a hipofizei

Localizarea adenoamelor productoare de ACTH

Depistarea diabetului chimic

Depresii

EFECTE ADVERSE ALE GLUCOCORTICOIZILOR

Susceptibilitatea individual este variabil.

Frecvena de apariie, gravitatea efectelor adverse, reversibilitatea lor depind de durata tratamentului, mrimea dozei i alte variabile.

Un tratament de scurt durat chiar cu doze mari nu are consecine adverse de durat la ntrerupere. Efectele adverse de tip acut sunt de obicei minore, cu excepia dozelor masive (de obicei metilprednisolon), urmate de aritmii cardiace sau chiar moarte subit.

Efectele de tip advers pot aprea ca simptome izolate (mai rar i n condiiile unui tratament de scurt durat) sau se pot constitui n sindroame caracteristice. n aceast ultim situaie se ncadreaz hipercorticismul de natur iatrogen (sindrom Cushing exogen). Spre deosebire de sindromul Cushing (endogen), hipercorticismul exogen prezint mai rar simptome legate de retenia salin. Tratamentul prelungit cu glucocorticoizi poate afecta (advers) virtual orice organ sau esut din corp.

Posibiliti de prevenire a reaciilor adverse la glucocorticoizi.

1. Evaluarea strii de sntate a pacientului depistarea bolilor care constituie contraindicaii relative pentru corticoterapie (infecii, diabet zaharat, boal ulceroas etc.);- supravegherea evoluiei clinice pentru depistarea unor stri care predispun la apariia unor complicaii n cursul tratamentului cu corticosteroizi; - intervenia terapeutic prompt n cazul apariiei efectelor adverse i oprirea medicaiei cortizonice (dac este cazul).

2. Conducerea optim a tratamentului alegerea preparatului de corticosteroizi cu efect minim pe organele cu risc de apariie a efectului advers; - asocierea corticoterapiei cu medicamente protectoare pe esuturile i organele susceptibile efectului advers; - evitarea asocierilor cu toxicitate convergent; - gsirea modalitii celei mai adecvate de diminuare a supresiei hipofizare i suprarenale

(administrarea dozei zilnice dimineaa, administrarea la interval de dou zile ); - eventual includerea unor regimuri dietetice, cu: aport caloric redus, aport proteic crescut, regim hiposodat, suplimentare cu sruri de calciu.Tipuri de reacii adverse la glucocorticoizi.

1. Modificri generale cu patogenez multipl.

a. Oprirea creterii la copil. Efectul se observ nc de la vrsta de sugar. La ntreruperea tratamentului se reia creterea, dar fr recuperarea perioadei de stagnare. Copiii care fac tratament cortizonic au talia mai mic, deficitul de nlime poate fi prognosticat dup doze i durata tratamentului. De menionat c ACTH-ul nu influeneaz creterea.

b. ntrziere n vindecarea plgilor. Se observ n primul rnd pe tegumente. Mecanismul implicat l constituie inhibiia acivitii fibroblatilor.

2. Scderea capacitii de aprare n infecii i boli parazitare. Reducerea potenialului de aprare antiinfecios sub tratament cortizonic este confirmat prin: - apariia unor infecii bacteriene, virale, micotice i a unor infestaii cu parazii (germenii implicai pot fi patogeni, oportuniti sau chiar saprofii); - generalizarea unor infecii localizate (stafilococii cutanate); - reactivarea unor infecii stabilizate (TBC); - (producerea) declanarea unor boli infecioase i parazitare, experimental, la specii, care n mod obinuit sunt rezistente.

La baza acestei rezistene infecioase reduse se gsete: diminuarea rspunsului imun nespecific, alterarea imunitii mediate celular i umoral, aciunea antiinflamatoare.Apariia mai frecvent a infeciilor sub terapie cortizonic se datorete uneori asocierii altor medicamente imunodepresoare sau fondului imunitar alterat din bolile cu patologie imun (autoimun) sau din neoplasme. Infeciile survenite pe parcursul corticoterapiei, vor fi tratate specific prin chimioterapie (antibioterapie). Glucocorticoizii vor fi administrai n continuare, mrindu-se chiar doza. Interferonul gamma endogen intervine favorabil asupra capacitii de aprare a organismului.

De menionat c sub corticoterapie nu se fac vaccinri, cortizonii mpiedicnd realizarea efectului imun. Vaccinurile cu germeni atenuai pot fi chiar periculoase declannd infeciile (bolile infecioase) specifice.3. Modificri hidroelectrolitice. Acestea apar ca o exagerare a efectelor de tip mineralocorticoid ale compuilor naturali. Retenia de Na+ i ap poate eventual decompensa o cardiopatie, poate produce creteri ale tensiunii arteriale sau se poate limita la producerea edemelor. Fenomenele sunt de regul reversibile.4. Modificri ale metabolismului glucidic. Glucocorticoizii scad sensibilitatea tisular la insulin i dup zile sau luni de tratament se poate observa hiperglicemie, glicozurie, eventual (rar) com hiperosmolar necetozic sau (rar) cetoacidoz (acidocetoz). Aceste modificri apar prin realizarea unui diabet steroidic, de novo, cnd reversibilitatea alterrilor biochimice este obinuit. Profilactic se poate ncerca o diet bogat n proteine i srac n glucide i lipide, iar curativ sulfamidele hipoglicemiante adugate la diet sunt de obicei suficiente. Glucocorticoizii pot activa un diabet latent sau pot agrava un diabet zaharat clinic manifest (n acest caz, n faa unei indicaii vitale pentru glucocorticoizi, se reevalueaz tratamentul antidiabetic pentru meninerea bolii sub control).

5. Modificri ale metabolismului lipidic. Dei n hipo- i hipercorticism (endogene) nu se observ modificri ale valorilor plasmatice ale lipidelor serice, majoritatea surselor bibliografice susin tabloul biochimic al unei hiperlipemii cu hipercolesterolemie dup doze mari de corticosteroizi. Totodat se realizeaz redistribuia centripet a grsimilor. Rar se nregistreaz lipomatoz mediastinal, pericardic, epidural sau steatoz hepatic (f. rar).

6. Modificri ale metabolismului proteic. Balana azotat este negativ, fenomen responsabil de creterea ureei i de producerea a numeroase efecte aderse: osteoporoz, miopatie, atrofii cutanate, ntrzierea vindecrii plgilor.

7. Modificri endocrine. Hipercorticismul iatrogen realizeaz n dezvoltarea sa complet un tablou clinic similar sindromuli Cushing. La femei apar izolat tulburri ale ciclului menstrual (amenoree, menoragii), sau hipertricoz (fa, antebrae, coapse, gamb). La brbat se observ uneori scderea capacitii erectile.

8. Efecte adverse cardiovasculare. Efectele adverse acute apar numai la doze mari administrate iv. n terapie pulsatil, dup perfuzarea iv. de metilprednisolon (pn la 4 ore) sau dup administrarea iv. n timp de 20 sec. Nu se observ diferene semnificative ntre frecvena i gravitatea manifestrilor cardiovasculare acute. Se pot observa: aritmii cardiace (fibrilaie atrial), infarct miocardic acut, moarte subit. Hipertensiunea arterial, apariia edemelor, agravarea unei hipertensiuni arteriale preexistente sau a unei insuficiene cardiace apar de obicei dup doze moderate la aproxiomativ 2 sptmni. Incidena este de 4-25 % din cei tratai i este de obicei reversibil. Creteri ale valorilor tensiunii arteriale apar i la glucocorticoizii lipsii de efecte de retenie de Na+, astfel c pe lng acest mecanism n producerea HTA intervine i sensibilizarea aparatuluicardiovascular pentru catecolamine i probabil i alte efecte. Valorile tensionale sunt de obicei moderate. HTA apare dup terapie cortizonic mai frecvent la cei cu boli renale cronice. La copii, HTA se manifest mai clar. HTA, hiperlipidemia, intolerana la glucoz, obezitatea sunt factori de risc indui sau exacerbai prin tratament cortizonic i ar putea favoriza apariia aterosclerozei sau/i manifestarea complicaiilor acesteia.

9. Efecte adverse renale. Glucoocrticoizii pot agrava nefritele cronice.

10. Efecte adverse digestive. Incidena ulcerelor gastrice i duodenale este raportat statistic prin date nu ntrutotul semnificative. Dup unele observatii aceast inciden ar fi dublat sub aciunea cortizonilor, alte surse indic incidena cuprins ntre 0 i 14 %, la interval de 1 lun de la debutul terapiei. Corticosteroizii prin blocarea sintezei eicosanoizilor au efect sinergic cu antiinflamatoarele nesteroidice, afectnd bariera mucoas gastric. n plus inhib proliferarea celulelor epiteliale. Boala ulceroas constituie o contraindicaie pentru tratamentul cu glucocorticoizi, dar n faa unor indicaii vitale, glucocorticoizii se administreaz mpreun cu medicamente antiulceroase, n condiii de spitalizare cu supravegherea evoluiei clinice i cu explorri adecvate fa de orice manifestri clinice suspecte. Aceast atitudine este impus de evoluia discret, cu o simptomatologie nesistematizat, chiar i n prezena unor complicaii, cum ar fi hemoragia digestiv superioar i perforaia. Evoluia este atipic, fr fenomene inflamatorii, cu tendin redus la fibrozare, fr cicatrice. Uneori leziunea este localizat pe marea curbur. Pot aprea ulceraii gastrice multiple, mai ales la copil. Hernia hiatal nu constituie o contraindicaie pentru tratamentul cortizonic. Alte efecte pe tubul digestiv apar mai rar. La copii au fost citate hipotonii sau atonii intestinale. Foarte rar se produc perforaii intestinale favorizate de leziuni preexistente n bolile inflamatorii ale intestinului subire i ale colonului. Un alt efect advers observat, mai ales la copii este pancreatita acut. Pe fondul creterii vscozitii secreiei pancreatice se produce staz i obstrucie n sistemul canalicular pancreatic cu toate consecinele ulterioare.

11. Efecte adverse osteo-articulare. La copii glucocorticoizii inhib maturarea osoas. O eventual mrire a intervalului ntre doze ar limita aceast manifestare. La adult osteoporoza este comun tratamentului cortizonic, afectnd mai ales persoanele n vrst i n mod deosebit femeile dup menopauz. Glucocorticoizii mobilizeaz aminoacizii din matricea osoas i ulterior calciul, stimuleaz secreia de hormon paratiroidian, inhib absorbia intestinal a calciului i cresc calciuria. n evoluia osteoporozei acest ultim efect precede n timp cu mult modificrile radiologice. Sunt afectate oasele cu reea trabecular dezvoltat cum ar fi coastele i vertebrele. Corpurile vertebrale sunt prinse la nivelul platoului superior, mai rar cel inferior. Discurile intervertebrale nu sufer modificri. Se produc tasri, fracturi, cu vindecare ntrziat. Uneori se observ scderea taliei. Foarte rar se observ chiar fracturi dentare. Osteoporoza survine dup 1-5 ani de tratament dar poate fi remarcat chiar n primele sptmni, mai ales pe un teren osos deja modificat. Se recomand efectuarea radiografiilor osoase ale regiunilor susceptibile, anterior instituirii tratamentului. Poliartrita reumatoid i alte afeciuni ale colagenului favorizeaz apariia osteoporozei cortizonice, fcnd discutabil eventuala aciune benefic a acestui tratament. Factorii favorizani sunt de asemenea regimul srac n proteine, imobilizare prelungit la pat, etilismul i tabagismul. Osteoporoza este unul din motivele sistrii tratamentului cu cortizoni. Se ncearc atenuarea acestui devastator efect advers prin mbogirea dietei cu proteine i calciu, masaj, mobilizri, anabolizante (discutabile ca eficacitate i efecte adverse), estrogeni n doze mici.

Osteonecroza aseptic constituie o alt manifestare nedorit sub terapia cu cortizoni. Incidena este de 1-20 % dup 5-20 mg prednison pe zi i survine uneori, relativ rapid, dup 6 sptmni de tratament, dar de obicei sunt necesare perioade mai lungi de timp. Prinde articulaiile mari, cel mai adesea capul femural. Modificrile sunt ireversibile. Dup terapia de durat cu doze mari de cortizon se mai pot observa procese distrofice pe cartilajul articular, ligamente i tendoane.

12. Efecte adverse pe musculatura striat. Spectrul efectelor adverse pe muchiul striat include modificri minore ca senzaia de oboseal, slbiciune muscular sau manifestri nete miopatice cu afectarea mobilitii i chiar a micrilor respiratorii. Cauza principal este efectul pe proteinele musculare i n msur mai mic hipopotasemia. Dup doze mari administrate iv. se observ adesea o miopatie acut sever, localizat pe regiunile proximale i distale ale membrelor i uneori pe muchii respiratori. Mult mai comun este dezvoltarea insidioas a miopatiei, cu prinderea musculaturii proximale. Frecvena de apariie este de aprox. 10 % (dup 10 mg prednison/zi) i poate deveni manifest dup o sptmn de la debutul terapiei, dar de obicei mai tardiv. Fiind o manifestare sever cu reducerea mobilitii i uneori chiar cu afectarea funciei respiratorii, poate constitui o cauz de sistare a tratamentului. Prevenirea miopatiei este discutabil. Se evit corticosteroizii cu efect miopatic intens (triamcinolon). Acesta poate determina modificri ale musculaturii striate a laringelui chiar dup administrare pe cale inhalatorie. Refacerea este lent i uneori incomplet.

13. Efecte adverse cutanate. Manifestrile sunt diverse i se observ att dup administrare sistemic ct i local. Aplicate local preparatele cortizonice au aciune distrofic pe tegumente, mai accentuate la vrstnici, pe faa dorsal a minilor. Atrofierea pielii poate avea caracter permanent, poate fi acompaniat de teleangiectazii i modificri de pigmentaie. Alte manifestri cutanate aprute izolat sau n cadrul unui sindrom cushingoid survin mai ales dup administrare sistemic. Pot fi menionate roeaa pielii gtului, vergeturile (striurile) observate mai ales la tineri sau chiar dup pansamente ocluzive cu cortizoni, de culoare rozat sidefie i cu aceeai localizare ca i n sindromul Cushing. Tabloul poate fi completat cu echimoze asociate cu purpur, hipertricoz (practic absent n terapia cu prednison) paniculite cu pete pigmenatre, hipersudoraie i acnee.

14. Efecte adverse pe SNC. Dup glucocorticoizii administrai n doze mari sau timp ndelungat crete probabilitatea apariiei convulsiilor de tip grand-mal. Foarte rar, prin redistribuia grsimilor, terapia cortizonic prelungit genereaz lipomatoz epidural cu efecte compresive pe rdcinile nervoase. Injectarea intraspinal a unor preparate de metilprednisolon, care conin i polietilenglicol pot fi urmate de procese inflamatorii cu constituirea unor arahnoidite sterile. Rar glucocorticoizii pot determina hipertensiune intracranian benign. Excitabilitatea crescut a SNC explic iritabilitatea, nervozitatea, modificrile timiei i n general ale psihismului. Anxietatea poate predispune la suicid. Uneori simptomele se dezvolt psihotic fie cu o coloratur maniacal, fie oniric, confuzional, fie schizofreniform. Psihozele apar cu o inciden crescut dup dozele mari de metilprednisolon injectate iv. Nu se accept predispoziia genetic pentru psihoze; un comportament (psihic) normal nu exclude riscul dezvoltrii psihotice. Frecvena de apariie a manifestrilor psihotice oscileaz ntre 1 i 18 %, debutnd dup cteva zile sau sptmni de tratament cortizonic. Psihozele acute constituie o contraindicaie pentru tratamentul cortizonic, cu excepia situaiilor clinice de importan vital.

15. Efecte adverse (oftalmologice) oculare. Creterea presiunii intraoculare poate afecta pn la 40 % din subiecii sub tratament cortizonic. Se manifest ca i glaucom cronic simplu i mai rar ca i glaucom acut. Creterea presiunii intraoculare dup glucocorticoizi ar reprezenta o predispoziie genetic cu probabil transmitere autosomal dominant. Ca i mecanism de producere a fost implicat att procesul de secreie, ct i cel de drenare a umorii apoase. La ntreruperea tratamentului cortizonic, de cele mai multe ori valorile crescute ale presiunii oculare revin la normal. Frecvena de apariie a cataractei subcapsulare posterioar este mai mare la copil. La adult dup 5 mg/zi de prednison, timp de 2 luni, apoximativ 4 % din pacieni dezvolt cataract. La cei cu poliartrit evolutiv tratai cu 20 mg/zi de prednison timp de 4 ani, cataracta apare la majoritatea dintre ei. Administrarea accidental a metilprednisolonului n circulaia arterial a cornetelor nazale ntr-un caz de rinit alergic a produs embolizarea vaselor retinei i coroidei cu pierderea tranzitorie a vederii.

16. Efecte adverse pe ureche. Aplicarea local de hidrocortizon suspensie 2 % n urechea medie la obolan, timp de 5 zile determin alterarea ireversibil a auzului pentru frecvene nalte.

17. Reacii adverse n sarcin i lactaie. La animale, glucocorticoizii ar crete frecvena de apariie a malformaiilor congenitale i ar avea i efect embriotoxic. La om, efectul teratogen nu este confirmat cu certitudine, dar glucocorticoizii au efecte defavorabile asupra placentei. Se pare c produc un numr crescut de mori fetale, cresc mortinatalitatea i ar fi implicai n producerea palatoschizisului. n consecin se evit administrarea lor n primul trimestru de sarcin, cu excepia indicaiilor vitale pentru mam. Odat instituit la mam, tratamentul cu glucocorticoizi continu, iar n travaliu se cresc dozele de glucocorticoizi. Efectul unor doze mari de hormoni corticosteroizi asupra ftului poate fi diminuat prin alegerea preparatelor metabolizate semnificativ n placent. Aceasta dispune de o enzim, 11- OH dehidrogenaz care inactiveaz intens prednisonul i prednisolonul, dar are efecte mai reduse asupra betametazonei i dexametazonei. Utilizarea glucocorticoizilor la mame, din al doilea semestru de sarcin este relativ sigur. Insuficiena suprarenal la nou-nscut i ntrzierea creterii intrauterine apar rar. Nou-nscutul va fi ns riguros supravegheat pentru depistarea eventualelor semne de insuficien suprarenal acut. Glucocorticoizii trec n lapte i n funcie de concentraia excretat, acioneaz asupra sugarului.

18. Reacii alergice. Apar n mod excepional dup administrarea corticosteroizilor. Reacii anafilactice s-au observat dup adminstrare iv de metilprednisolon. Sunt citate n jur de 29 asemenea reacii i la hidrocortizon sub form de succinat sodic. Sub form de acetat sau fosfat, hidrocortizonul nu a generat la aceeiai indivizi reacii anafilactice. Tratamentul ocului anafilactic n acest caz se face obinuit cu adrenalin sc. sau diluat iv. 0,3-0,5 mg cu repetarea la nevoie. i n aplicare local, unele preparate cortizonice pot produce uneori reacii alergice, cel mai adesea abservndu-se urticaria.

19. Reacii adverse legate de modul de administrare. Dup administrare sc, intra-articular, epidural sau chiar pe alte ci corticosteroizii pot produce uneori infecii la locul de administrare. Eventuala injectare ntr-un focar infecios duce la diseminarea acesteia. Prin componentele adjuvante pot aprea uneori reacii inflamatorii, cum sunt arahnoiditele observate dup injectarea intratecal a unor preparate de metilprednisolon ce conin i polietilenglicol. Administrarea eronat iv a unor suspensii cu glucocorticoizi este nsoit n cele mai multe cazuri de o simptomatologie zgomotoas, uneori dramatic: agitaie, dispnee, aritmii cardiace, confuzie, tremurturi, pierderea temporar a vederii. La locul injectrii sau diseminat apar semne de tromboflebit. Este util de reinut faptul c polietilenglicolul prezent ca substan auxiliar n unele preparate, predispune la apariia unor tulburri majore generale i cardiace la administrarea iv. i la fenomene inflamatorii dup injectare intratecal.

20. Efecte adverse discutabile. Unele reacii adverse atribuite corticoterapiei nu sunt dovedite cu certitudine. Pot fi datorate simptomatologiei bolii tratate sau medicamentelor administrate concomitent. n aceast categorie sunt citate: arteritele i complicaiile tromboembolice.

21. Reacii adverse legate de sevraj. Insuficiena suprarenal:

- cu simptomatologie spontan,

- moarte subit,

- edem cerebral (pseudo-tumori cerebrale),

- insuficien suprarenal acut, - insuficien suprarenal subacut; - cu simptomatologie declanat la solicitri ale mediului, -reactivarea simptomatologiei bolii de baz, - reacii minore de dependen cortizonic.