1

European Heart Journal ESC Guidelines doi:10.1093/eurheartj/ehm161

Ghid de diagnostic şi tratament al sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de segment ST1 Grupul de Lucru pentru diagnosticul şi tratamentul sindroamelor corona-riene acute fără supradenivelare de segment ST din cadrul Societăţii Euro-pene de Cardiologie Autori/Membrii Grupului de Lucru (Task Force), Jean-Pierre Bassand* (Preşedinte) (Franţa), Christian W. Hamm (Co-Preşedinte) (Germania), Diego Ardissino (Italia), Eric Boersma (Olanda), Andrzej Budaj (Polonia), Francisco Fernández-Avilés (Spania), Keith A.A. Fox (Marea Britanie), David Hasdai (Israel), E. Magnus Ohman (SUA), Lars Wallentin (Suedia), William Wijns (Belgia) Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CPG), Alec Vahanian (Preşedinte) (Franţa), John Camm (UK), Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Franţa), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Petr Widimsky (Cehia), Keith McGregor (Franţa), Udo Sechtem (Germania), Michal Tendera (Polonia), Irene Hallemans (Olanda), José Luis Zamorano Gomez (Spania), Sigmund Silber (Germania), Christian Funck-Brentano (Franţa) Au revizuit documentul, Steen Dalby Kristensen (Revizor coordonator CPG) (Danemarca), Felicita Andreotti (italia), Werner Benzer (Austria), Michel Bertrand (Franţa), Amadeo Betriu (Spania), Raffaele De Caterina (Italia), Johan DeSutter (Belgia), Wolkmar Falk (Germania), Antonio Fernandez Ortiz (Spania), Anselm Gitt (Germania), Yonathan Hasin (Israel), Kurt Huber (Austria), Ran Kornovski (Israel), Jose Lopez-Sendon (Spania), Joao Morais (Portugalia), Jan Erik Nordrehaug (Norvegia), Sigmund Silber (Germania), Philippe Gabriel Steg (Franţa), Kristian Thygesen (Danemarca), Marco Tubaro (Italia), Alexander G.G. Turpie (Canada), Freek Verheugt (Olanda), Stephan Windecker (Elveţia) Traducere de: Dr. Alice Nastase, Dr. Mihaela Bolog, Dr. Mihaela Sălăgean, Dr. Maria Stefaniuc sub coordo-narea Grupului de Lucru de Cardiopatie Ischemica – Presedinte:Prof. Dr. Maria Dorobantu Secretar: Dr. Mihaela Rugina

*Autori corespondenţi. Preşedinte: Jean-Pierre Bassand, Departamentul de cardiologie, Spitalul Universitar Jean Minjoz, Bdul Fleming, 25000 Besançon, Franţa. Tel:+33 381 668 539; fax:+33 381 668 582. Adresă email: jean-pierre.bassand@ufc-chu.univ-fcomte.fr Co-preşedinte: Christian W. Hamm Kerckhoff Heart Center, Benekestr. 2-8, 61231 Bad Nauheim, Germany. Tel:+49 6032 996 2202; fax:+49 6032 996 2298. Adresă email: c.hamm@kerckhoff-klinik.de Conţinutul acestui Ghid al Societăţii Europene de Cardiologie a fost publicat exclusiv pentru uz personal şi didactic. Nu este autorizată folosirea în scop comercial. Niciun fragment nu poate fi tradus sau reprodus fără permisiunea ESC. Permisiunea poate fi obţinută după o cerere adresată Universităţii Oxford, European Heart Journal sau părţilor acreditate de către ESC. Denunţ. Ghidurile ESC reperezintă punctul de vedere al ESCşi a fost conceput după o analiză atentă a dovezilor disponibile la momentul elaborării. Medicii sunt încurajaţi sa-l folosească în momentul deciziei clinice. Ghidul nu acoperă responsabilitatea individuală a medicului în luarea deciziilor adecvate, care are şi responsabilitatea de a verifica regulile aplicabile substanţelor medicamentoase şi dispozitivelor la momentul prescrierii lor.

2

Cuprins Preambul

1. Introducere şi definiţii 2. Epidemiologie şi istoria naturală 3. Fiziopatologie

3.1Placa vulnerabilă 3.2 Tromboza coronariană 3.3 Pacientul cu risc 3.4 Disfuncţia endotelială 3.5 Ateroscelroza accelerată 3.6 Mecanisme secundare 3.7 Injuria miocardica

4. Diagnostic şi aprecierea riscului 4.1 Prezentarea clinică şi anamneza 4.2.Mijloace diagnostice

4.2.1 Examenul fizic 4.2.2 Electrocardiograma 4.2.3 Markeri biochimici 4.2.4 Ecocardiografia şi imagistica miocardică non-invazivă 4.2.5 Imagistica anatomiei coronariene

4.3 Diagnostic diferenţial 4.4 Scoruri de risc

5. Tratament 5.1 Agenţii antiischemici

5.1.1 Betablocantele 5.1.2 Nitraţii 5.1.3 Blocante ale canalelor de calciu 5.1.4 Agenţi noi

5.2 Anticoagulantele 5.2.1 Heparina nefracţionată 5.2.2 Heparinele cu greutate moleculară mică 5.2.3 Inhibitori ai factorului Xa 5.2.4 Inhibitori direcţi ai trombinei 5.2.5 Antagonişti ai vitaminei K 5.2.6 Substanţe anticoagulante utilizate in timpul PCI

5.3 Agenţi antiplachetari 5.3.1 Acidul acetilsalicilic (aspirina) 5.3.2 Tienopiridinele 5.3.3 Inhibitorii receptorilor glicoproteici IIb/IIIa 5.3.4 Rezistenţa la agenţii antiplachetari/interacţiuni medicamentoase 5.3.5 Întreruperea antiagregantelor

5.4 Revascularizarea coronariană 5.4.1 Coronarografia 5.4.2 Abordarea invaziva vs conservativă 5.4.3 Procedura coronariană percutanată 5.4.4 Bypassul coronarian 5.4.5 Indicaţii pentru PCI sau bypassul coronarian

5.5 Managementul pe termen lung 5.5.1 Stilul de viaţă 5.5.2 Scăderea ponderală 5.5.3 Controlul tensiunii arteriale 5.5.4 Managementul diabetului 5.5.5 Intervenţii asupra profilului lipidic 5.5.6 Agenţi antiplachetari şi anticoagulanţi 5.5.7 Betablocantele 5.5.8 Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei 5.5.9 Blocanţii receptorilor de angiotensină 2 5.5.10 Antagoniştii receptorilor aldosteronici

3

5.6 Reabilitarea şi întoarcerea la activitatea fizică 6. Complicaţiile şi abordarea lor

6.1 Sângerările 6.1.1 Predictori ai riscului de sângerare 6.1.2 Impactul prognostic al sângerărilor 6.1.3 Managementul sângerărilor 6.1.4 Impactul transfuziilor de sânge

6.2 Trombocitopenia 6.2.1 Trombocitopenia indusă de heparină 6.2.2 Trombocitopenia indusă de inhibitorii glicoproteinei IIb

7. Grupe speciale de pacienţi 7.1 Vârstnicii

7.1.1 Diagnosticul precoce la vârstnici 7.1.2 Consideraţii terapeutice

7.2 Sexul 7.2.1 Inhibitorii glicoproteinei IIb/IIIa la femei 7.2.2 Revascularizarea şi strategiile invazive precoce la femei

7.3 Diabetul zaharat 7.4 Boala renala cronică

7.4.1 Bola renala cronică ca marker de risc al bolii cardiace ischemice 7.4.2 Nefropatia indusă de substanţele de contrast 7.4.3 Managementul bolii renale cronice la pacienţii cu boală aterosclerotică coronariană 7.4.4 Markeri biologici în boala renală cronică

7.5 Anemia 7.6 Arterele coronare permeabile

8. Strategii de management 8.1 Primul pas: evaluarea iniţială 8.2 Al doilea pas: validarea diagnosticului şi aprecierea riscului

8.2.1 Validarea diagnosticului 8.2.2 Aprecierea riscului

8.3 Al treilea pas: strategia invazivă 8.3.1 Strategia conservatoare 8.3.2 Strategia invazivă de urgenţă 8.3.3 Strategia invazivă precoce

8.4 Al patrulea pas: modalităţi de revascularizare 8.5 Al cincilea pas: externarea şi managementul post-spital

9. Aprecieri ale performanţei 10. Abrevieri 11. Acronime

4

Preambul Ghidurile şi documentele elaborate prin consensul

experţilor rezumă şi evaluează toate dovezile dispo-nibile actual pe o anumită temă, cu scopul de a ajuta medicii în alegerea strategiilor terapeutice optime pentru pacienţii cu o patologie specifică, ţinând cont de impactul asupra stării de sănătate, de raportul risc-beneficiu al unei explorări diagnostice sau metode de tratament. Ghidurile nu reprezintă substitute pentru tatatele medicale. Implicaţiile legale ale ghidurilor me-dicale au fost discutate anterior.

Un numǎr mare de ghiduri şi documente elaborate prin consensul experţilor au apǎrut în ultimii ani, sub egida Societǎţii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizaţii şi societǎţi. Datorită impactului ghi-durilor aspura practicii clinice, au fost stabilite criterii

de calitate ale acestora cu scopul unor decizii trans-parente. Recomandările ESC pentru alcătuirea şi te-matica ghidurilor pot fi găsite pe pagina web a ESC (www.escardio.org/knowledge/ guidelines/rules ).

Pe scurt, ESC numeşte experţi în domeniu cu sco-pul de a cerceta literatura de specialitate, de a face o evaluare critică a procedurilor de diagnostic şi trata-ment şi de a aprecia raportul risc-beneficiu asupra tera-piilor recomandate pentru managementul şi/sau pre-venţia unei anumite condiţii patologice. Sunt incluse aprecieri asupra stării de sănătate, acolo unde există date în acest sens. Puterea evidenţelor în favoarea sau împotriva unei proceduri sau atitudini terapeutice spe-cifice este judecată conform unor scale de gradare a recomandărilor şi niveluri de evidenţă, aşa cum este arătat mai jos în Tabelul 1 şi 2.

Tabelul 1. Clase de recomandare

Clasa I Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau acordul unanim asupra beneficiului şi eficienţei unei proceduri diagnostice sau tratament Clasa II Condiţii pentru care dovezile sunt contradictorii sau existǎ o divergenţǎ de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeazǎ pentru beneficiu/eficienţǎ Clasa IIb Beneficiul/eficienţa sunt mai puţin concludente Clasa III Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau acordul unanim cǎ tratamentul nu este util/eficient, iar în unele cazuri poate fi chiar dǎunator

Tabelul 2. Nivele de evidenţǎ

Dovezi de nivel A Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize Dovezi de nivel B Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Dovezi de nivel C Consensul de opinie al experţilor şi/sau studii mici, studii retropective, registre

Experţilor aleşi în grupul de redactare li se cere sǎ

furnizeze declaraţii asupra oricǎror relaţii ce pot fi privite ca un potenţial sau real conflict de interese. Aceste declaraţii sunt înregistrate la Casa Inimii Euro-pene, sediul ESC. Orice modificări survin în timpul perioadei de redactare, trebuie notificate la nivelul ECS. Raportul Grupului de Lucru a fost finanţat în întregime de către ESC, fără nicio implicare din partea altei organizaţii.

Comitetul pentru Ghiduri Practice (CPG) al ESC supervizeazǎ şi coordoneazǎ redactarea unor noi ghi-duri si documente elaborate prin consensul experţilor,

produse de grupurile de lucru sau la întruniri de consens. Comitetul este responsabil şi de aprobarea acestor ghiduri şi documente de consens sau declaraţii.

În momentul în care documentul a fost finalizat şi aprobat de către toţi experţii implicaţi în Grupul de Lucru, acesta este prezentat specialiştilor din afară pentru recenzie. Documentul este revizuit şi în final, aprobat de Comitetul pentru Ghiduri Practice şi apoi publicat.

După publicare, difuzarea mesajului este de o importanţă covârşitoare. Publicarea rezumatelor, a for-melor de buzunar şi a formatelor electronice tip PDA

5

sunt foarte utile. Totuşi, inspectorii au raportat că potenţialii beneficiari ai ghidurilor adesea nu sunt informaţi de existenţa acestora sau pur şi simplu nu le aplică în practică. Din acest motiv, programele de implementare sunt necesare şi reprezintă o componentă importantă în difuzarea cunoştinţelor. În acest sens sunt organizate întruniri de către ESC. Întrunirile pentru implementarea ghidurilor se pot realiza şi la nivel naţional, odată ce ghidurile au fost aprobate de către membrii ESC şi chiar traduse, acolo unde este necesar. Programele de implementare sunt necesare deoarece s-a constatat că prognosticul poate fi influenţat favorabil de aplicarea temeinică a recoman-dărilor.

De aceea, grupul de redactare a Ghidurilor şi docu-mentelor elaborate prin consensul experţilor nu au ca ţintă doar integrarea celor mai recente date, dar cons-tituie şi o metodă didactică şi de implemenatre a reco-mandărilor. Conexiunea între cercetare, elaborarea ghi-durilor şi implementarea lor în practică clinică poate fi integră doar dacă se raportează aplicarea ghidurilor în clinică. Se poate verifica, de asemenea, impactul implementării ghidurilor asupra starii de sănătate a pacienţilor. Ghidurile şi recomandările trebuie să ajute medicii în deciziile de zi cu zi; totuţi decizia tera-peutică finală asupra unui pacient individual trebuie luată de către medic.

1. Introducere şi definiţii

La ora actuală, bolile cardiovasculare reprezintă principala cauză de mortalitate în tările industrializate şi se preconizează a deveni principala cauză a morta-lităţii în ţările în curs de dezvoltare în jurul anului 2020. Printre bolile cardiovasculare, boala arterială coronariană (BAC) este manifestarea prevalentă şi este asociată cu o rată crescută de mortalitate şi morbi-ditate. Spectrul prezentării clinice a bolii cardiace ischemice include ischemia silenţioasă, angina pecto-rală stabilă, angina instabilă, infarctul miocardic, insu-ficienţa cardiacă şi moartea subită. Pacienţii cu durere toracică reprezintă o proporţie semnificativă a pacien-ţilor spitalizaţi în Europa. Exceptând pacienţii cu sindroame coronariene acute, marea masă a pacienţilor cu durere toracică de cauză presupusă cardiacă repre-zintă o provocare diagnostică, mai ales cei cu simpto-matologie tipică sau electrocardiogramă relevantă. În ciuda mijloacelor moderne de tratament, ratele de mortalitate, infarct miocardic şi re-spitalizare la pa-cienţii cu sindroame coronariene acute rămân crescute.

Este bine stabilit faptul că sindroamele coronariene acute, în diversele lor forme de prezentare, prezintă un substrat fiziopatologic comun. Constatările patologice, angioscopice şi biologice au demonstrat că mecanis-mul principal al majorităţii sindroamelor coronariene acute este reprezentat de ruptura sau fisurarea placii de aterom, la care se asociază diferite grade de tromoză şi embolizare distală, conducând la scăderea perfuziei miocardice.

Având în vedere potenţialul ameninţător de viaţă al afecţiunii, au fost elaborate criterii pentru stratificarea riscului care permit clinicienilor sa ia decizii în timp optim asupra abordării farmacologice sau de revascu-larizare coronariană, individualizate în funcţie de pacient. Durerea toracică este simptomul principal care iniţiază cascada de diagnostic si tratament, dar clasifi-carea pacienţilor are la bază criteriile electrocardio-grafice. Astfel, pacienţii pot fi împărţiţi în două cate-gorii:

• Pacienţi cu durere anginoasă tipică şi suprade-nivelare persistentă de segment ST (>20 min). Acesta este grupul pacienţilor cu sindroame coronariene acute cu supradenivelare de seg-ment ST şi reflectă de regulă ocluzia totală acută a arterei coronare. Cei mai mulţi pacienţi din acest grup vor dezvolta în final un infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST. Obectivul terpaeutic este acela de a obţine reperfuzia rapidă, completă şi susţinută prin angioplastie primară sau terapie fibrinolitică2.

• Pacienţi cu durere toracică acută dar fără supradenivelare persistentă de segment ST. Ei au subdenivelare de segment ST persistentă sau tranzitorie, sau unde T inversate, unde T aplati-zate, pseudonormalizare de unda T sau nu au modificari ECG la prezentare. Strategia iniţială în cazul acestor pacienţi este amelioarea ische-miei şi a simptomatologiei, monitorizarea pa-cientului prin ECG-uri seriate şi masurători repetate ale markerilor de necroză miocardică. La prezentare, diagnosticul de lucru al sindroa-melor coroariene acute fără supradenivelare de segment ST, bazat pe măsurători ale tropo-ninelor, va conduce mai departe la clasificarea în infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau angină instabilă. (Figura 1). Boala arterială coronariană ca şi cauză a simptomatologiei va fi exclusă la un anumit număr de pacienţi. Abordarea terapeu-tică va fi dictată de diagnosticul final.

Abordarea pacienţilor cu infarct miocardic cu

supradenivelare de segment ST este discutată în Ghidul pentru managementul infarctului miocardic acut cu supradenivelare de segment ST al Societăţii Europene de Cardiologie2. Documentul de faţă are în vedere managementul pacienţilor cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST suspectate şi înlocuieşte documentul publicat în 2000 şi actualizat în 20023. El include toate dovezile ştiinţifice publicate înainte de 30 aprilie 2007.

Recomandările de clasă A se bazează pe studii mari, randomizate, dublu-orb, ce folosesc tratment actual şi obiective care nu sunt expuse erorilor inter-observatori. Aceste studii sunt considerate a furniza dovezile cele mai puternice. Studiile randomizate, fără a fi dublu-oarbe şi/sau studiile folosind endpointuri

6

mai puţin solide (precum ischema refractară sau necesitatea de revascularizare) sunt considerate a furniza dovezi mai puţin puternice. Dacă sunt dispo-nibile doar studii mici, atunci se folosesc metaana-lizele, Totuşi, chiar şi cele mai largi studii controlate, nu acoperă toate aspectele întâlnite în practică. De aceea, anumite recomandări derivă din subseturi de analize ale studiilor mari, în absenţa unor studii sufi-ciente. În contextul evoluţiei rapide în domeniu, noile studii vor reprezenta provocări continue ale recoman-dărilor actuale.

Costurile îngrijirilor pentru sănătate reprezintă o problemă în multe ţări. Deşi acestea nu trebuie să

influenţeze deciziile, preocuparea asupra costurilor este absolut necesară. De aceea, ghidurile arată numă-rul de pacienţi trataţi pentru a preveni un eveniment pentru cele mai multe opţiuni terapeutice. Numărul de pacienţi trataţi (NPT) pentru a preveni un eveniment pare a reprezenta cea mai transparentă modalitate de comparare a studiilor de mărimi diferite, cu diferite endpointuri. De exemplu, un NPT de 50 pacienţi trataţi pentru a preveni un deces, este interpretat diferit faţă de un NPT de 50 pacienţi trataţi pentru a evita o reinternare.4

2. Epidemiologie şi istoria naturală

Diagnosticul NSTE-ACS este mai dificil de realizat comparativ cu STEMI şi, din această cauză este mai greu de estimat prevalenţa NSTE-ACS. În mod supli-mentar, în ultimii ani a fost introdusă o nouă definiţie a infarctului miocardic ce ţine cont de markeri biologici

mai sensibili şi mai specifici.5 În acest context, prevalenţa NSTE-ACS comparativ cu STEMI a fost determinată din numeroase publicaţii şi registre.6-15 Ca urmare, datele obţinute sugerează că incidenţa anuală a NSTE-ACS este mai mare comparativ cu STEMI. Raportul între NSTE-ACS şi STEMI s-a modificat de-a lungul timpului, deoarece rata NSTE-

7

ACS a crescut raportat la STEMI, aparent fără o explicaţie clară a acestui mod de evoluţie.16 Această schimbare în modelul NSTE-ACS poate fi legată de modificările în abordarea bolii şi eforturile mai mare de prevenire a bolii cardiace ischemice care au fost făcute în ultimii 20 ani.17-20 Ca urmare, din aceste registre şi publicaţii a reieşit că incidenţa anuală a spitalizărilor pentru NSTE-ACS se ridică la 3/1000 locuitori, însă nu există aprecieri clare pentru întreaga Europă deoarece nu există un centru comun pentru a centraliza statisticile. Oricum, incidenţa bolii variază larg în ţările europene, cu un gradient vest-est semni-ficativ, ratele cela mai ridicate de incidenţă şi morta-litate înregistrându-se în Europa Centrală şi de Est.

Prognosticul NSTE-ACS derivă din studiile obser-vaţionale desfaşurate la nivel mondial însumând mai mult de 100 000 pacienţi. Datele arată ca ratele morta-lităţii la 1 lună şi la 6 luni sunt mai mari în studiile observaţionale decât în studiile clinice randomizate. Mortalitatea intraspitalicească este mai mare la pacien-ţii cu STEMI decât la cei cu NSTE-ACS (7% vs 5%), dar, ratele mortalităţii la 6 luni sunt similare în ambele condiţii (12% vs 13%).21,22 Urmarirea pe termen lung a pacienţilor care au supravieţuit pentru a ajunge la spital, a arătat rate ale mortalităţii mai mari printre aceia cu NSTE-ACS decât cei cu STE-ACS, cu o dife-renţă de două ori mai mare la 4 ani.23 Aceste diferenţe între evoluţia pe termen mediu şi lung se datorează profilului diferit al pacienţilor, din moment ce pacienţii cu NSTE-ACS tind să fie mai vârstnici, cu mai multe comorbidităţi, în special diabet zaharat şi insuficienţă renală. Această diferenţă se poate datora de asemenea afectării mai mari a arterelor coronare şi bolii vas-culare sau triggerilor persistenţi precum inflama-ţia.24,25

Implicaţiile terapeutice sunt după cum urmează: • NSTE-ACS sunt mai frecvente decât STEMI. • Spre deosebire de STEMI, unde majoritatea

evenimentelor apar înainte sau la scurt timp după prezentare, în NSTE-ACS acestea pot continua să apară după zile sau săptămâni.

• Mortalitatea la 6 luni în STEMI şi NSTE-ACS este similară.

Acestea implică faptul că strategiile terapeutice în

NSTE-ACS vizează atât faza acută cât şi tratamentul pe termen lung.

3. Fiziopatologie

Ateroscleroza este este o boală cronică, multifoca-lă, imunoinflamatorie, fibroproliferativă care afectează arterele de mărime medie şi arterele mari, şi se dato-rează în principal acumularii de lipide.26 Boala atero-sclerotică coronariană presupune două procese distinc-te: un proces fix şi greu reversibil care determină îngustarea progresivă a lumenului arterial şi care se desfăşorară de-a lungu a decade (ateroscleroza) şi un

alt proces, dinamic şi potenţial reversibil, care între-rupe brusc progresia lentă într-un mod brutal şi impre-vizibil, conducând la ocluzia rapidă, totală sau parţială (tromboza sau vasospasmul sau ambele). De aceea, leziunile coronariene simptomatice cuprind un amestec variabil de ateroscleroză cronică şi tromboză acută. Atât timp cât participarea fiecărui proces în parte la pa-cienţi individuali rămâne necunoscută, termenul de aterotromboză este frecvent utilizat. În general, atero-scleroza predomină la nivelul leziunilor responsabile de angină cronică stabilă, în timp ce tromboza repre-zintă componenta critică responsabilă de ACS.27,28

ACS reprezintă o manifestare a aterosclerozei, ameninţătoare de viaţă, de obicei precipitată de trom-boza acută provocată de ruptura sau eroziunea plăcii aterosclerotice, cu sau fără vasocontricţie concomiten-tă, ceea ce conduce la reducerea bruscă şi critică a fluxului sangvin coronarian. Inflamţia s-a dovedit a fi elementul-cheie fiziopatologic în procesul complex al distrugerii plăcii. În cazuri rare, ACS pot avea etiolgie non-aterosclerotică, de exemplu arterită, traumatism, disecţie, tromboembolism, anomalii congenitale, abuz de cocaină, sau complicaţii ale cateterismului cardiac. Anumite elemente fiziopatologice vor fi descrise în detaliu deoarece ele sunt importante în înţelegerea strategiilor terapeutice.

3.1 Placa vulnerabilă

Ateroscleroza nu este un proces continuu, liniar, ci mai degrabă o boală cu faze alternative de stabilitate şi instabilitate. Modificările bruşte şi imprevizibile ale simpotmatologiei sunt legate de distrugerea plăcii. Plăcile de aterom predispuse la instabilitate şi ruptură sunt acelea cu miezul lipidic bogat, densitate mică de celule musculare netede, concentraţie crescută de celu-le inflamatorii şi o capsulă fibroasă subţire ce inveleşte miezul lipidic.29 Vulnerabilitatea plăcii depinde de asemenea de stressul parietal circumferenţial, de locali-zarea şi mărimea plăcii şi de impactul fluxului sangvin la nivelul suprafeţei luminale a plăcii. Asociat rupturii plăcii, eroziunea plăcii este un alt mecanism care stă la baza ACS. Când apare eroziunea, trombul aderă la suprafaţa plăcii, în timp ce în caz de ruptură trombul pătrunde în straturile mai profunde către miezul lipidic. Acest proces contribuie la creşterea şi progresiunea rapidă a plăcii, dacă trombul nu a suferit remodelare pozitivă.

Capsula fibroasă conţine de obicei o concentraţie mare de colagen de tip I şi poate suporta o tensiune mare de întindere fără a se rupe, fiind o structură dina-mică cu un echilibru continuu între factorii de creştere ce reglează sinteza de colagen şi degradarea acestuia de către proteazele provenite din macrofagele activate. Apoptoza celulelor musculare netede determină slăbi-rea capsulei fibroase şi favorizează ruptura plăcii. Infil-trarea cu macrofage a fost demonstrată în studiile pato-logice; proporţia macrofagelor este de şase până la nouă ori mai mare la nivelul plăcilor rupte comparativ

8

cu cele stabile şi se caractreizează prin prezenţa la locul rupturii a limfocitelor T activate şi care elibe-rează variate citokine care activează macrofagele şi promovează proliferarea celulelor musculare.30 Aceste celule produc proteaze care digeră matricea extrace-lulară. In vitro macrofagele produc distrucţia colage-nului de la nivelul capsulei fibroase, inhibitorii protea-zelor blocând acest proces.

3.2 Tromboza coronariană

Rolul central al trombozei în ACS a fost demons-trat din datele anatomopatologice31,32, precum şi din detectarea angiografică şi angioscopică a trombilor la nivelul leziunilor responsabile.33 Suplimentar, de-monstrarea markerilor sintezei de trombină şi a activă-rii plachetare34, precum şi demonstrarea ameliorării sub terapie antitrombotică, au contribuit la înţelegerea rolului trombozei în ACS.

Tromboza coronariană în ACS se dezvoltă de obicei la nivelul unei plăci vulnerabile. Miezul bogat in lipide, expus după ruptura placii are potenţial trombo-gen înalt şi are o concentraţie înaltă de factor tisular.35 Tromboza apare la locul de ruptură sau eroziune a plăcii şi poate conduce la modificări rapide ale severi-tăţii stenozei, determinând ocluzie totală sau subtotală a vasului. Trombul este bogat în fibrină şi complet ocluziv în STEMI, în timp ce în NSTE-ACS este bogat în plachete şi parţial sau intermitent ocluziv.

Tromboliza spontană explică episoadele tranzitorii de ocluzie/subocluzie trombotică şi se asociază cu ischemie tranzitorie. Un tromb bogat în plachete la nivelul plăcii rupte se poate fragmenta în particule mici, care pot emboliza distal şi produc astfel ocluzia arteriolelor şi capilarelor. Aceşti emboli plachetari produc mici arii de necroză la nivelul miocardului irigat de aceste vase, conducând în felul acesta la elibe-rarea markerilor de necroză miocardică.

3.3 Pacientul vulnerabil

Există dovezi experimentale şi clinice din ce în ce mai numeroase în sprijinul naturii difuze a plăcii insta-bile la pacienţii cu ACS. La pacienţii cu ACS au fost documentate numeroase locuri de ruptură la nivelul plăcii cu sau fără tromboză intracoronară, împreună cu niveluri crescute ale diferiţilor markeri de inflamaţie şi tromboză, ca şi activarea sistemului coagulării.36-38 S-a raportat că hipercolesterolemia, fumatul şi nivelu-rile crescute ale fibrinogenului contribuie la natura instabilă a acestor pacienţi, conducând la complicaţii trombotice.

Conceptul larg răspândit de instabilitate are impor-tante implicaţii terapeutice, deoarece dincolo de strate-giile de revascularizare focală, asemenea pacienţi ar trebui sa beneficieze de terapie sistemică în scopul sta-bilizării profilului de risc înalt care poate produce ischemie recurentă.

3.4 Disfuncţia vasodilatatorie endotelială Modificări minore ale tonusului coronarian poate

afecta semnificativ oferta sangvină miocardică şi poate determina astfel flux insuficient în repaus sau la efort. Cel mai frecvent, vasospasmul apare la nivelul plăcilor aterosclerotice unde substanţe vasocontrictoare precum serotonina, tromboxanul A2 şi trombina sunt eliberate local de către plachete şi trombii intracoronarieni. S-a demonstrat că endoteliul este un organ multifuncţional a cărui integritate este esenţială pentru modularea tonu-sului vascular normal. Disfuncţia endotelială este de-terminant al prognosticului şi este demascată de vaso-contricţia indusă de acetilcolină şi metacolină.39,40 Prototipul obstrucţiei coronariene dinamice ca şi cauză de ACS este reprezentat de angina variantă Prinzmetal, în care spasmul coronarian este principalul determninat al reducerii abrupte a fluxului sangvin. Acesta apare la nivelul stenozelor critice sau subcritice.41

3.5 Ateroscleroza accelerată

Injuria endotelială severă se pare a reprezenta evenimentul critic declanşator al proliferării celulelor musculare netede în ateroscleroza accelerată. Aceasta este urmată de activarea plachetară intensă şi formarea trombului conducând la îngustarea rapidă şi progresivă a arterelor coronare. Un studiu angiografic al pacien-ţilor aflaţi pe lista de aşteptare pentru revascularizare coronariană percutanată a arătat că progresia rapidă a leziunilor aterosclerotice preexistente este frecvent întâlnită iar riscul derivat din stenozele complexe este mai mare comparativ cu leziunile mai uşoare.42

3.6 Mecanismele secundare

Un număr de mecanisme extracardiace pot deter-mina creşterea critică a consumului miocardic de oxi-gen peste limita superioară a ofertei, ceea ce provoacă un episod de ACS cu sau fără stenoze coronariene pre-existente. Mecanismele legate de creşterea consumului miocardic de oxigen sunt febra, tahicardia, tireotoxico-za, statusul hiperadrenergic, stressul emoţional brusc instalat, postsarcină crescută (hipertensiunea, stenoza aortică), în timp ce mecanismele ce determină reduce-rea ofertei miocardice de oxigen sunt anemia, methe-moglobinemia şi hipoxemia. Factori precipitanti pre-cum stressul emoţional, exerciţiile fizice viguroase, lipsa somnului sau supraalimenatrea pot precipita ins-talarea ACS.43

3.7 Injuria miocardică

Studiile patologice ale miocardului irigat de vasele lezate la pacienţii cu NSTE-ACS au descoperit un spectru larg de modificări. Miocardul poate fi normal sau pot exista variate grade de necroză. La anumiţi pacienţi au fost puse în evidenţa arii focale de necroză în miocardul irigat de arterele lezate, care au fost atribuite episoadelor repetate de tromboemboliza-re.31,32 Necroza focală miocardică este înconjurată de

9

arii de inflamaţie.44 În practica clinică, această afec-tare minoră poate fi detectată doar prin creşteri ale troponinelor cardiace cTnT sau cTnI şi este încadrată ca infarct miocardic în concordanţă cu Documentul Consensului ESC/AHA/ACC5, fiind importantă din punct de vedere clinic, din cauza implicaţiilor practice majore.

4. Diagnostic şi aprecierea riscului

Diagnosticul şi stratificarea riscului sunt strâns legate în ACS. În timpul procesului de stabilire a diag-nosticului de ACS şi a excluderii diagnosticelor dife-renţiale, riscul este apreciat în mod repetat şi serveşte drept ghid pentru abordarea terapeutică. Pacienţii cu NSTE-ACS sunt la risc înalt pentru infarct miocardic, recurenţă de infarct miocardic sau deces. Riscul nu trebuie înţeles în mod binar, ci mai degrabă continuu de la pacienţii cu risc foarte înalt la pacienţii cu risc scăzut.

4.1 Prezentare clinică şi istoric

Prezentarea clinică a NSTE-ACS cuprinde o largă varietate de simptome. Clasic, se disting mai multe for-me de prezentare clinică:

• Durere prelungită de repaus (>20 min) • Angina severă nou instalată (de novo) [ Clasa

III după Clasificarea Societăţii Canadiene45 (CCS) ]

• Angina anterior stabilă, recent destabilizată cu cel puţin caracteristicile clasei III CCS (angina crescendo)

• Angina postinfarct miocardic. Durerea prelungită apare a fost observată la 80%

din pacienţi, în timp ce angina de novo şi cea agravată, doar la 20%.46 Este important de subliniat faptul că nu se poate face distincţie între ACS cu sau fără supra-denivelare de ST doar pe baza simptomatologiei.

Prezentarea clinică tipică în NSTE-ACS este repre-zentată de presiunea sau greutatea retrosternala ("angi-nă") care iradiază în braţul stâng, gât sau mandibulă, care poate fi intermitentă (de obicei cu durată de câteva minute) sau persistentă. Poate fi însoţită de alte simpto-me precum diaforeză, greaţă, durere abdominală, dis-pnee şi sincopă. În orice caz, prezentările atipice nu sunt neobişnuite. Printre acestea se numără durerea epigastrică, indigestia cu debut recent, durerea toracică cu caracter de junghi, durerea toracică cu caractere pleuritice, dispneea progresivă. Prezentarile atipice apar de regulă la pacienţii tineri (25-40 ani) şi vârst-nici (>75 ani), la femei, pacienţi diabetici, pacienţi cu insuficienţă renală cronică sau demenţă.47,48 Absenţa durerii toracice duce la subdiagnostic şi subtrata-ment.49 Provocările diagnostice şi terapeutice apar în cazurile în care electrocardiograma este normală sau aproape normală sau, dimpotrivă, când electro-

cardiograma este anormală din cauza condiţiilor subia-cente precum defecte de conducere intraventriculară sau hipertrofia ventriculară stângă.13

Există anumite caracteristici ale simptomatologiei care susţin diagnosticul de boală aterosclerotică coro-nariană şi care pot orienta abordarea bolii. Exacerbarea simptomatologiei la efort sau ameliorarea la repaus sau după administrarea de nitraţi pledează pentru diagnos-ticul de ischemie. Simptomatologia de repaus are prog-nostic negativ în comparaţie cu simptomatologia apă-rută la efort. La pacienţii cu simptomatologie inter-mitentă, creşterea frecvenţei episoadelor anginoase care precedă evenimentul cheie poate avea impact asupra prognosticului. Prezenţa tahicardiei, hipotensiu-nii sau insuficienţei cardiace sunt indicatori de prog-nostic negativ şi determină diagnosticul rapid şi trata-ment de urgenţă. Este important a identifica circums-tanţele clinice care pot exacerba sau precipita NSTE-ACS, precum anemia, infecţia, inflamaţia, febra şi disfuncţiile metabolice sau endocrinologice (în special tiroidiene).

O clasificare a anginei instabile a fost realizată de Braunwald50, bazată pe severitatea durerii, circums-tanţele de apariţie, factorii precipitanţi şi a fost validată ulterior ca metodă de prognostic.51 Totuşi, utilitatea clinică este limitată la pacienţii cu durere de repaus în ultimele 48 ore care sunt la risc crescut, şi în mod particular dacă troponinele sunt crescute.52

Când avem de-a face cu un pacient simptomatic, există câteva indicii clinice care cresc probabilitatea diagnosticului bolii coronariene aterosclerotice şi, implicit a NSTE-ACS. Acestea includ vârsta înaintată, sexul masculin, determinările aterosclerotice în teritorii non-coronariene precum boala arterială periferică sau ăn teritoriul carotidian. Prezenţa factorilor de risc precum diabetul zaharat şi insuficienţa renală, precum şi manifestările precedente de boală aterosclerotică coronariană, de exemplu un infarct miocardic în antecedente, intervenţia pecutanată coronariană (PCI), sau chirurgia coronariană prin bypass (CABG), de asemenea cresc probabilitatea de NSTE-ACS. Totuşi, toţi aceşti factori sunt nespecifici, aşadar valoarea lor nu trebuie supraestimată.

4.2 Mijloace diagnostice

4.2.1 Examenul fizic Examinarea clinică este deseori normală. Semne de

insuficienţă cardiacă sau instabilitiate hemodinamică trebuie să determine medicul în urgentarea diagnos-ticului şi tratamentului. Un scop important pentru me-dic este de a exclude cauya noncardiacă a durerii şi patologia nonischemică precum embolia pulmonară, disecţia de aortă, pericardita, valvulopatiile sau poten-ţialele cauze extracardiace, precum patologia pulmona-ră acută (pneumotoaxul, pneumonia, pleurezia). În această privinţă, diferenţa de teniune între extremităţile superioare şi inferioare, pulsul neregulat, suflurile

10

cardiace, frecătura pericardică, durerea la palpare, masele solide intraabdominale sunt evidenţe clinice acre sugerează alt diagnostic decât NSTE-ACS. Alte semne precum paloarea, transpiraţiile profuze sau tre-morul pot orienta spre condiţii precipitante precum anemia sau tireotoxicoza.

4.2.2 Electrocardiograma Electrocardiograma de repaus este prima modali-

tate de diagnostic în evaluarea pacientului suspectat de NSTE-ACS. Ea ar trebui să fie obţinută în 10 minute de la prezentarea în camera de gardă şi interpretată de urgenţă de un medic specialist.53 Supradenivelare per-sistentă de segment ST (>20 min) sugerează STEMI care beneficiază de tratament diferit.2 În absenţa supradenivelării segmentului ST,trebuie obţinute înre-gistrări suplimentare când pacientul este simptomatic şi comparate cu înregistrările în care pacientul era asimptomatic. Dacă sunt disponibile, înregistrările mai vechi, au utilitate, mai ales dacă pacientul prezintă patologie cardiacă coexistentă precum hipertrofie ven-triculară stângă sau infract miocardic în antecedente. Înregistrările ECG trebuie repetatela cel puţin la 6 ore şi la 24 ore, şi în caz de recurenţă a simptomatologiei. Este recomandată efectuarea unei electrocardiograme înainte de externare.

Modificările de segment ST şi cele ale undei T sunt indicatori ai bolii aterosclerotice coronariene insta-bile.21,54 Numarul derivaţiilor si amplitudinea subde-nivelărilor de segment ST sunt indicatori ai severităţii şi extensiei ischemiei şi se corelează cu prognosti-cul.55 Subdenivelările segmentului ST≥0,5 mm (0,05 mV) în două sau mai multe derivaţii contigue într-un context clinic sugestiv, indică NSTE-ACS şi se core-lează cu prognosticul.56 Subdenivelările minore (0.5 mm) de segment ST pot fi dificil de măsurat în practica clinică. Mai semnificative sunt subdenivelările de ST ≥1 mm (0.1 mV) şi care se asociază cu rată a mortalităţii şi infarct miocardic de 11% la un an.54 Subdenivelarea de ST ≥ 2 mm creşte de şase ori riscul mortalităţii.57 Subdenivelarea segmentului ST asociată cu supradenivelarea tranzitorie de segment ST identi-fică un subgrup cu risc înalt.58

Pacienţii cu subdenivelare de segment ST au un risc mai crecut de a dezvolta evenimente cardiace ulte-rioare în comparaţie cu cei cu inversiuni ale undei T (>1 mm) în derivaţiile cu unde R predominante, care la rândul lor sunt la risc mai mare în comparaţie cu cei cu electrocardiograma normală la internare. Totuşi, unde-le T negative, simetrice, adânci în derivaţiile precordia-le se corelează adesea cu stenoza semnificativă a arte-rei descendente anterioare sau trunchiului comun.59

Trebuie ştiut faptul că o electrocardiogrmaă nor-mală nu exclude posibilitatea de NSTE-ACs. În câteva studii, în jur de 5% din pacienţii cu ECG normal şi care au fost externaţi din camera de gardă s-a dovedit în final a avea fie infarct miocardic acut, fie angină instabilă.60,61 În mod particular, ischemia în teritoriul

arterei circumflexe "scapă" frecvent electrocardiogra-mei cu 12 derivaţii, dar poate fi detectată în derivaţiile V4R şi V3R, ca şi în derivaţiile V7-V9. Episoadele tranzitorii de bloc de ramură apar ocazional în timpul atacurilor ischemice.

Monitorizarea continuă a segmentului ST Electrocardiogrmaa standard de repaus nu reflectă

în mod adecvat natura dinamică a trombozei corona-riene şi a ischemiei miocardice. Aproape 2/3 din totali-tatea episoadelor ischemice în faza de instabilitate sunt silenţioase clinic şi, deci, puţin probabil de a fi detec-tate cu ajutorul electrocardiogramei convenţionale. Monitorizarea continuă cu 12 derivaţii a segmentului St este o metodă valoroasă de diagnostic. Câteva studii au arătat că 15-30% din pacienţii cu NSTE-ACS pre-zintă episoade tranzitorii de modificare a segmentului ST, predominant subdenivelări. Aceşti pacienţi sunt la risc crescut pentru a dezvolta evenimente cardiace ulte-rioare. Monitorizarea segmentului ST aduce informaţii prognostice independent de ECG de repaus, troponine şi alţi parametri clinici.62-65

Testul de efort şi alte teste de provocare Nu trebuie efectuat testul de efort la pacienţii care

continuă să prezinte durere anginoasă tipică. Totuşi, testul de efort are valoare predictivă şi de aceea este util înainte de externare la pacienţii cu ECG nondiag-nostic dacă nu au angină, semne de insuficienţă cardia-că, iar markerii biochimici sunt normali la testări repe-tate. Testul de efort efectuat precoce are o înaltă valoa-re predictivă negativă. Parametrii care reflectă perfor-manţa cardiacă oferă cel puţin la fel de multe infor-maţii prognostice precum cei ce reflectă ischemia, în timp ce combinaţia acestora oferă cele mai bune infor-maţii prognostice.66

4.2.3 Markerii biochimici În ultimii ani, mai mulţi markeri biochimici au fost

investigaţi pentru diagnostic şi stratificarea riscului. Aceştia reflectă diferite aspecte fiziopatologice ale NSTE-ACS, precum injuria minoră a celulelor miocar-dice, inflamaţia, activarea plachetară, activarea neurou-morală. Pentru prognosticul pe termen lung, indicii ventriculului stâng precum şi disfuncţia renală şi diabetul joacă un rol important.

Markerii injuriei miocardice Troponinele cTnT sau cTnI sunt markerii preferaţi

ca reflectând injuria miocardică deorece ele sunt mai specifice şi mai sensibile decât enyimele miocardice clasice precum cretinkinaza (CK) sau izoenzima aces-teia MB, (CK-MB). În acest sens, mioglobina nu este suficient de specifică şi sensibilă pentru a detecta inju-ria miocardică şi de aceea nu este recomandată pentru diagnosticul de rutină şi stratificarea riscului. 67

11

Creşterea troponinelor miocardice se crede a reflecta necroza ireversibilă a celulelor miocardice, rezultând tipic din embolizarea distală a trombilor bogaţi în plachete, de la locul de ruptură a plăcii. Ca atare, troponinele pot fi privite ca un marker de for-

mare activă a trombilor. În cadrul ischemie miocardice (durere anginoasă, modificări de segment ST), creş-terea troponinelor este etichetată ca infarct miocardic în acord cu Documentul Consensului ESC/ACC/ AHA5, aflat acum în revizie.68

Troponinele sunt cei mai buni markeri biochimici pentru aprecierea prognosticului pe termen scurt (la 30 zile) în ceea ce priveşte riscul de infarct miocardic şi deces.69-72 Valoarea prognostică pe termen lung a troponinelor a fost demonstrată, de asemenea (la 1 an şi peste 1 an). Creşterea riscului asociată cu niveluri crescute ale troponinelor este independentă şi aditivă celorlalţi factori de risc precum modificările ECG în repaus sau la monitorizarea continuă, sau markeri ai activităţii inflamatorii.52,71 În plus, identificarea pa-cienţilor cu niveluri crescute al troponinelor este de asemenea utilă pentru selecţia terapiei adecvate la pacineţii cu sindroame coronariene acute fără supra-denivelare de segment ST.73-75

La pacienţii cu infarct miocardic, o creştere iniţială a troponinelor în sângele periferic apare în decurs de 3-4 ore. Niveluri crescute pot persista până la 2 săptă-mâni datorită proteolizei aparatului contractil. La pa-cienţii cu sindroame coronariene acute fără supradeni-velare de segment ST, creşteri minore al troponinelor pot fi măsurate doar la 48-72 ore (Figura 2). Sensi-

bilitatea înaltă a testelor la troponină permite detec-tarea lezării miocardice nedeterminată prin CK-MB până la o treime din pacienţii cu sindroame corona-riene acute fără supradenivelare de segment ST. Creş-terile minore sau moderate ale troponinelor par să comporte cel mai ânalt risc precoce la pacienţii cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST.72

Un singur test negativ al troponinei în momentul prezentării la spital este insuficient pentru a exclude o creştere ulterioară, în condiţiile în care la cei mai mulţi pacienţi creşterea poate fi detectată în orele care urmează. Astfel, sunt necesare probe sangvine şi măsu-rători repetate 6-12 ore de la internare şi după episoa-dele anginoase severe, cu scopul de a demnostra sau a exclude lezarea miocardică.76 O a doua determinare poate fi necesară doar în cazul în care ultimul episod anginos a fost prezent la mai mult de 12 ore anterior determinării iniţiale a troponinelor.

Este important de subliniat că şi alte condiţii pato-logice ameninţătoare de viaţă, care se prezintă clinic cu

12

durere toracică, precum disecţia anevrismelor aortice sau embolismul pulmonar pot determina creşterea nivelului troponinelor şi trebuie întotdeauna avute în vedere ca diagnostice dierenţiale. Creşteri ale troponi-nelor cardiace apar de asemenea în cadrul leziunilor miocardice non-coronariene (Tabelul 3). Acest lucru trebuie interpretat ca sensibilitate a acestor markeri pentru lezarea celulelor miocardice, şi nu vor fi etiche-tate ca rezultate fals pozitive. Adevăratele rezultate fals pozitive au fost documentate în miopatiile musculaturii scheletice şi în insuficienţa renală cronică. Creşteri ale troponinelor sunt frecvent detrminate atunci când nive-lul creatininei serice este >2,5 mg/dL (221 µmol/L) în absenţa sindroamelor coronariene acute dovedite, şi se asociază cu prognostic nefavorabil.77,78 Creşteri inex-plicabile ale nivelurilor troponinelor sunt rare.

Nu există difernţe semnificative între troponina T şi troponina I. Diferenţele rezultate din diverse studii sunt explicate prin variabilitatea criteriilor de includere, diferenţele între probe şi limitele de laborator diferite. În cazul infarctului miocardic, limita diagnostică a do-zărilor de troponine se bazează pe percentila 99 a nivelului detrminat la subiecţii sănătoşi, aşa cum este recomandat de către Consensul experţilor. Abaterea acceptată (coeficient de variabilitate) faţă de percentila 99 trebuie să fie ≤10% pentru fiecare probă. Fiecare laborator trebuie să reevalueze periodic nivelul de referinţă.

Diagnosticul NSTE-ACS nu trebuie să se facă pe baza markerilor cardiaci exclusiv, al căror nivel trebuie interpretat în contextul clinic.

Tabelul 3. Cauze noncoronariene de creştere a troponinelor Insuficienţa cardiacă severă: acută sau cronică Disecţia de aortă, valvulopatiile aortice, cardiomiopatia hipertrofică Contuzia cardiacă, ablaţia, pacingul, cardioversia sau biopsia endomiocardică Bolile inflamatorii, de exemplu miocardita sau extensia miocardică a endocarditei/pericarditei Criza hipertensivă Tahi- sau bradi- aritmiile Embolia pulmonară, hipertensiunea pulmonara severă Hipotiroidismul Sindromul „apical balooning” Disfuncţia renală acută sau cronică Boli neurologice acute, inclusiv accidentul vascular sau hemoragia subarahnoidiană Boli imfiltrative, de exemplu amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza, sclerodermia Medicamente cardiotoxice, de exemplu adriamicina, 5-fluorouracilul, herceptine, venin de şarpe Arsurile afectând >30% din suprafaţa corporală Rabdomioliza Pacienţii în stare gravă, în mod particular pacienţii cu insuficienţă respiratorie sau sepsis Markeri ai activităţii inflamatorii Printre markerii inflamatorii investigaţi în ultima

decadă, proteina C reactivă măsurată prin determinări de înaltă sensibilitate (hsCRP) a fost cea mai studiată şi s-a corelat cu cele mai înalte rate de evenimente adverse. Sursa clară a creşterii de hsCRP în cadrul sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST rămâne neclară. Având în vedere faptul că lezarea miocardului este un stimul major al inflamaţiei, se presupune că un proces inflamator acut se supra-pune peste un status inflamator cronic, ambele influen-ţând prognosticul pe termen lung în sindroame corona-riene acute fără supradenivelare de segment ST.

Există dovezi puternice că printre pacienţii cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST troponin-negative, nivelurile crescute ale hsCRP sunt predictori ai mortalităţii pe termen lung (>6 luni).37,71,79,8 Studiul FRISC a demonstrat că mortalitatea se asociază cu niveluri crescute ale hsCRP în momentul evenimentului iniţial şi continuă să crească de-a lungul următorilor 4 ani. Acest lucru a fost constatat la nivelul cohortelor largi de pacienţi

care au efectuat PCI.81 Totuşi, hsCRP nu are rol diag-nostic pentru sindroamele coronariene acute.

Markeri ai activării neuroumorale Activarea neuroumorală a cordului poate fi

monitorizată prin măsurători ale nivelului plasmatic al peptidelor natriuretice secretate de către cord. Pepti-dele natriuretice precum tipul brain [peptidul natriu-retic tip B (BNP)] sau prohormonul acestuia reprezen-tat de fragmentul N-terminal (NT-proBNP), au o sensi-bilitate înaltă şi reprezintă markeri specifici pentru detectarea disfuncţiei ventriculare stângi. În cadrul NSTE-ACS, există date retrospective convingătoare care arată faptul că pacienţii cu niveluri crescute ale BNP sau NT-proBNP prezintă rate ale mortalităţii de trei până la cinci ori mai mari comparativ cu pacienţii cu niveluri mai scazute.82,83 Nivelul se asociază semnificativ cu riscul de deces, chiar şi atunci când este ajustat în funcţie de vârstă, clasă Killip, fracţia de ejecţie a ventriculului stâng. Valorile constatate la câteva zile după debutul simptomatologiei par a avea valoare predictivă superioară comparativ cu măsură-torile de la internare.84,85 Peptidele natriuretice sunt

13

markeri utili în camera de gardă în evaluarea durerii toracice sau a dispneei şi s-au dovedit a fi folositori în diagnosticul diferenţial de dispneei de cauză cardiacă sau non-cardiacă. Totuşi, ei reprezintă markeri de prognostic pe termen lung, şi au valoare limitată în stratificarea iniţială a riscului şi, de aceea, pentru ale-gerea strategiei terapeutice iniţiale a NSTE-ACS.86

Markeri ai funcţiei renale Alterarea funcţiei renale reprezintă un important

predictor independent pe termen lung al mortalităţii la pacienţii cu ACS.71,87,88 Nivelul creatininei serice este un indicator mai puţin sigur în comparaţie cu clearence-ul creatininei serice (ClCr) sau cu rata filtrării glomerulare (RFG), deoarece este influenţată de o multitudine de factori precum vârstă, greutate, masă musculară, rasă sau medicamente.89 Variate formule au fost folosite pentru a îmbunătăţi acurateţea măsurătorilor creatininei serice care să reflecte rata filtrării glomerulare, incluzând formula Cockcroft-Gault90 şi ecuaţia simplificată din Modificarea dietei în boală renală.91 Mortalitatea pe termen lung este influenţată de gradul disfuncţiei renale, aceasta cres-când exponenţial cu scăderea RFG/ClCr. Atunci când este comparat cu pacienţii cu funcţie renală normală, odds ratio de deces la 1 an a fost 1,76 pentru disfuncţia renală uşoară, 2,72 pentru disfuncţia renală moderată şi 6,18 pentru disfuncţia renală severă.88 (vezi secţiunea 7.4 Boala renală cronică).

Cistatinul C este considerat un marker al funcţei renale superior ClCr sau RFG.93,94 Cistatinul C este un inhibitor al cistein proteinazei, sintetizat de toate celulele nucleate, într-un ritm constant şi excretat în sânge. Din cauza grutăţii moleculare mici (13 kDa), este filtrat la nivel glomerular, reabsorbit aproape în întregime şi catabolizat, dar nu secretat, la nivelul celulelor tubulare. Nivelul de cistatin C s-a dovedit a fi un bun marker de prognostic,95 deşi încă nu este larg folosit.

Biomarkeri noi Un număr considerabil de pacienţi totuşi nu poate

fi identificat ca fiind la risc crescut cu ajutorul marke-rilor actuali. În consecinţă, în ultimii ani au fost investigaţi numeroşi biomarkeri, cu scopul de a stabili utilitatea lor ca mijloc diagnostic şi de stratificare a riscului, alături de markerii convenţionali. Au fost studiaţi mai mulţi biomarkeri noi. Printre aceştia se numără markeri ai stressului oxidativ (mieloperoxi-daza),96,97 markeri ai trombozei şi inflamaţiei (ligan-dul solubil CD40)98,99 sau markeri ai cascadei infla-maţiei, de exemplu markeri specifici ai inflamaţiei vas-culare. Toţi s-au dovedit a fi superiori troponinelor în analizele retrospective, dar nu au fost testaţi în studii prospective şi nu sunt disponibili încă pentru uzul de rutină.

Abordarea multimarker Deoarece NSTE-ACS reprezintă un eveniment

complex, mai mulţi markeri ce reflectă lanţurile fizio-patologice pot fi avantajoşi în stratificarea riscului. Este util a distinge între markerii de risc acut de IM şi cei de mortalitate pe termen lung. Folosirea combinată a markerilor de necroză miocardică, inflamaţie, dis-funcţie miocardică şi renală, şi activare neuroumorală contribuie semnificativ la îmbunătaţirea identificării corecte a pacienţilor la risc înalt pentru evenimente cardiovasculare ulterioare. Mai multe studii au de-monstrat că abordarea multimarker îmbunătăţeşte stra-tificarea riscului.71,79,98

În mod curent, pentru stratificarea riscului acut la internare este recomandat a folosi troponinele (cTnT sau cTnI). În acelaşi timp sau în zilele următoare, ClCrşi BNP sau NT-pro-BNP permit estimarea oricărei disfuncţii renale sau miocardice, ca şi impactul inerent al acestora asupra tratamentului şi prognosticului pe termen lung. În mod curent, doar hsCRP este dispo-nibilă de rutină pentru evidenţierea activităţii inflama-torii responsabilă pentru mortalitatea pe termen lung.

Indicatii ale testării biomarkerilor Diagnosticul sindroamelor coronariene acute fără

supradenivelare de segment ST şi încadrarea în grupe de risc trebuie făcute cât de rapid posibil (vezi secţiu-nea 8 Strategii de management). Testările pentru markerii biochimici sunt importante pentru stabilirea diagnosticului.

4.2.4 Ecocardiografia şi metodele imagistice miocardice noninvazive Funcţia sistolică a ventricului stâng este o variabilă

importantă de prognostic la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi poate fi apreciată uşor şi cu acurateţe cu ajutorul ecocardiografiei. Hipokinezia tranzitorie loca-lă sau akinezia segmentară a pereţilor ventriculului stâng poate fi identificată în timpul ischemiei, cu reve-nirea la normal a kineticii parietale odată cu rezoluţia ischemiei. Mai mult, pot fi identificate diagnostice diferenţiale precum stenoza aortică, disecţia de aortă, embolismul pulmonar sau cardiomiopatia hipertro-fică.105 De aceea, ecocardiografia trebuie practicată de rutină în unităţile de urgenţă.

Ecocardiografia de stress este utilă la pacienţii stabilizaţi pentru a obţine dovezi obiective ale ischemiei şi are aceleaşi indicaţii ca şi celelalte metode de stress.106 În mod similar, scintigrafia de stres 107,108 sau rezonanţa magnetică nucleară109 pot fi utilizate dacă sunt disponibile. Rezonanţa magnetică este utilă pentru a aprecia viabilitatea miocardică. Scintigrafia miocardică de repaus s-a demonstat a fi utilă în trierea iniţială a pacienţilor cu durere toracică fără modificări ECG sau semne de infarct mio-cardic.110

14

4.2.5 Imagistica anatomiei coronarelor Metodele imagistice furnizează informaţii unice

asupra prezenţei şi severităţii bolii coronariene atero-sclerotice. Standardul de aur este reprezentat de angio-grafia coronariană.

Pacienţii cu boală multivasculară ca şi aceia cu stenoze "left main" se află la risc înalt de a dezvolta evenimente cardiace semnificative.111 Aprecierea angiografică a caracterelor şi localizării leziunilor res-ponsabile ca şi a celorlalte leziuni este esenţială dacă se are în vedere revascularizarea. Leziunile complexe, lungi, calcificate, vasele angulate şi tortuase constituie indicatori de risc. Riscul cel mai înalt este asociat cu aparitia defectelor de umplere care indica trombilor intracoronarieni

La momentul actual, tomografia computerizată car-diacă nu este recomandată ca metodă imagistică coro-nariană în NSTE-ACS datorită acurateţei diagnostice

suboptimale. În viitor, evoluţia tehnica rapidă poate imbunataţi acurateteţea diacnostică ceea ce va conduce la reconsiderarea acestei metode în procesul diag-nostic.112 Mai mult, datorită probabilităţii înalte de PCI, se pierde timp, pacientul este expus la iradiere inutilă şi la substanţe de contrast în cazul utilizării CT ca primă opţiune diagnostică.

Rezonanţa magnetică nu este considerată ca metodă imagistică a arterelor coronare. Ea poate fi utilizată în cursul internării pentru cunatificarea injuriei miocar-dice sau pentru excluderea miocarditei.109 CT sau RMN pot fi folosite pentru diagnosticul diferenţial cu embolismul pulmonar sau disecţia de aortă.

4.3 Diagnostic diferenţial

Există câteva condiţii cardiace sau noncardiace care pot simula NSTE-ACS (Tabelul 4).

Tabelul 4. Condiţii cardiace şi non-cardiace care pot simula sindromul coronarian

acut fără supradenivelare de segment ST Cardiace Pulmonare Hematologice Vasculare Gastrointestinale Ortopedice Miocardita Embolia Anemia cu Disecţia aortică Spasm Discopatia Pericardita pulmonară Anevrismul aortic esofagian cervicală Miopericardita Infarctul Coarctaţia de Esofagita Fracturile Cardiomiopatia pulmonar aortă Ulcer peptic costale Boli vasculare Pneumonia Boli Pancreatita Injuria Sdr "apical balooning" Pleurita cerebrovasculare Colecistita musculară/ (Tako-Tsubo) Pneumotoraxul inflamaţia Costocondrita

Bolile cardiace cronice subiacente precum cardio-

miopatia hipertrofică şi valvulopatiile (de exemplu, stenza aortică, insuficienţa aortică) se pot asocia cu simptomatologie tipică sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de segment ST, creşteri ale markerilor cardiaci şi modificări ECG.113 În condiţiile în care anumiţi pacineţi cu bolile sus-menţionate pre-zintă şi boală aterosclerotică coronariană, procesul diagnostic poate fi îngreunat.

Miocardita, pericardita, miopericardita de diverse etiologii se pot asocia cu durere toracică care seamană cu angina din cadrul NSTE-ACS şi pot apărea creşteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, modificări ECG şi tulburări de kinetică parietală. Adesea, aceste condiţii sunt precedate sau însoţite de un sindrom gripal, febril, cu simptomatologie atribuită tractului respirator superior. Totuşi, infecţiile, în special cele ale tractului respirator superior precedă sau însoţesc, de asemenea NSTE-ACS.114 Frecvent, diagnosticul final de mio-cardită sau miopericardită este stabilit în cursul pe-rioadei de spitalizare.

Condiţii noncardiace, ameninţătoare de viaţă, pot simula NSTE-ACS şi de aceea trebuie diagnosticate. Printre acestea, embolismul pulmonar se asociază cu dispnee, durere toracică, modificări ECG, precum şi cu creşteri ale nivelurilor markerilor cardiaci, similar NSTE-ACS.115 Radiografia toracică, CT sau

angiografia RMN a arterelor pulmonare, scintigrafia perfuziei pulmonare sau dozarea nivelurilor plasmatice ale D-dimerilor sunt teste diagnostice recomandate. NSTE-ACS poate fi o complicaţie a disecţiei aortice, atunci când disecţia implică arterele coronare. La un pacient cu disecţie de aortă nediagnosticată, terapia curentă pentru NSTE-ACS poate agrava starea pa-cientului, cu repercursiuni asupra. Accidentul vascular cerebral poate fi însoţit de modificări ECG, tulburări de kinetică parietală şi creşteri ale nivelurilor mar-kerilor cardiaci.116 Dimpotrivă, în cazuri rare, simpto-me atipice precum cefaleea şi vertijul pot fi singurele acuze în cadrul ischemiei miocardice.

4.4 Scoruri de risc

Câteva scoruri pentru stratificarea riscului au fost concepute şi validate în populaţii largi. În practica clinică sunt utilizate doar scorurile simple.

Scorul de risc GRACE8,117,118 a fost conceput pe o populaţie largă neselecţionată din cadrul unui regis-tru internaţional ce cuprinde întreg spectrul ACS. Fac-torii de risc au fost obţinuţi s-au referit la decesele intraspitaliceşti118 şi decesele după externare la 6 luni8, acestea având putere predictivă independentă. Variabile clinice/ECG/paraclinice uşor de apreciat, precum vârsta, frecvenţa cardiacă, tensiunea arterială sistolică, nivelul creatininei serice, clasa Killip de

15

insuficienţă cardiacă la internare, prezenţa subdeni-velărilor segmentului ST, creşterea markerilor cardiaci, precum şi stopul cardiac au fost luate în calcul. Modelele au fost validate în cadrul studiilor GRACE şi GUSTO-2B, precum şi în populaţii Mayo, Registrul Canadian de sindroame coronariene acute şi un registru portughez. Modelele GRACE au avut o putere discri-minativă foarte bună. Complexiatea lor cere, totuşi, tehnici speciale pentru apreciarea riscului (grafice, tabele, programe computerizate). Software-uri PC sau PDA a nomogramei simplificate sunt disponibile gra-tuit la http://www.outcomes.org/grace. Conform sco-rului de risc GRACE, au fost dezvoltate 3 categorii de risc (Tabelul 5). Pe baza comparaţiei directe,119 scorul de risc GRACE este recomandat pentru clasificare la internare şi la externare în practica clinică curentă.

Scorul de risc TIMI120 a fost obţinut pe populaţia studiului TIMI-11B şi a fost validat la pacienţii studiilor TIMI-11B şi ESSENCE, precum şi în afară în populaţia Mayo, în TIMI-3B şi Registrele portugheze.

Scorul de risc TIMI a fost aplicat pentru analiza eficacităţii tratamentului în variate grupe de risc. Este mai puţin precis ca predictor al evenimentelor, dar faptul că este un scor simplu îl face folositor şi uni-versal acceptat. Scorul FRISC se bazează pe variabile similare şi a fost obţinut din urmărirea la 1 an a pacienţilor studiului FRISC-2.121 Acesta este singurul scor de risc care a identificat în mod repetat pacienţii cu beneficiu pe termen lung ai strategiei invazive precoce.122 Scorul de risc PURSUIT are la bază populaţia studiului PURSUIT şi a fost validat extern în Registrul Canadian de sindroame coronariene acute, populaţia Mayo şi Registrul portughez.123 El permite aprecierea separată a riscului la pacienţii cu angină instabilă şi infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST. Reprezitnă un model complex, cu putere discriminativă înaltă, dar cu o suprapunere mică în Registrul Canadian.

Tabelul 5. Mortalitatea intraspitalicească şi la 6 luni în categoriile de risc scăzut, intermediar şi înalt, conform scorului de risc GRACE

Categorie de risc Scor de risc GRACE Decese intraspitaliceşti (%) Risc scăzut ≤108 <1 Risc intermediar 109-140 1-3 Risc înalt >140 >3 Categorie de risc Scor de risc GRACE Decese la 6 luni după externare (%) Risc scăzut ≤88 <3 Risc intermediar 89-118 3-8 Risc înalt >118 >8

Pentru calculare, vezi http://www.outcomes.org/grace Recomandări pentru diagnostic şi stratificarea riscului • Diagnosticul şi stratificarea riscului pe ter-

men scurt în NSTE-ACS trebuie să se bazeze pe o combinaţie între istoricul pacientului, simptomatologie, ECG, markeri biologici şi rezultatele scorurilor de risc (I-B).

• Evaluarea riscului individual reprezintă un proces dinamic care trebuie actualizat în funcţie de evoluţia clinică. • O electrocardiogramă cu 12 derivaţii

trebuie obţinută în 10 minute de la pri-mul contact medical şi interpretată de un specialist (I-C). Trebuie înregistrate deri-vaţii suplimentare (V3R şi V4R, V7-V9). Electrocardiograma trebuie repetată în caz de recurenţă a simptomatologiei, la 6 şi la 24 ore precum şi la externare (I-C).

• Trebuie efectuate dozări prompte ale troponinelor (cTnT sau cTnI). Rezul-tatele trebuie să fie disponibile în 60 min (I-C). Testarea trebuie repetată la 6-12 ore dacă testarea iniţială este negativă (I-A).

• Trebuie implemenate scorurile de risc stabilite (precum scorul de risc GRACE) în vederea aprecierea riscului iniţial şi ulterior (I-B).

• Ecocardiografia este recomandată pen-tru excluderea diagnosticelor diferenţiale (I-C).

• La pacienţii fără recurenţă a durerii şi teste negative la troponină, testul de efort este recomandat înainte de externare (I-A).

• Următorii predictori ai decesului pe termen lung sau infarctului miocardic trebuie luaţi în considerare în stratificarea riscului (I-B): • Indicatori clinici: vârsta, frecvenţa car-

diacă, tensiunea arterială, clasa Killip, diabet, boala cardiacă ischemică sau infarct miocardic în antecedente;

• Markeri ECG: subdenivelare de segment ST;

• Markeri de laborator: troponine, RFG/ ClCr/ cistatin C, BNP/NT-proBNP, hsCRP;

16

• Dovezi imagistice: FE scăzută, leziune de trunchi, boală trivasculară;

• Scor de risc.

5. Tratament Opţiunile terapeutice descrise în această secţiune se

bazează pe dovezi obţinute din numeroase studii cli-nice sau metaanalze.

Sunt discutate patru categorii ale tratamentului acut: agenţi antiischemici, anticoagulante, antiagregan-te plachetare şi revascularizarea coronariană. În gene-ral, abordarea terapeutică priveşte doar terapia medi-cală sau, suplimentar, angiografia şi revascularizarea. Multe dintre opţiunile terapeutice au fost evaluate de peste două decenii sau testate în subseturi specifice de pacienţi. Recomandările ţin cont de aceste circums-tanţe.

5.1 Agenţii antiischemici

Aceste medicamente scad consumul miocardic de oxigen (prin scăderea frecvenţei cardiace, scăderea ten-siunii arteriale, sau scăzând contractilitatea VS) şi/sau induc vasodilataţie

5.1.1 Beta-blocantele Dovezi ale efectului benefic al beta-blocantelor în

angina instabilă se bazează pe date limitate din tria-lurile randomizate, împreună cu consideraţiile fiziopa-tologice şi extrapolările din experienţa acumulată din angina stabilă şi infarctul miocardic cu supradenivelare de segment ST. Beta-blocantele inhibă competitiv efectele la nivel miocardic ale catecolaminelor circu-lante. În NSTE-ACS, beneficiul primar al beta-blocan-telor sunt legate de efectele lor asupra receptorilor beta-1, rezultând scăderea consumului miocardic de oxigen.

Două trialuri randomizate dublu-orb au comparat betablocantele cu placebo în angina instabilă.124,125 O metaanaliză a sugerat că tratamentul cu beta-blo-cante a determinat reducerea cu 13% a riscului de evo-luţie în STEMI.126 Deşi în aceste trialuri relativ mici, nu a fost demonstrat nici un efect semnificativ aspura mortalităţii în NSTE-ACS, rezultatul poate fi extra-polat din studiile largi randomizate la pacienţii cu infarct miocardic nespecificat.127

Beta-blocantele sunt recomandate în NSTE-ACS în absenţa contraindicaţiilor şi sunt de regulă bine tole-rate. În cele mai multe cazuri, tratamentul oral este suficient. Frecvenţa cardiacă ţintă pentru un efect benefic al tratamentului trebuie să fie între 50-60/min. Pacienţii la care conducerea atrioventriculară este afec-tată semnificativ, cei cu istoric de astm bronşic şi cei cu disfuncţie acută de VS nu trebuie să primească beta-blocante.

5.1.2 Nitraţii

Utilizarea nitraţilor în angina instabilă se bazează pe consideraţiile fiziopatologice şi experienţa clinică. Beneficiile terapeutice ale nitraţilor şi claselor similare de medicamente precum szdnoniminele sunt legate de efectele lor preiferice şi la nivelul circulaţiei corona-riene. Beneficiul terapeutic majoe este probabil legat de efectele venodilatatoare care determină scăderea presarcinii şi a volumului telediastolic al VS, rezultând scăderea consumului miocardic de oxigen. Suplimen-tar, nitraţii produc dilataţie la nivelul arterelor coronare normale şi aterosclerotice şi cresc fluxul sangvin în vasele colaterale.

Studiile asupra nitraţilor în angina instabilă sunt mici şi observaţionale.128-130 Nu există trialuri ran-domizate placebo-controlate pentru a confirma bene-ficiile acestei clase de medicamente în ameliorarea simptomatologiei sau în reducerea evenimentelor cardiace adverse semnificative. Există puţine infor-maţii în legătură cu calea optimă de administrare a nitraţilor (intravenoasă, orală, sublinguală sau topic) şi în ceea ce priveşte doză şi durata tratamentului.131-132

La pacienţii cu NSTE-ACS care necesită internare, nitraţii vor fi administraţi intravenos, dacă nu există contraindicaţii. Doza trebuie crescută până la ameliorarea simptomatologiei (angină şi/sau dispnee) dacă nu apar efecte secundare (în special cefalee sau hipotensiune). O limitare a terapiei contiune cu nitraţi este fenomenul de toleranţă, care este legat atât de doză, cât şi de durata tratamentului. Odată simpto-matologia controlată, nitraţii administraţi intravenos pot fi înlocuiţi cu medicamente non-parenterale, păs-trând intervalul liber adecvat. O alternativă este folo-sirea medicamentelor nitrat-like precum sydnonimine sau activatori ai canalelor de potasiu. Terapia cu donori de oxid nitric (nitaţi sau sydnonimine) este contra-indicată la pacienţii ce primesc tratament cu inhibitori de 5-fosfodiesterază (sildenafil, vardenafil, tadalafil) din cauza riscului de vasodilataţie intensă şi prăbuşirea tensiunii arteriale în caz de administrare concomitentă.

5.1.3 Blocante ale canalelor de calciu Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente

vasodilatatoare. Suplimentar, unele prezintă efecte semnificative directe aspura conducerii atrio-ventricu-lare şi a frecvenţei cardiace. Există trei subclase de blocanţi ai canalelor de calciu, care sunt diferite din punct de vedere chimic şi au efecte farmacologice diferite: dihidropiridinele (de exemplu nifedipina), benzotiazepinele (de exemplu, diltiazemul) şi fenil-alchilaminele (de exemplu verapamilul). Agenţii din fiecare subclasă diferă în funcţie de gradul de vaso-dilataţie produs, de gradul de scădere al contractilităţii miocardice, şi de gradul de deprimare al conducerii atrioventriculare. Blocurile A-V pot fi produse de preparate non-dihidropiridinice. Nifedipina şi amlodi-pina au cel mai marcat efect vasodilatator asupra arterelor periferice, în timp ce diltiazemul are cel mai

17

slab efect vasodilatator. Toate subclasele produc vaso-dilataţie coronariană în mod similar.

Există doar puţine trialuri randomizate ce testează blocantele canalelor de calciu în NSTE-ACS. În gene-ral, eficacitatea lor în ameliorarea simptomatologiei apare echivalentă cu cea a beta-blocantelor.133,134 Studiul HINT, cel mai mare stiudiu randomizat, a testat nifedipina şi metoprololul într-un design 2X2. Deşi nu au fost notate diferenţe statistice semnificative, s-a observat o tendinţă spre creşterea riscului de infarct miocardic sau angină recurentă cu nifedipină (în comparaţie cu placebo), în timp ce tratamentul cu metoprolol sau o combinaţie a celor două s+a asociat cu reducerea acestor evenimente.

Efectele benefice după externare sunt oarecum controversate.135,136 O metaanaliză a efectelor blo-cantelor canalelor de calciu asupra decesului sau infarctului miocardic nonfatal în angina instabilă a sugerat că că această clasă de medicamente nu previne dezvoltarea infarctului miocardic acut şi nu reduc mortalitatea.137 În mod particular, analiza datelor colectate din studiile observaţionale a sugerat că , la pacienţii cu boală aterosclerotică coronariană, nifedi-pina cu acţiune scurtă poate fi asociată cu efecte nefa-vorabile asupra mortalităţii, dependente de doză.138,139 Pe de altă parte, există dovezi în ceea ce priveşte rolul protector al dilitazemului în NSTEMI într-un singur trial.140

Blocantele canalelor de calciu, şi in mod particular dihidropiridinele, sunt medicamente de primă intenţie în angina vasospastică.

5.1.4 Medicamente noi Recent, au fost investigate medicamente antiangi-

noase noi, cu mecanisme diferite de acţiune. Ivabra-dina inhibă selectiv curentul primar la nivelul nodului sinusal, şi, de aceea, poate fi folosită la pacienţii care au contraindicaţie de beta-blocante.141 Trimetazidina exercită efecte metabolice, fără modificări hemodina-mice.142 Ranolazina exercită efecte antianginoase prin inhibarea curenţilor lenţi de sodiu.143 A fost ineficient în reducerea evenimentelor majore cardiovasculare în MERLIN-TIMI 36.92 Nicorandilul are proprietăţi nitrat-like. Nicorandilul reduce semnificativ rata de apariţie a endpointului primar compozit (deces coro-narian, infarct miocardic nonfatal sau spitalizare pentru durere cardiacă) la pacienţii cu angină cronică stabilă în studiul IONA,144 dar nu a fost niciodată testat la pacienţii cu NSTE-ACS.

Recomadări pentru medicamentele antiischemice • Beta-blocantele sunt recomandate în absenţa

contraindicaţiilor, în mod particular la pa-cienţii cu hipertensiune arterială sau tahi-cardie (I-B).

• Nitraţii în administrare intravenoasă sau orală sun eficienţi pentru ameliorarea sim-

ptomatologiei în managementul acut al epi-soadelor anginoase (I-C).

• Blocantele canalelor de calciu determină ameliorarea simptomelor la pacineţii aflaţi deja în tratament cu nitraţi şi beta-blocante; sunt utili la pacienţii ce prezină contraindi-caţii la betablocante şi într-un subgrup de pacienţi cu angină vasospastică (I-B).

• Nifedipina, sau alte dihidropiridine, nu tre-buie utilizate decât în combinaţie cu beta-blocante (III-B).

5.2. Anticoagulantele

Anticoagulantele sunt utilizate în tratamentul NSTE-ACS pentru inhibarea generării trombinei şi/sau activităţii acesteia, în felul acesta reducând evenimentele trombotice. Există dovezi clare că medicaţia anticoagulantă este eficientă împreună cu inhibarea plachetară iar combinarea celor două este mai eficientă decât folosirea doar a uneia dintre terapii.145,146 Toate medicamentele anticoagulante cresc riscul de sângerare. Factorii de risc pentru sân-gerare sunt bine definiţi (vezi secţiunea 6.1 Compli-caţii hemoragice). Au fost investigate mai multe medi-camente anticoagulante care intervin la diferite niveluri ale cascadei coagulării:

• Heparina nefracţionată (UFH) în perfuzie intra-venoasă;

• Heparine cu greutate moleculară mică în admi-nistrare subcutanată;

• Fondaparină în administrare subcutanată; • Inhibitori direcţi ai trombinei în perfuzie

intravenoasă; • Antagonişti ai vitaminei K în administrare

orală. 5.2.1 Heparina nefracţionată Farmacologie Heparina nefracţionată este un amestec heterogen

de molecule polizaharidice, cu greutate moleculară între 2000 şi 30 000 (majoritatea 15-18 000) Da. O treime din moleculele din heparina standard nefracţio-nată conţine secvenţa pentazaharidică care se leagă de antitrombină şi accelerează rata de inhibare a factorului Xa de către antitrombină. Inhibarea factorului Iia necesită legarea heparinei la trombină şi antitrombină, lucru care poate fi realizat dacă lanţurile conţinând sec-venţa polizaharidică conţine cel puţin 18 unităţi zaha-ridice pentru a realiza o catenă suficient de lungă pentru a lega factorul Iia. UHF este slab absorbită prin administrare subcutanată, aşa ăncât este preferată administrarea intravenoasă. Fereastra terapeutică este îngustă, necesitând monitorizarea frecventă a timpului parţial de tromboplastină activată (aPTT), cu un nivel ţintă optim de 50-75 sec, corespunzând la 1,5-2,5 ori mai mare ca limita superioară a normalului. La valori mari ale aPTT creşte riscul de complicaţii hemoragice,

18

fără beneficii antitrombotice. La valori scăzute ale aPTT, mai mici de 50 sec, efectul antitrombotic este limitat şi nu scade numărul evenimentelor ischemice. Se recomandă o doză de heparina nefracţionată ajustată în funcţie de greutate cu un bolus iniţial de 60-70 UI/kg, maxim 5000 UI, urmată de perfuzie intra-venoasă continuă cu 12-15 UI/kg/h, cu maximum 1000 UI/h. Cu acest regim se poate obţine nivelul ţintă al aPTT.145,146

Menţinerea anticoagulării optime cu heparină nefracţionată în administrare intravenoasă este dificilă la pacienţii cu NSTE-ACS, mai ales dacă condiţia clinică a pacientului se îmbunătăţeşte în primele 24 ore, când adesea pacienţii încep să se mobilizeze şi chiar sunt externaţi. Efectul anticoagulant al heparinei nefracţionate se pierde la câteva ore de la întereupere. În timpul primelor 24 ore de la întrerupere, există riscul reactivării procesului coagulării şi, în consecinţă un risc tranzitor crescut de recurenţă, în ciuda admi-nistrării concomitente de acid acetilsalicilic (aspi-rină).147

Efecte terapeutice O analiză extinsă a şase studii clinice ce au testat

tratamentul pe termen scurt cu heparină nefracţionată versus placebo sau control a arătat o reducere semnificativă a riscului de deces şi infarct miocardic de 33% (OR 0,67, 95% Cl 0,45-0,99, P=0,045). Reducerea riscului de infarct miocardic s-a regăsit practic în toate efectele benefice. Când datele din FRISC, care compară HGMM cu placebo, au fost integrate în această analiză, reducerea riscului este încă mai semnificativă (Figura 3). În studii ce compară combinaţia heparina nefracţionată plus aspirină versus aspirină singură, o tendinţă spre beneficiu a fost observata în favoarea combinaţiei UHF-aspirina, dar cu preţul creşterii riscului de sângerare. Recurenţa evenimentelor după întreruperea heparinei nefrac-ţionate explică de ce acest beneficiu nu poate fi men-ţinut în timp, cu excepţia cazului în care pacientul a fost revascularizat înainte de întreruperea heparinei (Figura 3).148-150

Figura 3. Decesul, infarctul miocardic şi sângerările majore la finalul studiului terapiei în studii randomizate cu heparină nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică (benzile pline) vs. control (benzile goale).

NNT=numărul de pacienţi trataţi pentru a preveni un eveniment. 5.2.2 Heparinele cu greutate moleculară mică Farmacologie Heparinele cu greutate moleculară mică reprezintă

o clasă de compuşi derivaţi din heparină cu greutate moleculară între 2000 şi 10 000 Da. HGMM sunt mai avantajoase din punct de vedere farmacologic faţă de heparina nefracţionată. Ele se leagă de antitrombină prin secvenţa pentazaharidică, aceasta fiind la baza activităţii factorului antiXa. Activitatea factorului antiIIa este mai scăzută decât cu heparina nefracţionată şi depinde de greutatea moleculară, cu creşterea acti-

vităţii odată cu creşterea greutăţii moleculare. Avan-tajele HGMM sunt absorbţia aproape completă prin administrarea subcutanată, legarea mai scăzută de proteinele plasmatice, activarea plachetară mai redusă, şi, prin aceasta, un efect predictibil doză-efect.145,146 Mai mult decât atât, există un risc mai mic de trombocitopenie indusă de heparina (HIT) cu HGMM comparativ cu UFH datorită interacţiunii mai mici cu factorul plachetar 4 (PF4) (vezi secţiunea 6.2 Trombo-citopenia). HGMM sunt eliminate parţial pe cale renală. Sunt contraaindicate în insuficienţa renală cu

19

ClCr<30 mL/min (în anumite ţări precum USA, este recomandată adaptarea dozei în caz de insuficienţă renală; vezi secţiunea 7.4 Boala renală cronică).

Dozele de HGMM folosite în NSTE-ACS sunt ajustate în funcţie de greutatea corporală şi sunt identice cu cele utilizate în tromboembolismul venos, care sunt mai mari decât cele utilizate în profilaxia trombozei venoase profunde (TVP). În NSTE-ACS, HGMM sunt administrate de obicei subcutanat la 12 ore pentru evitarea unui nivel inadecvat de factor antiXa.149,151-15 S-a pledat de asemenea pentru administrarea unui bolus initial intravenos la pacienţii aflaţi la risc înalt.151 Din studiile tromboembolismului venos, nivelul terapeutic al activităţii factorului antiXa a fost considerat a fi 0,6-1,0 UI/mL, fără o corelaţie evidentă între activitatea factorului antiXa şi amelio-rarea clinică. Totuşi, riscul de sângerare creşte peste 1,0 UI/mL.145-146 În TIMI-11A, unde doza de enoxa-parină a fost de 1,5 mg/kg de 2 ori pe zi, pacienţii cu sângerări majore aveau nivelul de activitate al facto-rului antiXa între 1,8-2 UI/mL. Sângerarea excesivă determină reducerea dozei.156 Folosind dozele curen-te, monitorizarea activităţii antiXa nu este necesară, cu excepţia pacienţilor cu insuficienţă renală şi obezitate.

Tratamentul poate fi prelungit fără ca pacientul să fie imobilizat,153,157 ceea ce permite ca tratamentul să poată fi continuat până la decizia efectuării coro-narografiei.153 Deoarece nu este asigurată o protecţie superioară împotriva recurenţelor evenimentelor ische-mice şi creşte riscul evenimentelor hemoragice la pre-lungirea tratamentului, întreruperea tratamentului cu HGMM este recomandată la externare.157 Riscul de sângerare se corelează cu doza şi creşte cu vârsta, sexul feminin, greutate corporală mică, disfuncţie renală şi proceduri invazive.146

Efecte terapeutice Eficacitatea HGMM la pacienţii cu NSTE-ACS

trataţi cu aspirină vs placebo a fost evaluată în studiul FRISC,157 folosind dalteparină 120 U/kg de 2 ori pe zi şi într-un alt studiu de dimensiuni mai mici.158 Rezultatele au arătat reducerea substanţială a riscului de deces şi infarct miocardic, cu o creştere modestă a riscului de sângerare. Mai multe studii au evaluat efi-cacitatea şi siguranţa diferitelor heparine cu greutate moleculară mică comparativ cu heparina nefracţionată. Dalteparina şi nadroparina s-au arătat la fel de eficiente ca şi UFH la pacienţii aflaţi în tratament cu aspi-rină.155,159 Dalteparina a fost mai eficientă la pacienţii cu troponină pozitivă decât la cei cu tropo-nină negativă. Enoxaparina a fost comparată cu UFH în mai multe studii clinice. În studiile ESSENCE şi TIMI-11B strategia invazivă a fost descurajată şi, ca rezultat, rata de revascularizare a fost mică în ambele studii când a fost comparată cu practicile contempo-rane.151,152

O analiză extinsă a ambelor studii a arătat redu-cerea semnificativă a riscului de deces şi infarct mio-

cardic la sfârşitul perioadei de studiu, cu preţul unei creşteri semnificative a riscului de complicaţii hemo-ragice minore (nu majore). În INTERACT şi ACUTE-2, un regim de enoxaparină plus eptifibatidă sau tirofiban a fost comparat cu heparina nefracţionată plus eptifibatidă sau tirofiban la pacienţii ce primesc aspirină.161-163 Aceste studii nu au fost suficient de convingătoare pentru a trage concluzii definitive asupra eficienţei/siguranţei regimului cu enoxaparină comparativ cu cel cu heparină nefracţionată. În studiul De la A la Z, enoxaparina plus tirofiban s-a dovedit a fi la fel de eficientă ca şi regimul UFH plus tirofiban.161 SYNERGY este cel mai mare studiu care a testat enoxaparina vs UFH într-o abordare conemporană cu proceduri invazive, PCI/revascularizare, implantare de stent şi antiagregare plachetară cu aspirină, clopido-grel, inhibitori ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa (GP IIb/IIIa). Studiul a inrolat 10 027 pacienţi cu risc crescut supuşi la evaluare invazivă precoce-revascula-rizaredintre care 76% au primit tratament anticoagulant înainte de randomizare. Nu s-a constatat nici o dife-renţă semnificativă în ceea ce priveşte decesul şi infarctul miocardic la 30 zile (14,0 vs 14,5%, OR 0,96; 95% CI 0,86-1,06, P=NS) pentru enoxaparină vs UFH.164 Sângerările au apărut mai frecvent cu enoxaparină, cu o creştere statistic semnificativă a sângerărilor majore în TIMI (9,1 vs 7,6%, P=0,008), dar nesemnificative în ceea ce priveşte sângeraările severe (2,7 vs 2,2%, P=0,08) şi transfuziile (17,0 vs 16,0%, P=0,16) în GUSTO.

O metaanaliză a acestor şase studii, totalizând 21 946 pacienţi, a arătat că nu există o diferenţă semni-ficativă între cele două în ceea ce priveşte decesul la 30 zile (3,0 vs 3,0%, OR 1,00, 95% CI 0,85-1,17, P=NS).165 O reducere semnificativă a combinaţiei celor 2 endpointuri, deces şi infarct miocardic, la 30 zile a fost constatată pentru enoxaparină vs UFH (10,1 vs 11,0%, OR 0,91, 95% CI 0,83-0,99). Analiza unui subgrup "post hoc" a arătat o reducere semnificativă a decesului şi infarctului miocardic la 30 zile, la pacienţii trataţi cu enoxaparină care nu au primit UFH înainte de randomizare vs grupul pacienţilor ce au primit UFH (8,0 vs 9,4%, respectiv OR 0,81, 95% CI 0,70-0,94). Nu au existat diferenţe în necesitatea de transfuzii (7,2 vs 7,5%, OR 1,01, 95% CI 0,89-1,14) sau sângerări majore (4,7 vs 4,5%, OR 1,04, 95% CI 0,83-1,30) la 7 zile de la randomizare, la nivelul întregii populaţii stu-diate, la fel ca şi în populaţia de pacienţi care nu au primit anticoagulante înainte de randomizare (Figura 4).

Enoxaparina a fost folosită în combinaţie cu aspirina şi thienopiridinele în multe studii clinice şi observaţionale recente, aparent fără a pune probleme de siguranţă, în mod particular în ceea ce priveşte sângerarea.164,167 Totuşi, deoarece creşterea riscului de sângerare prin combinarea diferiţilor agenţi antitro-mbotici nu a reprezentat obiectivul principal al acestor studii, este dificil a trage concluzii asupra siguranţei

20

acestora. Totuşi, este cunoscut din datele provenite din registre că asocierea agenţilor antitrombotici este un predictor al riscului crescut de sângerare168 (vezi secţiunea 6.1 Complicaţii hemoragice). Enoxaparina şi alte HGMM au fost testate în asociere cu inhibitori GP IIb/IIIa în mai multe studii clinice şi observaţionale, în majoritatea acestora, fără adaptarea dozei. Nu au fost raportate sângerări excesive, cu excepţia studiului SYNERGY, unde au fost raportate rate înalte de sângerare la enoxaparină comparativ cu heparina, posi-bil explicaţia fiind că în prerandomizare s-a administrat

medicaţie anticoagulantă sau ca urmare a încrucişării de anticoagulante.161-165,16 În INERACT, eptifiba-tida şi enoxaparina la pacienţii trataţi cu aspirină s-a dovedit a fi mai eficientă decât eptifibatida şi UFH, dar lotul a fost prea mic pentru a trage concluzii definitive. 163

Datele derivate din registre au arătat că folosirea enoxaparinei la o cohortă neselecţionată de pacienţi cu NSTE-ACS conduce la reducerea semnificativă a riscului de deces şi infarct miocardic în comparaţie cu UFH. 172

Figura 4. Decesul, infarctul miocardic, şi sângerările majore la 30 zile în studii randomizate cu enoxaparină

(benzile pline) vs. heparină nefracţionată (benzile goale). NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment.

5.2.3 Inhibitorii de factor Xa Farmacologie Singurul inhibitor selectiv al factorului Xa dispo-

nibil pentru uzul clinic este fondaparina. Este un penta-zaharid de sinteză, după modelul secvenţei antitrom-bin-binding al UFH. Exercită o inhibiţie selectivă antitrombin-mediată a factorului Xa, o inhibiţie a sin-tezei de trombină dependentă de doză, fără inhibiţia per se a moleculei de trombină. Are o biodsponibilitate de 100% în administrare subcutanată, având un timp de înjumătaţire de 17 ore, de aceea putând fi administrată o dată pe zi. Este eliminată preponderent pe cale rena-lă. Este contraindicată dacă ClCr este <30 mL/min. Nu poate fi inactivată de către proteinele neutralizante produse prin activarea plachetară. Deoarece nu induce formarea complexelor heparină-PF4, probabilitatea de trombocitopenie indusă de heparină este mică cu fondaparină. Nu a fost raportat nici un caz de trombo-citopenie indusă de heparină, chiar după utilizare extensivă în profilaxia şi tratamentul tromboembo-lismului venos. De aceea, determinarea numărului de trombocite nu este necesară. În ACS, se recomandă o

doză fixă de 2,5 mg. Nu se impune ajustarea dozei sau monitorizarea nivelului activităţii factorului antiXa. Fondaparina nu influenţează semnificativ timpii de coagulare, precum aPTT, ACT, timpul de trombină sau protrombină.

Studiile clinice au evidenţiat avantaje ale inhibi-torilor de factor Xa în comparaţie cu UFH şi HGMM în profilaxia trombozei venoase profunde în proce-durile ortopedice şi de chirurgie generală, la pacienţii cu patologie acută şi în tratamentul tromboembo-lismului venos. În două studii mici de fază doi, fond-parina s-a dovedit promiţătoare ca un substitut pentru enoxaparină sau UFH la pacienţii cu sindroame coro-nariene acute fără supradenivelare de segment ST173 şi PCI.174

Efecte terapeutice Într-un studiu dublu-orb dependent de doză cu

fondaparină vs enoxaparină la pacienţii cu NSTE-ACS efectuat pe un lot de 1147 pacienţi, 2,5 mg fondaparină s-a dovedit la fel de eficientă/sigură când a fost comparată cu 4, 8 şi 12 mg de fondaparină şi cu 1

21

mg/kg enoxaparină de două ori pe zi, şi a fost aleasă ca doză pentru studiile subsecvente de fază trei. Fonda-parina a fost testată de asemenea în studiile de fază II premergătoare PCI, în doze de 2,5 sau 5 mg vs doza standard de heparină nefracţionată şi s-a dovedit a avea eficienţă şi siguranţă comparabilă cu a UFH. În acest studiu au fost raportaţi trombi la cateterizare atât în grupul cu UFH cât şi în cel cu fondaparină, dar cu o frecvenţă mai mare în grupul cu fondaparină. Nu a fost descris nici un impact asupra ratei evenimentelor cli-nice, inclusiv infarct miocardic periprocedural, dar stu-diul a subestimat diferenţele semnificative în rata eve-nimentelor.

În studiul OASIS, 20 078 pacienţi cu NSTE-ACS au fost randomizaţi şi au primit 2,5 mg fondaparină s.c. o dată pe zi vs. enoxaparină 1 mg/kg s.c. de 2 ori pe zi pentru maximum 8 zile (în medie 5,2 zile vs. 5,4 zile). Eficienţa primară în prevenirea decesului, infarctului miocardic sau anginei refractare la 9 zile a fost de 5,7 vs. 5,8% pentru enoxaparină vs. fondaparină (HR 1,01, 95% CI 0,90-1,13). Limita superioară a CI s-a situat sub limita predefinită de noninferioritate de 1,185 (P=0,007). Sângerările majore la fondaparină au fost jumătate comparativ cu cele la enoxaparină, 2,2% respectiv 4,1% (HR 0,52, 95% CI 0,44-0,61, P<0,001) iar indicele compozit de deces, infarct miocardic, ischemie refractară sau sângerări majore a fost, de asemenea, în favoarea fondaparinei, 7,3% vs 9,0% pentru fondaparină vs enoxaparină (HR 0,81, 95% CI 0,73-0,89, P<0,001). Sângerarea majoră a fost un predictor independent de mortalitate pe termen lung, care a fost semnificativ mai redus cu fondaparină la 30 zile (2,9 vs 3,5%, HR 0,83, 95% CI 0,71-0,97, P=0,02) şi la 6 luni (5,8 vs 6,5%, HR 0,89, 95% CI 0,80-1,00, P=0,05). Indicele compozit de deces, infarct miocardic sau accident vascular cerebral a fost semnificativ mai redus cu fondaparină la 6 luni (11,3 vs 12,5%, HR 0,89, 95% CI 0,82-0,97, P=0,007). Rezumând, la 30 zile, 167 pacienţi au necesitat tratament pentru a evita decesul sau decesul/infarctul miocardic, şi 53 pacienţi au necesitat tratament pentru a evita o sângerare majoră. În populaţia supusă PCI, s-a constatat o rată semnificativ mai mică a complicaţiilor hemoragice (inclusiv la locul de puncţie) în grupul cu fondaparină vs grupul cu enoxaparină la 9 zile, 2,3 vs 5,1% (HR 0,45, 95% CI 0,34-0,59, P<0,001) . Formarea trombilor în timpul cateterismului la PCI a fost

raportată în ambele grupuri, cu o rată semnificativ mai mare pentru fondaparină (vezi secţiunea 5.2.6 Anticoa-gularea în timpul intervenţiei percutanate coronariene). Conform OASIS-5, dacă se optează pentru terapie anticoagulantă cu fondaparină, aceasta ar trebui menţinută până la 5 zile sau până la externare, şi nu poate fi utilizată ca anticoagulant unic în timpul procedurii percutanate (vezi secţiunea 5.2.6 Anticoa-gularea în timpul intervenţiei percutanate coronariene).

5.2.4 Inhibitorii direcţi ai trombinei Farmacologie IDT se leagă direct la trombină (factorul IIa) şi

inhibă conversia mediată de trombină a fibrinogenului în fibrină. Ei inactivează fracţiunea legată de fibrină, ca şi trombina în fază fluidă. Deoarece nu se leagă de proteinele plasmatice, efectul anticoagulant este mai previzibil. Spre deosebire de heparină, IDT nu interac-ţionează cu PF4. Modelul experimental este repre-zentat de hirudină extrasă din Hirudo medicinalis. În mod curent, sunt disponibile mai multe IDT (hirudină, argartoban, bivalirudină). Hirudina şi aerivaţii ei sunt eliminaţi pe cale renală. Hirudina şi bivalirudina pre-lungesc aPTT şi ACT. Testele de coagulare se core-lează bine cu concentraţiile plasmatice. De aceea, aces-te două teste pot fi folosite pentru a monitoriza acti-vitatea anticoagulantă a acestora.

Efecte terapeutice Inhibarea directă a trombinei cu hirudină adminis-

trată pe cale intravenoasă a fost comparată cu heparina nefracţionată sub control aPTT în mai multe studii clinice. Într-o metaanaliză ce cuprinde toate aceste stu-dii, s-a inregistrat o rată a evenimentelor semnificativ mai mică cu hirudină vs heparină (Figura 5). Totuşi, aceste diferenţe nu au fost constante în timpul urmăririi pe termen lung. În plus, utilizarea hirudinei ca terapie primară în NSTE-ACS a fost asociată cu o rată înaltă de sângerare (1,7 vs 1,3%, OR 1,28, 95% CI 1,06-1,55), de aceea utilizarea ei în acest scop nu a fost aprobată. S-a constatat o reducere semnificativă a ratei de evenimente adeverse cardiace majore (deces, infarct miocardic, sau repetarea revascularizării) prin folosirea bivalirudinei în comparaţie cu UFH în cadrul PCI (6,2 vs 7,9%; OR 0,78% CI 6,92-0,99, P=0,039), precum şi a sângerării (3,5 vs 9,3%; OR 0,34 95% CI 0,26-0,45, P<0,001 în favoarea bivalirudinei vs UFH) la 7 zile.

22

Figura 5. Decesul, infarctul miocardic si sângerările majore la 30 zile în studii randomizate ale inhibitorilor direcţi

ai trombinei (barele pline) vs. heparina nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică (barele goale). NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment. (În studiul ACUITY, ambele braţe heparina nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică şi bivalirudina au primit inhibitori de GP IIb/IIIa. Suplimentar, endpointul compozit ischemic conţine necesitatea de revascularizare neplanificată.

Mai nou, bivalirudina în asociere temporară cu inhibitorii de GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi la fel de eficientă asocierii UFH plus inhibitor GP IIb/IIIa în protecţia împotriva evenimentelor ischemice în timpul PCI, dar cu o rată semnificativ mai mică a compli-caţiilor hemoragice (2,4%vs 4,1%, P<0,001 pentru bivalirudină vs UFH plus inhibitori IIb/IIIa). Bivali-rudina este recomandată în prezent ca o alternativă de tratament anticoagulant pentru PCI electivă de urgenţă. Hirudina, bivalirudina şi argatrobanul au fost utilizate în tratamentul trombocitopeniei induse de heparină complicată cu evenimente trombotice.

Studiul ACUITY este un studiu randomizat, open-label, pe un lot de 13819 pacienţi cu NSTE-ACS cu risc moderat-înalt propuşi pentru strategie invazivă. Trei end-points-uri principlale la 30 zile au fost prede-finite, unele dintre ele incluzând componente nu foarte solide: ischemie compozită (deces de orice cauză, infarct miocardic, revascularizare neplanificată cauzată de ischemie), sângerare majoră (neasociată CABG) şi net clinal outcome (ischemie compozită şi sângerare majoră). În definirea sângerării majore sunt cuprinse hemoragia intracraniană sau intraoculară, hemoragie la locul de puncţie, hematoamele cu diametrul peste 5 cm, scăderea nivelului hemoglobinei cu peste 4 g/dl fără a exterioriza sângerare sau cu peste 3 g/dl cu exteriorizarea sângerării, reintervenţie pentru sângerare sau transfuzie. Anumite elemente incluse în definiţie precum hematoamele cu diametrul peste 5 cm nu au mai fost utilizate în definirea sângerării majore.

Pacienţii au fost randomizaţi în trei grupuri tera-peutice: grupul pacienţilor care a primit combinaţia standard cu UFH sau heparină cu greutate moleculară mică şi inhibitor de GP IIb/IIIa (braţul de control) (n=4603), grupul care a primit bivalirudină şi inhibitor

de GP IIb/IIIa (n=4604) şi grupul care a primit doar bivalirudină (n=4612). A fost predefinit un indice de noninferioritate cu o limită de 1,25 cu scopul de a compara eficacitatea relativă a celor două braţe terapeutice vs braţul terapeutic de control, precum indicele compozit de ischemie. În cele două braţe cu inhibitor de GP IIb/IIIa, pacienţii au primit inhibitor de GP IIb/IIIA fie înainte de cateterism, fie după angio-grafie, dacă s-a efectuat PCI. S-a administrat clopi-dogrel la 62,3% dintre pacienţi înainte de PCI. Coro-narografia a fost efectuată la 98,9% din pacienţi, PCI la 56,3%, iar CABG la 11,1%, în timp ce 32,6% nu au beneficiat de revascularizare. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă semnificativă între grupul UFH/HGMM plus inhibitor GP IIb/IIIa şi combinaţia bivalirudină plus inhibitor GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie la 30 zile (7,3 vs. 7,7%, respecitv, RR 1,07, 95% CI 0,92-1,23, P=0,39), sau pentru sângerări majore (5,7 vs. 5,3%, RR 0,93, 95% CI 0,78-1,10, P=0,38). Bivalirudina singură s-a dovedit a fi neinferioară heparinei standard nefracţionate-heparinelor cu greutate moleculară mică plus inhibitori GP IIb/IIIa din punct de vedere al indicelui compozit de ischemie (7,8 vs. 7,3%, RR 1,08, 95% CI 0,93-1,24, P=0,32 pentru bivalirudină singură vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa), dar cu o rată semnificativ mai mică a sângerărilor majore (3,0 vs. 5,7%, RR 0,53, 95% CI 0,43-0,65, P<0,001 pentru bivalirudina singură vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa). De aceea, rata la 30 zile pentru net clinical outcoe a fost semnificativ mai scăzut (10,1 vs. 11,7%, RR 0,86, 95% CI 0,77-0,94, P=0,015) cu bivalirudină singură vs. UFH/HGMM plus inhibitori GP IIb/IIIa. Trebuie menţionat că în studiul ACUITY aproximativ 41% din pacienţi nu au prezentat creştere de troponine. De

23

aceea, în cele două grupuri unde UFH/HGMM sau bivalirudina au fost combinate cu inhibitori de GP IIb/IIIa, riscul de sângerare a fost crescut, fără nici un beneficiu antiischemic la pacienţii cu troponină negativă, favorizând grupul pacienţilor care au primit doar bivalirudină. Efectele bivalirudinei ca monotera-pie în ceea ce priveşte net clinical outcome a fost considerabil în subgrupurile prespecificate, precum pacienţii care au avut teste pozitive pentru biomarkeri, cei care au beneficiat de PCI, aceia care au primit inhibitori de GP IIb/IIIa, cei care au beneficiat sau nu de coronarografie precoce. Totuşi, la pacienţii care nu au primit clopidogrel îainte de PCI s-a constat o creş-tere excesivă a indicelui compozit de ischemie ((9,1 vs. 7,1%, RR 1,29, 95% CI 1,03-1,63) pentru bivalirudină singură vs. UFH-HGMM plus inhibitori de GP IIb/IIIa, cu interacţiune semnificativă (P=0,054) cu pretrata-mentul cu clopidogrel şi efectul bivalirudinei în mono-terapie. Lipsa de eficacitate la pacienţii fără pretrata-ment cu clopidogrel sugrerează că o terapie potentă antiplachetară este necesară pentru PCI. Aceasta concordă cu rezultatele studiului ISAR-REACT 2 conform căruia inhibitorii de GP IIb/IIIa în asociere cu aspirina plus clopidogrelul au beneficiu la pacienţii cu NSTE-ACS cu troponină pozitivă. Retrospectiv, limita de noninferioritate în ceea ce priveşte indicele compo-zit de ischemie este mult prea largă şi nu se identifică cu cea recomandată de autorităţile în domeniu.

Reducerea riscului de sângerare în cazul terapiei cu bivalirudină în comparaţie cu UFH/HGMM plus inhi-bitori de GP IIb/IIIa a fost semnificativă în toate sub-grupurile, mai puţin la pacienţii supuşi CABG. Redu-cerea riscului de sângerare prin monoterapia cu biva-lirudină nu s-a translatat în urmărirea la 30 zile ca şi reducere a decesului sau evenimentelor ischemice aşa cum s-a arătat în studiul OASIS-5.

5.2.5 Antagoniştii vitaminei K Antagoniştii vitaminei K au efect anticoagulant

prin interferarea cu metabolismul hepatic al vitaminei K din care rezultă proteine parţial carboxilate şi decar-boxilate cu activitate coagulantă diminuată. Efectele terapeutice apar dupa 3-5 zile de tratament, şi, de aceea, tratamentul nu este eficace în faza acută a NSTE-ACS. În scopul menţinerii unei anticoagulări eficiente şi a evitării riscului de sângerare, se monito-rizează timpul de protrombină pentru un INR (interna-tional normalized ratio) de 2-3. Pentru menţinerea unui nivel eficient al anticoagulării este necesară monito-rizarea continuă deoarece apar interacţiuni de tip food-drug şi drug-drug. Tratamentul cu antagonişti ai vita-minei K, şi, în mod special, asocierea acestora cu aspirină s-a dovedit mai eficientă decât aspirina singură în prevenţia pe termen lung a decesului, reinfarctizare şi accident vascular cerebral dar cu un preţ crescut al riscului de sângerare. Eficacitatea cres-cută şi siguranţa combinaţiei antagonişti ai vitaminei K plus aspirină sunt obţinute doar în cazul unei com-

plianţe adecvate. În era actuală a combinaţiei aspirină-clopidogrel pentru NSTE-ACS, antagoniştii de vita-mina K sunt utilizaţi special în cazul în care există şi alte indicaţii de anticoagulare orală, precum fibrilaţia atrială sau după implantarea de proteze valvulare mecanice.

Terapia antitrombotică optimală post-PCI, de exemplu la pacienţii cu fibrilaţie atrială, răâne a fi definită. Administrarea de aspirină şi clopidogrel la paceinţii ce primesc deja antagonişti ai viaminei K creşte riscul de sângerare, în timp ce temporizarea administrării terapiei antiplachetare creşte riscul evenimentelor trombotice, şi, în mod particular în cazul implantării unui stent. Întreruperea administrării antagoniştilor de vitamina Kcreşte riscul evenimentelor tromboembolice. Nu există date derivate din studii clince care să stabilească tratamentul optim al acestor pacienţi iar fezabilitatea acestor studii este discutabilă. De aceea, deciziile terapeutice se iau pe baza datelor individuale şi trebuie să ia în calcul factori cheie, inclusiv riscurile de sângerare şi tromboembolice. Pe baza experienţei din practică, se pare că asocoerea anti-agregantelor plachetare şi antagoniştilor de vitamina K determină doar o creştere modestă a riscului de sânge-rare la pacienţii vârstnici, determinând un control rigu-ros al INR (vezi secţiunea 5.3.4 Rezistenţa la agenţii antiplachetari/interacţiuni medicamentoase pentru asocierea unui antagonist de vitamina K şi terapia duală antiplachetară). La pacienţii cu NSTE-ACS în tratament cu antagonişti de vitamina K, iniţierea anticoagulantelor recomandate în timpul fazei acute (UFH, HGMM, fondaparină, bivalirudină) trebuie temporizată cât timp nu se cunoaşte valoarea INR şi nu trebuie începută atăt timp cât INR nu este <2. Admi-nistrarea de vitamina K pentru anularea efectului anti-coagulant nu este recomandată decât dacă este necesar pentru complicaţiile hemoragice.

5.2.6 Anticoagularea în timpul PCI pentru sindroamele coronariene acute fără supradenivelare de segment ST Inhibarea plachetară cu aspirină şi anticoagularea

sistemică cu heparină nefracţiontă este metoda stan-dard. Recomandările actuale, bazate pe dovezi empiri-ce, sunt de administrare a heparinei nefracţionate în bolus intravenos de 100 UI/kg sau 50-60 UI/kg dacă se administrează inhibitori de GP IIb/IIIa. Eficacitatea heparinei se monitorizează prin ACT. Totuşi, relaţia dintre ACT şi rata evenimentelor clinice, precum şi utilitatea reală a monitorizării prin ACT rămân contro-versate.

Inhibarea directă a trombinei cu bivalirudină şi perfuzia temporară cu inhibitor de GP IIb/IIIa s-a dovedit cel puţin la fel de eficientă şi asociată cu un risc mai mic de sângerare decât heparină nefracţiona-tă/heparină cu greutate moleculară mică plus inhibitori de GP IIb/IIIa. În plus, bivalirudina în timpul PCI a fost testată în comparaţie cu heparină nefracţiona-

24

tă/heparină cu greutate moleculară mică sau bivaliru-dina plus inhibitor de GP IIb/IIIa în studiul ACUITY. Aşa cum a fost menţionat anterior, s-a constatat o redu-cere semnificativă a riscului de sângerare pentru bivali-rudina in monoterapie în comparaţie cu heparină ne-fracţionată/heparină cu greutate moleculară mică sau bivalirudina asociată cu inhibitor de GP IIb/IIIa, dar cu o rată semnificativ mai mare de evenimente ischemice la pacienţii fără tratament anterior cu clopidogrel.

Deoarece majoritatea datelor şi dovezilor prePCI au fost colectate în contextul utilizării heparinei nefrac-ţionate şi bivalirudinei, inclusiv în NSTE-ACS, ambele medicamente sunt recomandate ca primă alegere dacă pacientul este supus coronarografiei de urgenţă fiind la risc de deces sau din cauza ischemiei refractare şi sau anginei (vezi secţiunea 8 Strategii de management).

Heparinele cu greutate moleculară mică au fost utilizate prePCI, dar majoritatea datelor sunt obţinute cu enoxaparină. Până recent, din cauza lipsei studiilor clince, s-a recomandat adăugarea heparinei nefracţio-nate la pacienţii ce au primit enoxaparină şi care urmează a efectua PCI. Date mai recente sugerează că nu este nevoie de suplimentare cu UFH dacă PCI este efectuată în 6-8 ore de la ultima doză de enoxaparină administrată subcutanat. După 6-8 ore, este recoman-dată o doză suplimentară de enoxaparină în bolus iv 0,3 mg/kg.

Enoxaparina (1 mg/kg de două ori pe zi) a fost comparată cu heparina nefracţionată ca agent antitrombotic prePCI la 4687 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST în studiul SYNERGY. Nu s-a constat nicio diferenţă de prognostic în timpul sau după PCI, indiferent de medi-camentul utilizat (heparina nefracţionată sau enoxa-parina). Totuşi, s-a constatat o tendinţă la sângerare excesivă (sângerare majoră TIMI neasociată cu CABG) cu enoxaparina când aceasta a fost comparată cu heparina nefracţionată, posibil agravată după rando-mizare prin asociere cu terapia antitrombotică. Un studiu recent (STEEPLE) ce a inclus 3258 pacienţi ce au efectuatPCI electivă a arătat că dozele mai mici de enoxaparină pot fi avantajoase din punct de vedere al ratei mai mici de sângerare.

Enoxapaina şi fondaparina au fost utilizateîn prePCI la 6239 pacienţi în studiul OASIS-5. S-a cons-tatat un risc semnificativ de complicaţii la locul punc-ţiei cu enoxaparină faţă de fondaparină (8,1 vs. 3,3% RR 0,41, 95% CI 0,33-0,51, P<0,001). Tomboza prin cateterism a fost mai des observată la fondaparină (0,4 vs. 0,9%, RR 2,25, 95% CI 1,64-7,84, P=0,001 pentru enoxaparină vs. fondaparină). Conform protocolului în studiul OASIS-5, pacienţii care au fost supuşi coronarografiei la mai mult de 6 ore de la ultima doză de enoxaparină, au primit o doză suplimentară de heparină nefracţionată. În grupul cu fondaparină, nu s-a administrat doza suplimentară de heparină nefrac-ţionată. Acest lucru probabil ca a determinat un efect protectiv împotriva formării trombilor în grupul

pacineţilor care a primit enoxaparină. Excesul de formare a trombilor indusă de cateterism nu a avut niciun impact asupra ratei complicaţiilor legate de PCI (8,6 vs. 9,5%, RR 1,11 95% CI 0,94-1,29, P=0,21) pentru enoxaparină vs. fondaparină şi niciun impact asupra evenimentelor clinice la 9 zile. Complicaţiile periprocedurale, constând în deces, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi sângerare majoră au fost semnificativ mai frecvente cu enoxaparină în comparaţie cu fondaparina (20,6 vs. 16,6%, RR 0,81, 95% CI 0,73-0,90, P=0,001) la 9 zile, dar şi la 30 zile (11,7 vs. 9,5%, RR 0,81, 95% CI 0,70-0,93, P=0,004 pentru enoxaparină vs. fondaparină).

Fondaparina a fost utilizată, de asemenea în pre-intervenţie coronariană precutanată în studiile ASPIRE şi OASIS-6 în completarea OASIS-5. Formarea trombilor la catetersim a fost raportată în timpul inter-venţiei coronariane precutanate primare la pacienţii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST în studiul OASIS-6. Formarea trombilor la catete-rism a fost eliminată prin administrarea heparinei nefracţionate înainte sau în timpul intervenţiei corona-riane precutanate. Asocierea heparinei nefracţionate la fondaparină nu a crescut riscul hemoragic în cadrul OASIS-5, dar sunt necesare mai multe date pentru a confirma siguranţa acestei asocieri. Pînă la obţinerea de noi date, o doză standard de heparina nefracţionată (50-100 UI/kg bolus) este necesară în asociere cu fondaparina în momentul intervenţiei coronariane precutanate, în cazul în care fondaparina a fost iniţiată înainte de procedură.

Recomandări pentru anticoagulare • Anticoagularea este recomandată tuturor

pacienţilor în asociere cu terapia antiagre-gantă (I-A).

• Alegerea terapiei anticoagulante trebuie făcută ţinând cont atât de evenimentele ischemice, cât şi de riscul hemoragic (I-B) (vezi de asemenea secţiunile 6.1. Complicaţii hemoragice, 7.4. Boala renală cronică şi 7.5. Anemia).

• Sunt disponibile mai multe substanţe anti-coagulante, şi anume: heparina nefracţiona-tă, heparinele cu greutate moleculară mică, fondaparina şi bivalirudina. Alegerea depin-de de strategia iniţială (vezi secţiunea 8 Stra-tegii de management: metode invazive de urgenţă, precoce sau strategii conservatoare) (I-B).

• În abordarea invazivă de urgenţă, heparina nefracţionată (I-C), enoxaparina (IIa-B) sau bivalirudina (I-B) trebuie iniţiată imediat.

• Într-o situaţie mai puţin urgentă, unde se discută între abordarea intervenţională pre-coce şi tratamentul conservator, se vor avea în vedere următoarele (vezi secţiunea 8 Stra-tegii de management):

25

• Fondaparina este recomandată pe baza profilului favorabil de eficienţă-siguran-ţă (I-A) (vezi secţiunile 5.2.3. Inhibitorii factorului Xa şi 6.1. Complicaţii hemora-gice).

• Enoxaparina cu un profil mai puţin favorabil eficienţă/siguranţă comparativ cu fondaparina, ar trebui utilizată doar dacă riscul de sângerare este scăzut (IIa-B).

• Deoarece profilul eficienţă/siguranţă al heparinelor cu greutate moleculară mică (altele decât enoxaparina) sau al hepari-nei nefracţionate raportat la fondaparină este necunoscut, acestea nu pot fi reco-mandate înaintea fondaparinei (IIa-B).

• În cadrul intervenţiei coronariane precu-tanate, anticoagularea trebuie menţinută atât timp cât pacientul primeşte terapie anticoagulantă cu heparină nefracţionată (I-C), enoxaparină (IIa-B) sau bivaliru-dină (I-B), în timp ce doze standard suplimentare de heparină nefracţionată (50-100 UI/kg bolus) sunt recomandate dacă anticoagularea se face cu fondapa-rină (IIa-C).

• Anticoagularea poate fi întreruptă în 24 ore după procedura invazivă (IIa-C). Dacă abordarea este conservativă, fonda-parina, enoxaparina sau alte heparine cu greutate moleculară mică pot fi menţi-nute până la externare (I-B).

5.3 Agenţii antiplachetari

Activarea plachetară jocă un rol important în cadrul

sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de

segment ST. După prezentare, odată ce diagnosticul a fost confirmat, se impune tratamentul imediat cu medicamente antiplachetare. Activarea plachetară trebuie considerată nu doar în contextul acut al rupturii plăcii, dar şi ca un participant ulterior la evenimentele aterotrombotice la pacienţii cu fenomene inflamatorii la nivelul peretelui arterial şi la nivelul circulaţiei sistemice. Din acest motiv, terapia antiplachetară este necesară atât pentru evenimentul acut, cât şi ulterior. Trei mecanisme complemenatre contribuie la efectul antiplachetar: inhibiţia ciclooxigenazei(COX)-1 prin aspirină, inhibiţia adenozin difosfatului responsabil de agregarea plachetară cu ajutorul thienopiridinelor (ticlopidina şi clopidogrelul) şi inhibiţia GP IIb/IIIa (tirofibanul, eptifibatida, abciximabul).

5.3.1. Acidul acetilsalicilic (aspirina) Aspirina inhibă ireversibil COX-1 din trombocite,

şi în felul acesta limitează formarea tromboxanului A2 şi astfel este inhibată agregarea plachetară. Trei studii clinice au demonstrat cu tărie că aspirina scade mortalitatea şi riscul de infarct miocardic la pacienţii cu angină instabilă. Într-o metaanlaiză a Antithrombo-tic Trialist Collaboration, s-a demonstrat o reducere cu 46% a riscului de evenimente vasculare. Această metaanaliză a arătat că 75-150 mg aspirină a fost la fel de eficientă precum dozele mai mari. Nu a fost demonstrată nicio legătură puternică între doză şi eficienţă. Sunt recomandate doze iniţiale de 160-325 mg de aspirină mestecată, non-absorbabilă, până ce apare inhibiţia COX-1. Într-o altă metaanaliză ce cuprinde 4 studii, reducerea ratei de evenimente vascu-lare a fost de 53% (figura 6). Aspirina intravenoasă este o altă modalitate de administrare a aspirinei, dar care nu a fost validată prin studii clinice.

Figura 6. Decesul, infarctul miocardic şi sângerările majore la sfârşitul medicaţiei de studiu în patru studii

randomizate cu aspirină (barele pline) vs. control (barele goale). NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment.

26

Cea mai des înâlnită reacţie adversă la aspirină este intoleranţa gastrointestinală, raportată la 5-40% din pacienţii trataţi cu spirină. Sângerarea gastrointestinală apare la utilizarea dozelor mai mari. În studiul CAPRIE, rata de sângerare gastrointestinală ce a determinat întrerupere terapiei cu aspirină a fost de 0,93%. Hipersensibilitatea (alergia) la aspirină este rară, dar prevalenţa ei depinde de manifestările clinice. Desensibilizarea poate fi o opţiune la pacienţii selec-ţionaţi. Cel mi frecvent apar manifestări ale tractului respirator exacerbate de aspirină. Rashul indus de aspirină sau manifestările dermatologice apar la 0,2-0,7% din populaţia generală. Reacţii mai grave precum şocul anafilactic apar extrem de rar.

În studiul CURE, aspirina a fost administrată în asociere cu clopidogrelul în doze de la 75 mg la 325 mg. Incidenţa sângerărilor majore a crescut proporţio-nal cu doza de aspirină, atât la pacienţii trataţi cu aspirină în monoterapie, cât şi la cei ce au primit asociere de aspirină cu clopidogrel. Riscul de sânge-rare a fost minim cu doze de aspirină de maxim 100 mg, şi nu s-a demonstrat o eficienţă superioară cu doze mai mari de aspirină.

5.3.2 Thienopiridinele Atât ticlopidina, cât şi clopidogrelul sunt antago-

nişti ai receptorilor ADP, care blochează activarea pla-chetelor mediată de ADP prin inhibarea specifică a receptorului P2Y12. La pacienţii cu sindrom corona-rian acut fără supradenivelare de segment ST, ticlopi-dina a fost cercetată într-un singur studiu, unde s-a constatat o reducere semnificativă cu 46% a mortali-tăţii şi riscului de infarct miocardic la 6 luni. Totuşi, ticlopidina nu este utilizată datorită riscului potenţial de efecte adverse, în mod particular gastrointestinale, riscului de neutropenie şi trombocitopenie, precum şi de instalare lentă a efectului antiplachetar. Ca o conse-cinţă, ticopidina a fost înlocuită cu clopidogrelul.

În studiul CURE, clopidogrelul a fost administrat pentru 9-12 luni în asociere cu aspirina (75-325 mg) vs. aspirina singură la 12562 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST. Pacienţii au primit placebo sau o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel urmată de 75 mg zilnic, alături de terapia convenţională. În braţul pacienţilor trataţi, s-a constatat o reducere semnificativă a riscului de deces din cauze cardiovasculare, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral (9,3 vs. 11,4%, RR 0,80, 95% CI 0,72-0,90, P<0,001). Reducerea riscului de infarct miocardic a fost semnificativă, şi s-a constatat o tendinţă de scădere a riscului de deces şi accident vascular cerebral. Reducerea riscului a fost apreciabilă la nivelul tuturor grupelor de risc (risc scăzut, modeat sau înalt) şi la nivelul tuturor subseturilor de pacienţi (vârstnici, modificări ale segmentului ST, cu sau fără dinamică enzimatică, diabetici). Beneficiul a fost precoce, cu o reducere de 34% a decesului de cauză cardiovasculară, infarct miocardic, accident vascular

cerebral sau ischemie severă la 24 ore în grupul pacienţilor trataţi cu clopidogrel (1,4 vs. 2,1%, OR 0,66, 95% CI 0,51-0,86, P<0,001) şi pe o perioadă de studiu de 12 luni.

În prezentările nonacute, alte două studii mari au testat clopidogrelul vs. aspirină şi clopidogrelul plus aspirină vs. placebo plus aspirină. În studiul CAPRIE, clopidogrelul în doză de 75 mg o dată pe zi a fost comparat cu aspirina în doză de 325 mg o dată pe zi pe o populaţie de 19185 pacienţi cu boală aterosclerotică documentată, manifestată ca accident vascular cerebral ischemic recent, infarct miocardic recent sau boală arterială periferică simptomatică. Perioada medie de urmărire a fost de 23 luni. S-a observat o reducere semnificativă a riscului relativ de 8,7% în favoarea clopidogrelului vs. aspirină (95% CI 0,3-16,5, P=0,043). Nu s-au constatat diferenţe semnificative ale ratei sângerărilor majore, şi în mod particular ale sângerărilor gastrointestinale sau intracraniene.

Studiul CHARISMA a cuprins 15 603 pacienţi, dintre care 12 153 cu boală cardiovasculară documen-tată, 10,4% având antecedente de infarct miocardic. În acest studiu, clopidogrelul a fost asociat aspirinei în doză mică ( 75-160 mg zilnic). Nu s-a constatat nicio în ceea ce priveşte endpointul primar (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vas-cular cerebral). În subgrupurile predefinite de pacienţi, cu boală cardiovasculară documentată, indicele compozit a fost semnificativ redus cu terapie antipla-chetară dublă, în comparaţie cu aspirina (6,9 vs. 7,9%, RR 0,88, 95% CI 0,77-0,99, P=0,046). În studiul GUSTO s-a constatat o creştere nesemnificativă a ris-cului de complicaţii hemoragice majore (1,7 vs. 1,3%, RR 1,25, 95% CI 0,97-1,61, P=0,09). Deşi tratamentul cu clopidogrel nu a fost recomandat pe termen lung întregului spectru de pacienţi investigaţi în cadrul studiului CHARISMA, analizele subsidiare au arătat că beneficiile depăşsesc riscurile printre pacienţii cu boală cardiovasculară documentată.

Există date limitate asupra asocierii aspirinei, clopidogrelului şi inhibitorilor GP IIb/IIIa în cadrul sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de segment ST. În studiul CURE, necesitatea utilizării inhibitorilor de GP IIb/IIIa a fost considerată ca un marker al eficienţei antiischemice a terapiei. În acest context, 5,9% dintre pacienţi ai primit inhibitori ai GP IIb/IIIa în asocoiere cu aspirina şi clopidogrelul faţă de 7,2% în grupul placebo (RR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P=0,003). Nu există date asupra siguranţei şi eficienţei acestei triple asocieri. Tripla terapie antiplachetară s-a dovedit superioară în prevenţia evenimentelor ische-mice fără ca sigurnaţa ă fie afectată în analize post hoc ale studiilor PCI şi în studiul ISAR-REACT-2 (vezi secţiunea 5.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa).

Inhibitorii mai noi ai receptorului P2Y12 , cu o afinitate superioară şi cu o instalare mai rapidă a efectului sunt sub evaluare la ora actuală (de exemplu prasugrel, cangrelor, AZD 6140).

27

Riscul de sângerare În studiul CURE, s-a constatat o creştere a ratei de

sângerări majore la pacienţii trataţi cu clopidogrel (3,7 vs. 2,7%, RR 1,38, 95% CI 1,13-1,67, P=0,001), dar cu o creştere nesemnificativă a ratei sângerărilor ameni-nţătoare de viaţă şi a celor fatale. Ratele de sângerare au fost mai mari la pacienţi care au fost supuşi CABG, dar acestea au fost la limita semnificaţiei la 912 pa-cienţi care au fost supuşi intervenţei chirurgicale la mai puţin de 5 zile după întreruperea tratamentului cu clo-pidogrel (9,6 vs. 6,3%, RR 1,53, 95% CI 0,97-2,40, P=0,06). Pentru acei pacienţi la care întreruperea tratamentului cu clopidogrel s+a făcut la mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei, nu s-a constatat o creştere a riscului de sângerare. Nu se cunoaşte un antidot pentru clopidogrel sau alţi antiagonişti ai receptorilor ADP (vezi secţiunea 6.1 Complicaţii hemoragice).

Cu toate acestea, la nivelul întregii populaţii studiate, beneficiile tratamentului cu clopidogrel, inclusiv la pacienţii supuşi revascularizării atât prin angioplastie, cât şi prin CABG, au fost superioae riscului de sângerare şi, raportat la 1000 pacienţi, au constat în reducerea decesului, a infarctului miocardic şi accidentului vascular cerebral la 21 pacienţi, cu preţul transfuziei sangvine la 7 pacienţi şi a sânge-rărilor ameninţătoare de viaţă la 4 pacienţi.

În concluzie, beneficiile terapiei cu clopidogrel depăşesc riscurile în cazul tuturor pacienţilor cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de seg-ment ST, inclusiv la pacienţii supuşi CABG. Riscul de sângerare excesivă la pacienţii ce vor fi supuşi revascularizării prin CABG poate fi diminuat şi chiar eliminat prin întreruperea clopidogrelului cu 5 zile înaintea intervenţiei. Totuşi, nu s-a investigat dacă aceasta determină creşterea ratei complicaţiilor în timpul revascularizării.

Doza şi perioada de administrare a clopidogrelului Într-o serie de studii s-au folosit doze mai mari de

încărcare cu clopidogrel (de obicei 600 mg) şi s-a dovedit că aceste doze determină o inhibiţie mai rapidă a agregării plachetare în comparaţie cu doza de încăr-care de 300 mg. Cu toate acestea, nici un studiu la scară largă nu a testat doze mari de clopidogrel în sindroamele coronariene acute fără supradenivelare de segment ST. Oricum, experienţa acumulată în alte condiţii clince a arătat că inhibarea mai rapidă a anti-agregării plachetare cu doze mari de încărcare (≥600 mg) este mai eficientă în reducerea endpointurilor cli-

nice. Dovezile definitive ale raportului risc beneficiu rămân a fi stabilite de studiile clince pe scară largă.

Pretratamentul cu clopidogrel la pacienţii neselec-ţionaţi înainte de angiografie determină rezultate mai bune ale PCI. Amânarea administrării clopidogrelului până la cunoaşterea anatomiei coronariene la pacienţii supuşi coronarografiei precoce, nu se bazează pe do-vezi. Avantajul acestei abordări este de a evita riscul de sângerare la pacienţii ce vor fi supuşi ulterior revas-cularizării chirugicale. Totuşi această situaţie este rar întâlnită, şi, de obicei intervenţia chirurgicală se efectuează după câteva zile. De aceea, amânarea tratamentului cu clopidogrel până după angiografie nu este recomandată, din cauza ratei crescute de eveni-mente care se produc în faza precoce la pacienţii cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST. La pacienţii la care nu poate fi administrat clopidogrelul înainte de PCI, se recomandă administrarea de inhibitori ai GP IIb/IIIa.

Recomandări pentru terapia antiplachetară orală (tabelul 6) • Aspirina este recomandată tuturor pacien-

ţilor cu sindrom coronarian acut fără supra-denivelare de segment ST, fără contraindi-caţii, într+o doză iniţială de încărcare de 160-325 mg (non-enterică) (I-A), cu o doză de întreţinere de 75-100 mg pe termen lung (I-A).

• Clopidogrelul în doză de încărcare de 300 mg, administrată imediat, urmată de o doză de întreţinere de 75 mg pe yi, este recoman-dată tuturor pacienţilor (I-A). Clopidogrelul trebuie administrat timp de 12 luni, cu excepţia cazurilor în care există un risc cres-cut de sângerare (I-A).

• Pacienţilor cu contraindicaţii la tratamentul cu aspirina, trebuie să li se administreze clopidogrel în locul aspirinei (I-B).

• Pacienţii care vor fi supuşu unei proceduri invazive/PCI li se va administra o doză de 600 mg clopidogrel pentru o inhibiţie plache-tară mai rapidă (IIa-B).

• La pacienţii in tratment cu clopidogrel şi care vor fi supuşi revascularizării prin CABG, intervenţia va fi amânată cu 5 zile, timp în care se întrerupe administrarea de clopidogrel dacă clinic este posibil (IIa-C).

Tabelul 6. Utilizarea clinică a tratamentului antitrombotic

Tratamentul antiplachetar oral Aspirina în doza iniţială de 160-325 mg non-enterică, urmată de 75-100 mg o dată pe zi Clopidogrel 75 mg pe zi, după o doză de încărcare de 300 mg (600 mg când se doreşte instalarea rapidă a efectului) Anticoagulante

28

Fondaparinaª 2,5 mg pe zi Enoxaparinaª 1 mg/kg subcutanat la 12 ore Dalteparinaª 120UI/kg la 12 ore Nadroparinaª 86UI/kg la 12 ore Heparina nefracţionată bolus iv 60-70 U/kg (maxim 5000UI), urmată de perfuzie 12-15 UI/kg (maxim 1000 UI/h) ajustată pentru aPTT de 1,5-2,5 ori mai mare decât controlul Bivalirudinaª bolus iv de 0,1mg/kg, apoi perfuzie de 0,25mg/kg/h. Suplimentar, bolus iv 0,5mg/kg şi creşterea debitului perfuziei la 1,75mg/kg/h înainte de PCI Inhibitori GP IIb/IIIaª Abciximab bolus iv 0,25mg/kg, urmat de piv 0,125µg/kg/min (maxim 10µg/min) pentru 12-24 ore Eptifibatida 180µg/kg bolus iv (al 2lea bolus dupa 10 min în caz de PCI), urmat de perfuzie 2µg/kg/min pentru 72-96 ore Tirofiban 0,4µg/kg/min iv în 30 min, uramt de perfuzie 0,10µg/kg/min pentru 48-96 ore. Un regim cu doze superioare (25µg/kg bolus, apoi perfuzie cu 0,15µg/kg/min pentru 18 ore) este testat în studiile clinice.

ªVezi boala renală cronică pentru reguli de administrare în caz de insuficienţă renală 5.3.3 Inhibitorii receptorilor GP IIb/IIIa Trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost aprobaţi pentru

utilizare practică, şi anume abciximab, eptifibatidă şi tirofiban. Ei blochează calea comună finală a activării plachetare legându-se la fibrinogen, şi, în condiţii de stress parietal crescut, de factorul von Willebrand, inhibând în felul acesta agregarea plachetelor activate. Abciximabul este un fragment de anticorp monoclonal, eptifibatida este o peptidă ciclică, iar tirofibanul un inhibitor peptido-mimetic. Studiile clinice cu inhibitori orali ai GP IIb/IIIa au fost oprite din cauza excesului de evenimente ischemice şi hemoragice.

Rezultatele obţinute prin utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa diferă în funcţie de cum aceştia au fost utilizaţi în strategiile conservative sau invazive.

Inhibitorii GP IIb/IIIa în strategiile conservative Toţi cei trei inhibitori ai GP IIb/IIIa au fost testaţi

în studii clinice care nu au încurajat abordări invazive.

O metaanaliză ce a cuprins 31402 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST trataţi cu inhibitori de GP IIb/IIIa a arătat o reducere semnificativă cu 9% a riscului de deces şi infarct miocardic la 30 zile (11,8 vs. 10,8%, OR 0,91, 95% CI 0,84-0,98, P=0,015). Reducerea riscului a fost apreciabilă în subgrupe multiple şi în mod particular în grupele situate la risc înalt (pacienţi diabetici, subdenivelare de segment ST, pacienţi cu troponină pozitivă) şi la pacienţii supuşi angioplastiei în cursul internării iniţiale. Inhibitorii GP IIb/IIIa sunt lipsiţi de efect la pacienţii cu troponină negativă şi la femei. Totuşi, cei mai mulţi pacienţi au avut troponină negativă, iar femeile cu creştere de troponine au avut acelaşi beneficiu cu bărbaţii. Utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa a fost asociată cu creşterea ratei complicaţiilor hemoragice majore, dar nu s-a constatat creşterea ratei sângerărilor intracraniene (Figura 7).

Figura 7. Decesul, infarctul miocardic şi sângerările majore la 30 zile în studii randomizate cu inhibitori de GP

IIb/IIIa (barele pline) vs. control (barele goale) în strategia conservativă.

29

NNT=numărul de pacienţi care trebuie trataţi pentru a preveni un eveniment.

Rezultatele utilizării inhibitorilor GP IIb/IIIa la

pacienţii iniţial trataţi medicamentos, supuşi apoi PCI, au fost obţinute dintro metaanaliză pe un lot de 29 570 pacienţi. A fost confirmată o reducere a riscului de 9%, dar beneficiul a fost nesemnificativ la pacienţii trataţi strict medicamentos şi care au primit inhibitori GP IIb/IIIa vs. placebo, cu o rată a mortalităţii şi infarctului miocardic la 30 zile 9,3 vs. 9,7% (OR 0,95, 95% CI 0,86-1,04, P=0,27). Singurul beneficiu semni-ficativ a fost constatat când inhibitorii GP IIb/IIIa au fost menţinuţi în timpul PCI (10,5 vs. 13,6%, OR 0,74, 95% CI 0,57-0,96, P=0,02). Aceste date vin să confirme rapoartele anterioare care au arătat o reducere a riscului de evenimente ischemice la pacienţii care au primit inhibitori GP IIb/IIIa înainte de PCI. La pa-cienţii diabetici, o metaanaliză a arătat o reducere semnificativă a ratei mortalităţii la 30 zile prin utili-zarea inhibitorilor GP IIb/IIIa, şi în mod particular când aceşti pacienţi au fost supuşi PCI. Aceste date au venit să confirme datele preexistente.

Abciximab. Abciximabul a fost testat în studiul

GUSTO-4-ACS. În acest studiu au fost descurajate abordarea invazivă şi revascularizarea în timpul fazei acute. Şapte mii de pacienţi trataţi cu aspirină şi heparină nefracţionată au fost randomizaţi într-unul din următoarele trei regimuri terapeutice: placebo, abci-ximab bolus şi perfuzie 24 ore, sau abciximab bolus şi perfuzie 48 ore. Nu s-a constatat niciun beneficiu semnificativ în cele două grupe tratate cu abciximab, raportându-se un risc crescut de sângerare. Trombo-citopenia (definită ca scăderea trombocitelor <50 000/mmc) a apărut la 1,5% din pacienţii trataţi cu abci-ximab vs. 1% la pacienţii ce au primit placebo. Din aceste motive, abciximabul nu este recomandat la pacienţii cu sindrom coronarian acut fără supra-denivelare de segment ST, cu excepţia momentului PCI (aşa cum este discutat în continuare).

Eptifibatida. În studiul PURSUIT, 10 948 pacienţi

au fost înrolaţi şi randomizaţi în trei braţe. Asociat tratamentului convenţional ce a inclus aspirina şi heparina nefracţionată, pacienţii au fost randomizaţi în: placebo sau 2 grupe cu regimuri diferite de perfuzie cu eptifibatidă, după ce iniţial au primit un bolus identic. Doza mai mică de eptifibatidă a fost abandonată din cauza lipsei de eficienţă. A fost comparat regimul cu doza mare de eptifibatidă vs. placebo. S-a constatat o reducere semnificativă la 30 zile a indicelui compozit de deces sau infarct miocardic nonfatal (14,2 vs. 15,7% eptifibatidă vs. placebo, P=0,04). Beneficiul s-a men-ţinut la 6 luni. Beneficiul s-a obţinut cu preţul unui risc TIMI crescut de sângerare (10,6 vs. 9,1%, P=0,02), dar fără o creştere a riscului de sângerare intracraniană. Trombocitopenia (definită ca scăderea numărului de trombocite<100 000/mmc sau scăderea <50% a valorii

de bază) s-a constatat în rate similare în ambele braţe terapeutice (6,8 vs. 6,7% eptifibatidă vs. placebo). Rata de trombocitopenie semnificativă (<20 000-mmc) a fost scăzută în ambele braţe (0,2 vs. <0,1% eptifibatidă vs. placebo, P=NS).

Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat în două studii

randomizate diferite. În studiul PRISM, 3231 pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST au fost randomizaţi primind fie tirofiban, fie heparină nefracţionată pentru 48 ore. S-a observat o reducere semnificativă a indicelui compozit de deces, infarct miocardic sau ischemie refractară la 48 ore şi menţinută la 30 zile, dar nu şi după aceea (3,8 vs. 5,6%, RR 0,67, 95% CI 0,48-0,92, P=0,01 la 48 ore). Rata trombocitopeniei (definită ca scădere a trombo-citelor <90 000/mmc) a fost semnificativ mai frecventă cu tirofibandecât cu heparină nefracţionată (1,1 vs. 0,4%, P=0,04).

În studiul PRISM-PLUS, 1915 pacienţi la risc mai înalt comparativ cu studiul PRISM au fost randomizaţi în trei braţe diferite: tirofiban, tirofiban plus heparină nefracţionată, şi heparină nefracţionată. La scurt timp de la începerea administrării, braţul cu tirofiban a fost întrerupt diin cauza efectelor adverse. S-a constatat o reducere semnificativă a riscului de deces, infarct miocardic şi ischemie miocardică refractară la 7 zile (12,9 vs. 17,9%, RR 0,68, 95% CI 0,53-0,88, P=0,004) care s-a menţinut la 30 zile şi la 6 luni în grupul cu heparină nefracţionată plus tirofiban, când a fost comparat cu grupul cu heparină nefracţionată. Sânge-rările majore (conform criteriilor TIMI)nu au fost mai semnificative statistic în grupul ce a primit tirofiban, în ciuda unei tendinţe de creştere a riscului de sângerare (1,4 vs. 0,8%, P=0,23).

Inhibitorii GP IIb/IIIa în abordarea invazivă Rezultate consistente au fost obţinute din trei

metaanalize care au cercetat impactul utilizării în cadrul PCI. Două metaanalize au arătat o reducere semnificativă a ratei mortalităţii şi infarctului miocardic la 30 zile atunci când s-a administrat inhibitori GP IIb/IIIa înainte de coronarografie şi în timpul PCI. Kong şi colab. a raportat o reducere semnificativă a mortalităţii la 30 zile în rândul tuturor celor 20 186 pacienţi (0,9 vs. 1,3%, OR 0,73, 95% CI 0,55-0,96, P=0,024). Foarte important, tienopiridinele şi stenturile nu au fost utilizate de rutină în aceste studii.

Abciximabul. Abciximabul a fost testat în trei studii

ca medicaţie adjuvantă în cadrul PCI la pacienţii cu sindroame coronariene acute. Aceste trei studii au cuprins 7290 pacienţi şi s-a demonstrat o reducere semnificativă a mortalităţii, infarctului miocardic sau necesităţii de revascularizare de urgenţă la 30 zile.

30

Datele colectate din aceste trei studii au arătat un bene-ficiu semnificativ asupra mortalităţii tardive (HR 0,71, 95% CI 0,57-0,89, P=0,003).

În studiul CAPTURE, abciximabul a fost testat la pacienţii cu sindroame coronariene acute fără supra-denivelare de segment ST planificaţi pentru PCI, care au primit tratament cu abciximab cu 24 ore anterior, menţinut apoi în perfuzie pentru 12 ore. În acest studiu care nu a folosit de rutină stenturile şi clopidogrelul, abciximabul a determinat reducerea semnificativă a ratei mortalităţii, infarctului miocardic şi necesităţii intervenţiei de urgenţă pentru ischemie recurentă, când a fost comparat cu placebo la 30 zile (11,3 vs. 15,9%, P=0,012). Beneficiul a fost limitat la pacienţii cu niveluri crescute ale TnT.

Mai recent, în studiul ISAR-REACT-2, care a cuprins 2022 pacienţi cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST cu risc înalt, care au primit tratament anterior cu aspirină şi 600 mg clopidogrel au fost randomizaţi fie cu abciximab, fie cu placebo. În fiecare grup a existat o proporţie similară de pacienţi diabetici (în medie 26,5%); 56% pacienţi au avut creştere de troponine iar 24,1% au avut un infarct miocardic în antecedente. Indicele compozit de deces, infarct miocardic, sau necesitate de revasculari-zare de urgenţăla 30 zile, a fost semnificativ mai mic în grupul pacienţilor trataţi cu abciximab vs. placebo (8,9 vs. 11,9%, RR 0,75, 95% CI 0,58-0,97, P=0,03). Cea mai mare parte a reducerii riscului datorită tratamen-tului cu abciximab s-a datorat reducerii mortalităţii şi infarctului miocardic. Efectul a fost mai pronunţat în anumite subgrupuri predefinite, şi în mod particular la pacienţii cu niveluri crescute ale troponinelor (13,1 vs. 18,3%, RR 0,71, 95% CI 0,54-0,95, P=0,02). Rezul-tatul nu a fost influenţat de durata tratamentului ante-rior cu clopidogrel, şi nu s-a înregistrat niciun efect la pacienţii cu troponină negativă sau la pacienţii diabetici. Totuşi, numărul pacienţilor diabetici incluşi probabil a fost prea mic pentru a furniza date robuste.

Abciximabul a fost testat în comparaţie cu tirofi-banul în studiul TARGET, în care o treime dintre pa-cienţi prezentau sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST în desfăşurare sau recente. Abciximabul s-a dovedit a fi superior tirofiba-nului la doze standard, în ceea ce priveşte reducerea riscului de mortalitate, infarct miocardic şi revascula-rizare urgentă la 30 zile, dar diferenţa a fost nesemni-ficativă la 6 luni şi 1 an.

Eptifibatida. Eptifibatida a fost testată la pacienţii

supuşi PCI, 38% dintre ei cu angină instabilă (IMPACT-2) şi nu s-a dovedit un beneficiu semni-ficativ când a fost comparată cu placebo. Ulterior, eptifibatida a fost testată în studiul ESPRIT, în care doza a fost crescută la un bolus dublu de 180µg/kg urmată de o perfuzie de 2,0 µg/kg/min pentru 18-24 h vs. placebo. În acest studiu, s-a constatat o reducere semnificativă a riscului de deces, infarct miocardic,

necesitate de revascularizare de urgenţă şi utilizare bail out a inhibitorilor GP IIb/IIIa la 30 zile şi la 6 luni (6,6 vs. 10,5%, RR 0,63, 95% CI 0,47-0,84, P=0,0015 la 48 ore pentru eptifibatidă vs. placebo). Indicele compozit secundar de mortalitate, infarct miocardic sau revascularizare de urgenţă a fost de asemenea redus la acelaşi moment (6,0 vs. 9,3%, RR 0,65, 95% CI 0,47-0,87, P=0,0045). Totuşi, în acest studiu a fost inclusă doar o proporţie mică (46%) de pacienţi cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST recente sau în desfăşurare, în comparaţie cu studiul TARGET.

Tirofibanul. Tirofibanul a fost testat în studiul

RESTORE, ce a inclus 2139 pacienţi cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST recente. În acest studiu, o reducere semnificativă cu 38% a riscului relativ a indicelui primar compozit de deces, infarct miocardic, revascularizare repetată sau ischemie recurentă la 48 ore, s-a constatat la 7 zile, dar nu la 30 zile. Tirofibanul a fost utilizat în aceeaşi doză în cadrul studiilor TARGET şi RESTORE. Privind retrospectiv, probabil că doza utilizată a fost prea mică.

Studiile ulterioare au testat doze superioare de tiro-fiban în diferite condiţii clinice. Într-un studiu restrâns pe 202 pacienţi, bolusul în doză mare (25µg/kg), urmat de perfuzie (0,15µg/kg/min pentru 24-48 ore) s-a dovedit a reduce incidenţa evenimentelor ischemice trombotice în timpul PCI la pacienţii la risc înalt vs. placebo. TENACITY, un studiu pe scară largă ce a testat doze mari de tirofiban vs. abciximab, a fost întrerupt din motive financiare, după includerea a 383 pacienţi.

Utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa înainte de

revascularizare Inhibitorii GP IIb/IIIa şi PCI. Doi inhibitori ai GP

IIb/IIIa (tirofibanul şi eptifibatida) s-au dovedit eficienţi în reducerea evenimentelor ischemice la pa-cienţii cu sindroame coronariene acute fără supradeni-velare de segment ST, în mod particular la pacienţii situaţi la risc înalt, precum pacienţii cu niveluri cres-cute ale trononinelor sau pacienţii diabetici, precum şi la pacienţii supuşi revascularizării. De aceea, ei pot fi folosiţi ca medicamente de primă alegere în asociere cu alţi agenţi antitrombotici, înainte de evaluarea invazivă. Această utilizare a inhibitorilor GP IIb/IIIa înainte de revascularizare s-a dovedit a reduce riscul de deces şi infarct miocardic la 30 zile într-o serie de metaanalize, dacă ei sunt utilizaţi înainte de procedură şi menţinuţi în timpul PCI. Aceste efecte rămân a fi cercetate în studii viitoare (EARLY-ACS).

În studiul ACUITY-TIMING s-a folosit adminis-trarea selectivă vs. administrarea de rutină înainte de PCI a inhibitorilor GP IIb/IIIa într-un model 2X2. Inhibitorii GP IIb/IIIa au fost administraţi la 55,7% dintre pacienţi pentru 13,1 ore în administrarea selectivă vs. 98,3% dintre pacienţi pentru 18,3% dintre

31

pacienţi pentru strategia de rutină înainte de PCI. Abordarea selectivă vs. strategia de rutină a determinat reducerea la 30 zile a ratei sângerărilor majore (4,9 vs. 6,1%, RR 0,80, 95% CI 0,67-0,95), dar rata eveni-mentelor ischemice nu au întrunit criteriile pentru noninferioritate, cu o tendinţ spre o rată crescută (7,9 vs. 7,1%, RR 1,12, 95% CI 0,97-1,29; P=0,13 pentru administrarea selectivă vs. administrarea de rutină). Sîngerările majore conform criteriilor TIMI nu au dife-rit semnificativ în cele două grupuri (1,6 vs. 1,9%, P=0,20) pentru administrarea selectivă vs. administra-rea de rutină, în timp ce rata sângerărilor TIMI a fost semnificativ mai mică (5,4 vs. 7,1%, P<0,001) pentru administrarea de rutină vs. administrarea selectivă. Indicele compozit de ischemie a fost semnificativ mai mare la pcienţii supuşi PCI cu administrarea de rutină a GP IIB/IIIa vs. administrarea selectivă (9,5 vs. 8,0%, RR=1,19, 95% CI 1,00-1.42, P=0,05). Având în vedere aceste rezultate, se poate concluziona că tratamentul cu inhibitori GP IIb/IIIa înainte de PCI, determină o creştere a ratei de sângerări majore, dar cu o protecţie suplimentară împotriva evenimentelor ischemice la pacienţii supuşi PCI.

În practica clinică curentă, aşa cum se evidenţiază prin câteva registre de date, pacienţii ajung în labo-ratorul de cateterism fără perfuzie anterioară cu inhi-bitori GP IIb/IIIa. În această situaţie, dacă este nece-sară PCI de urgenţă, este necesară administrarea inhibitorilor GP IIb/IIIa în laboratorul de angiografie, conform studiului ISAR-REACT-2 ca alternativă de abordare, dar care nu s-a dovedit superioară adminis-trării de rutină.

Inhibitorii GP IIb/IIIa şi revascularizarea

chirurgicală prin CABG Inhibarea agregării plachetare determină compli-

caţii sângerânde, atât spontan, cât şi în momentul intervenţiei chirurgicale. Totuşi, intervenţia chirurgi-cală de revascularizare la pacienţii ce au primit trata-ment cu inhibitori GP IIb/IIIa s-a dovedit a fi sigură în momnetul în care se iau măsuri adecvate pentru o hemostază crespunzătoare. Tratamentul cu inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie întrerupt dacă se are în vedere revascularizarea chirurgicală. Eptifibatida şi tirofibanul au timp de înjumătaţire scurt, şi, în consecinţă, funcţia plachetară se recuperează la sfârşitul intervenţiei chirurgicale. Abciximabul are un timp de înjumătaţire mai mare, din acest punct de vedere, întreruperea lui trebuie făcută mai devreme. Dacă apare sângerare excesivă, trebuie avută în vedere transfuzia de masă trombocitară (vezi secţiunea 6.1 Complicaţii hemora-gice). Suplimentarea cu fibrinogen prin administrea plasmei proaspete congelate sau crioprecipitatului, fie singure, fie în asociere cu masa trombocitară, pot fi avute în vedere pentru restabilirea potenţialului hemo-static şi tratamentul complicaţiilor hemoragice majore asociate cu administrea inhibitorilor GP IIb/IIIa.

Terapia adjuvantă Toate studiile în care s-au administrat inhibitori GP

IIb/IIIa, au folosit heparina nefracţionată. Actual, hepa-rinele cu greutate moleculară mică, şi în mod particular enoxaparina, sunt folosite pe scară largă. Mai multe studii clinice asupra sindroamelor coronariene acute fără supradenivelare de segment ST, precum şi studiile observaţionale în cadrul PCI, au demonstrat că hepa-rinele cu greutate moleculară mică, şi, mai ales enoxa-parina pot fi utilizate în condiţii de siguranţă în aso-ciere cu inhibitori GP IIb/IIIa, fără afectarea eficienţei. În studiul OASIS-5, inhibitorii GP IIb/IIIa au fost utilizaţi în asociere cu aspirina, clopidogrelul şi fondaparina la 1308 pacienţi sau enoxaparina la 1273 pacienţi. Rata complicaţiilor hemoragice a fost mai mică cu fondaparină în comparaţie cu enoxaparina (vezi secţiunea 5.2 Medicaţia anticoagulantă).

Tienopiridinele nu au fost folosite în studiile de început ce au testat inhibitorii GP IIb/IIIa. De aceea, eficacitatea şi siguranţa asocierii aspirinei, clopidogre-lului şi inhibitorilor GP IIb/IIIa nu a fost definită cu certitudine. Recent, studiul ISAR-REACT a confirmat că rezultate mai bune pot fi obţinute cu cu abciximab în asociere cu aspirina şi clopidogrel în doză de încăr-care de 600 mg, în comparaţie cu regimul cu aspirină plus clopidogrel la pacienţii cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de segment ST cu risc înalt, supuşi PCI. Această ipteză este încă în lucru în studiul Early-ACS.

Bivalirudina şi heparina nefracţionată/heparine cu greutate moleculară mică au demonstrat eficacitate şi siguranţă echivalente în comparaţie cu tripla asociere antiplachetară, inclusiv inhibitori GP IIb/IIIa în studiul ACUITY. Totuşi, bivalirudina în monoterpaie s-a dovedit a scădea riscul complicaţiilor hemoragice când a fost comparată cu orice altă combinaţie care a cuprins inhibitori GP IIb/IIIa.

Recomadări pentru utilizarea inhibitorilor GP IIb/IIIa (vezi tabelul 6) • La pacienţii situaţi la risc intermediar-

crescut, şi în mod particular la pacienţii cu nivel crescut al troponinelor, subdenivelare de segment ST sau pacienţii diabetici, atât eptifibatida, cât şi tirofibanul în tratamentul precoce, sunt recomandate în asociere cu terapia antiplachetară orală (IIa-A).

• Selectarea combinaţiei agenţilor antiplache-tari şi anticoagulanţi trebuie făcută în corela-ţie cu riscul de evenimente ischemice şi he-moragice (I-B).

• Pacienţii care au primit tratament iniţial cu eptifibatidă sau tirofiban înainte de angio-grafie, trebuie menţinuţi pe aceeaşi terapie în timpul şi după PCI (IIa-B).

• La pacienţii situaţi la risc înalt care nu au primit tratament cu inhibitori GP IIb/IIIa şi care au fost supuşi PCI, abciximabul este

32

recomandat imediat după angiografie (I-A). Utilizarea eptifibatidei sau tirofibanului este mai puţin clară (IIa-B).

• Inhibitorii GP IIb/IIIa trebuie asociaţi cu medicamente anticoagulante (I-A).

• Bivalirudina poate fi folosită ca o alternativă la inhibitorii GP IIb/IIIa plus heparina nefracţionată/heparine cu greutate molecu-lară mică (IIa-B).

• Când anatomia coronariană este precizată iar pacientul are indicaţie de PCI în primele 24 ore, abxicimabul este mai sigur, atunci când pacientul se află în tratament cu inhi-bitori GP IIb/IIIa.

5.3.4 Rezistenţa la agenţii antiplachetari/interacţiuni medicamentoase Rezistenţa la agenţii antiplachetari este descrisă ca

eşecul total sau parţial în obţinerea inhibiţiei funcţiilor plachetare, şi, din acest motiv este denumită mai corect hipo-responsivitate sau răspuns scăzut la terapia anti-plachetară. Termenul se referă la variabilitatea inten-sităţii răspunsului inhibării agregării plachetare măsu-rată ex vivo într-o populaţie de pacienţi trataţi. Rezis-tenţa la terapia antiplachetară este frecvent confundată cu recurenţa evenimentelor la pacienţii cu terapie antiplachetară. Acest lucru nu implică neapărat faptul că rezistenţa antiplacheataă este fenomenul cauzal, din moment ce aterotromboza este un fenomen multifac-torial, iar recurenţa evenimentelor poate fi produsă de alte cauze decât rezistenţa la tratament. Rezistenţa la terapia antiplachetară poate fi testată printr-o serie de teste ce evaluează funcţia plachetelor. Intensitatea rezistenţei reale la terapia antiplachetară este definită precar. Niciun test simplu nu a fost validat pentru evaluarea inhibării funcţiei plachetare.

Rezistenţa la aspirină/interacţiuni medicamentoase Rezistenţa la aspirină se referă la un spectru de

fenomene, inclusiv incapacitatea de protecţie indivi-duală împotriva fenomenelor trombotice, incapacitatea de alungire a timpului de sângerare, incapacitatea de a reduce prodicţia de tromboxan A2 şi eşecul de a produce efectul anticipat într-unul sau mai multe teste in vitro ce explorează funcţia plahetară, inclusiv la agregometrie, activarea indusă şi exprimarea recepto-rilor de suprafaţă. O proporţie a pacienţilor trataţi pentru orice manifestare clinică a bolii aterotrom-botice, boală arterială coronariană, boală cerebrovas-culară sau boală arterială preiferică poate dezvolta în timp rezistenţă la tratamentul antiplachetar, chiar la creşterea dozelor.

Totuşi, câteva studii au arătat că rezistenţa la aspi-rină poate induce eşec al terapiei. Un substudiu, HOPE, a arătat că grade diferite de inhibiţie a trombo-xanului A2 s-a asociat cu rate diferite de evenimente. Aceste diferenţe pot explica gradele diferite ale complianţei terapeutice.

Există cel puţin trei mecanisme potenţiale de indu-cere a rezistenţei la aspirină, şi anume expresia tranzi-torie a COX-2 în plachetele nou formate, formarea tromboxanului A2 din alte surse decât plachetele şi interacţiunea cu antiinflamatoarele nesterioidiene. Administrarea concomitentă de antiinflamatoare neste-rioidiene, precum ibuprofenul, poate interfera cu inactivarea COX-1 datorită efectului competitiv de stocare a aspirinei la nivelul canalului COX. Această interacţiune nu apare prin folosirea inhibitorilor selec-tivi de COX-2 sau alte substanţe antiinflamatoare precum diclofenacul. În orice caz, în câteva rapoarte s-a constatat că rata evenimentelor creşte la pacienţii trataţi cu această asociere. Recent, o analiză retrospectivă a unei cohorte largi de pacienţi externaţi după infarct miocardic, a arătat că folosirea inhibi-torilor selectivi de COX-2 şi a antiinflamatoarelor nesterioidiene neselective a determinat un risc crescut de deces, cu oricare dintre aceşti agenţi. S-a constatat de asemenea, un risc crescut de spitalizare pentru infarct miocardic la pacienţii în tratament cu inhibitori selectivi de COX-2 şi antiinflamatoare nesterioidiene. Acest studiu, alături de altele, a arătat că medica-mentele antiinflamatoare nesterioidiene trebuie evitate în periada post- infarct miocardic, indiferent care ar fi mecanismul acestora de creştere a moratlităţii şi ris-cului de infarct miocardic.

Rezistenţa la clopidogrel/interacţiuni

medicamentoase Clopidogrel este un produs inactiv, care necesită

oxidarea prin citocromul hepatic P450 pentru a genera metabolitul activ. CYP3A4 si CYP3A5 sunt isofor-mele P450 responsabile pentru oxidarea clopidogre-lului, care, printr-o degradare metabolică multistadială, determină apariţia formei active a medicamentului. Doza standard a clopidogrelului realizează , prin anta-gonizarea receptorului ADP, P2Y12, inhibiţia a aproximativ 30-50% din agregarea plachetară ADP- indusă.275

Rezistenţa la clopidogrel nu este un termen adecvat pentru că se referă, de fapt, la variabilitatea inhibitiei agregării plachetare indusă de clopidogrel. Agregome-tria prin transmisie de luminăeste testul cel mai utilizat pentru a măsura inhibiţia plachetară. Totuşi, nu există unanimitate privind definirea valorii cut-off. Cu aceste reţineri, rezistenţa la clopidogrel se constată la 4-30% din pacienţi.258,275Mecanismul rezistenţei la clopi-dogrel este incă in investigaţii. In ciuda unor studii mici care au arătat o rată mai mare de evenimente aso-ciate cu inhibiţia mai redusă a agregării plachetare, dovezile că rezistenţa la clopidogrel duce la eşecul tratamentului sunt inconsistente.276,278 Se depun eforturi de a depăşi această problemă prin creşterea şi/sau ajustarea dozei de clopidogrel. Noi antagonişti ai receptorilor ADP (e.g. prasugrel, cangrelor şi AZD6140) sunt încă in investigaţii.

33

În anumite situaţii, a fost evidenţiată biodisponi-bilitatea redusă prin interacţiuni medicamentoase, in mod deosebit cu anumite statine, care sunt metabo-lizate de CYP3A4 şi CYP3A5.Studii in vitro au arătat că acestea limitează până la 90% degradarea clopido-grelului în forma metabolic activă. 258,275 Totuşi, acest efect nu a fost demonstrat în practica clinică.279 Într-adevăr, în registrul GRACE, asociaţia clopidogre-lului cu statine sugerează in efect aditiv benefic pentru prognostic.280

In vitro, metaboliţii clopidogrelului pot inhiba enzi-matic activitatea citocromului P4502C9 şi conduce la creşterea nivelului plasmatic al AINS, care sunt meta-bolizate de acest citocrom. Aceasta poate duce la creş-terea riscului de sângerări gastro-intestinale în cazul administrării concomitente clopidogrel şi AINS ( în particular naproxen).281

În ultimul rând, asocierea clopidogrelului cu AVK nu este recomandată, pentru că potenţial creşte riscul de sângerare. Această combinaţie poate fi , totuşi, necesarăîn contextul proteyelor valvulare metalice sau a riscului crescut de evenimente trombo-embolice, când AVK nu pot fi întrerupte, iar clopidogrelul este obligatoriu. În aceste situaţii, trebuie ţintite cel mai scăzut INR eficace şi cea mai redusă durată de trata-ment. Este necesar controlul strict al INR.

Recomandări pentru rezistenţa la tratamentul antiplachetar/ interacţiuni medicamentoase • Nu este recomandată evaluarea de rutină a

inhibiţiei agregării plachetare la pacienţii supuşi tratamentului cu aspirină sau clopido-grel, sau ambele(IIb-C).

• AINS (selective inhibitorii de COX-2 si AINS neselective) nu trebuie administrate in com-binaţie cu clopidogrel, aspirină, sau ambe-le(III-C).

• Clopidogrel poate fi administrat cu toate statinele (I-B).

• Tripla asociaţie a aspirinei, clopidogrel şi AVK nu ar trebui administrată decât dacă există o indicaţie strictă, caz în care se va urmări cel mai scăzut INR eficace şi cea mai scurtă durată de administrare a triplei aso-ciaţii (IIa-C).

5.3.5 Întreruperea tratamentului antiplachetar Date actuale au arătat că, la pacienţii cu BCI,

întreruperea tratamentului antiplachetar, indiferent de motiv, poate duce la creşterea ratei de recurenţă a evenimentelor.282 Într-un studiu de cohortă multi-centric prospectiv recent publicat, din 1521 de pacienţi cu IM recent, 184 pacienţi au întrerupt toate cele trei medicamente recomandate (aspirină, beta-blocant şi statină=, 56 două medicaţii şi 272 doar um medica-ment în perioada de supraveghere de 12 luni. Pacienţii care au întrerupt toate cele trei medicamente au avut cea mai scăzută rată de supravieţuire la 12 luni

(88,5vs.97,7%; log-rank P <0,001) comparativ cu pacienţii care au menţinut cel puţin un medicament. În analiza multivariată, întreruperea medicaţiei a fost asociată independent cu o rată a mortalităţii (HR 3,81; 95% CI 1,88-7,72). Rezultatele au fost confirmate pentru evaluarea aspirinei, beta-blocantelor şi stati-nelor separat.283

Întreruperea terapiei duale antiplachetare curând după implantarea stentului creşte riscul de tromboză acută în stent, care determină un prognostic, în mod particular, nefavorabil, cu o mortalitate care variază de la 15 la 45% la o lună.284-286 În plus, întreruperea agenţilor antiplachetari tardiv după implantarea stenturilor active (SED) poate expune pacientul la tromboză tardivă în stent.285,287-289 Asemănător, întreruperea tratamentului dual antiplachetar curând după faza acuta a NSTE-ACS poate expune pacientul la un risc crescut de recurenţă a evenimentelor chiar şi la pacienţii care nu au fost stentaţi, deşi datele dispo-nibile care să susţină această afirmaţie sunt puţine. Totuşi, întreruperea terapiei duale antiplachetare in cazul în care este necesară o procedură chirurgicală la mai mult de o lună după SCA la pacienţii fără DES pare a fi rezonabilă.

Dacă întreruparea terapiei antiplachetare este obli-gatorie, cum ar fi in cazul chirurgiei de urgenţa sau a sângerării majore care nu poate fi controlată prin tratament local, nici o terapie alternativă terapeutică nu s-a dovedit a fi eficace ca substituent. Diferite alter-native la terapia duală antiplachetară au fost propuse, in funcţie de datele clinice, tipul de stent şi data implantării, şi tipul de intervenţie chirurgicală. Nici una din ele nu a fost dovedită anterior eficace şi toate se bazează pe consensul de opinie al experţilor. HGMM a fost recomandată, deşi fără o dovadă con-cretă de eficacitate.290,291

Recomandări pentru întreruperea tratamentului antiplachetar • Este descurajată întreruperea temporară a

terapiei duale antiplachetare (aspirină şi clopidogrel) în primele 12 luni după episodul iniţial (I-C).

• Este obligatorie întreruperea temporară pentru sângerări ameninţătoare de viaţă sau pentru proceduri chirurgicale în cursul cărora sângerări minore pot avea consecinţe severe (chirurgia creierului sau spinală) (II a-C).

• Este descurajată întreruperea prelungită sau permanentă a aspirinei, clopidogrelului, sau amândouă, aceasta fiind acceptată doar dacă este clinic indicată. Trebuie luate în conside-raţie: riscul recurenţei evenimentelor ische-mice, care depinde (printre alţi factori) de riscul iniţial, de prezenţa şi tipul stentului implantat şi de fereastra de timp propusă

34

pentru întrerupere precum şi de indexul de evenimente sau/şi revascularizaţie (I-C).

5.4 Revascularizaţia coronariană

Revascularizaţia pentru NSTE-ACS este practicată in vederea întreruperii anginei şi a ischemiei miocar-dice în desfăşurare şi in scopul prevenirii evoluţiei spre IM şi moarte. Indicaţiile pentru revascularizare mio-cardică şi abordarea preferată (ICP sau By-Pass aorto-coronarian) depind de extinderea şi severitatea leziu-nilor evidenţiate la arteriografia coronariană, de condi-ţia pacientului şi de co-morbidităţi.

5.4.1 Angiografia coronariană Arteriografia coronariană invazivă rămâne metoda

de referinţă pentru determinarea oportunităţii pentru revascularizaţia percutană şi/sau chirurgicală. Se recomandă efectuarea angiografiei după administrarea intracoronariană de vasodilatatoare (nitraţi) în vederea atenuării vasoconsticţiei şi a eliminării componentei dinamice frecvent prezente in SCA.292 La pacienţii compromişi hemodinamic (edem pulmonar, hipoten-siune, aritmii ameninţătoare de viaţă), este recoman-dabil de a efectua examinarea după amplasarea unui balon de contrapulsaţie aortică, pentru a limita numărul de injecţii coronariene şi omisia angiografiei de VS.

Datele din studiile TIMI 3-B şi FRISC-2294 au arătat că 30-38% din pacienţii cu sindroame corona-riene instabile au boală univasculară şi 44-59% au boală multivasculară (stenoză >50% din diametru). Incidenţa stenozei de trunchi principal coronarian variază de la 4 la 8%. Deşi severitatea stenozei este in mod obişnuit bine determinată de angiografie, uneori ecografia intracoronariană poate fi utilă.295 Angio-grafia coronariană coroborată cu datele ECG şi anoma-liile de cinetică parietală permit identificarea stenozei responsabile, care este frecvent excentrică, prezintă suprafaţă neregulată, ulceraţii, imagine neclară, defecte de umplere sugestive pentru prezenţa trombusului intracoronarian.296 Totuşi, uneori poate fi dificil să determini leziunea responsabilă ,fie pentru că semnele mai sus menţionate sunt prezente la nivelul mai multor vase, fie pentru că lipsesc. Infiltrarea aterosclerotică difuză fără stenoze semnificative apare în 14-19% din cazuri.253 În prezent sunt în evaluare un număr de metode noi de investigaţie invazivă diagnostică capa-bile să identifice leziunile vulnerabile, să monitorizeze schimbările care se produc spontan sau sub tratament şi să coreleze acei markeri de vulnerabilitate a plăcii cu prognosticul pacientului.297,298 Acumularea focală a componentelor specifice ale plăcii cum ar fi miezul lipidic şi scăderea rezistenţei capişonului fibros sunt asociate cu instabilitatea.299,300 În acest moment este neclar dacă segmentele coronariene neresponsabile, care prezintă semne de vulnerabilitate necesită inter-venţie mecanică.301

5.4.2 Strategia invazivă vs. conservatoare Alegerea strategiei Angiografia coronariană trebuie planificată cât mai

repede posibil (strategia invazivă de urgenţă) la pa-cienţii cu angină severă în evoluţie, modificări ECG severe sau în dinamică, aritmii majore, sau instabilitate hemodinamică la internare sau ulterior.Aceşti pacienţi reprezintă 2-15% din pacienţii internaţi cu NSTE-ACS. 302-304 La pacienţii cu elemente de risc intermediar spre risc înalt, dar fără semnele de risc vital menţionate mai sus, angiografia coronariană precoce (in interval de 72 de ore) urmată de revascularizaţie atunci când este posibilă şi indicată, sau stabilizare iniţială medicală şi efectuarea selectivă a coronarografiei , bazată pe evoluţia clinică au fost testate ca strategii alternative. La pacienţii cu risc scăzut, evaluarea non invazivă a ischemiei provocabile trebuie efectuată înainte de externare. Dacă aceasta este pozitivă, angiografia coronariană trebuie efectuată 305 (vezi capitolul 8 Strategii terapeutice).

O metaanaliză a şapte trialuri randomizate (inclusiv studii de început, înainte de utilizarea largă a stenturi-lor şi a terapiei adjuvante multimedicamentoase) ce compară angiografia de rutină (n= 4608) urmată de revascularizaţie cu o strategie mai conservatoare (abor-dare invazivă doar la pacienţii cu ischemie recurentă sau provocată, n= 4604) a arătat reducerea ratei de deces şi IM la sfârşitul perioadei de supraveghere (12,2 vs. 14,4% OR 0,82, 95% CI 0,72-0,93, P= 0,001) pentru strategia invazivă de rutină vs. cea selectiv invazivă.306 În acea perioadă de timp s-a constatat o tendinţă nesemnificativă către mai puţine decese (5,5 vs. 14,4%, OR 0,82, 95% CI 0,77-1,09), în timp ce incidenţa IM s-a redus semnificativ (7,3 vs. 9,4%, OR 0,72, 95% CI 0,65-0,88, P<0,001) pentru strategia invazivă de rutină vs. cea selectiv invazivă. Efectul benefic era atins de la externare la sfârşitul perioadei de supraveghere, când s-a observat o reducere semni-ficativă a deceselor şi a IM (3,8 vs.4,9%, OR 0,76, 95% CI 0,62-0,94, P= 0,01 pentru deces; 7,4 vs. 11,0%, OR 0,64, 95% CI 0,55-0,75, P<0,001 pentru deces şi IM) în strategia invazivă de rutină vs. strategia invazivă selectivă În timpul unei perioade medii de urmărire de 17 luni, angina recurentă s-a redus cu 33% iar reinternările cu 34% în grupul cu strategie inva-zivă de rutină. În altă metaanaliyă ce include şase tria-luri contemporane, OR a fost 0,84, 95% CI 0,73+0,97 pentru strategia invazivă precoce vs. strategia conser-vatoare (figura 8). Beneficiul strategiei invazive de rutină a fost prezent la pacienţii cu troponine crescute la internare, dar nu şi la cei troponin-negativi (din analiza celor mai recente trei trialuri care prezintă date disponibile privitoare la troponină).122,307,308 O metaanaliză mai recentă cuprinzând şapte trialuri ce includ 8375 pacienţi disponibili pentru analiză a arătat după o supraveghere medie de 2 ani, o reducere semni-ficativă a mortalităţii de orice cauză (4,9 vs. 6,5%, RR 0,75, 95% CI 0,63-0,90, P = 0,001) pentru strategia

35

invazivă precoce vs. conservatoare, fără exces de decese la o lună (RR = 0,82, 95% CI 0,50-1,34, P = 0,57.309 Reducerea mortalităţii pe termen lung a fost confirmată in supravegherea de 5 ani din studiul RITA-3310 şi FRISC-2 la 2 şi la 5 ani.122,308 Multe din trialurile analizate în metaanaliza relizată de Mehta et al.306 nu au fost contemporane. În patru dintre trialuri, şi anume TIMI -38, VANQWISH, MATE, şi FRISC -2, utilizarea stenturilor şi a inhibitorilor GP II b/ III a fost redusă sau inexistentă.293,311,312 Mai recent, o revizuire a celor mai contemporane trialuri realizată de Cochrane a confirmat observaţiile iniţiale raportate de Mehta et al. Metaanaliza a confirmat existenţa unui trend către un exces de mortalitate precoce în strategia invazivă precoce (RR 1,59, 95% CI 0,96-2,54), dar cu un semnificativ beneficiu pe

termen lung în termeni de mortalitate (RR 0,75, 95% CI 0,62-0,92) sau IM ( RR 0,75, 95% CI 0,62-0,91) în strategia invazivă vs. conservatoare la 2-5 ani de supraveghere. 313 Trialul ICTUS recent publicat nu a fost inclus în această metaanaliză, deşi rezultatele provoacă paradigma superiorităţii prognosticului în strategia invazivă precoce de rutină. 314 În acest trial, 1200 pacienţi au fost randomizaţi unei strategii inva-zive precoce vs. unei strategii mai conservatoare (selective). Nu s-a constatat nici o diferenţă privind incidenţa end-pointului primar compus din mortalitate, IM şi a reinternărilor pentru angină timp de un an (22,7 vs. 21,2%, RR 1,07, 95% CI 0,87-1,33, P= 0,33) în strategia invazivă precoce vs. invaziv selectivă. Aceste rezultate s-au menţinut şi la 3 ani de supra-veghere.315 Concordant cu studiile anterioare inter-venţia de rutină a fost asociată cu un hazard precoce semnificativ. Im a fost semnificativ mai frecvent in grupul cu intervenţie precoce (15.0 vs 10.0%, RR 1,5, 95% CI 1,10-2,04, P = 0,005). Majoritatea (67%) IM (definit ca CK-MB ≥ 1-3 ori limita suparioară a normalului) a fost intr-adevăr asociată procedurii de revascularizaţie. Discrepanţa între acest trial şi cele anterioare poate fi atribuită în parte diferenţei mici între rata revascularizaţiei dintre cele două grupuri şi rata generală mare de revascularizare înaintea externării (76% în grupul cu strategie de rutină şi 40% în grupul cu strategie selectivă). În plus, criteriul pentru diagnosticul IM (orice creştere a CK-MB peste limita normală, diferit de criteriul creşterii CK-MB de cel puţin 3 ori faţă de limita superioară a normalului) diferă între studii. Mai mult, selecţia pacienţilor poate fi supusă biasului, pentru că unele studii includ toţi pacienţii consecutivi internaţi, în timp ce altele nu includ pacienţii cu instabilitate severă.

În toate trialurile randomizate, o proporţie mare de pacienţi din braţul conservator au fost supuşi ulterior revascularizării (crossover) astfel încât adevăratul beneficiu al revascularizaţiei poate fi subestimat.316 Când se compară beneficiul relativ privitor la mortali-tate între strategiile de revascularizare de rutină si selectivă cu diferenţa reală în rata revascularizaţiei

între braţele definite, reiese o relaţie liniară : cu cât este mai mare rata de revascularizare, cu atât creste beneficiul asupra mortalităţii.

Alegerea momentului de investigare invazivă Cu excepţia indicaţiilor pentru angiografie de

urgenţă şi revascularizare, rămâne controversată alege-rea momentului optim între internarea în spital, iniţie-rea terapiei medicale şi evaluarea invazivă. La 410 pacienţi consecutivi, cu risc înalt, cu subdenivelare de segment ST (65%) sau TnTc crescută (67%) înrolaţi în trialul ISAR-COOL, amânarea intervenţiei nu a îmbunătăţit prognosticul.317 Dimpotrivă, pacienţii randomizaţi pentru ICP imediată (în medie 2,4 ore de la internare) au avut o incidenţă mai scazută de deces sau IM la 30 zile faţă de pacienţii randomizaţi pentru intervenţie întârziată ( 86 de ore după internare şi tratament medical) (5,9 vs. 11,6%, RR 1,96, 95% CI 1,01-3,82, P = 0,04). Similar, nu s-a observat un hazard precoce în TACTICS-TIMI-18 (întârzierea medie pentru ICP a fost de 72 ore) precedată de trata-ment cu inhibitori ai GP IIb-IIIa. 73

În dezacord cu aceste date, strategia invazivă precoce de rutină cu interval de 48 de ore de la randomizare la 56% din pacienţi în trialul ICTUS, si în timpul spitalizării iniţiale la 76% s-a asociat cu un exces de IM (15,0 vs 10,0%, RR 1,5, 95% CI 1,1-2,04, P= 0,005). Cateterismul cardiac precoce a fost asociat, de asemenea, cu un prognostic prost în FRISC-2 ca şi in registrul GRACE şi CRUSADE318-320.

În consecinţă, dovezile existente în prezent nu susţin o abordare sistematică prin angiografie imediată la pacienţii cu NSTE-ACS stabilizaţi prin terapie farmacologică contemporană. Similar, transferul de rutină al pacienţilor stabilizaţi internaţi în spitale fără posibilitatea de cateterism cardiac nu este obligatoriu, dar ar trebui organizat în 72 de ore.

36

....

Figura 8. Decesul sau infarctul miocardic in şase trialuri randomizate contemporane, care compară strategia

precoce invazivă (coloane negre) cu cea conservatoare (coloane albe). NNT = număr de pacienţi care trebuie să fie trataţi pentru a evita un eveniment

Figura 9. Capacitatea de a demonstra beneficiul relativ privind mortalitatea în strategia de revascularizaţie depinde de gradientul în rata revascularizaţiei dintre ambele braţe ale randomizării.

Modificat după Cannon et al.31 5.4.3 Intervenţia coronariană percutană Prognosticul după ICP în NSTE-ACS a fost sub-

stanţial îmbunătăţit prin stentare intracoronariană şi terapie contemporană antitrombotică şi antiplachetară.

Riscul complicaţiilor hemoragice este contrabalansat de severitatea ischemiei şi profilul de risc al pacien-tului. Alegerea locului de abord arterial depinde de experienţa operatorului şi preferintele locale.

37

Strategiile non-farmacologice de reducere a compli-caţiilor hemoragice la locul puncţiei includ utilizarea dispozitivelor de închidere şi abordul radial. Abordul femural este preferat la pacienţii compromişi hemo-dinamic pentru a permite utilizarea balonului de contrapulsaţie intra-aortică. Ca pentru toţi pacienţii supuşi ICP, implantarea stentului în această abordare ajută la reducerea ocluzionării abrupte şi a restenozării. Siguranţa şi eficacitatea stenturilor active (DES) nu a fost testată prospectiv în această populaţie specifică, deşi pacienţii cu NSTE-ACS reprezintă mai mult de 50% din pacienţii incluşi în majoritatea trialurilor privind ICP. DES aprobate par să fie la fel de eficiente în reducerea restenozei, aşa cum o arată analiza tria-lurilor randomizate şi datele din afara studiilor.321 Deşi incidenţa trombozei (sub) acute în stent este mai mare la pacienţii cu NSTE-ACS, comparativ cu pa-cienţii stabili supuşi ICP, utilizarea DES nu pare să comporte un risc mai mare de tromboză (sub) acută în stent în această situaţie specifică.287 În vederea evitării consecinţelor severe ale unei tromboze acute sau sbacute în stent, este recomandabilă utilizarea unui stent metalic descoperit (BMS) la pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală extra-cardiacă sau care necesită întreruperea clopidogrelului în primul an după implantarea stentului.322,323 Această strategie trebuie, de asemenea, consideratăl la pacienţii care necesită tratament cu AVK de lungă durată. În plus, în prezent sunt neclarităţi privind riscul trombozei în stent şi eficacitatea pe termen lung a DES în ceea ce priveşte riscul de mortalitate şi IM, în mod particular când sunt utilizate în afara indicaţiilor din prospect, în situaţii complexe.324 Date recente sugereayă că terapia duală antiplachetară trebuie menţinută 1 an in cazul DES, indiferent de substanţa activă prezentă (sirolimus sau paclitaxel).325,326 Câtă vreme situaţia nu este clari-ficată complet, alegerea între BMS şi DES trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a beneficiului vs. risc potenţial.325,326

Problema principală a ICP pentru NSTE-ACS ramâne incidenţa relativ înaltă a IM peri-procedural, până la 10% în trialul ICTUS. 314 Utilizarea terapiei antiplachetare a redus semnificativ incidenţa IM peri-procedural. 327 Totuşi, embolizarea resturilor şi a frag-mentelor din placă nu poate fi în întregime prevenită de terapia adjuvantă actuală antitrombotică şi antipla-chetară.328 O mare varietate de filtre şi / sau dispo-zitive distale de protecţie au fost testate, dar au eşuat în îmbunătăţirea prognosticului, cu excepţia unui subset de intervenţii la nivelul graftului venos safen.329

În prezent, datele cu privire la prognostic nu susţin ICP de rutină în obstrucţiile responsabile sau ne-res-ponsabile, nesemnificative, descrise de angiografic, chiar şi cu utilizarea DES ( «lipirea plăcii»)301

5.4.4 By bass-ul aorto-coronarian Proporţia pacienţilor cu NSTE-ACS supuşi chirur-

giei de by -pass aorto-coronarian în timpul spitalizării iniţiale este de circa 10%.314 Este important de luat în considerare riscul complicaţiilor hemoragice la pacien-ţii cere efectuează bz-pass ăi care au fost iniţial trataţi agresiv cu antiagregante plachetare.330,331 În ansam-blu, pre-tratamentul cu antiagregante plachetare în regim triplu sau dual trebuie considerat o contraindi-caţie relativă la chirurgia de by-pass precoce, dar nece-sită anumite măsuri specifice chirurgicale pentru a reduce sângerarea şi transfuziile plachetare(vezi capi-tolele 5.3.3 inhibitorii receptorilor Glicoproteinei IIb/ IIIa şi 6.2 Trombocitopenia).

5.4.5 Indicaţii pentru intervenţie coronariană percutană sau by-pass aorto-coronarian Cu excepţia unei proceduri de urgenţă, alegerea

tehnicii de revascularizaţie în NSTE-ACS este aceeiaşi ca şi pentru procedurile de revascularizaţie selective. Din trialurile randomizate controlate care compară ICP cu stentare multivasculară cu by-pass-ul aorto-coro-narian, rezultă că nu există o relaţie între prezenţa NSTE-ACS, strategia terapeutică şi prognostic. 331,332 La pacienţii cu boală multivasculară, toate stenozele semnificative pot fi tratate în acelaşi timp. O procedură stadialiyată poate fi considerată, cu ICP imediat al leziunii responsabile şi reevaluarea ulte-rioară a nevoii de tratament al celorlalte leziuni.

Recomandări pentru evaluare invazivă şi revascularizaţie (vezi şi capitolul 8 Strategii terapeutice) • Este recomandată angiografia coronariană

de urgenţă la pacienţii cu angină refractară sau recurentă asociată cu modificări în dina-mică de ST, insuficienţă cardiacă, aritmii cu risc vital, sau instabilitate hemodinamică (I-C).

• Este recomandată angiografia coronariană precoce (< 72 ore) urmată de revascularizaţie (ICP sau BPAC) la pacienţii cu risc inter-mediar şi înalt (I-A).

• Nu este recomandată evaluarea invazivă de rutină la pacienţii fără risc intermediar sau înalt (III-C), dar este indicată evaluarea non-invazivă a ischemiei provocate (I-C).

• Nu este recomandată efectuarea ICP pentru leziunile nesemnificative (III-C).

• Se va decide tipul de stent ce va fi implantat (BMS sau DES) după evaluarea critică a raportului risc/ beneficiu şi dependent de co-morbidităţi şi nevoia potenţială a chirurgiei non-cardiace pentru termen scurt sau mediu (e.g. intervenţii planificate sau alte condiţii) ,

38

care necesită întreruperea temporară a tera-piei antiplachetare duale (I-C).

5.5 Tratamentul pe termen lung

Pacienţii cu NSTE-ACS, după etapa iniţială comportă un risc crescut de evenimente ischemice. De aceea, prevenţia secundară activă este un element esenţial în tratamentul pe termen lung. Câteva măsuri şi terapii s-au dovedit a fi eficiente în reducerea riscu-lui de recurenţă a evenimentelor după NSTE-ACS, fie în trialuri randomizate, fie în studii observaţionale şi registre. Totuşi, câteva registre au arătat că măsurile privind stilul de viaţă şi terapia medicamentoasă sunt subutilizate. Rolul medicului este să se asigure că pa-cientul cu NSTE-ACS primeşte terapia adecvată şi recomandările corespunzătoare privind stilul de viaţă în scopul îmbunătăţirii prognosticului pe termen lung. Este în afara scopului acestui document să revizuiască în detaliu toate măsurile care trebuie implementate pentru prevenţie secundară, dar se va insista asupra celor cu importanţă capitală. Recomandările detaliate privind prevenţia secundarţ au fost extensiv descrise în alte ghiduri.333,335

5.5.1 Stilul de viaţă Câteva modificări ale stilului de viaţă, descrise în

detaliu în alte rapoarte, sau dovedit a fi eficiente în reducerea riscului de recurenţă a evenimentelor la pacienţii cu BCI, inclusiv cei cu NSTE-ACS.333-336

Întreruperea fumatului este dificil de realizat pe termen lung. Reluarea fumatului este frecventă. Consi-lierea activă, adăugată la intervenţia terapeutică adju-vantă, cum ar fi înlocuitorii cu nicotină şi bupropiona, sunt necesare.333-335

Activitatea fizică regulată trebuie încurajată. Sunt recomandate treizeci de minute de activitate fizică mo-derată aerobică, dacă este posibil zilnic, sau măcar de cinci ori pe săptămână. Poate fi necesar un program supervizat medical pentru pacienţii cu risc înalt.333-335

Dieta sănătoasă bazată pe consum de sare scăzut şi reducerea aportului de grăsimi saturate este esenţială. Este încurajat consumul regulat de fructe şi vegetale. Consumul moderat de alcool poate fi benefic.337

5.5.2 Reducerea greutăţii Reducerea greutăţii la pacienţii obezi şi suprapon-

derali trebuie încurajată. Reîntoarcerea la activitatea fizică facilitează pierderea în greutate. Reducerea semnificativă a greutăţii este dificil de realizat, şi, până în prezent, nici o farmacoterapie nu poate fi ferm reco-mandată, deşi anumite medicamente care interacţio-nează specific cu sistemul endocanabinoid s-au dovedit a determina pierderea susţinută a greutăţii, cu efecte adverse minime.338,339 Reducerea greutăţii are un impact favorabil asupra profilului lipidic şi a

controlului glicemic. Ţinta teoretică este aceea de a atinge un index de masă corporală (IMC)< 25kg/m2 sau o circumferinţă abdominală< 102 cm la bărbaţi si < 88 cm la femei. În timp ce acestea sunt ţinte pe termen lung, o reducere iniţială a greutăţii cu 10% din greutatea iniţială este primul pas. Reducerea ulterioară a greutăţii poate fi realizată dacă este atinsă cu succes şi menţinută pierderea iniţială a 10% din greutate.

5.5.3 Controlul tensiunii arteriale Ţinta terapeutică este obţinerea unei tensiuni

arteriale <140/90 mmHg la pacienţii non-diabetici şi <130/80 mmHg la pacienţii diabetici sau cu boală renală cronică.Intervenţiile asupra stilului de viaţă sunt mijloace importante de a obţine controlul tensiunii arteriale, în mod particular activitatea fiyică, adăugată reducerii în greutate şi farmacoterapiei.333-335

5.5.4 Tratamentul diabetului zaharat Anomaliile balanţei glicemice (glicemia bazală

modificată, toleranţa alterată la glucoză) trebuie identi-ficate în mod activ la pacienţii cu NSTE-ACS dovedit. La pacienţii cu diabet zaharat cunoscut, ţinta este obţinerea unei HbA1c ≤6,5%. Consultul specialistului diabetolog este recomandabil. Intervenţiile asupra sti-lului de viaţă, adăugate reducerii greutăţii la pacienţii obezi şi farmacoterapia adaptată sunt extrem de impor-tante. La pacienţii cu glicemia bazală modificată şi toleranţa alterată la glucoză, sunt recomandate doar măsurile privind schimbarea stilului de viaţă, deoarece deocamdată nu există un tratament specific.340

5.5.5 Modificarea profilului lipidic Intervenţiile asupra colesterolului din lipoprotei-

nele cu densitate mică (LDLc) şi lipoproteinele cu den-sitate înaltă ca şi asupra trigliceridelor sunt o compo-nentă importantă a tratamentului pe termen lung al NSTE-ACS. Majoritatea dovezilor au fost obţinute privitor la reducerea LDLc, care este cel mai bine obţi-nută cu statine sau combinaţia statine şi alţi agenţi hipolipemianţi. Alte intervenţii privind corecţia HDLc scăzut sau a trigliceridelor crescute pot fi necesare la anumiţi pacienţi, deşi impactul acestor măsuri pe termen lung nu este bine stabilit.

Tratamentul cu statine Terapia pe termen lung cu statine îmbunătăţeşte

prognosticul pe termen lung în toate formele BCI, după NSTE-ACS sau la pacienţii cu manifestări cronioce ale BCI.341-344

Acest efect benefic a fost dovedit în toate sub-grupele, incluzând bărbaţi şi femei, vârstnici, fumători, diabetici, hipertensivi sau pacienţi cu boală renală cronică (BRC). Ghidurile recente recomandă asocierea măsurilor dietetice cu farmacoterapia cu statine , sau o combinaţie între statine cu alţi agenţi hipolipemianţi,

39

pentru a reduce LDLc < 100mg/dL (<2,6 mmol-L). Totuşi două aspecte ale reducerii LDLc trebuie deta-liate, şi anume prescrierea precoce a statinelorîn faza acută a NSTE-ACS şi impactul terapiei agresive cu statine în vesderea obţinerii unui nivel al LDLc <70 mg/dL (< 1,81 mmol/L).333-335

Argumentele iniţierii prompte a terapiei cu statine includ posibilitatea stabilizării plăcii, efecte antiinfla-matorii şi refacerea funcţiei endoteliale. Mai mult, prezenţa NSTE-ACS poate determina în mod categoric iniţierea şi menţinerea pe termen lung a terepiei cu statine, în timp ce in faza cronică tratamentul poate fi acceptat şi urmat cu o vigilenţă mai scăzută.

Până acum tratamentul cu statine iniţiat precoce după faza acută nu a fost dovedit a avea un beneficiu sau a prezentat un beneficiu minim, aşa cum a fost raportat în trialuri, registre, met-analuize şi analize post-hoc ale studiilor privind NSTE-ACS14,345-349 Trialuri randomizate mai recente , adresate specific acestui aspect au arătat că terapia hipolipemiantă agre-sivă, precoce a dus la o scădere rapidă şi importantă a LDLc aparent fără un impact major asupra prognos-ticului pe termen scurt.350-352 O meta-analiză mai recentă incluzând 13 trialuri şi 17963 pacienţi a evi-denţiat că iniţierea precoce a terapiei cu statine este sigură şi are un impact pozitiv asupra prognosticului, cu efecte benefice asupra ratei mortalităţii şi a eveni-mentelor cardiovasculare timp de 2 ani de supraveghe-re (HR 0,81, 95% CI, 0,77-0,87, P< 0,001). Beneficiul privind supravieţuirea apare doar la 4 luni, atingând semnificaţia statistică la 12 luni.353

Beneficiul potenţial al tratamentului agresiv cu statine , prin comparaţie cu cel moderat la pacienţi cu spectru larg de NSTE-ACS a fost dovedit de PROVE-IT. 354Acest trial a înrolat pacienţi cu STE-ACS şi NSTE-ACS cu un nivel al colesterolului total <240mg-dL (6,2 mmol/L). Tratamentul cu pravastatin 40 mg sau atorvastatin 80mg a fost iniţiat în perioada de 10 zile de la internare şi supravegherea a continuat timp de 18-36 de luni. La sfârşitul studiului nivelul LDLc a fost redus cu 21% în braţul cu pravastatin (la un nivel mediude 95 mg/dL (2,46mmol/L)) comparativ cu 49% reducere în braţul cu atorvastatin (la un nivel mediu de 62 mg/dL (1,6mmol/L)) cu maxim al efectului tera-peutic atins în 30 zile. End point-ul primar compus (deces, IM angină instabilă care necesită spitalizare dau stroke) a fost redus cu 16% în braţul terapeutic intensiv comparativ cu cel non-intensiv. Diferenţa în prognostic a apărut la 30 zilerde la randomizare. Pa-cienţii care au atins un nivel al LDLc <70mg/dL (1,81mmol/L) au avut o rată a evenimentelor mai redusă decât cei cu nivel mai mare al LDLc. O dife-renţă similară a fost observată între cei care au atins un nivel al hsCRP <2 mg/L după terepia cu statină comparativ cu cei cu nivel >2mg/L. Deci, terapia hipo-lipemiantă intensivă, asociată cu reducerea LDLc sau a

hsCRP la valori <70mg/dL (1,81mmol/L) respectiv <2 mg/L, duce la înbunătăţirea prognosticului după ACS.

Alţi agenţi hipolipemianţi Datele privind beneficiul fibraţilor, acidului nico-

tinic şi ezetimibului în NSTE-ACS sunt limitate. Com-binaţia între statină şi ezetimib a arătat o capacitate considerabilă de a reduce LDLc şi este testată vs. terapia convenţională cu statină într-un trial clinic larg la pacienţii cu SCA (IMPROVE-IT). HDLc scăzut s-a dovedit a fi un factor de risc pentru BCI şi deces în BCI. Studii epidemiologice sugerează , de asemenea că ridicerea nivelului HDLc poate preveni dezvoltarea BCI. Fiecare creştere a nivelului de bază a HDLc cu 1mg/dL (0,33mmol/L) este asociată cu o scădere cu 6% în riscul de deces prin BCI sau IM.355,356 Acidul nicotinic s-a dovedit a ridica semnificativ nivelul HDLc. Dovezi din studii vechi sau mai mici sugerează că ridicarea nivelului HDLc poate duce la o reducere semnificativă a riscului de evenimente coronariene.357 Este în desfăşurare un trial clinic larg care investi-ghează această posibilitate terapeutică. Acesta va eva-lua potenţialul asociaţiei între statină plus acid nico-tinic (niacină) de a reduce rata evenimentelor cardio-vasculare comparativ cu statina singură la o polulaţie de pacvienţi cu boală aterosclerotică cunoscută şi profil lipidic aterogen (studiul AIM-HIGH). Alte abordări terapeutice care să determine creşterea HDLc au eşuat.358

Efortul fizic cronic aerobic s-a dovedit a creşte HDLc şi trebuie recomandat ori de câte ori este posi-bil359 (vezi capitolul 5.6 Recuperarea şi întoarcerea la activitatea fizică).

Recomandări privind terapia hipolipemiantă • Statinele sunt recomandate pentru toţi

pacienţii cu NSTE-ACS (în absenţa contra-indicaţiilor), indiferent de nivelul colestero-lului, administrate precoce )în primele 1-4 zile) după internare, cu scopul de a obţine un nivel al LDLc < 100mg/dL (< 2,6mmol/L) (I-B).

• Terapia hipolipemiantă intensivă cu nivel ţintă LDLc < 70 mg/dL (1,81mmol/L) iniţiată în primele 10 zile de la internare este reco-mandabilă (II a-B).

5.5.6 Terapia antiplachetară şi anticoagulantă Vezi capitolele 5.2 Anticoagulante şi 5.3 Antiagre-

gante plachetare. 5.5.7 Terapia beta-blocantă Terapia betablocantă trebuie iniţiată şi menţinută

indefinit la toţi pacienţii, în cazul funcţiei VS scăzute, cu sau fără simptome de insuficienţă cardiacă, cu excepţia celor la care există contraindicaţii. La toţi

40

pacienţii beta-blocantele pot fi utile, dar dovezi ale beneficiului pe termen lung nusunt încă bine stabilite. Meta-analize şi date din registre au arătat că trata-mentul pe termen lung cu beta-blocante la pacienţii cu NSTE-ACS poate duce la o reducere semnificativă a morţii.360

Recomandări privind administrarea beta-blocantelor • Beta- blocantele trebuie administrate tuturor

pacienţilor cu funcţie VS deprimată (I-A). 5.5.8 Inhibitorii enzimei de conversie Inhibitorii enzimei de conversie a angitensinei

(IECA) sunt benefici în reducerea remodelării şi îmbu-nătăţirea supravieţuirii la pacienţii cu funcţie sistolică VS redusă (cu sau fără insuficienţă cardiacă clinică) după IM361-363 De aceea, administrarea lor în contextul SCA a fost limitată la pacienţii cu funcţie sistolică VS redusă. Ulterior, câteva trialuri au sugerat un efect antiaterogenic al IECA la pacienţii cu factori de risc pentru ateroscleroză sau boală aterosclerotică prezentă, indiferent de funcţia VS şi dincolo de efectul lor asupra tensiunii arteriale. 268,364,365 Meta-analze ale trialurilor majore având ca obiectiv principal demonstrarea efectului antiaterogen al IECA au arătat o reducere cu 14% a riscului de deces la 4 ani 366-368 Până acum doar ramipril şi perindopril s.au dovedit eficace. Prescrierea IECA cu această indicaţie trebuie restrânsă la agenţii şi în dozele dovedite eficace. 369 Aplicarea acestor date, deşi documentate în context de BCI stabilă, s-a extins la toţi pacienţii cu NSTE-ACS. Pentru pacienţii cu funcţie VS redusă, administrarea IECA oral trebuie iniţiată în prima zi a internării, în absenţa contraindicaţiilor. Pentru ceilalţi pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat în cursul spitalizării.

Recomandări privind administrarea IECA • IECA sunt indicaţi pe termen lung la toţi

pacienţii cu FEVS ≤ 40%şi la pacienţii cu diabet, hipretensiune sau BRC dacă nu sunt contraindicaţi (I-A).

• IECA trebuie consideraţi pentru toţi pa-cienţii pentru prevenţia recurenţei evenimen-telor ischemice (II a-B). Sunt recomandaţi agenţii şi dozele dovedit eficace (II a-C).

5.5.9 Blocanţii receptorilor de angiotensină - 2 Trialuri recente au dovedit clar că blocanţii recep-

torilor de angiotensină-2 (BRA) pot fi utilizaţi la pa-cienţii cu IM acut cu funcţie sistolică VS redusă. 370,371 Pot fi utilizaţi în locul IECA sau în combinaţie cu aceştia. Spre deosebire de IECA nu există date fer-me prvind utilizarea lor ca agenţi antiaterogeni. Pentru pacienţi cu funcţie sistolică VS redusă, utilizarea lor

trebuie iniţiată în prima zi a internării, în absenţa contraindicaţiilor.

Recomandări privind administrarea blocanţilor receptorilor de angiotensină • BRA trebuie consideraţi la pacienţii care

sunt intoleranţi la IECA sau/şi au insufi-cienţă cardiacă sau IM cu FEVS < 40% (I-B)

5.5.10 Antagoniştii receptorilor de aldosteron Spironolactona s-a dovedit a fi benefică în

tratamentul pacienţilor cu disfuncţie sistolică cronică de VS şi in insuficienţa cardiacă cronică severă (clasa NYHA III şi IV).372 În perioada administrării cronice a spironolactonei, o minoritate a pacienţilor dezvoltă ginecomastie legată de cuplarea drogului de receptorii progesteronici. Eplerenona este un nou antagonist al receptorilor aldosteronici, cu o afinitate de 1000de ori mai scăzută pentru receptorii progesteronici decât spironolactona. Eplerenona a fost evaluată în trialuri randomizate, placebo-controlate, la pacienţii post IM (cu sau fără supradenivelare de ST) şi disfuncţie sistolică de VS, fie cu insuficienţă cardiacă simptoma-tică, fie cu diabet zaharat. 373 Administrarea acută a eplerenonei oral, adăugată terapiei optime medicale şi invazive, a fost asociată cu amelorarea prognosticului (morbiditate şi mortalitate). Antagoniştii receptorilor de aldosteron nu trebuie utilizaţi în insuficienţa renală severă (creatinina serică >2,5 mg/dL (221µmol/L) pentru bărbaţi şi >2 mg/dL (177 µmol/L) pentru femei), hiperpotasemie, sau incapacitatea de a efectua examinări repetate pentru a monitoriza potasemia serică.

Recomandări prevind administrarea antagoniştilor receptorilor de aldosteron • Blocarea receptorilor de aldosteron trebuie

consideratăla pacienţii post IM care sunt deja trataţi cu IECA şi beta-blocante şi care au o FEVS <40% şi au fie diabet, fie insufi-cienţă cardiacă, fără disfuncţie renală semni-ficativă sau hiperpotasemie (I-B).

5.6 Recuperarea şi întoarcerea la activitatea fizică După NSTE-ACS este necesară evaluarea capaci-

tăţii funcţionale şi a abilităţii de a efectua activităţile zilnice sau munca. Această abilitate este influenţată, printre alţi factori de funcţia cardiacă, extinderea BCI, prezenţa şi magnitudinea ischemiei rezidualeşi pre-dispoziţia pentru aritmii cardiace. După NSTE-ACS, fiecare pacient trebuie evaluat prin test de efort ECG (sau alt test neinvaziv dacă efortul nu poate fi efectuat sau dacă ECG este dificil de interpretat) în termen de 4-7 săptămâni de la externare.374-376 Ca regulă, acti-vitatea fizică care include timpul liber, activitate

41

profesională şi activitate sexuală trebuie redusă la 50% din capacitatea de efort maxim, exprimată în echi-valente metabolice (METS), şi cresctă progresiv în timp. Un pacient cu funcţia sistolică VS păstrată (FE >0,40) şi fără ischemie provocabilă sau aritmii la un test de stress se poate reîntoarce la lucru. Dacă activitatea constă în muncă de birou, programul poate fi de 8 ore. Dacă activitatea este fizică, nu trebuie de-păşit 50% din capacitatea maximă de efort la testul de stress. Ziua de muncă nu trebuie să depăşească 4 ore în prima lună, cu creştere ulterioară de 2 ore pe lună. Un pacient cu disfuncţie sistolică moderată de VS (FE între 0,3 şi 0,4) sau cu ischemie uşoară la testul de stres poate relua munca de birou dar, aceasta trebuie să fie statică. Un pacient cu disfuncţie sistolică severă de VS (FE< 0,30) sau ischemie semnificativă la un test de stress poate efectua muncă de birou dacă capaci-tatea de efort este > 5 METS fără simptome. Altfel, pacientul trebuie să se abţină de la activitatea profe-sională. În ceea ce priveşte alt tip de activitate fizică, inclusiv activitatea sexuală, testarea neinvazivă poate ghida recomandările medicului. În general, un pacient cu capacitate de efort > 5METS poate practica activi-tate sexuală de rutină.Medicul trebuie să informeze pacientul asupra momentului de reluare a activităţii fizice şi sexuale, ţinând cont de parametrii cardiaci mai sus menţionaţi, ca ţi de alţi factori cum ar fi statusul locului de puncţie arterială la un pacient după cate-terism cardiac. În toate cazurile, colaborarea apropiată între cardiolog şi medicul generalist este esenţială.

Recomandări privind recuperarea şi întoarcerea la activitatea fizică • După NSTE-ACS este recomandată evalua-

rea capacităţii funcţionale (I-C). • După NSTE-ACS fiecare pacient trebuie să

efectueze un test de efort ECG (dacă este realizabil tehnic) sau un echivalent al testării neinvazive pentru ischemie, în termen de 4-7 săptămâni de la externare (II a-C).

• Pe baza statusului cardiovascular şi a rezul-tatelor la testarea capacităţii de efort, pacien-ţii trebuie informaţi privitor la planificarea momentului reluării şi a nivelului recoman-dat al activităţii fizice, incluzând activităţile din timpul liber, muncă şi activitate sexua-lă(I-C).

6. Complicaţii şi abordare

terapeutică

6.1 Complicaţii hemoragice Complicaţiile hemoragice sunt cele mai frecvente

complicaţii non.ischemice ale NSTE-ACS. Câteva definiţii, incluzând aspectele clinice ale sângerărilor

(localizare şi impact hemodinamic) şi/sau necesitatea transfuziilor ca şi amploarea scăderii hemoglobinei, sunt utilizate pentru a clasifica severitatea sângerărilor (tabel 7).377 Sângerarea este calsificată ca fiind severă, cu risc vital, majoră sau minoră. Totuişi, acelşi termen poate reprezenta un grad diferit de severitate, depinzând de definiţia utilizată. Aceasta implică faptul că diferite rate de complicaţii hemoragice pot fi observate în aceleaşi studii populaţionale depinzând de diferite definiţii ale severităţii sângerării. Aceasta implică şi apectul privind dificultatea comparării frec-venţei sângerării în diferite studii.

Ţinând cont toate aceste limite privind definirea complicaţiei hemoragice, este estimat că frecvenţa sângerărilor majore variază de la 2 la 8 % în cadrul spectrului NSTE-ACS şi depinde semnificativ de tipul de tratament aplicat, în mod particular de tipul şi doza antitromboticului şi a antiagregantului plachetar, de procedura invazivă şi de alţi factori (tabel 8).377,378 În trialuri randomizate, frecvenţa raportată variază de la <2% în OASIS-2, PRISM şi PURSUIT la > 8% în SYNERGY.164,178,236. Cifrele din registre sunt în general mai mari decât cele din trialuri. În registrul CRUSADE, utilizarea transfuziei de sânge, ca marker surogat pentru sângerare majoră, s-a înregistrat la mai mult de 15% din pacienţi,252 reflectând posibil o rată mai înaltă a strategiei invazive aplicată în SUA. În registrul GRACE, datele provenind de la 24045 pa-cienţi au arătat că incidenţa generală a sângerărilor majore a fost de 3,9% la pacienţii cu STE-ACS şi de 4,7% la pacienţii cu NSTE-ACS şi de 2,3% la pacienţii cu angină instabilă.379

6.1.1 Predictorii riscului de sângerare Predictorii independenţi ai rsicului de sângerare în

registrul GRACE au fost: vârsta avansată (OR 1,22 pet creştere cu 10 ani, P= 0,0002), sex feminin (OR 1,36, P=0,0116), istoric de sângerare (OR 2,18, P=0,014), abordarea terapeutică prin ICP (OR 1,63, P= 0,0005), istoric de insuficienţă renală (OR 1,53,P=0,0062) şi utilizarea inhibitorilor GPIIb/IIIa (OR 1,86, P=0,0001), printre alţii (tabel 8)379 Doze terapeutice crescute, în special la femei, vârstnici, sau cei cu insuficienţă renalăpot creşte riscul de sângerare.168 Disfuncţia renală joacă un rol critic. Riscul de sângerare creşte exponenţial cu scăderea ClCr. 176,382 O creştere abruptă a riscului de sângerare a fost deja observată la un nivel al Cl Cr sub 60mL/min. Este necesară o mai bună definire a dozelor adecvate de agenţi antitrombo-tici care să fie administrate concordant cu nivelul dis-funcţiei renale.

În plus, aceleaşi caracteristici bazale, şi anume, vârsta, sexul, disfuncţia renală influenţează şi riscul de moarte şi pe cel de sângerare. În registrul GRACE, creşterea riscului de sângerare cu scăderea funcţiei renale merge paralel cu creşterea riscului de deces aşa

42

cum este ilustrat în figura 10. Aceasta implică o atenţie deosebită la pacienţii cu risc înalt atunci când se optează pentru un tratament agresiv invazivsau / şi anticoagulant/ antiagregant. O atenţie particulară tre-buie acordată selecţiei dozelor de anticoagulant la pa-cienţii cu BRC.

Conform rapoartelor recente, nivelul de bază al hemoglobinei/ hematocritului s-a dovedit a fi, de asemenea un predictor independent al complicaţiilor hemoragice în sângerările determinate de procedură sau independente de aceasta.383

Tabelul 7. Elemente ale definiţiei sângerărilor din TIMI 380 şi GUSTO 381

Clasificarea TIMI380 a sangerarilor

Majoră

Sângerare intracraniană sau sângerare evidentă clinic (sau imagistic) cu o scădere > 5 g/dl a hemoglobinei

Minoră Sângerare evidentă clinic (inclusiv imagistic) cu o scădere a hemoglobinei între 3 şi 5 g/dl

Minimă Sângerare evidentă clinic (inclusiv imagistic) cu o scădere a hemoglobinei < 3 g/dl

Clasificarea GUSTO 381 a sângerărilor

Severă

sau cu risc vital Sângerare intracraniană sauu sângerare care determină compromitere hemodinamică şi necesită intervenţie

Moderată Sângerare care necesită transfuzii de sânge dar nu determină compromitere hemodinamică

Uşoară Sângerare care nu întruneşte condiţiile clasa severă sau moderată

Toate definiţiile TIMI iau în considerare transfuzia de sânge astfel încât valorile hemoglobinei sunt ajustate cu 1 g/dL pentru fiecare unitate de masă eritrocitară transfuzată

Tabelul 8. Modelul multivariat al sângerărilor majore la pacienţii cu

infarct miocardic fără supradenivelere de ST379 Variable Ajustate 95% CI P-value OR Vârsta (cu creştere de 10 ani) 1.22 1.10-1.35 0.0002 Sex feminin 1.36 1.07-1.73 0.0116 Istoric de insuficienţă renală 1.53 1.13-2.08 0.0062 Istoric de sângerare 2.18 1.14-4.08 0.014 Tensiunea arterială medie 1.14 1.02-1.27 0.019 (pentru o scădere cu 20 mmHg)Diuretice 1.91 1.46-2.49 ,0.0001 Doar HGMM 0.68 0.50-0.92 0.012HGMM şi HNFa 0.72 0.52-0.98 0.035 Doar Inhibitorii GP IIb/IIIa only 1.86 1.43-2.43 ,0.0001 Trombolitic şi inhibitorii GP 4.19 1.68-10.4 0.002 IIb/IIIa

Agenţi inotropi IV 1.88 1.35-2.62 0.0002 Cateterism cord drept 2.01 1.38-2.91 0.0003

aGrupuri de referinţă:sex masculin;HNF pentru HGMMsingură, HGMM şi HNF împreună,nici HNF nici HGMM; nici trombolitic nici inhibitor GP IIb/IIIa, inhibitori GP IIb/IIIa, trombolitic şi inhibitor GP IIb/IIIa ;fără alte variabile. Hosmer-Lemeshow goodness-of-fit test P = 0.70; C-statistic = 0.73.

43

6.1.2 Impactul sângerărilor asupra prognosticului Sângerarea are un impact puternic asupra prognos-

ticului. Sângerarea majoră în registrul GRACE a fost asociată cu creşterea riscului de mortalitate spitaliceas-că (OR 1,64, 95% CI 1,18-2,28, P<0,001).379 Con-

form cu unele rapoarte incluzând o meta-analiză largă a registrelor şi trialurilor incluzând mai mult de 30000de pacienţi sângerarea majoră s-a asociat cu un risc de patru ori mai mare de creştere a mortalităţii, de cinci ori mai mare de creştere a IM recurent şi de trei ori mai mare de stroke la 30 de zile.377-379,384

Figura 10. Curbele Kernel ale mortalităţii intra-spitaliceşti (negru) sau sângerare (gri) corespunzător nivelului clearance-ului creatininei la pacienţii trataţi cu heparină nefracţionată (curbe pline) sau heparină cu greutate

moleculară mică (curbe întrerupte). Reprodus cu permisiunea Collet et al.382

Datele acumulate din patru trialuri clinice multicen-trice, randomizate privind pacienţi cu ACS, totalizând 26452 pacienţi, au arătat o creştere în trepte a riscului de deces la 30 de zile şi la 6 luni, corespunzător veri-tăţii sângerării. La o lună ratele aleatorii (HR) pentru deces au fost 1,6; 2,7 şi 10,6 pentru sângerările uşoare, moderate şi severe (definiţia GUSTO) şi, respectiv , la 6 luni au fost 1,4 ; 2,7 şi 7,5384 Acelaşi impact asupra prognosticului s-a dovedit a exista atât pentru sânge-rările legate de procedură cât şi pentru cele care nu au fost legate de procedură, precum şi în situaţii ca ICP.384 În trialul OASIS-5, la 30 de zile, riscul eveni-mentelor ischemice a fost puternic influenîat de apariţia sângerărilor majore. Rata de deces a fost 12,9% vs. 2,8%, riscul de IM a fost de 13,9% vs. 3,6% şi riscul de stroke a fost 3,6% vs. 0,8%, pentru pacien-ţii care au suferit o sângerare majoră vs. fără sângerare, respectiv. Aceeiaşi constatare este valabilă şi pentru sângerări minore, deşi creşterea riscului este de o amploare mai mică. 176 După 30 de zile, riscul este mai scăzut, dar prezent, intru-cât tratamentul modern al NSTE-ACS include terapia duală antiplachetară pentru

12 luni, care s-a dovedit a determina un risc crescut de sângerare pe termen lung.378,385

Câţiva factori contribuie la prognosticul prost aso-ciat sângerării. Insuficienţa renală, consecinţele hemo-dinamice ale sângerării precum şi efectele nefavora-bile ale transfuziilor, pot contribui la riscul crescut. În plus, sângerarea constituie un trigger pro-trombotic şi pro-inflamator. Componenta principală a riscului este, probabil, necesitatea întreruperii terapiei antiplachetare şi antitrombotice, care poate duce la un risc crescut de evenimente prin fenomenul de rebound. Totuşi, cum factorii pentru sângerare şi evenimente ischemice sunt în mare aceiaşi , pacienţii cu risc mai mare sunt expuşi la ambele riscuri şi supuşi celei mai agresive terapii şi strategii procedurale. În consecinţă, apariţia sângerării poate fi un simplu factor precipitant pentru un prognostic negativ într-o populaţie fragilă.

6.1.3 Tratamentul complicaţiilor hemoragice Prevenţia sângerării a devenit un obiectiv la fel de

important ca şi prevenţia evenimentelor ischemice. În trialul OASIS-5 diferenţa privind mortalitatea între

44

cele două grupe a fost aproape integral asociată cu reducerea sângerărilor în grupul cu fondaparină . de aceea, evaluarea riscului la pacienţii cu NSTE-ACS trebuie adresat şi riscului trombotic şi celui hemoragic. Prevenirea sângerării cuprinde alegerea medicamen-tului mai sigur, doza adecvată (ţinând cont de vârstă, sex şi ClCr), reducerea duratei de tratament antitrom-botic, utilizarea unei combinaţii de antitrombotic şi antiplachetar conform cu indicaţiile dovedite, ca şi abordarea radială de preferat celei femurale, dacă angiografia şi ICP sunt prevăzute. În plus, dacă este planificată o procedură invazivă, sunt de evitat întâr-zierile inutile, deoarece acestea prelungesc perioada de risc de sângerare.

Sângerările minore, dacă nu sunt persistente, nu impun întreruperea tratamentului activ. Sângerările majore, cum ar fi cele gastro-intestinale, retroperito-neale, hemoragie intracraniană, sau pierdere majoră de sînge, impun întreruperea şi neutralizarea atât a tera-piei antiplachetare cât şi antitrombotice, dacă sângera-rea nu poate fi controlată de intervenţii adecvate. Este posibil ca întreruperea tratamentului antitrombotic/ antiplachetar să nu fie necesară, dacă controlul hemo-ragiei poate fi obţinut prin tratament local.386 În practica clinică, riscul întreruperii agenţilor antitrom-botici şi antiplachetari trebuie cântărit cu riscul apari-ţiei unui eveniment trombotic , in mod particular dacă pacientul a fost supus revascularizaţiei şi implantării de stent. Riscul evenimentelor acute trombotice după întreruperea tratamentului antitrombotic/antiplachetar este maxim la 4-5 zile, dar persistă până la 30 de zile.378

HNF poate fi inhibată de o concentraţie echimolară de sulfat de protamină, care neutralizeayă activitatea factorului II a activat. Totuşi, sulfatul de protamină are un impact scăzut sau absent asupra neutralizării activi-tăţii factorului X, determinată de HGMM sau fonda-parinux. În această situaţie este recomandat factorul VII recombinat.387 Totuşi, nu există doveui ferme că acesta poate controla sângerarea şi date recente arată că utilizarea factorului VII a recombinant este asociată cu un risc crescut de complicaţii trombotice.387

Activitatea antiplachetară este , de asemenea, dificil de anihilat. Aspirina şi clopidogrelul sunt inhibitori ireversibili ai trombocitelor. Acţiune lor este lent reversibilă prin continua generare de moi plachete (circa 10-20%pe zi), astfel încât efectele antiplachetare persistă încă 5-10 zile de la întreruperea tratamentului. Nu s-a descoperit nici un compus care să se opună semnificativ activităţii farmacologice a clopidogre-lului. Dacă este necesară corecţia promptă a timpului de sângerare, singura posibilitate de a se opune efecte-lor clopidogrelului/aspirinei este transfuzia plachetară. Doza minim recomandată la adulţi este de 0,5-0,7x 1011 plachete/7 kg de greutate corporală. Aceasta nu

se bazează pe dovezi ferme ci pe consensul experţilor.388

Inhibitorii GP II b/III a au proprietăţi farmaco-logice diferite aspect important de luat în considerare în evaluarea modalităţilor de contracarare. Deoarece în plasmă circulă puţin abciximab liber, perfuzia trombocitară completează numărul de receptori GP II b/III a viabili, permiţând astfel întoarcerea la o hemo-stază normală. Totuşi, deşi administrarea plachetelor poate fi benefică la pacienţii cu sângerări majore după abciximab, nu există recomandări privind cantitatea necesară pentru a inhiba efectul antiplachetar. Situaţia este diferită cu tirofiban şi eptifibatid. Cum aceste medicamente sunt supuse eliminării renale semni-ficative, funcţia bazalăp a plachetelor la pacienţii cu funcţie renală normală poate reveni la normal la 4-8 ore de la întreruperea perfuziei. Dacă este necesară blocarea imediată a inhibiţiei plachetare, transfuzia plachetară izolată poate să nu fie suficientă din cauza unei cantităţi mari de molecule circulante libere. Suplimentare cu plasma cu fibrinogen poate ajuta la refacerea agregării plachetare.254,389

Agenţii antitrombotici sau/şi antiplachetari nu pot fi reintroduşi decât după ce s-a obţinut controlul strict al hemoragiei pentru cel puţin 24 de ore. În cazul ulcerului peptic, reintroducerea terapiai antiplachetare oricare ar fi combinaţia de medicamente utilizată, trebuie asociată inhibitorilor pompei de protoni.

6.1.4 Impactul transfuziei de sânge Transfuzia de sânge poate fi necesară pentru a con-

trola anemia şi compromiterea hemodinamică. Totuşi, există în continuare o controversă privind eficacitatea reală şi siguranţa în NSTE-ACS. Transfuzia de sânge a dovedit a îmbunătăţi prognosticul la pacienţii vârstnici cu IM acut cu nivel al hematocritului < 30% şi poate fi utilă pentru un hematocrit cuprins între 30 şi 33%. 390 Utilitatea transfuziei de sânge pentru un hematocrit mai mare nu a fost dovedită. Într-o altă raportare, transfuzia de sânge a îmbunătăţit prognosticul la o lună la pacienţii cu STEMI , dacă hemoglobina bazală era <12g/dL.391 Totuşi, în acelaşi raport, transfuzia a fost asociată cu creşterea riscului de deces, IM, şi ischemie refractară în NSTE-ACS. Similar, transfuzia de sânge a fost asociată cu un prognostic mai prost, chiar şi după ajustarea pentru caracteristicile de bază şi procedurile intra-spitaliceşti, iîntr-o meta-analiză implicând mai mult de 24000 pacienţi cu ACS.383 Într-o mata-analiză mai recentă o creştere cu 20% a mortalităţii a fost raportată la cei care au primit transfuzii.392

Unele trialuri mici, randomizate au testat eficienţa transfzuziilor la pacienţii în stare critică, cu chirurgie vasculară sau cu traume recente şi au arătat că trans-fuzia de sânge poate să nu aibă efect asupra mortali-tăţii, sau chiar să fie asociată cu o supravieţuire mai

45

redusă.393-396 În două trialuri clinice, o strategie restrictivă a transfuziei de sânge a dus la rezultate mai bune decât o strategie liberală în termeni de mortalitate şi insuficienţă de organ la 30 de zile, la pacienţii în stare critică suferind de condiţii acute (inclusiv cardia-ce) şi trataţi în unităţi de terapie intensivă. Totuşi, nu s-a constatat o diferenţă semnificativă a prognosticului la 30 zile, la pacienţii cardiaci. În aceste trialuri, trans-fuzia de sânge a fost efectuată la un nivel al hemoglo-binei <7g/dL, ţintind un nivel al hemoglobinei între 7 şi 9g/dL în strategia restrictivă şi între 10 şi 12 g/dL în strategia liberală. 394,395 Totuşi, în ciuda a câteva studii, hematocritul corect sau nivelul de hemoglobină care trebuie atinse după transfuzia de sânge la pacienţii cu anemie (cu sau fără boală cardiovasculară) nu au fost adecvat definite.

Nu este clar înteles de ce transfuzia poate fi aso-ciată cu un prognostic prost. Alterările eritrocitare, bio-logia oxidului nitric în sângele stocat, şi afinitatea înaltă a hemoglobinei pentru oxigen datorată unei rate scăzute a acidului 2,3 difosfogliceric, conducând la o scădere a eliberării oxigenului în ţesuturi, pot fi incri-minate, ca şi creşterea mediatorilor inflamatori.397-399

În concluzie, informaţiile privind eficacitatea şi indicaţiile transfuziei de sânge trebuie considerate critic. În anemia uşoară spre moderată (hematocrit >25% sau hemoglobină >8g/dL) transfuzia de sânge poate fi asociată cu un risc crescut de deces la 30 de zile şi trebuie evitată dacă anemia este tolerată hemodi-namic bine. La un nivel mai scăzut decât cel menţionat al hematocritului/hemoglobinei transfuzia de sânge tre-buie administrată.383

Recomandări privind complicaţiile hemoragice • Evaluarea riscului de sângerare este o com-

ponentă importantă a procesului de luare a deciziilor. Riscul de sângerare este crescut de dozele înalte sau excesive de agenţi antitrom-botici, de durata tratamentului, de combina-ţiile diferitelor terapii antitrombotice, înlo-cuirea între diferite terapii anticoagulante, ca şi de vârsta înaintată, funcţia renală redu-să, greutatea corporală mică, genul feminin, hemoglobina bazală şi procedurile invazive (I-B).

• Riscul de sângerare trebuie luat în conside-rare când se decide strategia terapeutică. Medicamentele, combinaţiile terapeutice şi procedurile non- farmacologice (accesul vas-cular) cunoscute pentru un risc scăzut de sângerare trebuie preferate la pacienţii cu risc înalt de sângerare (I-B).

• Este de preferat ca sângerările minore să fie tratate fără întreruperea tratamentului activ (I-C).

• Sângerările majore necesită întreruperea şi/sau neutralizarea atât a tratamentului anticoagulant cât şi antiplachetar, dacă hemoragia nu poate fi controlată prin inter-venţii specifice hemostatice (I-C).

• Transfuzia de sânge poate avea efecte nefa-vorabile asupra prognosticului şi trebuie considerate individual şi nu este recoman-dată la pacienţii stabili hemodinamic cu he-matocrit >25% sau hemoglobină >8g/dL (I-C).

6.2 Trombocitopenia

Trombocitopenia este definită ca o scădere a numă-rului de trombocite sub 100000 µ/L dsau o scădere cu >50% din numărul de trombocite bazal. Trombocito-penia este considerată moderată dacă numărul de trombociteeste între 20000 şi 50000 µ/L şi severă dacă este mai mică de 10000 µ/L.

6.2.1 Trombocitopenia indusă de heparină Trombocitopenia se poate produce în timpul trata-

mentului cu HNF sau HGMM, dar are semnificaţie şi potenţial diferit ce poate determina complicaţii depin-zând de mecanismul imun mediat.

Declinul uşor şi tranzitoriu în numărul trombocite-lor ce apare la 1-4 zile de la iniţierea terapiei este obiş-nuit şi apare la 15 % din pacienţii trataţi cu HNF. Nu este imun mediat şi duce rar la o reducere severă a nivelului plachetar. Se rezolvă spontan, în ciuda conti-nuării terapiei cu HNF. Pseudo-trombocitopenia este un artefact de laborator datorat aglutinării plachetare în eprubetele cu EDTA şi poate fi evitat prin utilizarea citratului în loc de EDTA.

Forma imun-mediată a trombocitopeniei induse de heparină(TIH) este o complicaţie serioasă care duce frecvent la evenimente trombo-embolice severe. Nu este dependent de doză, de obicei determină o scădere severă a numărului de trombocite (cu cel puţin 50%) şi tipic apare la 5-14 zile de la debutul tratamentului cu HNF, 400 dar mult mai repede la pacienţii cu expunere la HNF recentă (în interval de 3 luni ).401 A fost descrisă şi instalarea înârziată a TIH, ce are loc la câtevazile sau săptămâni de la oprirea HNF.402 Este în afara scopului acestui document de a discuta meca-nismele şi cauzele TIH. Când este suspicionată TIH, confirmarea de laborator poate fi obţinută prin teste variate, dar tratamentul TIH trebuie aplicat cât mai devreme posibil, când există suspiciunea diagnostică, fără a aştepta confirmarea de laborator.

TIH trebuie suspicionat când există o scădere a numărului de plachete >50% sau o scădere a trombo-citelor <100000µg/dL. Întreruperea imediată a HNF sau a HGMM este obligatorie. Treapia alternativă anti-trombotică trebuie introdusă, chiar şi în absenţa complicaţiilor antitrombotice. Heparinoizi cum ar fi

46

danaparoid sodic (Orgaran) poate fi utilizat, deşi reacţii încrucişate cu HNF sau HGMM au fost observate in vitro, aparent fără s determina tromboze. Alternativa este de a utiliza DTIs , cum ar fi argatroban, sau hiru-din sau derivate, care nu au risc de trombocitopenie şi fac posibilă o activitate antitrombotică susţinută şi controlabilă, uşor de monitorizat prin aPTT.403 Fondaparinux (pentazaharid) are, de asemenea, poten-ţialul de a fi utilizat intr-o astfel de situaţie, pentru că are un efect antirombotic potent, fără a reacţiona încru-cişat cu plachetele, 404 dar nu este aprobat cu această indicaţie.

6.2.2 Trombocitopenia indusă de inhibitorii GP IIb/IIIa În trialuri clinice privind administrarea parenterală

a inhibitorilor GP IIb/IIIa s-a raportat trombocitopenia cu o frecvenţă de la 0,5 la 5,6%, o rată comparabilă cu cea observată la admiistrarea HNF singure.244,405-407 În comparaţie cu placebo abciximab prezintă o incidenţă dublă a trombocitopenoiei severe. Riscul este mai scăzut cu eptifibatid (0,2% trombocitopenie în PURSUIT)235 sau tirofiban. În studiul Target, trombo-citopenia săa dezvoltat la 2,4% din pacienţii trataţi cu abciximab şi 0,5% la cei tartaţi cu tirofiban (P< 0,001).408 Este în afara scopului acestui document discutarea mecanismului şi a cauzelor trombocitope-niei induse de inhibitorii GP IIb/IIIa.

Trombocitopenia severă şi profundă indusă de inhibitorii GP IIb/IIIa poate ramâne asimptomatică exprimându-se doar prin mici sângerări la locul punc-ţiei sau cu alte localizări. Sângerările majore sunt rare, dar au risc vital. Este recomandat ca la toţi pacienţii trataţi cu inhibitori GP IIb/IIIa să se realizeze o numă-rătoare plachetară la 8 ore de la iniţierea perfuziei sau in caz de sângerare. În cazul trombocitopeniei acute profunde (<10000µg(dL), este recomandată întrerupe-rea inhibitorilor GP IIb/IIIa, ca şi a HNF sau a HGMM. Transfuziile plachetare sunt indicate în caz de sângerare. A fost recomandată suplimentarea cu fibrinogen, prin administrare de plasmă proaspătă sau crioprecipitat, singure sau în combinaţie cu transfuzie plachetară.254

După întreruperea terapiei, trombocitopenia indusă de tirofiban se rezolvă după o perioadă medie de 2,1 zile (1-6 zile), în timp ce trombocitopenia indusă de abciximab se rezolvă după o medie de 4,5 zile (1-24 zile). Trombocitopenia indusă de inhibitorii GP IIb/IIIa este asociată cu cel mai rău prognostic, inclu-zând rată crescută de sângerare la 30 de zile, ischemie recurentă, revascvularizaţie de urgenţă, şi deces. 408

Recomandări privind trombocitopenia • Trombocitopenia semnificativă (<100000

µg/dL sau scăderea cu >50% a numărului de plachete) ce are loc în timpul tratamentului

cu inhibitorii GP IIb/IIIa şi /sau heparină (HNF sau HGMM) necesită întreruperea imediată a acestor medicaţii (I-C).

• Trombocitopenia severă (<10000µg/dL) in-dusă de inhibitorii GP IIb/IIIa necesită transfuzie plachetară cu sau fără suplimen-tare cu fibrinogen prin plasmă proaspătă sau crioprecipitat în cazul sângerării (I-C).

• Ţntreruperea heparinei (HNF sau HGMM) este obligatorie în cazul TIH suspectat sau documentat. În cazul complicaţiilor trombo-tice, anticoagularea poate fi realizată prin DTI (I-C).

• Prevenţia HIT poate fi realizată prin utiliza-rea anticoagulantelor fără risc de TIH, cum ar fi fondaparinux sau bivalirudina, sau prin prescrierea de scurtă durată a heparinei (HNF sau HGMM) în cazul în care acestea sunt alese ca anticoagulant (I-B).

7. Populaţii şi condiţii speciale

Anumite populaţii speciale necesită consideraţii suplimentare privind tratamentul NSTE-ACS. Urmă-toarele grupuri de pacienţi sunt la risc substanţial de evenimente cardiace adverse sau necesită strategii terapeutice alternative. Deşi, discutate separat, prezintă o mare suprapunere în cadrul subgrupelor, i.e. mulţi pacienţi vârstnici sunt femei şi/ sau au disfuncţie renală, diabet sau anemie. În acest capitol, vor fi pre-zentate câteva consideraţii privind aceste populaţii. Informaţii cuprinzătoare pot fi consultate în alte mate-riale.391,409-412

7.1 Vârstnicii

În lume există o creştere substanţială a populaţiei vârstnice cu BCI. Deşi nu există o definiţie comună în ceea ce priveşte vârstnicul, fie vârsta >65 de ani, fie >75 de ani reprezintă două dintre cele mai comune definiţii. Deşi aceste separări nete sunt în general folositoare, trebuie recunoscut că riscul mortalităţii creşte într-o manieră continuă, curbiliniu cu fiecare decadă după 50 de ani. Persoanele peste 75De aceea, riscul evenimentelor cardiace cum ar fi deces, stroke, IM şi insuficienţă cardiacă este substanţial printre pacienţii peste 75 de ani cu BCI. În SUA persoanele cu vârsta peste 75 de ani reprezintă doar 6 % din po-pulaţie, dar determină 37% din totalul internărilor pentru IM acut şi 60% din mortalitatea totală deter-minată de IM.413

În Europa, rata pacienţilor >75 de ani, în registrele cu NSTE-ACS variază de la 27 la 34,1 %. 414, 415 La pacienţii >75 de ani, rata decesului este de cel puţin două ori mai mare decât la cei <75 ani.415 În ciuda proporţiei mari a vârstnicilor în registre , populaţia vârstnică (>75 de ani) reprezintă mai puţin de 10% din

47

pacienţii trialurilor recente. 416 Mai mult, s-a arătat recent că vârstnicii înrolaţi în trialuri NSTE-ACS au substanţial mai puţine co-morbidităţi, în mod particular insuficienţă renală şi cardiacă, comparativ cu populaţia generală a vârstnicilor din aceleaşi instituţii. 417 Deci, aplicarea datelor din trialuri care înrolează predo-minant pacienţi mai tineri la o populaţie mai vârstnică şi mai bolnavş este îndoielnică. Pe baza acestor obser-vaţii, raportul risc /beneficiu cu oricare dintre strate-giile terapeutice trebuie determinat la vârstnici, cu o atenţie specială asupra speranţei de viaţă, dorinţele pa-cientului şi co-morbidităţi, înaintea aplicării strategiei invazive şi a terapiei care creşte riscul de săngerare şi/sau riscul de insuficienţă renală.

7.1.1 Evaluarea diagnostică precoce la vârstnic Prezentarea clinică a NSTE-ACS la vârstnic poate

fi uneori înşelătoare. Vârstnicul poate avea mai frec-vent simptome minore şi frecvent au simptome atipice sau nu preuintă durere toracică. Simptomele comune la vârstnic sunt dispneea (49%), diaforesis (26%), greaţă-vărsături (24%), sincopă (19%). 48,49 ECG la vârst-nicii cu IM este mai degrabă non- diagnostic, fîră supra- sau sub-denivelare de ST în 43% din cazuri. Prezentarea cu insuficienţă cardiacă este frecvent comună, cu până la 41% din pacienţi având simptome de insuficienţă cardiacă la internare.418 Deci, printre pacienţii vârstnici ce prezintă simptome nespecifice, suspiciunea de NSTE-ACS trebuie menţinută la un nivel înalt chiar la pacienţii cu semne Ecg nespecifice.

7.1.2 Consideraţii terapeutice Riscul de sângerare legat de bHGMM este mai

mare la pacienţii vârstnici.379,419 Deşi s-a sugerat un efect terapeutic mai bun al HGMM comparativ cu HNF, acesta nu a fost susţinut după modelarea multi-variabilelor, ajustându-le dupăî caracteristicile bazale importante la vârstnici vs. pacienţi mai tineri.419 În OASIS-5, pacienţii peste 65 de ani au prezentat o rată mai mare a complicaţiilor hemoragice faţă de cei mai tineri, dar cu un risc semnificativ mai mic de sângerare la fonaparinux faţă de enoxaparină. 176 Meta-analiza trialurilor cu inhibitorii GP IIb/IIIa au arătat că beneficiul terapeutic este mai scăzut pentru pacienţii mai vârstnici (OR 0,86 la < 60 de ani vs. 0,96 la >70 ani, valoarea P de interacţiune 0,10), în timp ce sânge-rările majore au fost în jur de sau mai mari de 60%.229 Totuşi, trialul CURE a documentat un beneficiu mai consistent: reducere absolute a mortalităţii, IM şi stroke aproximativ 2% la pacienţii vârstnici (> 65 de ani)care primesc clopidogrel şi aspirină vs. aspirină singură.167 Atenţia asupra raportului risc/ beneficiu a acestor terapii trebuie individualizată la pacienţii vârstnici, dependent de tratamentul şi co-morbidităţile existente. Trebiue acordată atenţie dozelor de tratament antitrombotic, ţinând cont că în registrul CRUSADE,

s-a arătat că dozele excesive sunt frecvent observate la vârstnici şi duc la o rată semnificativ mai mare a sângerărilor.168

Pacienţii vârstnici sunt mai puţin probabil supuşi strategiei invazive după NSTE-ACS şi analize obser-vaţionale ajustate au eşuat în a demonstra un beneficiu preccoce privind supravieţuirea,252 comprativ cu pa-cienţii mai tineri. Totuşi, o analiză de subgrup a unuia din cele mai mari trialuri randomizate privind strategiile invazive vs. cele conservatoare, utilizând strategii intervenţionale curente (stenturi şi inhibitori GP IIb/IIIa), a arătat un substanţial efect terapeutic în favoarea strategiei invazive420 (figura 11). Printre pacienţii > 75 ani s-a constatat o reducere relativă a riscului de 56% privind mortalitatea şi IM non- fatal. Acesta a fost contrabalansată de o creştere de trei ori a riscului hemoragic major intra-spitalicesc. Deşi trialul FRISC – 2 nu a înrolat pacienţi peste vârsta de 75 de ani, cea mai mare reducere a mortalităţii şi a IM non-fatal a fost observată la pacienţii peste 65 de ani pe perioada de 5 ani de supraveghere (24,4 vs. 31,5%, OR 0,77, CI 0,64-0,93; strategie invazivă vs. non-inva-zivă). 122 Luate împreună, aceste date sugerează că strategia invazivăeste asociată cu un prognostic general pe termen lung mai bun. Totuşi, raportul risc-beneficiu trebuie evaluat cu grijă la pacienţii vârstnici consideraţi pentru strategia invazivă de rutină.Devine din ce în ce mai important, cu creşterea vârstei, evaluarea pacien-tului în vederea selecţionării strategiei şi/sau a medi-caţiei pentru a minimaliza riscul sângerării şi a prog-nosticului prost. ClCr trebuie calculat întotdeauna la pacienţii vârstnici pentru a adapta dozele terapeutice a medicamentelor cu eliminare exclusivă sau substanţial renală (vezi capitolul 7.4 Boala renală cronică).

Recomandări privind vârstnicii • Pacienţii vârstnici (>75 ani) au frecvent

simptome atipice. Screeningul activ pentru NSTE-ACS trebuie iniţiat la un nivel mai mic de suspiciune decât la pacienţii mai tine-ri (<75 ani) (I-C).

• Deciziile terapeutice la vârstnici trebiue ajustate corespunzător cu speranţa de viaţă estimată, dorinţele pacientului şi co-morbidi-tăţile pentru a minimaliza riscul şi a îmbu-nătăţi prognosticul legat de morbiditate şi mortalitate la această populaţie fragilă şi cu risc înalt (I-C).

• Pacienţii vârstnici trebuie consideraţi pentru strategia invazivă de rutină precoce, după evaluarea atentă a riscului inerent de com-plicaţii legate de procedură, în special în timpul BPAC (I-B).

48

7.2 Sex În general, femeile au primul lor eveniment cardio-

vascular cu în medie 10 ani mai târziu decât bărbaţii. De aceea în NSTE-ACS, sunt mai vârstnice şi au co-morbidităţi, inclusiv insuficienţă renală şi insuficienţă cardiacă. În registrele din Europa, vârsta medie a femeilor cu NSTE-Acs a fost cu 6 ani mai mare decât a bărbaţilor (71 vs. 65 ani). În medie , 45% din femei şi 20,5% din bărbaţi au avut >75 ani. Diabetul a fost mai frecvent la femei decât la bărbaţi (26 vs. 22%). Totuşi,

alţi factori de risc au fost disatribuiţi în mod egal la femei şi la bărbaţi. Într-un registri de 201114 pacienţi la primul IM analiza multivariată a arătat că femeile mai tinere au avut o mortalitate cu 25% mai mare la 30 de zile comparativ cu a bărbaţilor. Totuşi, sexul nu a fost un predictor independent al supravieţuirii la un an. Interacţiuni între vârstă şi sex observate în mortalita-tea/caz pe termen scurt poate fi explicată de creşterea mortalităţii pre-spitaliceşti la bărbaţi. 422

Figura 11. Prognosticul clinic al pacienţilor stratificaţi pe vârste (strategii invazive vs. non-invazive) din trialul TACTICS-TIMI-18420 Reprodus cu permisia.

OR pentru Deces; Infarct miocardic; Deces sau infarct miocardic non-fatal; deces infarct miocardic sau reinternare pentru sindrom coronarian acut la 6 luni la pacienţii cu anginăinstabilă şi infarct miocardic fără supradenivelare de ST. Datele sunt stratificate pe grupe de vârstă ≤55 ani (n = 716), >55-65 ani (n= 614), >65-75 ani (n= 612), şi >75 ani (n=278). Linia întreruptă indică punctul estimat pentru endpointul primar printre toţi pacienţii *P = 0,010, ‡ P= 0,05

Totuşi, între bărbaţii şi femeile de vârstă înaintată rata mortalităţii a fost similară după ajustarea pentru co-morbidităţi. Conform analizei trialului GUSTO-2B femeile cu NSTE-ACS au avut o mortalitate semni-ficativ mai mare la 30 de zile decât bărbaţii şi rate

similare de reinfarctare. Într-un subgrup cu angină instabilă, sexul feminin a fost asociat cu un efect pro-tector independent.423

Este mai puţin probabil ca femeile cu NSTE-ACS să primească terapie bazată pe dovezi, incluzând pro-

49

ceduri diagnostice.424 În registrele Europene, femeile au fost insuficient tratate comparativ cu bărbaţii, în special în termeni de ICP (24,4% pentru bărbaţi vs. 22,9% pentru femei), prescriere de clopidogrel (49% pentru bărbaţi vs. 39% pentru femei) şi prescrierea inhibitorilor de GP IIb/IIIa (24,8% pentru bărbaţi vs. 23,8% pentru femei) Recomandarea revascularizaţiei, percutane sau chirurgicale, a fost semnificativ mai scăzute pentru femei.253,331,421-426 Pentru majorita-tea terapiilor, nici pentru cele moderne, nu a existat nici un efect terapeutic diferit în funcţie de sex. Totuşi, în ceea ce priveşte inhibitorii de GP IIb/IIIa şi revascu-larizaţia precoce (fie ICP, fie BPAC), câteva trialuri au raportat mai multe evenimente adverse la femei, în special cele cu risc mai scăzut. Datele din registre nu sugerează că genul ar fi un factor independent de risc nefavorabil pentru prognostic. De aceea este reco-mandat ca femeile să fie evaluate şi tratate similar cu bărbaţii, cu o atenţie specială asupra factorilor de risc co-morbizi în NSTE-ACS.

7.2.1 Inhibitorii de GP IIb/IIIa la femei O meta-analiză a trialurilor majore privind

inhibitorii de GP IIb/IIIa în NSTE-ACS a arătat o lipsă a efectului terapeutic la femei, cu o interacţiune semni-ficativă între sex şi tratamentul aplicat, cu un beneficiu terapeutic la bărbaţi. De asemenea, a existat o semni-ficativă interacţiune terapeutică în favoarea pacienţilor troponin – pozitivi.229 Într-o analiză centralizată a trialurilor cu abciximab, nu s-a demonstrat nici o diferenţă legată de sex, în ceea ce priveşte riscul neva-forabil major. Femeile au avut o rată mai mare de sângerare.427,428 S-a sugerat că femeile au mai frecvent BCI non-obstructivă, în care avantajul tera-peutic al agenţilor care acţionează asupra procesului aterotrombotic poate fi minim429 Este recomandat ca utilizarea inhibitorilor de GP IIb/IIIa în NSTE-ACS la femei să se adreseze celor troponin pozitive şi cu pro-babilitate mare de BCI.

7.2.2 Revascularizarea şi strategia precoce invazivă la femei În practica contemporană a ICP cu stent şi inhi-

bitori de GP IIb/IIIa, o meta-analiză a trialurilor rando-mizate privind abordarea invazivă (cu revascularizare prin ICP sau BPAC) a arătat o reducere a riscului de mortalitate de 23% la 2 ani (RR 0,77, 95% CI 0,60-0,99). Totuşi, atunci când a fost examinat prognosticul femeilor şi al bărbaţilor, beneficiul terapeutic a fost prezent la bărbaţi (RR0,68, 95% CI 0,57-0,81), în timp ce la femei nu ar apare nici un beneficiu de la6 luni la 1 an de supraveghere (RR 1,07, 95% CI 0,82-1,41).430 Atât trialul RITA -3 cât şi FRISC -2 au arătzat o rată mai mare de deces şi IM non-fatal la femei.431,432 În trialul TACTICS- TIMI-18, nu s-a observat nici o diferenţă legată de sex, în ceea ce priveşte strategia

invazivă. Revascularizaţia comparată cu strategia con-servatoare a îmbunătăţit prognosticul la femei (OR 0,72, 95% CI 0,47-1,11) în aceiaşi măsură ca şi la bărbaţi (OR0,64, 95% CI 0,47-0,88; P = 0,60 pentru interacţiunea privind sexul). Beneficiul terapiei invazive a fost mai mare la femei cu nivel crescut al troponinei T (OR 0,47, 95% CI 0,26-0,83).433 Un prognostic mai bun pe termen lung s-a demonstrat la femei neselecţionate cu strategie invazivă precoce, comparativ cu bărbaţii. 434 Totuşi, pe o perioadă de supraveghere de 5 ani, atrialului FRISC-2, strategia invazivă nu a îmbunătăţit prognosticul la femei (21,9 vs. 19,6% rata decesului sau a im , invaziv vs. conser-vator (RR 1,12, 95% CI 0,83-1,50)) în timp ce la băr-baţi a determinat o îmbunătăţire semnificativă (19,0 vs. 26,8% rata decesului sau a IM , invaziv vs. conservator (RR 0,70, 95% CI 0,59-0,86)), cu o interacţiune semni-ficativă între bărbaţi şi femei (P= 0,01).122 În final, într-o meta-analiză mai recentă prin colaborarea Cochrane, femeile au dovedit un prognostic pe termen lung semnificativ mai bun decât bărbaţii în termeni de deces şi IM (RR 0,73, 95% CI 0,59-0,91) pantru strate-gia invazivă vs. conservatoare, dar cu un hazard preco-ce.313 Aceste rezultate conflictuale sugerează că sunt necesare trialuri randomizate adresate femeilor pentru a stabili dacă strategia invazivă de rutină este benefică. Între timp, este recomandat ca strategia invazivă pre-coce de rutină să fie considerată în primul rând la femeile cu criterii de risc înalt cum ar fi persistenţa ischemiei şi nivelul ridicat al troponinelor, ţinând cont şi de co-morbidităţile existente.

Recomandări pentru femei • Femeile trebuie evaluate şi tratate la fel ca şi

bărbaţii, cu o atenţie deosebită adresată co-morbidităţilor (I-B).

7.3 Diabetul zaharat

Prezenţa diabetului zaharat este un predictor indepent a mortalităţii înalte la pacienţii cu NSTE-ACS şi este asociat cu un risc de deces de două ori mai mare comparativ cu populaţia non-diabetică, 435 plasând pacienţii diabetici în categoria cu risc înalt. Pacienţii diabetici prezintă mai multe co-morbidităţi, inclusiv funcţie renală modificată, insuficienţă cardiacă, stroke şi boală vasculară generală.436 În total, ~20-30% dintre pacienţii cu NSTE-ACS au diabet şi marea majoritate au tipul 2 insulino-rezistent. Datele din registre recente realizate în SUA şi Europa au arătat că rata diabetului zaharat este în creştere la pacienţii cu NSTE-ACS şi variază între 29 şi 35% în Europa. Diabetul este mai frecvent observat la femei decât la bărbaţi (41,6 vs. 30,7%). Pacienţii diabetici sunt mai frecvent hipertensivi (81 vs. 66% la non-diabetici) şi obezi (BMI >30 este mai frecvent la pacienţii diabetici decît cei non-diabetici, 28,5 vs. 18,6%), şi au mai

50

frecvent insuficienţă renală (7,2 vs. 2,4% la non-dia-betici).437,438 Când este considerat diagnosticul de diabet zaharat, glicemie bazală modificată sau toleranţă alterată la glucoză, două treimi din pacienţii cu BCI cronică sau acută au una din anomaliile de glicoreglare prezentate.439

Pacienţii cu glicemie bazală modificată sau toleran-ţă alterată la glucoză au de asemenea un prognostic mai prost decât pacienţii fără anomalii de glicoreglare, dar uşor mai bun decât cei cu diabet zaharat confirmat.

Deoarece pacienţii cu diabet au un risc mai mare de evenimente nefavorabile, este recomandată o abordare cuprinzătoare privind prevenţia primară şi secundară. Controlul strâns al glicemei prin administrare de insu-lină i-v şi glucoză a redus mortalitatea la un an cu 30% în studiul DIGAMI, la pacienţii cu STEMI.440 Acest beneficiu s-a extins până la 39 de luni.441 Aceste observaţii nu s-au confirmat în DIGAMI-2 , care,totuşi a arătat că glicemia este un predictor puternic, inde-pendent al mortalităţii pe termen lung după IM la pacienţii cu diabet zaharat tip 2, cu o creştere cu 20% a mortalităţii pe termen lung la o creştere cu 3mmol/L a glicemiei plasmatice.442

Cunoştinţele curente indică faptul că administrarea I-V a insulinei este necesară la pacienţii diabetici cu un nivel crescut al glicemieila internare, pentru a atinge nivelul normoglicemic cât mai devreme posibil. Creş-teri moderate sau minore ale nivelului glicemic la internare pot fi controlate cu agenţi hipoglicemianţi orali. Ulterior, controlul strict al glicemiei este benefic. Dieta adecvată, modificarea stilului de viaţă, agenţii orali şi insulina pot fi necesari pentru a atinge acest scop. Informaţii mai detaliate aupra acestui aspect sunt prezentate în ghiduri specifice privind managmentul diabetului ţi boala cardiovasculară.340

În cazul angiografiei şi/sau a angioplastiei, utili-zarea substanţei de contrast creşte riscul nefropatiei induse de substanţa de contrast (NIC). Ideal metfor-minul trebuie întrerupt cu 24 de ore înaintea examinării sau cel puţin în ziua procedurii. Riscul de acidoză lac-tică este foarte scăzut, dar creşte în cazul insuficienţei renale. Metforminul poate fi reintrodus la 48 de ore de la utilizarea substanţei de contrast, dacă nu s-a dez-voltat insuficienţă renală.

Similar, strategia terapeutică invazivă şi antitrom-botică potentă este recomandată. Atât trialul FRISC-2 şi TACTICS- TIMI-18 a arătat o reducere cu 22-27% a mortalităţii şi a IM non-fatal la pacienţii diabetici randomizaţi pentru strategia invazivă precoce compa-rativ cu strategia conservatoare. Deci, strategia invazi-vă precoceeste recomandată pacienţilor diabetici cu NSTE-ACS. Cum mulţi diabetici au boală multivas-culară, BPAC este mai frecvent recomandat conform trialului BARI.443Aşteptăm trialurile curente care examineazăcea mai adecvată strategie invazivă pentru diabetici, evaluând DES precum şi BPAC.

În trialul BARI (care nu a fost destinat specific NSTE-ACS) a existat un avantaj privind supravieţuirea pentru pacienţii cu BCI şi boală multivasculară rando-mizaţi BPAC faţă de cei randomizaţi pentru ICP.410,444 Trebuie accentuat că în trialul BARI a fost folosită tehnologie învechită şi a fost mai degrabă o comparaţie între ICP fără stent şi chirurgie. Utili-zarea tehnologiei moderne în braţul cu ICP poate determina rezultate diferite. Totuşi, aceasta nu s-a observat în cel mai recent trial privind BPAC vs. ICP în populaţia diabetică cu angină instabilă refractară medicamentos, unde supravieţuirea la 3 ani nu a fost statistic diferită între BPAC (72%) şi ICP (8,1%).445 Acest trial diferă de cele anterioare privind ICP vs. BPAC pentru că a înrolat doar pacienţi refractari la terapia medicamentoasă. Terapiile contemporane cu stenturi intracoronariene şi inhibitorii GP IIb/IIIa au fost aplicate extensiv, dar nu s-a înregistrat o diferenţă semnificativ statistică.Datele din registre au arătat că o abordare invazivă precoce cu terapie farmacologică contemporană şi utilizarea extensivă a stenturilor reduce semnificativ mortalitatea intra-spitalicească, comparativ cu abordarea conservatoare.252 Tratamen-tul medical cu inhibitorii GP IIb/IIIa la pacienţii diabe-tici a fost evaluat, de asemenea într-o meta-analiză. 233 La 6458 pacienţi diabetici înrolaţi în 6 trialuri cu inhibitori ai GP IIb/IIIa, sd-a constatat o reducere as mortalităţii cu 26% la 30 de zile (6,2 vs. 4,6%, OR 0,74, 95% CI 0,59-0,92; P = 0,007), cum este prezentat în Figura 12.

51

Figura 12. Efectul tratamentului asupra mortalităţii la 30 de zile printre pacienţii diabetici cu sindroame coronariene acute fără supradenivelare de ST din 6 trialuri randomizate.233 reprodus cu permisia.

OR cu 95% interval de confidenţăşi valorile corespunzătoare P pentru efectul tratamentului asupra mortalităţii la 30 de zile printre pacienţii diabetici cu sindroame coronariene acute Valorile la stânga de 1,0 indică un beneficiu al supravieţuirii pentru inhibitorii GP IIb/IIIa

Deci, pacienţii diabetici cu NSTE-ACS trebuie să primească intravenos inhibitori GP IIb/IIIa ca parte a tratamentului medical iniţial, care trebuie continuat până la finalizarea prin ICP. Merită menţionat că date mai recente obţinute în cadrul ICP nu confirmă datele meta-analizelor, pentru că în ICP selectivă, ca şi la pacienţii cu NSTE-ACS cu risc înalt, abciximab nu a dus la un beneficiu mai mare la pacienţii diabetici. 186,446

În ciuda dovezilor, rezultă că pacienţii diabetici încă ramîn insuficient trataţi comparativ cu cei non-diabetici. În registrele Europene, revascularizaţia (în orice formă), thienopiridinele şi inhibitorii GP IIb/IIIa au fost mai puţin prescrise la diabetici decât la pa-cienţii non-diabetici, cu un impact clar asupra mor-talităţii intra-spitaliceşti şi pe termen lung (5,9 vs. 3,2% mortalitate la o lună şi 15,2 vs. 7,6% la un an). În plus, datele din registre au arătat că prezenţa diabe-tului nu a influenţat alegerea strategiei de revascu-larizaţie.447 Pentru o revizuire completă a manage-mentului diabetului în boala cardiovasculară, cititorii sunt îndrumaţi către ghidul care abordează acest subiect.340

Recomandări privind diabetul • Este recomandată obţinerea normoglicemiei

cât mai rapid printr-un control glicemic strâns la toţi pacienţii diabetici în faza acută NSTE-ACS (I-C).

• Pentru a obţine normoglicemia insulina în perfuzie poate fi necesară la pacienţi selecţio-naţi cu NSTE-ACS şi cu un nivel înalt al glicemiei la internare (IIa-C).

• Este recomandată strategia invazivă precoce la pacienţii diabetici cu NSTE-ACS (I-A).

• Pacienţii diabetici cu NSTE-ACS trebuie să primească inhibitori ai GP IIb/IIIa ca parte a terapiei medicamentoase iniţiale, care tre-buie continuată pînă la finalizarea prin ICP (IIa-B).

7.4 Boala renală cronică

Boala renală cronică (BRC) este clasificată în cinci stadii diferite (Tabel 9).448 Funcţia renală este cel mai

bine evaluată prin RFG corespunzător ecuaţiei MDRD, care include în calcul etnicitatea şi sexul. Aceasta trebuie evaluată la toţi pacienţii cu sau la risc crescut de BCI.449 Totuşi, în practica zilnică, este utilizat ClCr în locul RFG. Un bun marker surogat pentru disfuncţia renală s-a dovedit a fi cystatin C.93,94

7.4.1 Boala renală cronică, marker al riscului de boală coronariană Conform unui larg registru din SUA, disfuncţia

renală s-a dovedit a fi destul de frecventă în populaţia generală şi este asociată cu un risc mai mare de mor-talitate cardiovasculară şi de orice cauză, care creşte exponenţial cu scăderea progresivă a RFG, cu o creştere rapidă a evenimentelor la o RFG < 60mL/min/1,73 m2.450 Riscul de deces de orice cauză, inclusiv prin boală cardiovasculară, creşte pentru un HR ajustat 1,2-5,1 de la cea mai mică alterare la cea mai severă alterare a funcţiei renale , luând ca referinţă o RFG >60mL/min/1,73 m2 . HR ajustate pentru apariţia oricărei suferinţe cardiovas-culare au fost de 1,4 şi, respectiv, 3,4.450 Observaţii similare au fost notate şi în alte rapoarte451, unele din ele confirmând că prevalenţa BCI este înaltă în fiecare stadiu al bolii renale, inclusiv în stadiul I şi determină o rată înaltă a complicaţiilor şi o creştere de două ori mai mare a mortalităţii comparativ cu pacienţii fără disfuncţie renală.412,451-453 Prevalenţa înaltă a BCI în BRC este determinată incidenţei înalte a factorilor de risc tradiţionali şi non-tradiţionali, cum ar fi statusul intens pro-inflamator, hiperhomocisteinemia şi statusul pro-trombotic. 454 Diabetul zaharat, care este respon-sabil de circa 50% din cauzele disfuncţiei renale în sta-diu final, este un factor agravant.455

Disfuncţia renală este frecvent observată în NSTE-ACS ca şi în alte forme de BCI. Este asociată cu un prognostic mai prost la pacienţii cu manifestări clinice ale aterosclerozei, incluzând NSTE-ACS, STE-ACS şi ICP, ca şi la pacienţii diabetici.11,456-461 În plus, disfuncţia renală este un predictor potent independent al riscului de sângerare la pacienţii cu SCA; cu cât este mai severă disfuncţia renală, cu atât este mai mare riscul de sângerare (Figura 13) (vezi capitolul 6.1 Complicaţii hemoragice).

52

Tabelul 9. Stadiile bolii renale cronice, corespunzător National Kidney Foundation448

Stadiu Descriere GFR (mL/min/1.73 m2)

1 Afectare renală cu RFG normalăsau crescută

≥ 90

2 Afectare renală cu scădere uşoară a RFG

60-89

3 Scădere moderată a RFG 30-59

4 Scădere severă RFG 15-29

5 Insuficienţă renală < 15 (sau dializă)

Figura 13. Prognosticul intraspitalicesc corespunzător gradului de disfuncţie renală pentru subgrupe de pacienţi cu infarct miocardic fără supradenivelare de ST/ angină instabilă din registrul GRACE. 460

Heart 2003; 89:1003-1008, reprodus cu permisiunea BMJ Publishing Group. * P<0,05 pentru toate categoriile funcţiei renale în subgrupul cu infarct miocardic fără supradenivelare ST/ angină instabilă.**P<0,0001 pentru toate categoriile funcţiei renale în subgrupul cu infarct miocardic fără supradenivelare ST/ angină instabilă.

Prezenţa disfuncţiei renale complică managementul

pacienţilor cu NSTE–ACS. În cazul insuficienţei renale severe (ClCr <30mL/min) multe medicamente cu eliminare exclusivă sau substanţială renală trebuie reduse ca doză, sau sunt contraindicate, în mod parti-cular HGMM, fondaparinux, bivalirudina şi inhibitorii GP IIb/IIIa. În această situaţie, HNF nu protejează împotriva complicaţiilor hemoragice, în registrul GRACE constatându-se o creştere graduală a riscului

de sângerare la administrarea HNF, pe măsura scăderii funcţiei renale, similar cu cea observată la adminis-trarea HGMM.382 Deoarece un risc mult mai scăzut de complicaţii hemoragice a fost observat în OASIS-5 cu fondaparină comparativ cu enoxaparina, chiar şi la pacienţii cu insuficienţă renală severă, fondaparina are potenţialul de a fi utilizată în această situaţie. Date recente confirmă că reducerea dozei de eptifibatidă poate reduce riscul de sângerare462 (tabel 10).

Tabelul 10. Recomandări privind utilizarea medicamentelor în boala renală cronică

Medicament Recomandări în BRC Simvastatin Eliminare renală scăzută. . La pacienţii cu insuficienţă renală severă(CrCl

<30 mL/min), atenţie cu doze >10mg Ramiprila Adaptarea dozei este necesară dacă CrCl <30 mL/min (doza iniţială 1.25

mg zilnic). Doza nu trebuie să depăşească 5 mg/zi

Losartana Recomandat pentru treatmentul hipertensiunii sau a insuficienţei renale in diabetul de tip 2 cu microalbuminurie 50-100 mg/day. Monitorizarea regulată a balanţei electrolitice şi a creatininei serice este recomandată.

53

Clopidogrel Nu sunt informaţii la pacienţii cu insuficienţă renală Enoxaparina În cazul insuficienţei renale severe (CrCl < 30 mL/min), fie contraindicată

fie ajustarea dozelor corespunzător indicaţiilor specifice ţării. Fondaparinux Contraindicat în insuficienţă renală severă (CrCl < 30 mL/min).Totuşi,

cum un risc de sângerare mult mai scăzut a fost observat în OASIS-5 cu fondaparinux în comparaţie cu enoxaparin, chiar şi la pacienţi cu insuficienţă renală severă, acest medicament poate fi anticoagulantul de elecţie pentru această situaţie.

Bivalirudin Dacă CrCl < 30 mL/min, reducerea ratei de perfuzie la 1.0 mg/kg/h trebuie considerată. Dacă pacientul este în haemodializă, perfuzia trebuie redusă la 0.25 mg/ kg/h. Nu este necesară reducerea dozei bolus.

Tirofiban Adaptarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală. Cincizeci la sută din doză dacă CrCl <30 mL/min

Eptifibatide Cum 50% din eptifibatide este eliminat prin rinichi lapacienţii cu

insuficienţă renală, trebuie luate precauţii la pacienţii cu insuficienţă renală (CrCl <50 mL/min). Perfuzia trebuie redusă la 1 µg / kg/min la aceşti pacienţi. Doza bolus rămâne neschimbatăla 180 µg/ kg. Eptifibatide este contraindicată la pacienţii cu CrCl < 30 mL/min

Abciximab Nu există recomandări specifice privind utilizarea abciximab sau ajustarea dozei în insuficienţa renală. Evaluarea atentă a riscului hemoragic este necesarăînainetea utilizării în insuficienţa renală

Atenolol Este recomandată înjumătăţirea dozei la pacienţii cu CrCl între 15 şi 35 mL/min (50 mg/zi). Un sfert din doză (25 mg/zi) recomandată dacă CrCl <15 mL/min

aRecomandările sunt indicate acolo unde pot fi respectate. Se presupune că aceleaşi recomandări sunt valabile pentru alte medicamente din aceeiaşi clasă farmacologică, dar aceasta trebuie evaluat specific (altă HGMM, altă statină, IECA, şi inhibitor al receptorului angiotensinei.), deoareceîn cadrul aceleiaşi clase farmacologice,calea de eliminare poate varia. Recomandările privind utilizarea medicamentelor listate în acest tabel pot varia dependent de prospectuil fiecărui medicament din ţara în care este utilizat. Anumite diferenţe în prospect pot apare între diferite ţări.

7.4.2 Nefropatia indusă de substanţa de contrast Disfuncţia bazală renală poate creşte riscul NIC în

cazul angiografiei/angioplastiei.463 Riscul NIC este în mod particular crescut la pacienţii mai vîrstnici, diabetici, cu deshidratare, la injecţia unui volum mare a mediului de contrast şi la utilizarea substanţelor înalt- osmolare, opus utilizării substanţelor non- ionice cu osmolaritate scăzută. Hidratarea înainte şi după angiografie şi/sau coronarografieeste strategia care s-a dovedit a avea cel mai mare impact în reducerea riscului de NIC.464-468 Pacienţii care necesită angio-grafie şi/sau angioplastie trebuie să primească îngrijiri speciale pentru a reduce sau evita NIC. Protocoalele curente recomandă hidratarea cu 250-500ml de Clorură de sodiu 0,9% înainte şi după procedură, cu atenţie la pacienţii cu istoric de insuficienţă cardiacă. Cantitatea de mediu de contrast trebuie limitată la 50 ml pentru procedura diagnostică. Pentru detectarea NIC evalua-rea nivelului creatininei este necesar timp de trei zile de la injectare.

La pacienţii cu disfuncţie renală severă, angiografia şi/sau revascularizarea poate fi amânată, mai puţin în cazul în care clinic este indicată, pentru a reduce riscul de insuficienţă acută post-intervenţie. Dacă PCI este

necesară, aceasta ar trebui amânată câteva zile după angiografie, dacă simptomatologia clinică permite. În cazul PCI pentru leziunile multivasculare se consideră această intervenţie a fi oportună. CABG este asociat cu un risc crescut de disfuncţie renală şi de aceea raportul risc/beneficiu trebuie bine cântărit.

7.4.3 Managementul bolii renale cronice la pacienţii cu boală coronariană

IEC şi sartanii, ambele clase de medicamente au dovedit că reduc microalbuminuria şi progresia spre stadiul renal final. IEC trebuiesc administraţi sub stric-tă monitorizare a creatininei serice, care poate iniţial să crească la introducerea IEC şi ulterior să revină la valoarea de bază a pacienţilor. Acestea sunt contra-indicate la pacienţii cu stenoză de arteră renală. Sartanii pot fi folosiţi ca alternativă la IEC. Doar IEC şi statinele au dovedit că reduc riscul cardiovascular la pacienţii cu disfuncţie renală şi ar trebui folosite la pacienţii cu SCA fără supradenivelare de segment ST. Date privind impactul asupra revascularizării la pacienţii cu boală renală cronică sunt puţine, deoarece în cele mai multe trialuri, disfuncţia renală a fost un

54

criteriu de excludere aşa încât pacienţii cu boală renală cronică sunt subreprezentaţi.469 Revascularizarea, în multe registre ca şi în substudii ale unor trialuri a demonstrat că îmbunătăţeşte rezultatele la pacienţii cu boală renală cronică, nu doar la cei în stadiile finale cât şi în stadiile moderate ale disfuncţiei renale.458,470, 471 În câteva registre, a fost arătat că pacienţii cu dis-funcţie renală sunt adesea trataţi suboptimal şi nu primesc terapia recomandată de ghiduri.458

7.4.4 Biomarkerii în boala renală cronică Creşterea troponinei este uneori descoperită la

pacienţii asimptomatici cu disfuncţie renală, în special la cei hemodializaţi, fără a avea o dovadă a dezvoltării unui SCA fără supradenivelare de segment ST. Această creştere a troponinei poate face dificil diag-nosticul de SCA fără supradenivelare de segment ST în aceste condiţii. Oricum, prognosticul pacienţilor cu boală renală cronică este mai prost în cazul creşterii troponinei independent de clasa anginei.77, 78, 472, 474

Recomandări pentru pacienţii cu boală renală cronică • Cl.cr şi/sau RFG ar trebui calculate pentru

fiecare pacient spitalizat pentru SCA fără supradenivelare de segment ST (I-B). Vârst-nicii, femeile şi pacienţii cu indice de masă corporal scăzut merită atenţie sporită căci valori normale ale creatininei serice pot fi asociate cu un cl.cr şi o RFG mai scăzute(I-B).

• Pacienţii cu boală renală cronică ar trebui să primească acelaşi tratament de primă linie ca orice alt pacient, în absenţa contraindica-ţiilor(I-B).

• La pacienţii cu Cl.cr <30 mL/min sau RFG <30 mL/min/1.73 m2, este recomandată o atenţie sporită la administrarea anticoagu-lantelor, până când doza ajustată este cea necesară, în timp ce la unii este contraindi-cată (I-C).

• HNF ajustată în funcţie de APTT este reco-mandată când Cl.cr <30 mL/min sau RFG <30 mL/min/1.73 m2 (I-C).

• Inhibitorii de GP IIb/IIIa pot fi utilizaţi în cazul insuficienţei renale. Adaptarea dozei este necesară la eptifibatide şi tirofiban. Este recomandată evaluarea riscului de sângerare pentru abciximab (I-B).

• Pacienţii cu boală renală cronică cu Cl.cr <60 mL/min au risc înalt de evenimente ischemice şi ar trebui evaluaţi invaziv şi revascularizaţi când este posibil (IIa-B).

• Măsuri corecte sunt recomandate în scopul reducerii riscului de nefropatie de contrast (I-B).

7.5 Anemia

Anemia s-a demonstrat a fi asociată cu prognostic prost, şi în special cu o mortalitate crescută în unele condiţii care includ: insuficienţa cardiacă, insuficienţa renală, diverse tipuri de intervenţii chirurgicale, neo-plazii, dar şi în cadrul unui spectru de boli cardiace ischemice, incluzând IMA cu supradenivelare de ST, SCA fără supradenivelare de ST, PCI şi CABG. 391,482,483

În acord cu criteriile World Health Organization (hematocrit,39% sau hemoglobina 13g/dL la bărbaţi şi 12g/dL la femei),484 anemia poate fi prezentă la 5-10% din pacienţii cu SCA fără supradenivelare de seg-ment ST.383 Statistici cu valori înalte de 43% au fost observate în rândul vârstnicilor cu IMA, dar numai 4,2% au avut valori ale hematocritului 30%. 390 Într-un report recent, anemia a fost observată în 30,6% din cazurile de SCA, dar numai 5,4% au avut hemoglo-bina, 10g/dL.391

Anemia în SCA fără supradenivelare de ST este asociată cu prognostic prost. O meta-analiză recentă care a inclus aproape 40.000 de pacienţi cu SCA fără supradenivelare de ST şi SCA cu supradenivelare de ST a arătat că prognosticul la 30 zile este puternic influenţat de nivelul hemoglobinei la admisie. Proba-bilitatea de moarte cardiovasculară, IM, sau ischemie recurentă este crescută la scăderea hemoglobinei sub 11 g/dL cu un Odds ratio de 1.45 per 1 g/dL, luând grup de referinţă nivelul hemoglobinei de 15-16 g/dL. Rata de evenimente cardiovasculare este de asemenea crescută la niveluri ale hemoglobinei mai mari de 16 g/dL.391 Aceeaşi relaţie între mortalitate şi nivelul hemoglobinei a fost observat în cadrul unui studiu cohortă ce a inclus 5888 pacienţi vârstnici urmăriţi 11 ani în Cardiovascular Health Study.485 Alte condiţii cum ar fi SCA cu supradenivelare de segment ST, PCI, şi CAGB au identificat anemia ca marker de prog-nostic negativ.390,483,486 Anemia este asociată cu alte comorbidităţi cum ar fi: vârsta înaintată, diabetul zaharat şi insuficienţa renală482,483 dar şi cu alte condiţii non-cardiovasculare (diateza hemoragică sau neoplaziile) care pot contribui la un prognostic nefavorabil. Oricum, după ajustarea caracteristicilor de bază, o relaţie între răspunsul la doză şi spectrul SCA a fost observat; cea mai caracteristică fiind hemoglobina indicând un prognostic mai prost.391,485 Se pare ca există o stânsă relaţie între anemie şi riscul de moarte cardiovasculară. Anemia creşte frecvenţa cardiacă şi debitul cardiac, ducând la dezvoltarea hipertrofiei VS, şi un dezechilibru între consumul şi cererea de oxigen miocardic. Aceste mecanisme în adiţie cu dezechilibrul între consumul şi cererea de oxigen care apare în

55

cadrul miocardului infarctizat sau ischemic pot duce la creşterea dimensiunii infarctului, apariţia aritmiilor, pot agrava hipotensiunea şi eventual înrăutăţi prog-nosticul. Valoarea de bază a hemoglobinei este de asemenea un predictor independent al riscului de sângerare, o valoare scăzută a hemoglobinei având un risc mai mare atât în cadrul procedurilor care presupun sau nu risc de sângerare. 383,487 Astfel, tratamentul modern al SCA fără supradenivelare de segment ST poate duce la agravarea anemiei datorită creşterii riscului de sângerare, o atenţie deosebită trebuie acor-dată nivelului de bază al hemoglobinei când se ia o hotărâre asupra deciziei terapeutice. 179,488,489 ( vezi secţiunea 6.1 Complicaţiile sângerării)

Recomandări pentru anemie • Nivelului de bază al hemoglobinei este un un

predictor independent al riscului ischemic şi de sângerare la 30 de zile. Ar trebui luat în considerare la evaluarea iniţială (I-B).

• Toate măsurile necesare ar trebui luate în timpul evaluării iniţiale pentru a preveni înrăutăţirea anemiei prin sângerare (I-B)( vezi secţiunea 6.1 Complicaţiile sângerării).

• Anemia bine tolerată la pacienţii cu SCA fără supradenivelare de segment ST nu indică transfuzia de sânge sistematică, ar putea fi considerată doar în cazul în care este compromis statusul hemodinamic(I-C) (vezi secţiunea 6.1 Complicaţiile sângerării).

7.6 Arterele coronare normale

O mare parte dintre pacienţii cu SCA fără supra-denivelare de segment ST au artere coronare normale sau minime anomalii. Fiziopatologia SCA fără supra-denivelare de segment ST nu este omogenă şi include mai multe mecanisme: (i) spasm coronarian (angina Prinzmetal), (ii) placă intramurală complicată cu trom-boză acută şi ulterior recanalizare, (iii) emboli coro-narieni, şi (iv) sindromul X.

La pacienţii admişi cu suspiciune de SCA fără supradenivelare de segment ST, demonstrarea angio-grafică a arterelor coronare normale sau aproape nor-male schimbă diagnosticul. Oricum, modificările de segment ST şi prezenţa biomarkerilor la pacienţii cu durere retrosternală tipică şi cu artere coronare patente fără leziuni stenotice semnificative pot fi datorate necrozei miocardice mai mult decât rezultatelor fals-pozitive. Aproape 15% dintre pacienţii cu SCA fără supradenivelare de segment ST au au artere coronare normale sau minime anomalii. Pare mai frecvent la femei. Plăcile aterosclerotice pot fi prezente chiar şi în absenţa stenozelor semnificative angiografic şi se pot datora remodelării peretelui arterial.490 Prognosticul acestor pacienţi este similar cu cel al pacienţilor SCA fără supradenivelare de segment ST şi ateroscleroză

coronariană semnificativă, şi aceştia merită tratament antitrombotic optim şi prevenţie secunadară cu agenţi antiplachetari şi statine.41

Angina variantă Prinzmetal se referă la un sindrom atipic de durere cardiacă secundar ischemiei miocar-dice care nu e precipitat de efortul fizic sau stressul emoţional şi este asociat cu supradenivelare tranzitorie de segment ST. 491 Ipoteza originală care ar susţine vasospasmul coronarian a fost demonstrată angiogra-fic. Vasospasmul duce la o scădere marcată a diame-trului arterelor epicardice coronare, producând ische-mie miocardică severă. Vasospasmul poate apărea în cadrul stenozelor focale severe, dar cel mai adesea la pacienţii cu vase aparent normale angiografic. Pacienţii cu angină variantă tind să fie mai tineri decât cei SCA fără supradenivelare de segment ST convenţional şi de cele ami multe ori sunt mari fumători. Simptomele sunt adesea severe şi pot fi însoţite de sincopă. Atacurile de angină Prinzmetal tind să apară între miezul nopţii şi ora opt dimineaţa.491,492

Spasmul arterelor epicardice coronare, datorat ischemiei transmurale este marca diagnostică a anginei Prinzmetal. Spasmul poate fi spontan sau provocat de acetilcolină sau ergonovină sau testul de hiperven-tilaţie. Tratamentul anginei Prinzmetal presupune administrarea de blocante de calciu, demonstrate a fi eficiente în prevenirea spasmului coronarian, singuri sau în asociere cu nitraţii.Aceştia ar trebui prescrişi la doza maximă tolerată şi pe termen lung.492 În cazuri rare, SCA fără supradenivelare de segment ST cu artere coronare normale sau minime anomalii angio-grafic poate fi datorat embolismului coronarian secun-dar fibrilaţiei atriale sau flutterului atrial. Cum fibri-laţia atrială este deseori nediagnosticată clinic, frecvenţa mecanismului SCA fără supradenivelare de segment ST poate fi subestimat.493

Termenul de „Sindrom X” se foloseşte la des-crierea pacienţilor cu angină precipitată de efortul fizic, subdenivelare de segment ST la testul de efort şi artere coronare non-obstructive angiografic. Durerea toracică poate creşte în frecvenţă sau intensitate, sau poate apărea în repaus. Pacienţii pot prezenta caracte-ristici tipice ale anginei instabile.494,495 Prognosticul este de obicei excelent. Cauza acestui sindrom nu este bine definită, dar cel mai frecvent este asociată cu disfuncţie endotelială dependentă de vasodilataţie arterială, scăderea producţiei de oxid nitric şi scăderea sensibilităţii la stimularea simpatică. Sunt tot mai multe evidenţe care arată că aceşti pacienţi au un răspuns exagerat la durere. Datorită faptului că prog-nosticul este excelent, cea mai importantă terapie este tratamentul simptomatic cu nitraţi, beta-blocante şi blocante de calciu care s-a arătat a fi eficient.

Balonizarea apicală, recent descrisă, se poate prezenta ca un SCA fără supradenivelare de segment ST şi se caracterizează prin artere coronare permeabile

56

angiografic însoţite de akinezie apicală şi uneori medioventriculară fără legătură cu distribuţia arterelor coronare. Tipic este reversibilă în câteva săptămâni. Mecanismul exact al acestui sindrom este necunoscut. 496,497

8. Strategii de tratament

SCA fără supradenivelare de segment ST îmbracă un spectru heterogen de pacienţi cu diverse nivele de risc: mortalitate, IM, sau recurenţa IM. În următoarele paragrafe, o strategie în etape este bazată pe analiza detaliată a datelor ştiinţifice existente şi care ar putea fi aplicate la majoritatea pacienţilor cu SCA fără supra-denivelare de segment ST suspectat. Este de apreciat că etapele specifice fiecărui pacient poate deriva din strategia propusă. Pentru fiecare pacient, medicul trebui să ia o decizie individuală, ţinând cont de anam-neza pacientului (comorbidităţi, vârsta, etc.), condiţia clinică, rezultatele evaluării iniţiale şi opţiunile de tratament farmacologic şi non-farmacologic.

8.1 Prima etapă: evaluarea iniţială

Durerea toracică sau disconfortul va fi simptomul care îndrumă pacientul spre consultaţie medicală sau spitalizare. Pacientul cu SCA fără supradenivelare de segment ST suspectat trebuie evaluat în spital şi exa-minat imediat de un medic calificat. Durerea toracică comportă o atenţie sporită.498

Primul pas este evaluarea pacientului fără întârzie-rea diagnosticului pe care se va baza strategia de trata-ment. Criteriile sunt următoarele:

• caracteristicile durerii toracice şi simptomele orientate în funcţie de examinarea clinică;

• evaluarea probabilităţii bolii cardiace ischemice (ex. vârsta, factorii de risc, IM anterior, CAGB, PCI);

• ECG ( segmentul ST sau alte anomalii). Pe baza acestor criterii care ar trebui realizate în

mai puţin de 10 minute de la primul contact medical, pacientul trebuie încadrat în unul din cele 3 diagnostice majore:

• SCA cu supradenivelare de segment ST care necesită reperfuzie imediată

• SCA fără supradenivelare de segment ST • SCA improbabil Tratamentul pacienţilor cu SCA fără supradenivela-

re de segment ST este acoperit în respectivul ghid.2 Evaluarea SCA improbabil trebuie făcută cu precauţie şi numai când o altă explicaţie este evidentă (ex. trau-matism). Derivaţiile ECG adiţionale (V3R şi V4R, V7-V9) ar trebui effectuate, în special la pacienţii cu durere toracică persistentă. Recoltarea analizelor la sosirea pacientului şi rezultatele acestora în mai puţin de 60 minute ar fi a doua etapă în stategia de evaluare. Acestea includ: troponina I, CK (-MB), creatinina, he-

moglobina, and formula leucocitară. După încadrarea în categoria de SCA fără supradenivelare de segment ST se va trece la a doua etapă.

8.2 A doua etapă: confirmarea

diagnosticului şi evaluarea riscului 8.2.1 Confirmarea diagnosticului După ce pacientul este inclus în grupul SCA fără

supradenivelare de segment ST se va începe tratamentul intravenos şi oral conform Tabelului 11.

Prima linie de tratament este constituită de nitraţi, beta-blocante, aspirină, clopidogrel, şi anticoagulante, în funcţie de stategia de tratament, terapia invazivă de urgenţă sau conservatoare (vezi A treia etapă).

Conduita va fi bazată pe următoarele informaţii/ date:

• analize de rutină, în special troponina (la pre-zentare şi după 6-12 ore) şi ceilalţi markeri în acord cu diagnosticul (ex. D-dimeri, BNP, NT-proBNP)

• monitorizarea, de preferat continuu, a segmentului ST (când este posibil)

• Ecocardiografia, MRI, CT, sau imagistica nu-cleară pentru diagnosticul diferenţial (ex. Disec-ţie de aortă, embolism pulmonar)

• Răspunsul la tratamentul antianginos • Evaluarea scorului de risc • Evaluarea riscului de sângerare Pe parcursul acestei etape, alte diagnostice pot fi

confirmate sau excluse, cum ar fi anemia, embolismul pulmonar, şi anevrismul de aortă (vezi Tabelul 4, secţiunea 4.3 Diagnosticul diferenţial).

8.2.2 Evaluarea riscului Tratamentul individualizat este ajustat în funcţie de

riscul evaluat în cadrul examinării iniţiale şi se poate modifica în cazul simptomatologiei continue sau a informaţiilor suplimentare rezultate din biochimie sau din examinările imagistice.

Evaluarea riscului reprezintă o componentă importantă în luarea deciziilor şi este un subiect de continuă reevaluare. Se evaluază atât riscul de ische-mia cât şi de sângerare. Factorii de risc pentru sânge-rare şi evenimentele ischemice se suprapun consi-derabil, astfel încât pacienţii cu risc crescut pentru evenimentele ischemice au de asemenea risc crescut pentru sângerare. Astfel alegerea terapiei farmaco-logice (dublă sau triplă antiagregare, anticoagulante) poate deveni periculoasă, în funcţie de doza de medi-cament. În cazul în care este necesară terapia invazivă, abordul vascular este foarte important din moment ce abordul radial a arătat că reduce riscul de sângerare comparativ cu abordul femural. În acest context, o atenţie deosebită trebuie acordată disfuncţiei renale,

57

prezentă în rândul pacienţilor vârstnici şi a pacienţilor diabetici.

În timpul acestei etape se ia decizia dacă pacientul ar trebui să efectueze cateterism cardiac sau nu.

Tabelul 11 Măsuri terapeutice primare

Oxigen 4-8 L/min dacă saturaţia de oxigen este 90% Nitraţi Sublingual sau intravenos (atenţie dacă TA

sistolică , 90 mmHg) Aspirina Doza iniţială de 160-325 mg formula

gastrorezistentă urmată de 75-100 mg/zi (administrarea intravenoasă este acceptată)

Clopidogrel Doza de încărcare 300 mg (sau 600 mg pentru instalare rapidă a acţiunii) urmată de 75 mg zilnic

Anticoagulante Diferite opţiuni dependente de strategie:

• HNF bolus intravenos 60-70 IU/kg

(maxim 5000 IU) urmată de infuzie

12-15 IU/kg/h (maxim 1000 IU/h)

titrare în funcţie de aPTT 1.5-2.5 • Fondaparinux 2.5 mg/zi subcutanat • Enoxaparina 1 mg/kg de 2 ori/zi subcutanat • Dalteparina 120 IU/kg de 2 ori/zi

subcutanat

• Nadroparin 86 IU/kg de 2 ori/zi

subcutanat • Bivalirudin 0.1 mg/kg bolus urmată de 0.25mg/kg/h

Morfina 3-5 mg intravenos sau subcutanat, depinzând de severitatea durerii

Beta-blocante po Dacă există tahicardie sau hipertensiune fără semne de insuficienţă cardiacă

Atropina 0.5-1 mg intravenos dacă există bradicardie sau reacţie vagală

8.3 A treia etapă: strategia invazivă

Cateterismul cardiac este indicat în scopul prevenirii complicaţiilor precoce şi/sau să îmbunătăţea-scă prognosticul pe termen lung (Figura 14). Timpul

până la evaluarea invazivă trebuie cântărit în funcţie de riscul celor trei categorii: strategia conservatoare, inva-zivă precoce şi invazivă de urgenţă.

58

Figura 14. Algoritm de management al pacienţilor cu SCA fără supradenivelare de segment ST

8.3.1 Strategia conservatoare Pacienţii încadraţi în acestă categorie pot fi priviţi

ca pacienţi cu risc scăzut şi nu trebuie îndrumaţi spre evaluarea invazivă precoce:

• fără recurenţa durerii toracice • fără semne de insuficienţă cardiacă • fără modificări la ECG iniţial sau ECG

ulterior(6-12 h) • fără creşterea troponinei ( la admitere şi la 6-12

h) Riscul scăzut este asociat cu un score-risc (Vezi

secţiunea 4.4 Stratificarea riscului) care suportă o terapie conservatoare. Managementul acestor pacienţi

se suprapune cu evaluarea bolii cardiace stabile.499 După externare, un test de stress pentru inducerea ischemiei este util în luarea deciziilor ulterioare. Pa-cienţii care nu îndeplinesc criteriile mai sus menţionate ar trebui să efectueze cateterism cardiac.

8.3.2 Strategia invazivă de urgenţă Strategia invazivă de urgenţă ar trebui aplicată

pacienţilor cu risc de dezvoltare de necroză miocardică importantă care ar putea scăpa ECGului (ex. ocluzia arterei circumflexe) sau care au risc crescut de pro-gresie a ocluziei vasului. Aceşti pacienţi sunt carac-terizaţi de:

2. Diagnostic/

evaluarea riscului

3. Strategia invazivă

Evaluarea iniţială

Confirmarea

De urgenţă

Precoce(<72 ore)

Fără/ electivă

-Durerea toracică -Simptomatologia bazată pe examinarea clinică -Istoric de BCI -ECG(supradeni- velare de ST sau alte anomalii)

-Durerea toracică -Simptomatologia bazată pe examinarea clinică -Istoric de BCI -ECG(supradeni- velare de ST sau alte anomalii)

-Durerea toracică persistentă/recurentă cu/fără modificări de ST sau T negativerezistente la tratamentul antianginos -Simptomatologia de insuficienţă cardiacă sau instabilitate hemodinamică -Aritmii ameninţătoare de viaţă (FV, TV)

-Troponina crescută -Modificări de ST sau T (simptomatice sau asimptomatice) -DZ -Disfuncţie renală(RFG <60 mL/min/1.73 m2) -Scăderea FEVS< 40% -Angina precoce postinfarct -IM în antecedente -PCI în ultimele 6 luni -CAGB în antecedente -Scor de risc GRACE intermediar până la înalt

-Fără recurenţa durerii toracice -Fără semne de insuficienţă cardiacă - Fără modificări ECG (la venire şi 6-12 ore) -Fără creşterea troponinei (la venire şi 6-12 ore)

Alte diagnostice

SCA posibil

SCA cu supradenivelare de segment ST

1. Primul contact

59

• angină refractară (presupunând IM fără supra-denivelare de ST)

• angina recurentă în ciuda tratamentului antian-ginos asociată cu subdenivelări de segment ST (>2 mm) sau unde T ample negative

• semne clinice de insuficienţă cardiacă sau insta-bilitate hemodinamică (“şoc”)

• aritmii ameninţătoare de viaţă ( fibrilaţie ventri-culară sau tahicardie ventriculară).

În completarea medicaţiei prezentate în Tabelul 11, inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, eptifiba-tide) ar trebui adăugaţi pacienţilor simptomatici în timpul cateterismului.

8.3.3 Strategia invazivă precoce Mulţi pacienţi răspund iniţial la tratamentul antian-

ginos, dar prezintă risc crescut şi necesită angiografie precoce. Timpul depinde de circumstanţele locale, dar ar trebui efectuată în mai puţin de 72 ore. Următoarele caracteristici indică pacienţii care ar trebui să efectueze angiografie precoce de rutină:

• niveluri crescute ale troponinei • modificări în dinamică ale segmentului ST sau

a undei T (simptomatice sau silenţioase) • Diabet zaharat • Reducerea funcţiei renale (RFG, 60 mL/min/

1.73 m2) • FEVS scăzută, 40% • Angina precoce postinfarct • PCI în ultimele 6 luni • CAGB anterior • Risc-score intermediar- înalt (Tabelul 5) Inhibitorii de glicoproteina IIb/IIIa (tirofiban, epti-

fibatide) ar trebui adăugaţi tratamentului standard ante-rior cateterismului în cazul nivelurilor crescute ale troponinei, modificărilor în dinamică ST/T, în cazul pacienţilor cu diabet zaharat excluzând un risc crescut de sângerare. Decizia privind timpul de efctuare a cate-terismului trebuie continuu reevaluată şi modificată în funcţie de evoluţia clinică.

8.4 A patra etapă: modalităţi de

revascularizare Dacă angiografia nu arată stenoze coronariene

critice pacientul va primi terapie medicamentoasă. Diagnosticul de SCA fără supradenivelare de segment ST poate fi reconsiderat şi acordată o atenţie deosebită altor cauze ale simptomelor de la prezentare inainte ca pacientul să fie externat. Oricum, absenţa leziunilor critice nu e o regulă dacă prezentarea clinică sugerează durere toracică de origine ischemică şi biomarkerii sunt pozitivi. În acestă situaţie pacienţii ar trebui să primească tratament corespunzător recomandărilor SCA fără supradenivelare de segment ST.

Recomandările pentru revascularizare în SCA fără supradenivelare de segment ST sunt similare cu cele pentru procedurile de revascularizare elective. La pacienţii cu boală univasculară, PCI cu stent pe vasul incriminat este prima opţiune. La pacienţii cu boală multivasculară, decizia de PCI sau CAGB trebuie individualizată. Abordarea PCI cu stent pe vasul incriminat urmată de CAGB electiv poate fi avanta-joasă la unii pacienţi. Tratamentul anticoagulant nu ar trebui schimbat pentru PCI. La pacienţii trataţi anterior cu fondaparinux, HNF ar trebui adaugată înaintea PCI. La pacienţii trataţi anterior cu tirofiban sau epti-fibatide, perfuzia trebuie menţinută pe tot parcursul intervenţiei. Pacienţii netrataţi cu inhibitori de GP IIb/IIIA ar fi de preferat să primească abciximab înaintea PCI. Sunt mai puţine evidenţe privind utili-zarea de eptifibatide sau tirofiban în acest caz.

Dacă este planificat CAGB, clopidogrelul ar trebui înterupt cu 5 zile înainte, dacă condiţia clinică şi leziu-nile angiografice permit. Dacă leziunile angiografice nu permit

opţiuni de revascularizare, ar trebui intensificat tratamentul medical şi măsuri de prevenţie secundară ar trebui instituite.

8.5 A cincea etapă: extrenarea şi

managementul postexternare Deşi în SCA fără supradenivelare de segment ST

cele mai multe evenimente adverse apar în perioada precoce, riscul de IM sau mortalitate rămâne ridicat încă câteva luni. Pacienţii revascularizaţi precoce au un risc mic(~2.5%) de a dezvolta aritmii ameninţătoare de viaţă, 80% apărând în primele 12 ore de la instalarea simptomelor.500 Astfel, monitorizarea pacienţilor mai mult de 24-48 ore nu este justificată.

Externarea depinde se starea clinică şi de leziunile angiografice prezente. Pacineţii cu SCA fără suprade-nivelare de segment ST ar trebui spitalizaţi cel puţin 72 ore după stentarea cu succes pe vasul incriminat. Mo-dificarea agresivă a factorilor de risc ar trebui realizată la toţi pacienţii diagnosticaţi cu SCA fără supra-denivelare de segment ST( vezi secţiunea 5.5 Mana-gementul pe termen lung).

9. Măsuri de îndeplinit

În ciuda prezenţei ghidurilor europene şi naţionale, există diferenţe mari în ceea ce priveşte aderenţa la aceste ghiduri atât în cadrul aceleaşi ţări cât şi între ţări. Există variaţii mari privind procedurile de diag-nostic şi de stratificare a riscului. De asemenea, există variaţii mari în aplicarea tratamentul medical şi inter-venţional şi în selecţia pacienţilor pentru strategiile terapeutice specifice.10,11,252,501,503 Aceste varia-ţii în aplicarea strategiilor bazate pe evidenţe atât în

60

cadrul aceleaşi ţări cât şi între ţări sunt asociate cu diferenţe în ceea ce priveşte rezultatele.

Registrele unor studii au examinat relaţia între strategiile de tratament bazate pe dovezi şi rata eveni-mentelor şi au considerat că îmbunătăţind aderenţa la ghiduri vor îmbunătăţi rezultatele pacienţilor.14, 15, 504, 508 Astfel, prioritatea o are îmbunătăţirea ghidu-rilor bazate pe evidenţe.

Publicarea ghidurilor poate avea un impact limitat asupra calităţii de îngrijire dacă revizuitorii locali şi naţionali nu adoptă măsurile de îndeplinit. Un abord sistematic, multidisciplinar combină educaţia şi identi-ficarea problemelor logistice. Un tratament bine struc-turat asociat cu un proces de monitorizare continuă pot îmbunătăţi rezultatele.7,509,514

Calitatea este un concept relativ care cere compa-rarea performanţelor între diverse standarde. Standar-dul de îngrijire este o consecinţă a unui număr larg de decizii şi acţiuni individuale pentru fiecare pacient. Estimarea calităţii se bazează pe indicatori măsurabili şi relevanţi pentru starea de sănătate şi pentru pacient. Pentru a permite comparaţii între centre, indicatorii de performanţă trebui bine definiţi şi standardizaţi.510 Măsurătorile trebuiesc efectuate în cadrul populaţiilor similare, cu ajustarea riscului. Acestea cer caracteris-ticile individuale ale riscului pacientului, un model adecvat şi comparaţii statistice. În general estimarea calităţii de îngrijire a pacientului cere evaluarea pro-cesului de îngrijire (de ex. rata de utilizare a medica-mentelor şi a intervenţiilor cu Clasă I-A de reco-mandare) mai mult decât apariţia ocazională a eveni-mentelor- mortalitate sau IM. Estimarea ratelor de mortalitate şi IM cere un număr mare de pacienţi şi lungi periode de observaţie. Estimarea calităţii poate fi aplicată individual, la nivel de spitale, regiuni sau naţiuni.Oricum, pentru ca indicatorii de performanţă să schimbe procesul de îngrijire, ei trebui să fie aplicaţi constant, ferm şi să fie bazaţi pe date actuale decât pe performanţe istorice. Astfel, este necesară repetarea continuă a măsurilor şi răspunsul individual al centre-lor de îngrijire. 7,252,503,508,509,511,514 Pentru pa-cienţii cu SCA, datele CARDS ( disponibile pe http//:www.escardio.org) sunt standardizate ESC- şi UE recomnadate pentru calitatea dezvoltării.510 Datele CARDS sau datele naţionale similare cu moni-torizare continuă pentru tratamentul pacienţilor cu SCA au fost implementate într-un număr mare de ţări europene.7,508 Aceste date prezintă variaţii în cadrul aceleaşi ţări508 sau între ţări diferite.11,508 Aceste programe continue au contribuit la îmbunătăţirea standardelor de îngrijire şi a rezultatelor.14,15,504, 508

În prezent, cei mai folositori indicatori de perfor-manţă din centrele individuale pentru monitorizrea şi îmbunătăţirea standardelor de îngrijire a SCA fără supradenivelare de segment ST includ următoarele:

• Clasa I- recomandă antiagregarea şi anticoagu-larea, folosirea aspirinei, clopidogrelului, şi HNF/HGMM (enoxaparina)/fondaparinux/bivalirudina; folosirea inhibitorilor de GP IIb/IIIa înainte şi/sau în timpul PCI precoce.

• Clasa I- recomandă terapia intervenţională: pro-cedurile invazive precoce pentru pacienţii cu risc intermediar-mare

• Stratificarea riscului: de utilizat măsurile de tratament la populaţia ţintă în funcţie de strati-ficarea riscului ( folosind scorurile de risc), în absenţa contraindicaţiilor.

• Clasa I- recomandă terapia de prevenţie secundară: statine, beta-blocante la pacienţi cu reducerea funcţiei VS, IEC, încetarea fumatului, controlul glicemiei, schimbarea stilului de viaţă.

Programele regionale, naţionale şi internaţionale care includ mii de pacienţi pot evalua rezultatele unor evenimente (de ex. IM recurent şi mortalitatea) şi pot fi folosite în evaluarea impactului asupra aderenţei ghidurilor în practica clinică.14,15,504,508 În fiecare spital, monitorizarea continuă a indicatorilor de perfor-manţă cresc calitatea tratamentului şi minimizează variaţiile în îngrijirea bazată pe dovezi. Aplicarea tera-piei bazate pe dovezi (de ex. Clasa I de recomandare) poate avea efecte asupra sănătăţii cardiovasculare ca şi în trialurile selectate, în special în combinaţie cu implementarea unor modalităţi efective de tratament. Astfel de programe au fost implementate cu succes în câteva ţări incluzând Suedia (Registrul RIKS-HIA), Marea Britanie (Registrul MINAP), Germania, Italia, şi Israel pe date regionale, sau programe intermitente în multe alte ţări. Aceste programe sunt de asemenea propuse şi dezvoltate de ESC prin Registrul SCA din cadrul Programului Euro Heart Survey.

Recomandări pentru indicatorii de performanţă • Dezvoltarea sistematică a programelor regio-

nale şi/sau naţionale pentru indicatorii de performanţă şi oferirea feedbackului de la nivelul spitalelor este puternic încurajată (I-C).

10. Abrevieri

• ACC (American College of Cardiology) • ACE inhibitors (Angiotensin-converting

enzyme inhibitors) • ACS (Acute coronary syndrome) • ACT (Activated clotting time) • ADP (Adenosine diphosphate) • AHA (American Heart Association) • aPTT (Activated partial thromboplastin time) • ARB (Angiotensin receptor blocker) • A-V (Atrioventricular)

61

• BMS Bare metal stent • BNP (Brain natriuretic peptide) • CABG (Coronary bypass graft surgery) • CAD (Coronary artery disease) • CARDS (Cardiology Audit and Registration

Data Standards) • CCS (Canadian Cardiovascular Society) • CI (Confidence interval) • CIN (Contrast-induced nephropathy) • CK (Creatinine kinase) • CKD (Chronic kidney disease) • CK-MB (Creatinine kinase myocardial band) • COX (Cyclo-oxygenase) • CPG (Committee for Practice Guidelines) • CrCl (Creatinine clearance) • CT (Computed tomography) • cTnTor cTnI (Cardiac troponin Tor cardiac

troponin I) • DES (Drug-eluting stent) • dL (decilitre) • DPG (Diphosphoglyceric) • DTI (Direct thrombin inhibitor) • DVT (Deep vein thrombosis) • e.g. (for example) • ECG (Electrocardiogram) • EDTA (Ethylenediamine triacetic acid) • EF (Ejection fraction) • ESC (European Society of Cardiology) • EU (European Union) • Factor-Xa (Activated factor-X) • GFR (Glomerular filtration rate) • GPIIb/IIIa inhibitors (Glypoprotein IIb/IIIa

inhibitors) • Hct (Haematocrit) • HDL (High-density lipoprotein) • HIT (Heparin-induced thrombocytopenia) • HR (Hazard ratio) • hsCRP (High-sensitive C-reactive protein) • i.e. (that is) • INR (International normalized ratio) • IU (International units) • kg (kilogram) • LBBB (Left-bundle branch block) • LDL (Low-density lipoprotein) • LMWH (Low molecular weight heparin) • LV (Left ventricular) • LVEF (Left ventricular ejection fraction) • MB (Myocardial band) • MDRD (Modification of Diet in Renal

Disease) • METS (Metabolic equivalents) • mg (milligram) • MI (Myocardial infarction)

• mL (millilitre) • mm (millimetre) • MPO (Myeloperoxidase) • MRI (Magnetic resonance imaging) • mV (millivolt) • NNT (Numbers needed to treat) • NSAID (Non-steroidal anti-inflammatory

drug) • NSTE-ACS (Non-ST-elevation acute

coronary syndromes) • NSTEMI (Non-ST elevation myocardial

infarction) • NT-proBNP (N-terminal pro-hormone brain

natriuretic peptide)

• OR (Odds ratio) • PCI (Percutaneous coronary intervention) • PDA (Personal digital assistant) • PF4 (Platelet factor 4) • RR (Risk ratio) • STE-ACS (ST-elevation-acute coronary

syndrome) • STEMI (ST-elevation myocardial infarction) • t-PA (Tissue plasminogen activator) • TVR (Target vessel revascularization) • UFH (Unfractionated heparin) • ULN (Upper limits of normal) • VKA (Vitamin K antagonist) • VF (Ventricular fibrillation) • VT (Ventricular tachycardia) • VTE (Venous thrombo-embolism)

11. Acronime de trialuri

ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy)

ACUTE-2 (Antithrombotic Combination Using Tirofiban and Enoxaparin)

ASPIRE (Arixtra Study in Percutaneous Coronary Interventions)

BARI (Bypass Angioplasty Revascularisation Investigation)

CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events)

CAPTURE (Chimeric 7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Angina Refractory to Standard Treatment)

62

CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)

CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance)

CRUSADE (Can Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implemen tation of the ACC/AHA Guidelines)

CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recur-rent Events)

DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction)

EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in patients with Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndromes)

ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with Integrilin Therapy)

ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events)

FRISC (Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease)

FRISC-2 (Fragmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease II)

GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events)

GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries)

GUSTO-2 (Global Use of Strategies To open Occluded coronary arteries II)

GUSTO-4 (Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary arteries IV)

GUSTO-4-ACS (Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary arteries trial IV in Acute Coronary Syndromes)

HINT (Holland Interuniversity Nifedipine/metopropol Trial)

HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study)

ICTUS (Invasive versus Conservative Treatment in Unstable Coronary Syndrome)

IMPACT-2 (Integrilin to Minimize Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis II)

INTERACT (Integrilin and Enoxoparin Randomized Assessment on Acute Coronary Syndrome Treatment)

IONA (Impact of Nicorandil in Angina)

ISAR (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen)

ISAR-COOL (Intracoronary Stenting With Antithrombotic Regimen Cooling-Off)

ISAR-REACT-2 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment 2)

MATE (Medicine vs. Angiography in Thrombolytic Exclusion)

MINAP (National Audit of Myocardial Infarction Project) OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischaemic Syndromes pilot study)

OASIS-5 (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes 5)

OASIS-6 (Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6)

PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic Syndrome Management)

PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition in Ischaemic

63

Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms)

PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy trial)

PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina; Receptor Suppression Using Integrilin Therapy)

RESTORE (Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and Restenosis)

RITA-3 (Randomized Intervention Trial of unstable Angina 3)

STEEPLE (The Safety and Efficacy of Enoxaparin In PCI Patients In International Randomized Evaluation)

SYNERGY (Superior Yield of the New strategy of Enoxa-parin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors)

TACTICS-TIMI-18 (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy)

TARGET (Tirofiban and Reopro Give Similar Efficacy Outcomes)

TENACITY (Tirofiban Novel Dosing vs. Abciximab with Evaluation of Clopidogrel and Inhibition of Thrombin Study)

TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction)

TIMI-11A (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11A)

TIMI-11B (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase 11B)

TIMI-3B (Thrombolysis in Myocardial Ischaemia Phase III)

VANQWISH (Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital)

Mulţumiri Noi suntem recunoscători Fionei Ecarnot pentru

suportul important şi asistenţa editorială pe tot par-cursul elaborării acestui document

Bibliografie

1. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349:1498-1504.

2. Van de Werf F, Ardissino D, Betriu A, Cokkinos DV, Falk E, Fox KA,Julian D, Lengyel M, Neumann FJ, Ruzyllo W, Thygesen C,Underwood SR, Vahanian A, Verheugt FW, Wijns W. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2003;24:28-66.

3. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, Wallentin LC, Hamm CW, McFadden E,De Feyter PJ, Specchia G, Ruzyllo W. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2002;23:1809-1840.

4. Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment effect. BMJ 1995;310:452-454.

5. Alpert JS, Thygesen K, Antman EM, Bassand JP. Myocardial infarction redefined—a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefini-tion of myocardial infarction. Eur Heart J 2000;21:1502-1513.

6. GRACE Investigators. Rationale and design of the GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) project: a multinational registry of patients hospitalized with acute coronary syndromes. Am Heart J 2001; 141:190-199.

7. Birkhead JS, Walker L, Pearson M, Weston C, Cunningham AD, Rickards AF. Improving care for patients with acute coronary syndromes: initial results from the National Audit of Myocardial Infarction Project (MINAP). Heart 2004;90:1004-1009.

8. Eagle KA, Lim MJ, Dabbous OH, Pieper KS, Goldberg RJ, Van de Werf F, Goodman SG, Granger CB, Steg PG, Gore JM, Budaj A, Avezum A,Flather MD, Fox KA. A validated prediction model for all forms of acute coronary syndrome: estimating the risk of 6-month postdischarge death in an international registry. JAMA 2004;291:2727-2733.

9. Fox KA, Goodman SG, Klein W, Brieger D, Steg PG, Dabbous O, Avezum A. Management of acute coronary syndromes. Variations in practice and outcome; findings from the Global Registry of Acute Coron-ary Events (GRACE). Eur Heart J 2002;23:1177-1189.

10. Hasdai D, Behar S, Boyko V, Danchin N, Bassand JP, Battler A. Cardiac biomarkers and acute coronary syndromes—the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes Experience. Eur Heart J 2003; 24:1189-1194.

11. Hasdai D, Behar S, Wallentin L, Danchin N, Gitt AK, Boersma E,Fioretti PM, Simoons ML, Battler A. A prospective survey of the characteristics, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin; the Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur Heart J 2002;23:1190-1201.

12. Hoekstra JW, Pollack CV Jr, Roe MT, Peterson ED, Brindis R,Harrington RA, Christenson RH, Smith SC, Ohman EM, Gibler WB.Improving the care of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes in the emergency department: the CRUSADE initiative.Acad Emerg Med 2002;9:1146-1155.

13. Lev EI, Battler A, Behar S, Porter A, Haim M, Boyko V, Hasdai D. Fre-quency, characteristics, and outcome of patients hospitalized with acute coronary syndromes with undetermined electrocardiographic pat-terns. Am J Cardiol 2003;91:224-227.

14. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001;285:430-436.

15. Stenestrand U, Wallentin L. Early revascularisation and 1-year survival in 14-day survivors of acute myocardial infarction: a prospective cohort study. Lancet 2002;359:1805-1811.

16. Goldberg RJ, Gore JM, Alpert JS, Dalen JE. Recent changes in attack and survival rates of acute myocardial infarction (1975 through 1981). The Worcester Heart Attack Study. JAMA 1986;255:2774-2779.

17. Bata IR, Gregor RD, Eastwood BJ, Wolf HK. Trends in the incidence of acute myocardial infarction between 1984 and 1993—The Halifax County MONICA Project. Can J Cardiol 2000; 16:589-595.

18. Fox KA, Cokkinos DV, Deckers J, Keil U, Maggioni A, Steg G. The ENACTstudy: a pan-European survey of acute coronary syndromes. European Network for Acute Coronary Treatment. Eur Heart J 2000;21:1440-1449.

64

19. Furman MI, Dauerman HL, Goldberg RJ, Yarzebski J, Lessard D, Gore JM.Twenty-two year (1975 to 1997) trends in the incidence, in-hospital and long-term case fatality rates from initial Q-wave and non-Q-wave myocardial infarction: a multi-hospital, community-wide perspective. J Am Coll Cardiol 2001;37:1571-1580.

20. van der Pal-de Bruin KM, Verkleij H, Jansen J, Bartelds A, Kromhout D.The incidence of suspected myocardial infarction in Dutch general prac tice in the period 1978-1994. Eur Heart J 1998;19:429-434.

21. Savonitto S, Ardissino D, Granger CB, Morando G, Prando MD, Mafrici A,Cavallini C, Melandri G, Thompson TD, Vahanian A, Ohman EM,Califf RM, Van de Werf F, Topol EJ. Prognostic value of the admission electrocardiogram in acute coronary syndromes. JAMA 1999;281:707-713.

22. Volmink JA, Newton JN, Hicks NR, Sleight P, Fowler GH, Neil HA. Coronary event and case fatality rates in an English population: results of the Oxford myocardial infarction incidence study. The Oxford Myocardial Infarction Incidence Study Group. Heart 1998;80:40-44.

23. Terkelsen CJ, Lassen JF, Norgaard BL, Gerdes JC, Jensen T, Gotzsche LB,Nielsen TT, Andersen HR. Mortality rates in patients with ST-elevation vs. non-ST-elevation acute myocardial infarction: observations from an unselected cohort. Eur Heart J 2005;26:18-26.

24. Bahit MC, Granger CB, Wallentin L. Persistence of the prothrombotic state after acute coronary syndromes: implications for treatment. Am Heart J 2002;143:205-216.

25. Bogaty P, Poirier P, Simard S, Boyer L, Solymoss S, Dagenais GR. Biologi-cal profiles in subjects with recurrent acute coronary events compared with subjects with long-standing stable angina. Circulation 2001;103:3062-3068.

26. Hamm C, Heeschen C, Falk E, Fox KAA. Acute coronary syndromes: pathophysiology, diagnosis and risk stratification. In: Camm AJ, Luescher TF, Serruys PW, ed. The ESC Textbook of Cardiovascular Medi-cine. Oxford: UK, Blackwell Publishing; 2006. p333-366.

27. Davies MJ. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart 2000;83:361-366.

28. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syn-dromes. Circulation 2001;104:365-372.

29. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868-874. 30. Hansson GK, Libby P, Schonbeck U, Yan ZQ. Innate and adaptive immu-

nity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res 2002;91:281-291. 31. Falk E. Unstable angina with fatal outcome: dynamic coronary thrombo-

sis leading to infarction and/or sudden death. Autopsy evidence of recurrent mural thrombosis with peripheral embolization culminating in total vascular occlusion. Circulation 1985;71:699-708.

32. Davies MJ, Thomas AC, Knapman PA, Hangartner JR. Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic cardiac death. Circulation 1986; 73:418-427.

33. Mizuno K, Satomura K, Miyamoto A, Arakawa K, Shibuya T, Arai T,Kurita A, Nakamura H, Ambrose JA. Angioscopic evaluation of coronary-artery thrombi in acute coronary syndromes. N Engl J Med1992; 326:287-291.

34. Fitzgerald DJ, Roy L, Catella F, FitzGerald GA. Platelet activation in unstable coronary disease. N Engl J Med 1986;315:983-989.

35. Ardissino D, Merlini PA, Ariens R, Coppola R, Bramucci E, Mannucci PM.Tissue-factor antigen and activity in human coronary atherosclerotic plaques. Lancet 1997;349:769-771.

36. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocar-dial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2000;343:1139-1147.

37. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys MB,Maseri A. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417-424.

38. Rioufol G, Finet G, Ginon I, Andre-Fouet X, Rossi R, Vialle E, Desjoyaux E, Convert G, Huret JF, Tabib A. Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel intravascular ultrasound study. Circulation 2002;106:804-808.

39. Fichtlscherer S, Breuer S, Zeiher AM. Prognostic value of systemic endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndromes: further evidence for the existence of the 'vulnerable' patient. Circulation 2004;110:1926-1932.

40. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000;101:1899-1906.

41. Bugiardini R, Bairey Merz CN. Angina with 'normal' coronary arteries: a changing philosophy. JAMA 2005;293:477-484.

42. Kaski JC, Chester MR, Chen L, Katritsis D. Rapid angiographic pro-gression of coronary artery disease in patients with angina pectoris. The role of complex stenosis morphology. Circulation 1995;

92:2058-2065. 43. Tofler GH, Muller JE. Triggering of acute cardiovascular disease and

potential preventive strategies. Circulation 2006;114:1863-1872. 44. Skyschally A, Leineweber K, Gres P, Haude M, Erbel R, Heusch G. Coron-

ary microembolization. Basic Res Cardiol 2006;101:373-382. 45. Campeau L. Letter: Grading of angina pectoris. Circulation

1976;54:522-523. 46. van Domburg RT, van Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ, Simoons

ML.Unstable angina: good long-term outcome after a complicated early course. J Am Coll Cardiol 1998;31:1534-1539.

47. Canto JG, Fincher C, Kiefe CI, Allison JJ, Li Q, Funkhouser E, Centor RM,Selker HP, Weissman NW. Atypical presentations among Medicare beneficiaries with nstable angina pectoris. Am J Cardiol 2002;90:248-253.

48. Culic V, Eterovic D, Miric D, Silic N. Symptom presentation of acute myocardial infarction: influence of sex, age, and risk factors. Am Heart J 2002;144:1012-1017.

49. Brieger D, Eagle KA, Goodman SG, Steg PG, Budaj A, White K,Montalescot G. Acute coronary syndromes without chest pain, an underdiagnosed and undertreated high-risk group: insights from the Global Registry of Acute Coronary Events. Chest 2004; 126:461-469.

50. Braunwald E. Unstable angina. A classification. Circulation 1989;80:410-414.

51. van Miltenburg-van Zijl AJ, Simoons ML, Veerhoek RJ, Bossuyt PM. Incidence and follow-up of Braunwald subgroups in unstable angina pectoris. J Am Coll Cardiol 1995;25:1286-1292.

52. Hamm CW, Braunwald E. A classification of unstable angina revisited.Circulation 2000;102:118-122.

53. Diercks DB, Peacock WF, Hiestand BC, Chen AY, Pollack CV Jr, Kirk JD,Smith SC Jr, Gibler WB, Ohman EM, Blomkalns AL, Newby LK,Hochman JS, Peterson ED, Roe MT. Frequency and consequences of recording an electrocardiogram . 10 min after arrival in an emergency room in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes (from the CRUSADE Initiative). Am J Cardiol 2006;97:437-442.

54. Cannon CP, McCabe CH, Stone PH, Rogers WJ, Schactman M,Thompson BW, Pearce DJ, Diver DJ, Kells C, Feldman T, Williams M,Gibson RS, Kronenberg MW, Ganz LI, Anderson HV, Braunwald E. The electrocardiogram predicts one-year outcome of patients with unstable angina and non-Qwave myocardial infarction: results of the TIMI III Registry ECG Ancillary Study. Thrombolysis in Myocardial Ischemia. J Am Coll Cardiol 1997;30:133-140.

55. Holmvang L, Clemmensen P, Lindahl B, Lagerqvist B, Venge P, Wagner G,Wallentin L, Grande P. Quantitative analysis of the admission electrocardiogram identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit the most from early invasive treatment. J Am Coll Cardiol 2003;41:905-915.

56. Hyde TA, French JK, Wong CK, Straznicky IT, Whitlock RM, White HD.Four-year survival of patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation and prognostic significance of 0.5-mm ST-segment depression. Am J Cardiol 1999;84:379-385.

57. Kaul P, Fu Y, Chang WC, Harrington RA, Wagner GS, Goodman SG,Granger CB, Moliterno DJ, Van de Werf F, Califf RM, Topol EJ,Armstrong PW. Prognostic value of ST segment depression in acute coronary syndromes: insights from PARAGON-A applied to GUSTO-IIb.PARAGON-A and GUSTO IIb Investigators. Platelet IIb/IIIa Antagonism for the Reduction of Acute Global Organization Network. J Am Coll Cardiol 2001;38:64-71.

58. Nyman I, Areskog M, Areskog NH, Swahn E, Wallentin L. Very early risk stratification by electrocardiogram at rest in men with suspected unstable coronary heart disease. The RISC Study Group. J Intern Med 1993;234:293-301.

59. de Zwaan C, Bar FW, Janssen JH, Cheriex EC, Dassen WR, Brugada P,Penn OC, Wellens HJ. Angiographic and clinical characteristics of patients with unstable angina showing an ECG pattern indicating critical narrowing of the proximal LAD coronary artery. Am Heart J 1989; 117:657-665.

60. McCarthy BD, Wong JB, Selker HP. Detecting acute cardiac ischemia in the emergency department: a review of the literature. J Gen Intern Med1990;5:365-373.

61. Rouan GW, Lee TH, Cook EF, Brand DA, Weisberg MC, Goldman L. Clinical characteristics and outcome of acute myocardial infarction in patients with initially normal or nonspecific electrocardiograms (a report from the Multicenter Chest Pain Study). Am J Cardiol 1989;64:1087-1092.

62. Akkerhuis KM, Klootwijk PA, Lindeboom W, Umans VA, Meij S, Kint PP,Simoons ML. Recurrent ischaemia during continuous multilead ST-segment monitoring identifies patients with acute coronary syn-dromes at high risk of adverse cardiac events; meta-analysis of three studies involving 995 patients. Eur Heart J 2001;22:1997-2006.

63. Gottlieb SO, Weisfeldt ML, Ouyang P, Mellits ED, Gerstenblith G. Silent ischemia as a marker for early unfavorable outcomes in patients with

65

unstable angina. N Engl J Med 1986;314:1214-1219. 64. Jernberg T, Lindahl B, Wallentin L. The combination of a continuous

12-lead ECG and troponin T; a valuable tool for risk stratification during the first 6 h in patients with chest pain and a non-diagnostic ECG. Eur Heart J 2000;21:1464-1472.

65. Patel DJ, Holdright DR, Knight CJ, Mulcahy D, Thakrar B, Wright C,Sparrow J, Wicks M, Hubbard W, Thomas R, Sutton GC, Hendry G,Purcell H, Fox K. Early continuous ST segment monitoring in unstable angina: prognostic value additional to the clinical characteristics and the admission ectrocardiogram. Heart 1996;75:222-228.

66. Nyman I, Wallentin L, Areskog M, Areskog NH, Swahn E. Risk stratifica-tion by early exercise testing after an episode of unstable coronary artery disease. The RISC Study Group. Int J Cardiol 1993;39:131-142.

67. Eggers KM, Oldgren J, Nordenskjold A, Lindahl B. Diagnostic value of serial measurement of cardiac markers in patients with chest pain:limited value of adding myoglobin to troponin I for exclusion of myocardial infarction. Am Heart J 2004; 148:574-581.

68. Thygesen K, Alpert JS, White HD. Universal definition of myocardial infarction. Personal Communication.Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, chactman M, McCabe CH,Cannon CP, Fischer GA, Fung AY, Thompson C, Wybenga D,Braunwald E. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996;335:1342-1349.

69. Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W, Jorgensen P, Peheim E, Ljungdahl L,Goldmann B, Katus HA. The prognostic value of serum troponin T in unstable angina. N Engl J Med 1992;327:146-150.

70. James SK, Lindahl B, Siegbahn A, Stridsberg M, Venge P, Armstrong P,Barnathan ES, Califf R, Topol EJ, Simoons ML, Wallentin L. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization of Strategies To Open occluded arteries (GUSTO)-IV substudy. Circulation 2003;108:275-281.

71. Lindahl B, Diderholm E, Lagerqvist B, Venge P, Wallentin L. Mechanisms behind the prognostic value of troponin T in unstable coronary artery disease: a FRISC II substudy. J Am Coll Cardiol 2001;38:979-986.

72. Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, Vicari R, Frey MJ, Lakkis N,Neumann FJ, Robertson DH, DeLucca PT, DiBattiste PM, Gibson CM,Braunwald E. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glyco-protein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001;344:1879-1887.

74. Hamm CW, Heeschen C, Goldmann B, Vahanian A, Adgey J, Miguel CM,Rutsch W, Berger J, Kootstra J, Simoons ML. Benefit of abciximab in patients with refractory unstable angina in relation to serum troponin T levels. c7E3 Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina (CAPTURE) Study Investigators. N Engl J Med 1999;340:1623-1629.

75. Heeschen C, Hamm CW, Goldmann B, Deu A, Langenbrink L, White HD.Troponin concentrations for stratification of patients with acute coronary syndromes in relation to therapeutic efficacy of tirofiban. PRISM Study Investigators. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management. Lancet 99;354:1757-1762.

76. Hamm CW, Goldmann BU, Heeschen C, Kreymann G, Berger J,Meinertz T. Emergency room triage of patients with acute chest pain by means of rapid testing for cardiac troponin Tor troponin I. N Engl JMed 1997;337:1648-1653.

77. Apple FS, Murakami MM, Pearce LA, Herzog CA. Predictive value of cardiac troponin I and T for subsequent death in end-stage renal disease. Circulation 2002; 106:2941-2945.

78. Aviles RJ, Askari AT, Lindahl B, Wallentin L, Jia G, Ohman EM,Mahaffey KW, Newby LK, Califf RM, Simoons ML, Topol EJ, Berger P,Lauer MS. Troponin T levels in patients with acute coronary syndromes,with or without renal dysfunction. N Engl J Med 2002;346:2047-2052.

79. Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J, Simoons ML. Predictive value of C-reactive protein and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators. Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in Unstable angina REfractory to standard treatment trial.J Am Coll Cardiol 2000;35:1535-1542.

80. Morrow DA, Rifai N, Antman EM, Weiner DL, McCabe CH, Cannon CP,Braunwald E. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMI 11A substudy. Thrombolysis in myocardial infarction.JAm Coll Cardiol 1998;31:1460-1465.

81. de Winter RJ, Koch KT, van Straalen JP, Heyde G, Bax M, Schotborgh CE,Mulder KJ, Sanders GT, Fischer J, Tijssen JG, Piek JJ. C-reactive protein and coronary events following percutaneous coronary angioplasty. Am J Med2003;115:85-90.

82. de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, Omland T, Sabatine MS,McCabe CH, Hall C, Cannon CP, Braunwald E. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med 2001;345:1014-1021.

83. Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, Lindahl B. N-terminal pro brain natriuretic peptide on admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment elevation. J Am Coll Cardiol 2002;40:437-445.

84. Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, Lantelme NH, White HD. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004; 110:3206-3212.

85. Weber M, Kleine C, Keil E, Rau M, Berkowitsch A, Elsaesser A, Mitrovic V,Hamm C. Release pattern of N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in acute coronary syndromes. Clin Res Cardiol 2006;95:270-280.

86. Mueller C, Laule-Kilian K, Schindler C, Klima T, Frana B, Rodriguez D,Scholer A, Christ M, Perruchoud AP. Cost-effectiveness of B-type natriuretic eptide testing in patients with acute dyspnea. Arch Intern Med2006;166:1081-1087.

87. Al Suwaidi J, Reddan DN, Williams K, Pieper KS, Harrington RA,Califf RM, Granger CB, Ohman EM, Holmes DR Jr. Prognostic implications of abnormalities in renal function in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2002; 106:974-980.

88. Masoudi FA, Plomondon ME, Magid DJ, Sales A, Rumsfeld JS. Renal insuf-ficiency and mortality from acute coronary syndromes. Am Heart J 2004;147:623-629.

89. Weber JA, van Zanten AP. Interferences in current methods for measure-ments of creatinine. Clin Chem 1991;37:695-700.

90. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16:31-41.

91. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accu-rate method to estimate glomerular filtration rate from serum creati-nine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130:461-470.

92. Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-Prokopczuk E, Murphy SA, Budaj A,Varshavsky S, Wolff AA, Skene A, McCabe CH, Braunwald E; MERLIN-TIMI 36 Trial Investigators. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA 2007;297:1775-1783.

93. Coll E, Botey A, Alvarez L, Poch E, Quinto L, Saurina A, Vera M, Piera C, Darnell A. Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment. Am J Kidney Dis 2000;36:29-34.

94. Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Seliger SL, Newman AB,Siscovick DS, Stehman-Breen C. Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons. N Engl J Med 2005; 352:2049-2060.

95. Jernberg T, Lindahl B, James S, Larsson A, Hansson LO, Wallentin L.Cystatin C: a novel predictor of outcome in suspected or confirmed non-ST-elevation acute coronary syndrome. Circulation 2004; 110:2342-2348.

96. Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, Zeiher AM, Eiserich JP, Munzel T,Simoons ML, Hamm CW. Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003;108:1440-1445.

97. Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, Nambi V, Shishehbor MH, Aviles RJ,Goormastic M, Pepoy ML, McErlean ES, Topol EJ, Nissen SE, Hazen SL.Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain. NEnglJ Med 2003;349:1595-1604.

98. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, van den Brand MJ, Boersma E,Zeiher AM, Simoons ML. Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes. NEngl J Med 2003;348:1104-1111.

99. Varo N, de Lemos JA, Libby P, Morrow DA, Murphy SA, Nuzzo R,Gibson CM, Cannon CP, Braunwald E, Schonbeck U. Soluble CD40L: risk prediction after acute coronary syndromes. Circulation 2003;108:1049-1052.

100. Antman EM, Grudzien C, Sacks DB. Evaluation of a rapid bedside assay for detection of serum cardiac troponin T. JAMA 1995; 273:1279-1282.

101. Ohman EM, Armstrong PW, White HD, Granger CB, Wilcox RG,Weaver WD, Gibler WB, Stebbins AL, Cianciolo C, Califf RM, Topol EJ. Risk stratification with a point-of-care cardiac troponin T test in acute myocardial infarction. GUSTOIII Investigators. Global Use of Strategies To Open Occluded Coronary Arteries. Am J Cardiol 1999; 84:1281-1286.

102. Wu AH, Apple FS, Gibler WB, Jesse RL, Warshaw MM, Valdes R Jr National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice:recommendations for the use of cardiac markers in coronary artery diseases. Clin Chem 1999;45:1104-1121.

103. Sylven C, Lindahl S, Hellkvist K, Nyquist O, Rasmanis G.

66

Excellent reliability of nurse-based bedside diagnosis of acute myocardial infarction by rapid dry-strip creatine kinase MB, myoglobin, and troponin T.Am Heart J 1998;135:677-683.

104. Muller-Bardorff M, Rauscher T, Kampmann M, Schoolmann S,Laufenberg F, Mangold D, Zerback R, Remppis A, Katus HA. Quantitative bedside assay for cardiac troponin T: a complementary method to centralized laboratory testing. Clin Chem 1999;45:1002-1008.

105. Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, Beller GA, Bierman FZ,Davis JL, Douglas PS, Faxon DP, Gillam LD, Kimball TR, Kussmaul WG,Pearlman AS, Philbrick JT, Rakowski H, Thys DM, Antman EM, Smith SC Jr, Alpert JS, Gregoratos G, Anderson JL, Hiratzka LF, Hunt SA, Fuster V, Jacobs AK, Gibbons RJ, Russell RO. ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiography: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Committee to Update the 1997 Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography). Circulation 2003;108:1146-1162.

106. Amanullah AM, Lindvall K. Predischarge exercise echocardiography in patients with unstable angina who respond to medical treatment. Clin Cardiol 1992; 15:417-423.

107. Amanullah AM, Lindvall K, Bevegard S. Prognostic significance of exercise thallium-201 myocardial perfusion imaging compared to stress echocardiography and clinical variables in patients with unstable angina who respond to medical treatment. Int J Cardiol 1993;39:71-78.

108. Brown KA. Prognostic value of thallium-201 myocardial perfusion imaging in patients with unstable angina who respond to medical treatment. J Am Coll Cardiol 1991;17:1053-1057.

109. Kwong RY, Schussheim AE, Rekhraj S, Aletras AH, Geller N, Davis J,Christian TF, Balaban RS, Arai AE. Detecting acute coronary syndrome in the emergency department with cardiac magnetic resonance imaging. Circulation 2003; 107:531-537.

110. Udelson JE, Beshansky JR, Ballin DS, Feldman JA, Griffith JL, Handler J Heller GV, Hendel RC, Pope JH, Ruthazer R, Spiegler EJ, Woolard RH,Selker HP. Myocardial perfusion imaging for evaluation and triage of patients with suspected acute cardiac ischemia: a randomized controlled trial. JAMA 2;288:2693-2700.

111. Luchi RJ, Scott SM, Deupree RH. Comparison of medical and surgical treatment for unstable angina pectoris. Results of a Veterans Adminis-tration Cooperative Study. N Engl J Med 1987; 316:977-984.

112. Dirksen MS, Jukema JW, Bax JJ, Lamb HJ, Boersma E, Tuinenburg JC, Geleijns J, van der Wall EE, de Roos A. Cardiac multidetector-row com-puted tomography in patients with unstable angina. Am J Cardiol 2005; 95:457-461.

113. Hasdai D, Lev EI, Behar S, Boyko V, Danchin N, Vahanian A, Battler A. Acute coronary syndromes in patients with pre-existing moderate to severe valvular disease of the heart: lessons from the Euro-Heart Survey of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2003;24:623-629.

114. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, Hubbard R, Farrington P, Vallance P. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004;351:2611-2618

115. Fedullo PF, Tapson VF. Clinical practice. The evaluation of suspected pulmonary embolism. N Engl J Med 2003;349:1247-1256. James P, Ellis CJ, Whitlock RM, McNeil AR, Henley J, Anderson NE. Relation between troponin T concentration and mortality in patients presenting with an acute stroke: observational study. BMJ 2000;320: 1502-1504.

116. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, Pieper KS, Eagle KA, de Werf FV, Avezum A, Goodman SG, Flather MD, Anderson FA Jr, Granger CB. Pre-diction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multina-tional observational study (GRACE). BMJ 2006;333:1091.

117. Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, Pieper KS, Eagle KA, Cannon CP, Van De Werf F, Avezum A, Goodman SG, Flather MD, Fox KA.

118. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med 2003; 163:2345-2353.

119. de Araujo Goncalves P, Ferreira J, Aguiar C, Seabra-Gomes R. TIMI, PURSUIT, and GRACE risk scores: sustained prognostic value and inter-action with revascularization in NSTE-ACS. Eur Heart J 2005; 26: 865-872.

120. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuchis G, Mautner B, Corbalan R, Radley D, Braunwald E. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: a method for prognostication and therapeutic decision making. JAMA 2000;284:835-842

121. Lagerqvist B, Diderholm E, Lindahl B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn E, Venge P, Siegbahn A, Wallentin L. FRISC score for selection of patients for an early invasive treatment strategy in unstable coronary artery disease. Heart 2005;91:1047-1052.

122. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn E, Wallentin L. 5-year outcomes in the FRISC-II randomised trial of an invasive versus a non-

invasive strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: a follow-up study. Lancet 2006;368:998-1004.

123. Boersma E, Pieper KS, Steyerberg EW, Wilcox RG, Chang WC, Lee KL, Akkerhuis KM, Harrington RA, Deckers JW, Armstrong PW, Lincoff AM, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Predictors of outcome in patients with acute coronary syndromes without persistent ST-segment elevation. Results from an international trial of 9461 patients. The PURSUIT Investigators. Circulation 2000;101:2557-2567.

124. Telford AM, Wilson C. Trial of heparin versus atenolol in prevention of myocardial infarction in intermediate coronary syndrome. Lancet 1981;1:1225-1228.

125. Lubsen J, Tijssen JG. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early treatment of unstable angina in the coronary care unit: findings from the Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT). Am J Cardiol 1987;60:18A-25A.

126. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary pre-vention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988;260: 2259-2263.

127. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarc-tion (MIAMI). A randomised placebo-controlled international trial. Eur Heart J1985;6:199-226.

128. Kaplan K, Davison R, Parker M, Przybylek J, Teagarden JR, Lesch M. Intravenous nitroglycerin for the treatment of angina at rest unrespon-sive to standard nitrate therapy. Am J Cardiol 1983;51:694-698.

129. DePace NL, Herling IM, Kotler MN, Hakki AH, Spielman SR, Segal BL. Intravenous nitroglycerin for rest angina. Potential pathophysiologic mechanisms of action. Arch Intern Med 1982;142:1806-1809.

130. Roubin GS, Harris PJ, Eckhardt I, Hensley W, Kelly DT. Intravenous nitro-glycerine in refractory unstable angina pectoris. Aust N Z J Med 1982; 12:598-602.

131. Curfman GD, Heinsimer JA, Lozner EC, Fung HL. Intravenous nitroglycerin in the treatment of spontaneous angina pectoris: a prospective,randomized trial. Circulation 1983;67:276-282.

132. Dellborg M, Gustafsson G, Swedberg K. Buccal versus intravenous nitroglycerin in unstable angina pectoris. Eur J Clin Pharmacol 1991 ;41:5-9.

133. Theroux P, Taeymans Y, Morissette D, Bosch X, Pelletier GB, Waters DD. A randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1985;5:717-722.

134. Parodi O, Simonetti I, Michelassi C, Carpeggiani C, Biagini A, L'Abbate A,Maseri A. Comparison of verapamil and propranolol therapy for angina pectoris at rest: a randomized, multiple-crossover, controlled trial in the coronary care unit. Am J Cardiol 1986; 57:899-906.

135. Smith NL, Reiber GE, Psaty BM, Heckbert SR, Siscovick DS, Ritchie JL,Every NR, Koepsell TD. Health outcomes associated with beta-blocker and diltiazem treatment of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1998;32:1305-1311.

136. Gibson RS, Young PM, Boden WE, Schechtman K, Roberts R. Prognostic significance and beneficial effect of diltiazem on the incidence of early recurrent ischemia after non-Q-wave myocardial infarction:results from the Multicenter Diltiazem Reinfarction Study. Am J Cardiol 1987;60:203-209.

137. Held PH, Yusuf S, Furberg CD. Calcium channel blockers in acute myo-cardial infarction and unstable angina: an overview. BMJ 1989;299:1187-1192.

138. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, Raghunathan TE,Weiss NS, Rosendaal FR, Lemaitre RN, Smith NL, Wahl PW, Wagner EH,Furberg CD. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620-625.

139. Yusuf S, Held P, Furberg C. Update of effects of calcium antagonists in myocardial infarction or angina in light of the second Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT-II) and other recent studies. Am J Cardiol 1991;67:1295-1297.

140. Boden WE, van Gilst WH, Scheldewaert RG, Starkey IR, Carlier MF,Julian DG, Whitehead A, Bertrand ME, Col JJ, Pedersen OL, Lie KI,Santoni JP, Fox KM. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: a randomised placebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluat ing Prognosis post-Thrombolysis (INTERCEPT). Lancet 2000;355:1751-1756.

141. Borer JS. Therapeutic effects of I(f) blockade: evidence and perspec-tive. Pharmacol Res 2006;53:440-445.

142. McClellan KJ, Plosker GL. Trimetazidine. A review of its use in stable angina pectoris and other coronary conditions. Drugs 1999;58:143-157.

143. Chaitman BR. Ranolazine for the treatment of chronic angina and potential use in other cardiovascular conditions. Circulation 2006; 113:2462-2472.

144. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) random

67

ised trial. Lancet 2002;359:1269-1275. 145. Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M, Meade TW, O'Connor

CM,Vorchheimer DA, Guyatt GH. Antithrombotic therapy for coronary artery disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:513S-548S.

146. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:188S-203S.

147. Theroux P, Ouimet H, McCans J, Latour JG, Joly P, Levy G, Pelletier E,Juneau M, Stasiak J, deGuise P, Pelletier GB, Rinzler D, Waters DD.Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988;319:1105-1111.

148. Eikelboom JW, Anand SS, Malmberg K, Weitz JI, Ginsberg JS, Yusuf S.Unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin in acute coronary syndrome without ST elevation: a meta-analysis. Lancet 2000;355:1936-1942.

149. Collins R, MacMahon S, Flather M, Baigent C, Remvig L, Mortensen S,Appleby P, Godwin J, Yusuf S, Peto R. Clinical effects of anticoagulant therapy in suspected acute myocardial infarction: systematic overview of randomised trials. BMJ 1996;313:652-659.

150. Oler A, Whooley MA, Oler J, Grady D. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina. A meta-analysis. JAMA 1996;276:811-815.

151. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, Turpie AG, Bernink PJ, Salein D,Bayes De Luna A, Fox K, Lablanche JM, Radley D, Premmereur J,Braunwald E. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999;100:1593-1601.

152. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, Turpie AG, Fromell GJ, Goodman S,Langer A, Califf RM, Fox KA, Premmereur J, Bigonzi F. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med 1997; 337:447-452.

153. Fragmin and Fast Revascularisation During Instability in Coronary Artery Disease Investigators. Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999; 354:701-707.

154. Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561-568.

155. Klein W, Buchwald A, Hillis SE, Monrad S, Sanz G, Turpie AG, van derMeer J, Olaisson E, Undeland S, Ludwig K. Comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in unstable coronary artery disease study(FRIC). Circulation 1997; 96:61-68.

156. TIMI 11A Investigators. Dose-ranging trial of enoxaparin for unstable angina: results of TIMI 11 A. The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11ATrial Investigators. J Am Coll Cardiol 1997;29:1474-1482.

157. Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561-568.

158. Gurfinkel EP, Manos EJ, Mejail RI, Cerda MA, Duronto EA, Garcia CN,Daroca AM, Mautner B. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313-318.

159. FRAX.I.S. (FRAxiparine in Ischemic Syndromes) Investigators. Compari-son of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non-Qwave myocardial infarc tion: FRAX.I.S. (Fraxiparine in Ischaemic Syndrome). Eur Heart J 1999;20:1553-1562.

160. Lindahl B, Venge P, Wallentin L. The FRISC experience with troponin T. Use as decision tool and comparison with other prognostic markers.Eur Heart J 1998;19(Suppl. N):N51-N58.

161. Blazing MA, de Lemos JA, White HD, Fox KA, Verheugt FW, Ardissino D,DiBattiste PM, Palmisano J, Bilheimer DW, Snapinn SM, Ramsey KE,Gardner LH, Hasselblad V, Pfeffer MA, Lewis EF, Braunwald E,Califf RM. Safety and efficacy of enoxaparin vs. unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syn-dromes who receive tirofiban and aspirin: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:55-64.

162. Cohen M, Theroux P, Borzak S, Frey MJ, White HD, Van Mieghem W,Senatore F, Lis J, Mukherjee R, Harris K, Bigonzi F. Randomized doubleblind safety study of enoxaparin versus unfractionated heparin in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes treated with tirofiban and aspirin: the ACUTE II study. The

antithrombotic combination using tirofiban and enoxaparin. Am Heart J 2002;144:470-477.

163. Goodman SG, Fitchett D, Armstrong PW, Tan M, Langer A. Randomized evaluation of the safety and efficacy of enoxaparin versus unfractio nated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes receiving the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor eptifibatide. Circulation 2003;107:238-244.

164. Ferguson JJ, Califf RM, Antman EM, Cohen M, Grines CL, Goodman S,Kereiakes DJ, Langer A, Mahaffey KW, Nessel CC, Armstrong PW,Avezum A, Aylward P, Becker RC, Biasucci L, Borzak S, Col J, Frey MJ,Fry E, Gulba DC, Guneri S, Gurfinkel E, Harrington R, Hochman JS,Kleiman NS, Leon MB, Lopez-Sendon JL, Pepine CJ, Ruzyllo W,Steinhubl SR, Teirstein PS, Toro-Figueroa L, White H. Enoxaparin vs.unfractionated heparin in high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes managed with an intended early invasive strategy: primary results of the SYNERGY randomized trial.JAMA 2004;292:45-54.

165. Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, Antman EM, Cohen M,Goodman SG, Langer A, Blazing MA, Le-Moigne-Amrani A, de Lemos JA, Nessel CC, Harrington RA, Ferguson JJ, Braunwald E,Califf RM. Efficacy and bleeding complications among patients random ized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA 2004;292:89-96.

166. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Granger CB, Budaj A,Peters RJG, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KAA. Effects of Fondaparinux, a factor Xa inhibitor, on mortality and reinfarction in patients with acute myocardial infarction presenting with ST-segment elevation. Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS)-6 Investigators. JAMA 2006;295:1519-1530.

167. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syn-dromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001 ;345:494-502.

168. Alexander KP, Chen AY, Roe MT, Newby LK, Gibson CM,Allen-LaPointe NM, Pollack C, Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED.Excess dosing of antiplatelet and antithrombin agents in the treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. JAMA 2005;294:3108-3116.

169. Ferguson JJ, Antman EM, Bates ER, Cohen M, Every NR, Harrington RA,Pepine CJ, Theroux P. Combining enoxaparin and glycoprotein IIb/IIIa antagonists for the treatment of acute coronary syndromes: final results of the National Investigators Collaborating on Enoxaparin-3(NICE-3) study. Am Heart J 2003;146:628-634.

170. James S, Armstrong P, Califf R, Husted S, Kontny F, Niemminen M,Pfisterer M, Simoons ML, Wallentin L. Safety and efficacy of abciximab combined with dalteparin in treatment of acute coronary syndromes.Eur Heart J 2002;23:1538-1545.

171. Mukherjee D, Mahaffey KW, Moliterno DJ, Harrington RA, Yadav JS,Pieper KS, Gallup D, Dyke C, Roe MT, Berdan L, Lauer MS, Manttari M,White HD, Califf RM, Topol EJ. Promise of combined low-molecular-weight heparin and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhi-bition: results from Platelet IIb/IIIa Antagonist for the Reduction of Acute coronary syndrome events in a Global Organization Network B (PARAGON B). Am Heart J 2002;144:995-1002.

172. ZeymerU, GittA, JungerC, Koeth O, Zahn R, Wienbergen H, GottwikM,Senges J. Clinical benefit of enoxaparin in patients with high-risk acute coronary syndromes without ST elevations in clinical practice. Am J Cardiol 2006;98:19-22.

173. Simoons ML, Bobbink IW, Boland J, Gardien M, Klootwijk P, Lensing AW, Ruzyllo W, Umans VA, Vahanian A, Van De Werf F, Zeymer U. A dose-finding study of fondaparinux in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the Pentasaccharide in Unstable Angina (PENTUA) Study. J Am Coll Cardiol 2004;43:2183-2190.

174. Mehta SR, Steg PG, Granger CB, Bassand JP, Faxon DP, Weitz JI, Afzal R,Rush B, Peters RJ, Natarajan MK, Velianou JL, Goodhart DM, Labinaz M,Tanguay JF, Fox KA, Yusuf S. Randomized, blinded trial comparing fondaparinux with unfractionated heparin in patients undergoing contemporary percutaneous coronary ntervention: Arixtra Study in PercutaneousCoronary Intervention: a Randomized Evaluation (ASPIRE) Pilot Trial.Circulation 2005; 111:1390-1397.

175. MICHELANGELO OASIS 5 Steering Committee; Mehta SR, Yusuf S, GrangerCB, Wallentin L, Peters RJ, Bassand JP, Budaj A, Joyner C, Chrolavicus S,Fox KA. Design and rationale of the MICHELANGELO. Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes (OASIS)-5 trial program evaluating fondaparinux, a synthetic factor Xa inhibitor, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J2005; 150:1107.

176. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Granger CB, Budaj A,Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA. Efficacy and safety of fondaparinux compared to enoxaparin in 20,078

68

patients with acute coronary syndromes without ST segment elevation. The OASIS (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes)-5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-1476.

177. Direct Thrombin Inhibitor Trialists' Collaborative Group. Direct thrombin inhibitors in acute coronary syndromes: principal results of ameta-analysis based on individual patients' data. Lancet 2002;359: 294-302.

178. Organisation to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2)Investigators. Effects of recombinant hirudin (lepirudin) compared with heparin on death, myocardial infarction, refractory angina, and revascularisation procedures in patients with acute myocardial ischaemia without ST elevation: a randomised trial. Lancet 1999;353:429-438.

179. Bittl JA, Chaitman BR, Feit F, Kimball W, Topol EJ. Bivalirudin versus heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina: final report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am Heart J 2001; 142:952-959.

180. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman JD,Sarembock IJ, Cohen DJ, Spriggs D, Ebrahimi R, Keren G, Carr J,Cohen EA, Betriu A, Desmet W, Kereiakes DJ, Rutsch W, Wilcox RG, deFeyter PJ, Vahanian A, Topol EJ. Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/ IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2003;289:853-863.

181. Lincoff AM, Kleiman NS, Kereiakes DJ, Feit F, Bittl JA, Jackman JD,Sarembock IJ, Cohen DJ, Spriggs D, Ebrahimi R, Keren G, Carr J,Cohen EA, Betriu A, Desmet W, Rutsch W, Wilcox RG, de Feyter PJ,Vahanian A, Topol EJ. Long-term efficacy of bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade vs. heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary revascularization:REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2004;292:696-703.

182. Silber S, Albertsson P, Aviles FF, Camici PG, Colombo A, Hamm C,Jorgensen E, Marco J, Nordrehaug JE, Ruzyllo W, Urban P, Stone GW,Wijns W. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:804-847.

183. Dang CH, Durkalski VL, Nappi JM. Evaluation of treatment with direct thrombin inhibitors in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Pharmacotherapy 2006;26:461-468.

184. Lubenow N, Greinacher A. Drugs for the prevention and treatment of thrombosis in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Am J Cardiovasc Drugs 2001;1:429-443.

185. Warkentin TE. Management of heparin-induced thrombocytopenia: a critical comparison of lepirudin and argatroban. Thromb Res 2003;110:73-82.

186. Stone GW, Bertrand M, Colombo A, Dangas G, Farkouh ME, Feit F,Lansky AJ, Lincoff AM, Mehran R, Moses JW, Ohman M, White HD.Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy (ACUITY) trial: study design and rationale. Am Heart J 2004;148:764-775.

187. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses JW,White HD, Pocock SJ, Ware JH, Feit F, Colombo A, Aylward PE,Cequier AR, Darius H, Desmet W, Ebrahimi R, Hamon M, Rasmussen LH, Rupprecht HJ, Hoekstra J, Mehran R, Ohman EM. Bivalir udin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;355:2203-2216.

188. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein H,Graf I, Ibrahim M, Pache J, Seyfarth M, Schuhlen H, Dirschinger J,Berger PB, Schomig A. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA 2006;295:1531-1538.

189. Brown D, Volkers P, Day S. An introductory note to the CHMP guidelines:choice of the non-inferiority margin and data monitoring committees.Stat Med006;25:1623-1627.

190. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the choice of the non-inferiority margin. Stat Med 2006;25:1628-1638.

191. Andres AM, Tejedor IH. An approximate unconditional test of noninferiority between two proportions. Stat Med 2001;20:2206-2208.

192. Brown D, Volkers P, Day S. An introductory note to CHMP guidelines:choice of the non-inferiority margin and data monitoring committees.Stat Med 2006;25:1623-1627.

193. Chow SC, Shao J. On non-inferiority margin and statistical tests in active control trials. Stat Med 2006;25:1101-1113.

194. Hung HM, Wang SJ, O'Neill R. A regulatory perspective on choice of margin and statistical inference issue in non-inferiority trials. Biometrical J 2005;47:28-36; discussion 99-107.

195. Kang SH, Chen JJ. An approximate unconditional test of non-inferiority between two proportions. Stat Med 2000;19:2089-2100.

196. Sidik K. Exact unconditional tests for testing non-inferiority in

matchedpairs design. Stat Med 2003;22:265-278. 197. Kaul S, Diamond GA. Making sense of noninferiority: a clinical and stat-

istical perspective on its application to cardiovascular clinical trials.Prog Cardiovasc Dis 2007;49:284-299.

198. Ansell J, Hirsh J, Poller L, Bussey H, Jacobson A, Hylek E. The pharma-cology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCPConference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:204S-233S.

199. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin,aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 347:969-974.

200. Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, Crea F. Aspirin plus warfarincompared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients. EurHeart J 2006;27:519-526

201. Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) Inves-tigators. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001;37:475-484.

202. Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives,and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction.Arch Intern Med 2005; 165:784-789.

203. Natarajan MK, Velianou JL, Turpie AG, Mehta SR, Raco D, Goodhart DM,Afzal R, Ginsberg JS. A randomized pilot study of dalteparin versus unfractionated heparin during percutaneous coronary interventions.Am Heart J 2006;151:175.

204. Popma JJ, Berger P, Ohman EM, Harrington RA, Grines C, Weitz JI.Antithrombotic therapy during percutaneous coronary intervention:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:576S-599S.

205. Montalescot G, White HD, Gallo R, Cohen M, Steg PG, Aylward PE,Bode C, Chiariello M, King SB III, Harrington RA, Desmet WJ,Macaya C, Steinhubl SR. Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2006;355:1006-1017.

206. Majure DT, Aberegg SK. Fondaparinux versus enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;354:2829; author reply 2830.

207. Theroux P, Waters D, Qiu S, McCans J, de Guise P, Juneau M. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045-2048.

208. Cairns JA, Singer J, Gent M, Holder DA, Rogers D, Sackett DL, Sealey B,Tanser P, Vandervoort M. One year mortality outcomes of all coronary and intensive care unit patients with acute myocardial infarction,unstable angina or other chest pain in Hamilton, Ontario, a city of 375,000 people. Can J Cardiol 1989;5:239-246.

209. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myo-cardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71 -86.

210. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel, versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIESteering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339.

211. Silberman S, Neukirch-Stoop C, Steg PG. Rapid desensitization pro-cedure for patients with aspirin hypersensitivity undergoing coronary stenting. Am J Cardiol 2005;95:509-510.

212. Gollapudi RR, Teirstein PS, Stevenson DD, Simon RA. Aspirin sensitivity:implications for patients with coronary artery disease. JAMA 2004; 292:3017-3023.

213. Ramanuja S, Breall JA, Kalaria VG. Approach to 'aspirin allergy' in car-diovascular patients. Circulation 2004;110:e1-e4.

214. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL, Diaz R,Commerford PJ, Valentin V, Yusuf S. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronarysyndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation 2003;108:1682-1687.

215. Balsano F, Rizzon P, Violi F, Scrutinio D, Cimminiello C, Aguglia F,Pasotti C, Rudelli G. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. The Studio della Ticlopidina nell'Angina Instabile Group. Circulation 1990;82:17-26.

216. Budaj A, Yusuf S, Mehta SR, Fox KA, Tognoni G, Zhao F, Chrolavicius S,Hunt D, Keltai M, Franzosi MG. Benefit of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation in various risk groups. Circulation 2002;106:1622-1626.

217. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P,Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW,Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA,Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L,Booth J, Topol EJ. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;

69

354:1706-1717. 218. Chan AW, Moliterno DJ, Berger PB, Stone GW, DiBattiste PM, Yakubov

SL,Sapp SK, Wolski K, Bhatt DL, Topol EJ. Triple antiplatelet therapy during percutaneous coronary intervention is associated with improved out comes including one-year survival: results from the Do Tirofiban and ReoProGive Similar Efficacy Outcome Trial (TARGET). J Am CollCardiol 2003;42:1188-1195.

219. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, Fry ET, DeLago A, Wilmer C,Topol EJ. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial.JAMA 2002;288:2411-2420.

220. Fox KA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients under-going surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004;110:1202-1208.

221. Kandzari DE, Berger PB, Kastrati A, Steinhubl SR, Mehilli J, Dotzer F, TenBerg JM, Neumann FJ, Bollwein H, Dirschinger J, Schomig A. Influence of treatment duration with a 600-mg dose of clopidogrel before percuta-neous coronary revascularization. J Am Coll Cardiol 2004;44: 2133-2136.

222. Montalescot G, Sideris G, Meuleman C, Bal-dit-Sollier C, Lellouche N,Steg PG, Slama M, Milleron O, Collet JP, Henry P, Beygui F, Drouet L. A randomized comparison of high clopidogrel loading doses in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the ALBION(Assessment of the Best Loading Dose of Clopidogrel to Blunt Platelet Activation, Inflammation and Ongoing Necrosis) trial. J Am Coll Cardiol2006;48:931-938.

223. Patti G, Colonna G, Pasceri V, Pepe LL, Montinaro A, Di Sciascio G. Ran-domized trial of high loading dose of clopidogrel for reduction of peri-procedural myocardial infarction in patients undergoing coronary intervention: results from the ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2005; 111:2099-2106.

224. von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, Schomig E, Kastrati A,Schomig A. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of the ISAR-CHOICE (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen:Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect)Trial. Circulation 2005; 112:2946-2950.

225. Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, Fischer B, Valina CM, Ferenc M,Gick M, Caputo A, Buttner HJ, Neumann FJ. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006;48:1742-1750.

226. SzukT, Gyongyosi M, Homorodi N, Kristof E, Kiraly C, Edes IF, Facsko A,Pavo N, Sodeck G, Strehblow C, Farhan S, Maurer G, Glogar D,Domanovits H, Huber K, Edes I. Effect of timing of clopidogrel administration on 30-day clinical outcomes: 300-mg loading dose immediately after coronary stenting versus pretreatment 6 to 24 h before stenting in a large unselected patient cohort. Am Heart J 2007; 153:289-295.

227. SYMPHONY Investigators. Comparison of sibrafiban with aspirin for prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes: a randomised trial. The SYMPHONY Investigators. Sibrafiban versus Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes. Lancet 2000;355:337-345.

228. Topol EJ, Easton D, Harrington RA, Amarenco P, Califf RM,Graffagnino C, Davis S, Diener HC, Ferguson J, Fitzgerald D,Granett J, Shuaib A, Koudstaal PJ, Theroux P, Van de Werf F,Sigmon K, Pieper K, Vallee M, Willerson JT. Randomized, double-blind,placebo-controlled, international trial of the oral IIb/IIIa antagonist lotrafiban in coronary and cerebrovascular disease. Circulation 2003;108:399-406.

229. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, White H, Theroux P, Van deWerf F, de Torbal A, Armstrong PW, Wallentin LC, Wilcox RG, Simes J,Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomized clinical trials. Lancet 2002;359:189-198.

230. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno DJ,Heeschen C, Hamm CW, Robbins MA, Kleiman NS, Theroux P,White HD, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute coronary syndromes. Gradient of benefit related to the revascularization strategy. Eur Heart J 2002;23:1441-1448.

231. Boersma E, Akkerhuis KM, Theroux P, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition in non-ST-elevation acute coronary syndromes: early benefit during medical treatment only, with additional protection during percutaneous coronary interven-tion. Circulation 1999;100:2045-2048.

232. Kong DF, Califf RM, Miller DP, Moliterno DJ, White HD, Harrington RA,Tcheng JE, Lincoff AM, Hasselblad V, Topol EJ. Clinical outcomes of therapeutic agents that block the platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin in ischemic heart disease. Circulation 1998;98:2829-2835.

233. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Heeschen C,Hamm CW, Moliterno DJ, Califf RM, White HD, Kleiman NS, Theroux P,Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Circulation 2001;104:2767-2771.

234. Simoons ML. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet2001;357:1915-1924.

235. PURSUIT Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. The PURSUIT Trial Investigators. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina:Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. N Engl J Med 1998;339:436-443.

236. PRISM Investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. N Engl J Med1998;338:1498-1505.

237. PRISM PLUS Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Manage-ment in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS)Study Investigators. N Engl J Med 1998;338:1488-1497.

238. Kong DF, Hasselblad V, Harrington RA, White HD, Tcheng JE, Kandzari DE,Topol EJ, Califf RM. Meta-analysis of survival with platelet glycoproteinIIb/IIIa antagonists for percutaneous coronary interventions. Am JCardiol2003; 92:651-655.

239. EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. The EPILOG Investigators. N Engl J Med 1997;336:1689-1696.

240. EPISTENT Investigators. Randomised placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein-IIb/IIIa blockade. The EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting. Lancet1998;352:87-92.

241. Lincoff AM, Califf RM, Anderson KM, Weisman HF, Aguirre FV,Kleiman NS, Harrington RA, Topol EJ. Evidence for prevention of death and myocardial infarction with platelet membrane glycoproteinIIb/IIIa receptor blockade by abciximab (c7E3 Fab) among patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary revascularization. EPIC Investigators. Evaluation of 7E3 in Preventing Ischemic Complications. J Am Coll Cardiol 1997;30:149-156.

242. Anderson KM, Califf RM, Stone GW, Neumann FJ, Montalescot G,Miller DP, Ferguson JJ III, Willerson JT, Weisman HF, Topol EJ. Long-term mortality benefit with abciximab in patients undergoing percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2001;37:2059-2065.

243. CAPTURE Investigators. Randomised placebo-controlled trial of abcixi-mab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet 1997;349:1429-1435.

244. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, Powers ER, Grines CL, Cohen DJ Cohen EA, Bertrand M, Neumann FJ, Stone GW, DiBattiste PM,Demopoulos L. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001;344:1888-1894.

245. Moliterno DJ, Yakubov SJ, DiBattiste PM, Herrmann HC, Stone GW,Macaya C, Neumann FJ, Ardissino D, Bassand JP, Borzi L, Yeung AC,Harris KA, Demopoulos LA, Topol EJ. Outcomes at 6 months for the direct comparison of tirofiban and abciximab during percutaneous coronary revascularisation with stent placement: the TARGET follow-up study. Lancet 2002;360:355-360.

246. IMPACT-I I Investigators. Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention:IMPACT-I I. Integrilin to Minimise Platelet Aggregation and Coronary Thrombosis-II. Lancet 1997;349:1422-1428.

247. ESPRIT Investigators. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000;356:2037-2044.

248. RESTORE Investigators. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty. The RESTORE Investigators. Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis. Circulation 1997; 96:1445-1453.

249. Valgimigli M, Percoco G, Barbieri D, Ferrari F, Guardigli G, Parrinello

70

G,Soukhomovskaia O, Ferrari R. The additive value of tirofiban administered with the high-dose bolus in the prevention of ischemic complications during high-risk coronary angioplasty: the ADVANCE Trial. J AmColl Cardiol 2004;44:14-19.

250. Giugliano RP, Newby LK, Harrington RA, Gibson CM, Van de Werf F,Armstrong P, Montalescot G, Gilbert J, Strony JT, Califf RM,Braunwald E. The early glycoprotein IIb/IIIa inhibition in non-ST-segment elevation acute coronary syndrome (EARLY ACS) trial: a randomized placebo-controlled trial evaluating the clinical benefits of early front-loaded eptifibatide in the treatment of patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome—study design and rationale. Am Heart J 2005;149:994-1002.

251. Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, Ohman EM, Lincoff AM, Ware JH,Pocock SJ, McLaurin BT, Cox DA, Jafar MZ, Chandna H, Hartmann F,Leisch F, trasser RH, Desaga M, Stuckey TD, Zelman RB, Lieber IH,Cohen DJ, Mehran R, White HD. Routine upstream initiation vs. deferred selective use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: the ACUITY timing trial. JAMA 2007;297:591-602.

252. Bhatt DL, Roe MT, Peterson ED, Li Y, Chen AY, Harrington RA,Greenbaum AB, Berger PB, Cannon CP, Cohen DJ, Gibson CM,Saucedo JF, Kleiman NS, Hochman JS, Boden WE, Brindis RG,Peacock WF, Smith SC Jr, Pollack CV Jr, Gibler WB, Ohman EM. Utilization of early invasive management strategies for high-risk patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. JAMA 2004;292:2096-2104.

253. Lenzen MJ, Boersma E, Bertrand ME, Maier W, Moris C, Piscione F,Sechtem U, Stahle E, Widimsky P, de Jaegere P, Scholte opReimer WJ, Mercado N, Wijns W. Management and outcome of patients with established coronary artery disease: the Euro Heart Survey on cor-onary revascularization. Eur Heart J 2005;26:1169-1179.

254. Li YF, Spencer FA, Becker RC. Comparative efficacy of fibrinogen and platelet supplementation on the in vitro reversibility of competitive glycoprotein IIb/IIIa receptor-directed platelet inhibition. Am Heart J2002;143:725-732.

255. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Brady WE, White HD, Fox KA,Palmisano J, Ramsey KE, Bilheimer DW, Lewis EF, Pfeffer M, Califf RM,Braunwald E. Enoxaparin versus unfractionated heparin in patients treated with tirofiban, aspirin and an early conservative initial management strategy: results from the A phase of the A-to-Z trial. Eur Heart J2004;25:1688-1694.

256. Young JJ, Kereiakes DJ, Grines CL. Low-molecular-weight heparin therapy in percutaneous coronary intervention: the NICE 1 and NICE 4 trials. National Investigators Collaborating on Enoxaparin Investigators.J Invasive Cardiol 2000;12(Suppl. E):E14-E18.

257. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses JW,White HD, Pocock SJ, Ware JH, Feit F, Colombo A, Aylward P,Cequier AR, Darius H, Desmet W, Ebrahimi R, Hamon M,Rasmussen LH, Rupprecht HJ, Hoekstra JW, Mehran R, Ohman EM, for the ACUITY Investigators. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006;355:2203-2216.

258. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:234S-264S.

259. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical read outs. J Thromb Haemost 2003;1:1710-1713.

260. Berglund U, Wallentin L. Persistent inhibition of platelet function during long-term treatment with 75 mg acetylsalicylic acid daily in men with unstable coronary artery disease. Eur Heart J 1991; 12:428-433.

261. Buchanan MR, Brister SJ. Individual variation in the effects of ASA on platelet function: implications for the use of ASA clinically. Can JCardiol 1995; 11:221-227.

262. Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, Winkler SR, Mangat A, Tortorice KL,Brace LD. Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke. Stroke 1994;25:2331-2336.

263. Helgason CM, Tortorice KL, Winkler SR, Penney DW, Schuler JJ,McClelland TJ, Brace LD. Aspirin response and failure in cerebral infarction. Stroke 1993;24:345-350.

264. Helgason CM, Hoff JA, Kondos GT, Brace LD. Platelet aggregation in patients with atrial fibrillation taking aspirin or warfarin. Stroke 1993;24:1458-1461.

265. Mueller MR, Salat A, Stangl P, Murabito M, Pulaki S, Boehm D,Koppensteiner R, Ergun E, Mittlboeck M, Schreiner W, Losert U,Wolner E. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost 1997;78:1003-1007.

266. Weksler BB, Kent JL, Rudolph D, Scherer PB, Levy DE. Effects of low dose aspirin on platelet function in patients with recent cerebral ischemia.Stroke 1985; 16:5-9.

267. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S. Aspirin resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002;105:1650-1655.

268. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-153.

269. Rocca B, Secchiero P, Ciabattoni G, Ranelletti FO, Catani L, Guidotti L, Melloni E, Maggiano N, Zauli G, Patrono C. Cyclooxygenase-2 expression is induced during human megakaryopoiesis and characterizes newly formed platelets. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:7634-7639.

270. Cipollone F, Ciabattoni G, Patrignani P, Pasquale M, Di Gregorio D,Bucciarelli T, Davi G, Cuccurullo F, Patrono C. Oxidant stress and aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable angina. Circulation 2000;102:1007-1013.

271. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S,Tournier B, Vyas SN, FitzGerald GA. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809-1817.

272. Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, Chan KA, Buring JE, Hennekens CH, Gaziano JM. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation 2003;108:1191-1195.

273. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003;361:573-574.

274. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, Rasmussen S, Buch P, Friberg J,Schramm TK, Abildstrom SZ, Kober L, Madsen M, Torp-Pedersen C. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation 2006; 113:2906-2913.

275. Nguyen TA, Diodati JG, Pharand C. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence. J Am Coll Cardiol 2005;45:1157-1164.

276. Geisler T, Langer H, Wydymus M, Gohring K, Zurn C, Bigalke B, Stellos K,May AE, Gawaz M. Low response to clopidogrel is associated with cardiovascular outcome after coronary stent implantation. Eur Heart J 2006;27:2420-2425.

277. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, O'Connor CM. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pre-treatment platelet reactivity. Circulation 2003;107:2908-2913.

278. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, ShechterM, Bienart R, Goldenberg I,Novikov I, Pres H, Savion N, Varon D, Hod H. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004;109:3171-3175.

279. Saw J, Steinhubl SR, Berger PB, Kereiakes DJ, Serebruany VL,Brennan D, Topol EJ. Lack of adverse clopidogrel-atorvastatin clinicalinteraction from secondary analysis of a randomized, placebo-controlled clopidogrel trial. Circulation 2003;108:921-924.

280. Lim MJ, Spencer FA, Gore JM, Dabbous OH, Agnelli G, Kline-Rogers EM,Dibenedetto D, Eagle KA, Mehta RH. Impact of combined pharmacologic treatment with clopidogrel and a statin on outcomes of patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: perspectives from a large multinational registry. Eur Heart J 2005;26:1063-1069.

281. van Hecken A, Depre M, Wynants K, Vanbilloen H, Verbruggen A,Arnout J, Vanhove P, Cariou R, De Schepper PJ. Effect of clopidogrel on naproxen-induced gastrointestinal blood loss in healthy volunteers.Drug Metab Drug Interact 1998;14:193-205.

282. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B, Tanguy ML, Golmard JL,Choussat R, Beygui F, Payot L, Vignolles N, Metzger JP, Thomas D.Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes. Circulation 2004; 110:2361-2367.

283. Ho PM, Spertus JA, Masoudi FA, Reid KJ, Peterson ED, Magid DJ, Krumholz HM, Rumsfeld JS. Impact of medication therapy discontinu-ation on mortality after myocardial infarction. Arch Intern Med 2006;166:1842-1847.

284. Jeremias A, Sylvia B, Bridges J, Kirtane AJ, Bigelow B, Pinto DS, Ho KK,Cohen DJ, Garcia LA, Cutlip DE, Carrozza JP Jr. Stent thrombosis after successful sirolimus-eluting stent implantation. Circulation 2004;109: 1930-1932.

285. Kaluza GL, Joseph J, Lee JR, Raizner ME, Raizner AE. Catastrophic out comes of noncardiac surgery soon after coronary stenting. J Am CollCardiol 2000;35:1288-1294.

286. Ong AT, Hoye A, Aoki J, van Mieghem CA, Rodriguez Granillo GA,Sonnenschein K, Regar E, McFadden EP, Sianos G, van der Giessen WJ,de Jaegere PP, de Feyter P, van Domburg RT, Serruys PW. Thirty-day inci-dence and six-month clinical outcome of thrombotic stent occlusion after bare-metal, sirolimus, or paclitaxel stent implantation. J Am Coll Cardiol 2005;45:947-953.

287. Iakovou I, Schmidt T, Bonizzoni E, Ge L, Sangiorgi GM, Stankovic

71

G,Airoldi F, Chieffo A, Montorfano M, Carlino M, Michev I, Corvaja N,Briguori C, Gerckens U, Grube E, Colombo A. Incidence, predictors,and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents. JAMA 2005;293:2126-2130.

288. McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird T,Suddath WO, Weissman NJ, Torguson R, Kent KM, Pichard AD,Satler LF, Waksman R, Serruys PW. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet 2004;364:1519-1521.

289. Wilson SH, Fasseas P, Orford JL, Lennon RJ, Horlocker T, Charnoff NE,Melby S, Berger PB. Clinical outcome of patients undergoing non-cardiac surgery in the two months following coronary stenting. J Am Coll Cardiol2003;42:234-240.

290. Albaladejo P, Marret E, Piriou V, Samama CM. Perioperative manage-ment of antiplatelet agents in patients with coronary stents: rec-ommendations of a French Task Force. Br J Anaesth 2006;97:580-582.

291. Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, Gardner TJ, Lockhart PB,Moliterno DJ, O'Gara P, Whitlow P. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents. A Science Advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American DentalAssociation, with Representation from the American College of Physicians. Circulation 2007;115:813-818.

292. Bertrand ME, LaBlanche JM, Tilmant PY, Thieuleux FA, Delforge MR,Carre AG, Asseman P, Berzin B, Libersa C, Laurent JM. Frequency of provoked coronary arterial spasm in 1089 consecutive patients undergoing coronary arteriography. Circulation 1982;65:1299-1306.

293. TIMI IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Results of the TIMI IIIBTrial. Thrombolysis in Myocardial Ischemia. Circulation 1994;89:1545-1556.

294. FRISC II Investigators. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised mul-ticentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease Investigators. Lancet 1999;354:708-715.

295. Rioufol G, Gilard M, Finet G, Ginon I, Boschat J, Andre-Fouet X. Evol-ution of spontaneous atherosclerotic plaque rupture with medical therapy: long-term follow-up with intravascular ultrasound. Circulation2004; 110:2875-2880.

296. Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, Cosin-Sales J, Aldama G, Pizzi C,Quiles J, Kaski JC. Markers of inflammation and multiple complex stenoses (pancoronary plaque vulnerability) in patients with non-STsegment elevation acute coronary syndromes. Heart 2004;90:847-852.

297. Rodriguez-Granillo GA, Garcia-Garcia HM, Valgimigli M, Vaina S, vanMieghem C, van Geuns RJ, van der Ent M, Regar E, de Jaegere P, vander Giessen W, de Feyter P, Serruys PW. Global characterization of coronary plaque rupture phenotype using three-vessel intravascular ultra-sound radiofrequency data analysis. Eur Heart J 2006;27:1921-1927.

298. Rodriguez-Granillo GA, McFadden EP, Valgimigli M, van Mieghem CA,Regar E, de Feyter PJ, Serruys PW. Coronary plaque composition of non-culprit lesions, assessed by in vivo intracoronary ultrasound radio frequency data analysis, is related to clinical presentation. Am Heart J2006;151:1020-1024.

299. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J,Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad Z,Stone PH, axman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan C,Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Juhani Airaksinen KE, Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis ZS,Jackson C, Jang IK, Koenig W, Lodder RA, March K, Demirovic J,Navab M, Priori SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM, Mehran R,Colombo A, Boerwinkle E, Ballantyne C, Insull W Jr, Schwartz RS,Vogel R, Serruys PW, Hansson GK, Faxon DP, Kaul S, Drexler H,Greenland P, Muller JE, Virmani R, Ridker PM, Zipes DP, Shah PK,Willerson JT. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: part I. Circulation2003;108:1664-1672.

300. Naghavi M, Libby P, Falk E, Casscells SW, Litovsky S, Rumberger J,Badimon JJ, Stefanadis C, Moreno P, Pasterkamp G, Fayad Z,Stone PH, Waxman S, Raggi P, Madjid M, Zarrabi A, Burke A, Yuan C,Fitzgerald PJ, Siscovick DS, de Korte CL, Aikawa M, Airaksinen KE,Assmann G, Becker CR, Chesebro JH, Farb A, Galis ZS, Jackson C,Jang IK, Koenig W, Lodder RA, March K, Demirovic J, Navab M, Priori SG, Rekhter MD, Bahr R, Grundy SM, Mehran R, Colombo A, Boerwinkle E, Ballantyne C, Insull W Jr, Schwartz RS, Vogel R, Serruys PW, Hansson GK, Faxon DP, Kaul S, Drexler H, Greenland P, Muller JE, Virmani R, Ridker PM, Zipes DP, Shah PK, Willerson JT. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assess-ment strategies: part II. Circulation 2003;108:1772-1778.

301. Mercado N, Maier W, Boersma E, Bucher C, de Valk V, O'Neill WW,Gersh BJ, Meier B, Serruys PW, Wijns W. Clinical and angiographic outcome of patients with mild coronary lesions treated with balloon angioplasty or coronary stenting. Implications for mechanical plaque sealing. Eur Heart J 2003;24:541-551.

302. Al-Khatib SM, Granger CB, Huang Y, Lee KL, Califf RM, Simoons ML,Armstrong PW, Van de Werf F, White HD, Simes RJ, Moliterno DJ,Topol EJ, Harrington RA. Sustained ventricular arrhythmias among patients with acute coronary syndromes with no ST-segment elevation:incidence, predictors, and outcomes. Circulation 2002;106:309-312.

303. Srichai MB, Jaber WA, Prior DL, Marso SP, Houghtaling PL, Menon V,Simoons ML, Harrington RA, Hochman JS. Evaluating the benefits of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in heart failure at baseline in acute coronary syndromes. Am Heart J 2004;147:84-90.

304. Yan AT, Yan RT, Tan M, Chow CM, Fitchett DH, Georgescu AA, Hassan Q,Luchansky J, Langer A, Goodman SG. ST-segment depression in non-ST elevation acute coronary syndromes: quantitative analysis may not provide incremental prognostic value beyond comprehensive risk strati-fication. Am Heart J 06;152:270-276.

305. Bholasingh R, Cornel JH, Kamp O, van Straalen JP, Sanders GT,Tijssen JG, Umans VA, Visser CA, de Winter RJ. Prognostic value of predischarge dobutamine stress echocardiography in chest pain patients with a negative cardiac troponin T. J Am Coll Cardiol 2003;41:596-602.

306. Mehta SR, Cannon CP, Fox KA, Wallentin L, Boden WE, Spacek R,Widimsky P, McCullough PA, Hunt D, Braunwald E, Yusuf S. Routine vs.selective invasive strategies in patients with acute coronary syndromes:a collaborative meta-analysis of randomized trials. JAMA 2005;293:2908-2917.

307. Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G, Genberg M, Jernberg T,Lagerqvist B, Lindahl B, Venge P, Wallentin L. The prognostic and therapeutic implications of increased troponin T levels and ST depression in unstable coronary artery disease: the FRISC II invasive troponin T electrocardiogram substudy. Am Heart J 2002;143:760-767.

308. Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Naslund U, Stahle E, Swahn E,Wallentin L. A long-term perspective on the protective effects of an early invasive strategy in unstable coronary artery disease: two-year follow-up of the FRISC-II invasive study. J Am Coll Cardiol 2002;40:1902-1914.

309. Bavry AA, Kumbhani DJ, Rassi AN, Bhatt DL, Askari AT. Benefit of early invasive therapy in acute coronary syndromes: a meta-analysis of contemporary randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2006;48:1319-1325.

310. Fox KA, Poole-Wilson P, Clayton TC, Henderson RA, Shaw TR,Wheatley DJ, Knight R, Pocock SJ. 5-year outcome of an interventional strategy in non-ST-elevation acute coronary syndrome: the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Lancet 2005;366:914-920.

311. Boden WE, O'Rourke RA, Crawford MH, Blaustein AS, Deedwania PC,Zoble RG, Wexler LF, Kleiger RE, Pepine CJ, Ferry DR, Chow BK,Lavori PW. Outcomes in patients with acute non-Q-wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with a conservative management strategy. Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital (VANQWISH) Trial Investigators. N Engl J Med1998;338:1785-1792.

312. McCullough PA, O'Neill WW, Graham M, Stomel RJ, Rogers F, David S,Farhat A, Kazlauskaite R, Al-Zagoum M, Grines CL. A prospective randomized trial of triage angiography in acute coronary syndromes ineligible for thrombolytic therapy. Results of the medicine versus angiography in thrombolytic exclusion (MATE) trial. J Am Coll Cardiol 1998; 32:596-605.

313. Hoenig MR, Doust JA, Aroney CN, Scott IA. Early invasive versus conser-vative strategies for unstable angina & non-ST-elevation myocardial infarction in the stent era. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004815.

314. de Winter RJ, Windhausen F, Cornel JH, Dunselman PH, Janus CL,Bendermacher PE, Michels HR, Sanders GT, Tijssen JG, Verheugt FW.Early invasive versus selectively invasive management for acute coronary syndromes. N Engl J Med 2005;353:1095-1104.

315. Hirsch A, Windhausen F, Tijssen JG, Verheugt FW, Cornel JH, de Winter RJ. Long-term outcome after an early invasive versus selective

nvasive treatment strategy in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome and elevated cardiac troponin T (the ICTUS trial): a follow-up study. Lancet 2007;369:827-835.

316. Cannon CP. Revascularisation for everyone? Eur Heart J 2004;25:1471-1472.

317. Neumann FJ, Kastrati A, Pogatsa-Murray G, Mehilli J, Bollwein H,Bestehorn HP, Schmitt C, Seyfarth M, Dirschinger J, Schomig A. Evaluation of p rolonged antithrombotic pretreatment (‘cooling-off' strategy) before intervention in patients with unstable coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:1593-1599.

72

318. Fox KA, Anderson FA, Dabbous OH, Steg PG, Lopez-Sendon JL, Van deWerf F, Budaj A, Gurfinkel EP, Goodman SG, Brieger D. Intervention in acute coronary syndromes: do patients undergo intervention on the basis of their risk characteristics? The global registry of acute coronary events (GRACE). Heart 2007;93:177-182.

319. Mehta RH, Roe MT, Chen AY, Lytle BL, Pollack CV Jr, Brindis RG, Smith SC Jr, Harrington RA, Fintel D, Fraulo ES, Califf RM, Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED. Recent trends in the care of patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: insights from the CRUSADE initiative. Arch Intern Med 2006; 166:2027-2034.

320. Van de Werf F, Gore JM, Avezum A, Gulba DC, Goodman SG, Budaj A,Brieger D, White K, Fox KA, Eagle KA, Kennelly BM. Access to catheter-isation facilities in patients admitted with acute coronary syndrome:multinational registry study. BMJ 2005; 330:441.

321. Lemos PA, Lee CH, Degertekin M, Saia F, Tanabe K, Arampatzis CA,Hoye A, van Duuren M, Sianos G, Smits PC, de Feyter P, van derGiessen WJ, van Domburg RT, Serruys PW. Early outcome after sirolimus-eluting stent implantation in patients with acute coronary syn-dromes: insights from the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotter-dam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. J Am Coll Cardiol 2003;41:2093-2099.

322. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, Shaw LK, Tuttle RH, Mark DB,Kramer JM, Harrington RA, Matchar DB, Kandzari DE, Peterson ED,Schulman KA, Califf RM. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA 2007;297:159-168.

323. Fajadet J, Wijns W, Laarman GJ, Kuck KH, Ormiston J, Munzel T,Popma JJ, Fitzgerald PJ, Bonan R, Kuntz RE. Randomized, double-blind,multicenter study of the Endeavor zotarolimus-eluting phosphorylcholine-encapsulated stent for treatment of native coronary artery lesions: clinical and angiographic results of the ENDEAVOR II trial.Circulation 2006; 114:798-806.

324. Bavry AA, Kumbhani DJ, Helton TJ, Borek PP, Mood GR, Bhatt DL. Latethrombosis of drug-eluting stents: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Med 2006; 119:1056-1061.

325. Farb A, Boam AB. Stent thrombosis redux—the FDA perspective. N Engl JMed 2007; 356:984-987.

326. Maisel WH. Unanswered questions—drug-eluting stents and the risk of late thrombosis. N Engl J Med 2007; 356:981 -984.

327. Pieper KS, Tsiatis AA, Davidian M, Hasselblad V, Kleiman NS, Boersma E, Chang WC, Griffin J, Armstrong PW, Califf RM, Harrington RA. Differential treatment benefit of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition with percutaneous coronary intervention versus medical therapy for acute coronary syndromes: exploration of methods. Circulation 2004;109:641-646.

328. Claeys MJ, Van der Planken MG, Bosmans JM, Michiels JJ, Vertessen F,Van Der Goten P, Wuyts FL, Vrints CJ. Does pre-treatment with aspirin and loading dose clopidogrel obviate the need for glycoprotein IIb/IIIa antagonists during elective coronary stenting? A focus on periprocedural myonecrosis. Eur Heart J 2005;26:567-575.

329. Mauri L, Rogers C, Baim DS. Devices for distal protection during percu-taneous coronary revascularization. Circulation 2006;113:2651-2656.

330. Chu MW, Wilson SR, Novick RJ, Stitt LW, Quantz MA. Does clopidogrel increase blood loss following coronary artery bypass surgery? AnnThorac Surg 2004;78:1536-1541.

331. Solodky A, Behar S, Boyko V, Battler A, Hasdai D. The outcome of coron-ary artery bypass grafting surgery among patients hospitalized with acute coronary syndrome: the Euro Heart Survey of acute coronary syn-drome experience. Cardiology 2005;103:44-47.

332. Mercado N, Wijns W, Serruys PW, Sigwart U, Flather MD, Stables RH,O'Neill WW, Rodriguez A, Lemos PA, Hueb WA, Gersh BJ, Booth J,Boersma E. One-year outcomes of coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention with multiple stenting for multisystem disease: a meta-analysis of individual patient data from randomized clinical trials. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;130:512-519.

333. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R,Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, MangerCats V, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003; 24:1601 -1610.

334. Smith SC Jr, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC,Grundy SM, Hiratzka L, Jones D, Krumholz HM, Mosca L, Pasternak RC,Pearson T, Pfeffer MA, Taubert KA. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update: endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2006; 113:2363-2372.

335. Smith SC Jr, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Cerqueira MD, Dracup K,Fuster V, Gotto A, Grundy SM, Miller NH, Jacobs A, Jones

D,Krauss RM, Mosca L, Ockene I, Pasternak RC, Pearson T, Pfeffer MA,Starke RD, Taubert KA. AHA/ACC guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 update. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology.J Am Coll Cardiol 2001;38:1581-1583.

336. Iestra JA, Kromhout D, van der Schouw YT, Grobbee DE, Boshuizen HC,van Staveren WA. Effect size estimates of lifestyle and dietary changes on all-cause mortality in coronary artery disease patients: a systematic review. Circulation 2005; 112:924-934.

337. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M,Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEARTstudy): case-control study. Lancet 2004;364:937-952.

338. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, Devin J, Rosenstock J. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America:a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:761-775.

339. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ, Ziegler O, Rossner S. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389-1397.

340. Ryden L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe G, Betteridge J, de Boer MJ, Cosentino F, Jonsson B, Laakso M, Malmberg K, Priori S,Ostergren J, Tuomilehto J, Thrainsdottir I, Vanhorebeek I,Stramba-Badiale M, Lindgren P, Qiao Q Priori SG, Blanc JJ, Budaj A,Camm J, Dean V, Deckers J, Dickstein K, Lekakis J, McGregor K,Metra M, Morais J, Osterspey A, Tamargo J, Zamorano JL, Deckers JW,Bertrand M, Charbonnel B, Erdmann E, errannini E, Flyvbjerg A,Gohlke H, Juanatey JR, Graham I, Monteiro PF, Parhofer K, Pyorala K,Raz I, Schernthaner G, Volpe M, Wood D. Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases: executive summary: The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for theStudy of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88-136.

341. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk indi-viduals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.

342. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC,Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.

343. Scandinavian Simvastatin Survival Study Investigators. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-1389.

344. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M,Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J,Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm(ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-1158.

345. Kayikcioglu M, Can L, Kultursay H, Payzin S, Turkoglu C. Early use of pravastatin in patients with acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty. Acta Cardiol 2002;57:295-302.

346. SoRelle R. Cardiovascular news. FLORIDA. Circulation 2000;102:E9050-E9051.

347. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, Fredrick PD, Dong W, Every N,French WJ. Effect of statin use within the first 24 h of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am JCardiol 2005;96:611-616.

348. Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, Snapinn S, Bohm M, White HD. Withdra-wal of statins increases event rates in patients with acute coronary syn-dromes. Circulation 2002;105:1446-1452.

349. Spencer FA, Fonarow GC, Frederick PD, Wright RS, Every N, Goldberg RJ,Gore JM, Dong W, Becker RC, French W. Early withdrawal of statin therapy in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction: national registry of myocardial infarction. Arch Intern Med 2004;164:2162-2168.

350. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D,Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711-1718.

351. Thompson PL, Meredith I, Amerena J, Campbell TJ, Sloman JG,Harris PJ. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 h of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT)

73

trial. AmHeart J 2004;148:e2. 352. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White

HD,Rouleau JL, Pedersen TR, Gardner LH, Mukherjee R, Ramsey KE,Palmisano J, Bilheimer DW, Pfeffer MA, Califf RM, Braunwald E. Early intensive vs. a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA2004;292:1307-1316.

353. Hulten E, Jackson JL, Douglas K, George S, Villines TC. The effect of early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166:1814-1821.

354. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH,Pfeffer MA, Braunwald E. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20-28.

355. Gordon DJ, Knoke J, Probstfield JL, Superko R, Tyroler HA. High-density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic men: the Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial.Circulation 1986;74:1217-1225.

356. Miller NE, Thelle DS, Forde OH, Mjos OD. The Tromso heart-study. High-density lipoprotein and coronary heart-disease: a prospective case-control study. Lancet 1977; 1:965-968.

357. Chapman MJ, Assmann G, Fruchart JC, Shepherd J, Sirtori C. Raising high-density lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid—a position paper developed by the Euro-pean Consensus Panel on HDL-C. CurrMedRes Opin 2004;20:1253-1268.

358. Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT,Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM. Effect of torcetrapibon the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2007;356:1304-1316.

359. Kelley GA, Kelley KS, Franklin B. Aerobic exercise and lipids and lipoproteins in patients with cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiopulm Rehabil 2006;26:131-139;quiz 140-131, discussion 142-134.

360. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Maggioni AP,Dargie H, Tendera M, Waagstein F, Kjekshus J, Lechat P,Torp-Pedersen C. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341-1362.

361. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342:821-828.

362. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, Basta L, Brown EJ Jr, Cuddy TE,Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC, Klein M, Lamas GA,Packer M, Rouleau J, Rouleau JL, Rutherford J, Wertheimer JH,Hawkins CM on behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med 1992;327:669-677.

363. Torp-Pedersen C, Kober L. Effect of ACE inhibitor trandolapril on life expectancy of patients with reduced left-ventricular function after acute myocardial infarction. TRACE Study Group. Trandolapril Cardiac Evaluation. Lancet 1999;354:9-12.

364. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J, Pfeffer MA, Rice MM, Rosenberg YD, Rouleau JL. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351:2058-2068.

365. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised,

double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-788.

366. Dagenais GR, Pogue J, Fox K, Simoons ML, Yusuf S.Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006;368:581-588.

367. Danchin N, Cucherat M, Thuillez C, Durand E, Kadri Z, Steg PG. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with coronary artery disease and absence of heart failure or left ventricular systolic dysfunction: an overview of long-term randomized controlled trials.Arch Intern Med 2006; 166:787-796.

368. Yusuf S, Pogue J. ACE inhibition in stable coronary artery disease. N EnglJ Med 2005;352:937-939; author reply 937-939.

369. Fox K, Ferrari R, Yusuf S, Borer JS. Should angiotensin-converting enzyme-inhibitors be used to improve outcome in patients with coron-ary artery disease and 'preserved' left ventricular function? Eur HeartJ 2006; 27:2154-2157.

370. Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction:the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarctionwith Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002;360:752-760. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ,

Rouleau JL, Kober L,Maggioni AP, Solomon SD, Swedberg K, Van de Werf F, White H,Leimberger JD, Henis M, Edwards S, Zelenkofske S, Sellers MA,Califf RM. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl JMed2003;349:1893-1906.

371. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J,Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999;341:709-717.

372. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R,Hurley S, Kleiman J, Gatlin M. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardia infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-1321.

373. 20th Bethesda Conference Insurability and employability of the patient with ischemic heart disease. 3-4 October 1988, Bethesda, Maryland. J Am Coll Cardiol 1989;14:1003-1044.

374. Boudrez H, De Backer G. Recent findings on return to work after an acute myocardial infarction or coronary artery bypass grafting. Acta . Cardiol 2000;55:341-349.

376. Turkulin K, Cerovec D, Baborski F. Predictive markers of occupational ctivity in 415 post myocardial infarction patients after one-year follow-up. Eur Heart J 1988;9(Suppl. L):103-108.

377. Rao SV, Eikelboom JW, Granger CB, Harrington RA, Califf RM, Bassand JP.Bleeding and blood transfusion issues in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28:1193-1204.

378. Eikelboom JW, Mehta SR, Anand SS, Xie C, Fox KA, Yusuf S. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syn dromes. Circulation 2006;114:774-782.

379. Moscucci M, Fox KA, Cannon CP, Klein W, Lopez-Sendon J,Montalescot G, White K, Goldberg RJ. Predictors of major bleeding in

acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J 2003;24:1815-1823.

380. Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Jiang F, White HD, Fox KA,Sharma D, Chew P, Braunwald E. Enoxaparin versus unfractionated heparin as antithrombin therapy in patients receiving fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. Design and rationale for the Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 25 (ExTRACT-TIMI 25). Am Heart J 2005;149:217-226.

381. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med1993;329:673-682.

382. Collet JP, Montalescot G, Agnelli G, Van de Werf F, Gurfinkel EP,Lopez-Sendon J, Laufenberg CV, Klutman M, Gowda N, Gulba D.Non-ST-segment elevation acute coronary syndrome in patients with renal dysfunction: benefit of low-molecular-weight heparin alone or with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors on outcomes. The Global Registry of Acute Coronary Events. Eur Heart J 2005;26:2285-2293.

383. Rao SV, Jollis JG, Harrington RA, Granger CB, Newby LK, Armstrong PW,Moliterno DJ, Lindblad L, Pieper K, Topol EJ, Stamler JS, Califf RM. Relationship of blood transfusion and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA 2004;292:1555-1562.

384. Rao SV, O'Grady K, Pieper KS, Granger CB, Newby LK, Van de Werf F,Mahaffey KW, Califf RM, Harrington RA. Impact of bleeding severity on clinical outcomes among patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206.

385. Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, Gersh BJ, Commerford PJ, Blumenthal M, Budaj A, Wittlinger T, Fox KA. Early and late effects of clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003; 107: 966-972.

386. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Consensus recommendations for mana-ging patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2003;139:843-857

387. O'Connell KA, Wood JJ, Wise RP, Lozier JN, Braun MM. Thromboembolic adverse events after use of recombinant human coagulation factor VIIa. JAMA 2006;295:293-298.

388. Samama CM, Djoudi R, Lecompte T, Nathan-Denizot N, Schved JF. Peri-operative platelet transfusion: recommendations of the Agence Fran-caise de Securite Sanitaire des Produits de Sante (AFSSaPS) 2003. Can J Anaesth 2005;52:30-37.

389. Schroeder WS, Gandhi PJ. Emergency management of hemorrhagic com-plications in the era of glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists, clopi-dogrel, low molecular weight heparin, and third-generation fibrinolytic agents. Curr Cardiol Rep 2003;5:310-317.

74

390. Wu WC, Rathore SS, Wang Y, Radford MJ, Krumholz HM. Blood transfu-sion in elderly patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med2001;345:1230-1236.

391. Sabatine MS, Morrow DA, Giugliano RP, Burton PB, Murphy SA, McCabe CH, Gibson CM, Braunwald E. Association of hemoglobin levels with clinical outcomes in acute coronary syndromes. Circulation 2005; 111:2042-2049.

392. Hill SR, Carless PA, Henry DA, Carson JL, Hebert PC, McClelland DB, Henderson KM. Transfusion thresholds and other strategies for guiding allogeneic red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2002;CD002042.

393. Bush RL, Pevec WC, Holcroft JW. A prospective, randomized trial limit-ing perioperative red blood cell transfusions in vascular patients. Am J Surg1997;174:143-148.

394. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir E. A multicenter, randomized, con-trolled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfu-sion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340:409-417.

395. Hebert PC, Yetisir E, Martin C, Blajchman MA, Wells G, Marshall J, Tweeddale M, Pagliarello G, Schweitzer I. Is a low transfusion threshold safe in critically ill patients with cardiovascular diseases? Crit Care Med 2001;29:227-234.

396. Johnson RG, Thurer RL, Kruskall MS, Sirois C, Gervino EV, Critchlow J, Weintraub RM. Comparison of two transfusion strategies after elective operations for myocardial revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 104:307-314.

397. Welch HG, Meehan KR, Goodnough LT. Prudent strategies for elective red blood cell transfusion. Ann Intern Med 1992; 116:393-402.

398. McMahon TJ, Moon RE, Luschinger BP, Carraway MS, Stone AE, Stolp BW, Gow AJ, Pawloski JR, Watke P, Singel DJ, Piantadosi CA, Stamler JS. Nitric oxide in the human respiratory cycle. Nat Med 2002;8:711-717.

399. Fransen E, Maessen J, Dentener M, Senden N, Buurman W. Impact of blood transfusions on inflammatory mediator release in patients under-going cardiac surgery. Chest 1999;116:1233 1239.

400. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced throm-bocytopenia. N Engl J Med 2001;344:1286-1292.

401. Lubenow N, Kempf R, Eichner A, Eichler P, Carlsson LE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: temporal pattern of thrombocyto-penia in relation to initial use or reexposure to heparin. Chest 2002; 122:37-42.

402. Rice L, Attisha WK, Drexler A, Francis JL. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med2002;136:210-215.

403. Schiele F, Vuillemenot A, Kramarz P, Kieffer Y, Anguenot T, Bernard Y, Bassand JP. Use of recombinant hirudin as antithrombotic treatment in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Am J Hematol 1995;50:20-25.

404. Savi P, Chong BH, Greinacher A, Gruel Y, Kelton JG, Warkentin TE, Eichler P, Meuleman D, Petitou M, Herault JP, Cariou R, Herbert JM. Effect of fondaparinux on platelet activation in the presence of heparin-dependent antibodies: a blinded comparative multicenter study with unfractionated heparin. Blood 2005;105:139-144.

405. Dasgupta H, Blankenship JC, Wood GC, Frey CM, Demko SL, Menapace FJ. Thrombocytopenia complicating treatment with intrave-nous glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors: a pooled analysis. Am Heart J 2000; 140:206-211.

406. Moliterno DJ, Topol EJ. A direct comparison of tirofiban and abciximab during percutaneous coronary revascularization and stent placement:rationale and design of the TARGET study. Am Heart J 2000; 140:722-726.

407. Jubelirer SJ, Koenig BA, Bates MC. Acute profound thrombocytopenia following C7E3 Fab (Abciximab) therapy: case reports, review of the lit-erature and implications for therapy. Am J Hematol 1999;61:205-208.

408. Merlini PA, Rossi M, Menozzi A, Buratti S, Brennan DM, Moliterno DJ,Topol EJ, Ardissino D. Thrombocytopenia caused by abciximab or tirofiban and its association with clinical outcome in patients undergoing coronary stenting. Circulation 2004;109:2203-2206.

409. Bennett SK, Redberg RF. Acute coronary syndromes in women: is treat-ment different? Should it be? Curr Cardiol Rep 2004;6:243-252.

410. Klein L, Gheorghiade M. Management of the patient with diabetes mellitus and myocardial infarction: clinical trials update. Am J Med 2004;116(Suppl. 5A):47S-63S.

411. Patel MR, Roe MT. Pharmacological treatment of elderly patients with acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation.Drugs Aging 2002; 19:633-646.

412. SarnakMJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm LL,McCullough PA, Kasiske BL, Kelepouris E, Klag MJ, Parfrey P, Pfeffer M,Raij L, Spinosa DJ, Wilson PW. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and

Prevention. Circulation 2003;108:2154-2169. 413. Kochanek KD, Smith BL. Deaths: preliminary data for 2002. Natl Vital

Stat Rep 2004;52:1-47. 414. Behar S, Battler A, Porath A, Leor J, Grossman E, Hasin Y, Mittelman

M,Feigenberg Z, Rahima-Maoz C, Green M, Caspi A, Rabinowitz B, Garty M.A prospective national survey of management and clinical outcome of acute myocardial infarction in Israel, 2000. Isr Med Assoc J 2003;5:249-254.

415. Wienbergen H, Gitt AK, Schiele R, Juenger C, Heer T, Vogel C,GottwikM, Senges J. Different treatments and outcomes of consecutive patients with non-ST-elevation myocardial infarction depending on initial electrocardiographic changes (results of the Acute Coronary Syndromes [ACOS] Registry). Am J Cardiol 2004;93:1543-1546.

416. Lee PY, Alexander KP, Hammill BG, Pasquali SK, Peterson ED. Represen-tation of elderly persons and women in published randomized trials of acute coronary syndromes. JAMA 2001;286:708-713.

417. Kandzari DE, Roe MT, Chen AY, Lytle BL, Pollack CV Jr, Harrington RA,Ohman EM, Gibler WB, Peterson ED. Influence of clinical trial enrollmenton the quality of care and outcomes for patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J 2005;149:474-481.

418. Alexander KP, Roe MT, Chen AY, Lytle BL, Pollack CV Jr, Foody JM,Boden WE, Smith SC Jr, Gibler WB, Ohman EM, Peterson ED. Evolution in cardiovascular care for elderly patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: results from the CRUSADE National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol 2005;46:1479-1487.

419. Cohen M, Antman EM, Gurfinkel EP, Radley D. Enoxaparin in unstable angina/non-ST-segment elevation myocardial infarction: treatment benefits in prespecified subgroups. J Thromb Thrombolysis 2001; 12:199-206.

420. Bach RG, Cannon CP, Weintraub WS, DiBattiste PM, Demopoulos LA,Anderson HV, DeLucca PT, Mahoney EM, Murphy SA, Braunwald E. The effect of routine, early invasive management on outcome for elderly patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.Ann Intern Med 2004; 141:186-195.

421. Hasdai D, Porter A, Rosengren A, Behar S, Boyko V, Battler A. Effect of gender on outcomes of acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2003;91:1466-1469.

422. MacIntyre K, Stewart S, Capewell S, Chalmers JW, Pell JP, Boyd J,Finlayson A, Redpath A, Gilmour H, McMurray JJ. Gender and survival:a population-based study of 201,114 men and women following a first acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2001;38:729-735.

423. Hochman JS, Tamis JE, Thompson TD, Weaver WD, White HD, Van deWerf F, Aylward P, Topol EJ, Califf RM. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes IIb Investigators. N Engl J Med 1999;341:226-232.

424. Blomkalns AL, Chen AY, Hochman JS, Peterson ED, Trynosky K,Diercks DB, Brogan GX Jr, Boden WE, Roe MT, Ohman EM, Gibler WB,Newby LK. Gender disparities in the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: large-scale obser-vations from the CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines) National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol 2005;45:832-837.

425. Blomkalns AL, Chen AY, Hochman JS, Peterson ED, Trynosky K,Diercks DB, Brogan GX Jr, Boden WE, Roe MT, Ohman EM, Gibler WB,Newby LK; CRUSADE Investigators. Gender disparities in the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:large-scale observations from the CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines) National Quality Improvement Initiative.J Am Coll Cardiol 2005;45:832-837.

426. Rosengren A, Wallentin L, Gitt AK, Behar S, Battler A, Hasdai D. Sex,age, and clinical presentation of acute coronary syndromes. Eur HeartJ2004;25:663-670.

427. Cho L, Topol EJ, Balog C, Foody JM, Booth JE, Cabot C, Kleiman NS,Tcheng JE, Califf R, Lincoff AM. Clinical benefit of glycoprotein IIb/IIIablockade with Abciximab is independent of gender: pooled analysis from EPIC, EPILOG and EPISTENT trials. Evaluation of 7E3 for the Prevention of Ischemic Complications. Evaluation in Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty to Improve Long-Term Outcome with Abciximab GP IIb/IIIa blockade. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitorfor Stent. J Am Coll Cardiol 2000;36:381-386.

428. Newby LK, Ohman EM, Christenson RH, Moliterno DJ, Harrington RA,White HD, Armstrong PW, Van De Werf F, Pfisterer M,

75

Hasselblad V,Califf RM, Topol EJ. Benefit of glycoprotein IIb/IIIa inhibition in patients with acute coronary syndromes and troponin t-positive status: the paragon-B troponin Tsubstudy. Circulation 2001;103:2891-2896.

429. Roe MT, Harrington RA, Prosper DM, Pieper KS, Bhatt DL, Lincoff AM,Simoons ML, Akkerhuis M, Ohman EM, Kitt MM, Vahanian A, Ruzyllo W,Karsch K, Califf RM, Topol EJ. Clinical and therapeutic profile of patients presenting with acute coronary syndromes who do not have significant coronary artery disease. The Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT) Trial nvestigators. Circulation 2000;102:1101-1106.

430. Bavry AA, Kumbhani DJ, Quiroz R, Ramchandani SR, Kenchaiah S,Antman EM. Invasive therapy along with glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and intracoronary stents improves survival in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a meta-analysis and review of the literature.Am J Cardiol 2004;93:830-835.

431. Fox KA, Poole-Wilson PA, Henderson RA, Clayton TC, Chamberlain DA,Shaw TR, Wheatley DJ, Pocock SJ. Interventional versus conservative treatment for patients with unstable angina or non-ST-elevation myocardial infarction: the British Heart Foundation RITA 3 randomised trial. Randomized Intervention Trial of unstable Angina. Lancet 2002;360:743-751.

432. Wallentin L, Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn E.Outcome at 1 year after an invasive compared with a non-invasive strat-egy in unstable coronary-artery disease: the FRISC II invasive random ised trial. FRISC II Investigators. Fast Revascularisation during Instability in Coronary artery disease. Lancet 2000;356:9-16.

433. Glaser R, Herrmann HC, Murphy SA, Demopoulos LA, DiBattiste PM,Cannon CP, Braunwald E. Benefit of an early invasive management strategy in women with acute coronary syndromes. JAMA 2002;288:3124-3129.

434. Mueller C, Neumann FJ, Roskamm H, Buser P, Hodgson JM,Perruchoud AP, Buettner HJ. Women do have an improved long-term outcome after non-ST-elevation acute coronary syndromes treated very early and predominantly with percutaneous coronary intervention:a prospective study in 1,450 consecutive patients. J Am Coll Cardiol2002;40:245-250.

435. McGuire DK, Emanuelsson H, Granger CB, Magnus Ohman E,Moliterno DJ, White HD, Ardissino D, Box JW, Califf RM, Topol EJ. Influence of diabetes mellitus on clinical outcomes across the spectrum of acute coronary syndromes. Findings from the GUSTO-IIb study. GUSTO IIb Investigators. Eur Heart J 2000;21:1750-1758.

436. Franklin K, Goldberg RJ, Spencer F, Klein W, Budaj A, Brieger D,Marre M, Steg PG, Gowda N, Gore JM. Implications of diabetes in patients with acute coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events. Arch Intern Med 2004;164:1457-1463.

437. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epide-miology, pathophysiology, and management. JAMA 2002; 287:2570-2581.

438. Dotevall A, Hasdai D, Wallentin L, Battler A, Rosengren A. Diabetes mel-litus: clinical presentation and outcome in men and women with acute coronary syndromes. Data from the Euro Heart Survey ACS. Diabet Med 2005; 22:1542-1550.

439. Bartnik M, Ryden L, Ferrari R, Malmberg K, Pyorala K, Simoons M,Standl E, Soler-Soler J, Ohrvik J. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J 2004;25:1880-1890.

440. Malmberg K, Ryden L, Efendic S, Herlitz J, Nicol P, Waldenstrom A,Wedel H, Welin L. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year. J AmColl Cardiol 1995; 26:57-65.

441. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treat-ment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infu-sion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ 1997;314:1512-1515.

442. Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K,Efendic S, Fisher M, Hamsten A, Herlitz J, Hildebrandt P, MacLeod K,Laakso M, Torp-Pedersen C, Waldenstrom A. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur HeartJ2005;26:650-661.

443. Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators.Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). Circulation1997; 96:1761-1769.

444. Berger PB, Velianou JL, Aslanidou Vlachos H, Feit F, Jacobs AK, Faxon DP,Attubato M, Keller N, Stadius ML, Weiner BH, Williams DO, Detre KM.Survival following coronary angioplasty versus coronary artery

bypass surgery in anatomic subsets in which coronary artery bypass surgery improves survival compared with medical therapy. Results from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). J Am CollCardiol 2001;38:1440-1449.

445. Sedlis SP, Morrison DA, Lorin JD, Esposito R, Sethi G, Sacks J,Henderson W, Grover F, Ramanathan KB, Weiman D, Saucedo J,Antakli T, Paramesh V, Pett S, Vernon S, Birjiniuk V, Welt F, Krucoff M,Wolfe W, Lucke JC, Mediratta S, Booth D, Murphy E, Ward H, Miller L,Kiesz S, Barbiere C, Lewis D. Percutaneous coronary intervention versus coronary bypass graft surgery for diabetic patients with unstable angina and risk factors for adverse outcomes with bypass: outcome of diabetic patients in the AWESOME randomized trial and registry. J AmColl Cardiol 2002;40:1555-1566.

446. Mehilli J, Kastrati A, Schuhlen H, Dibra A, Dotzer F, von Beckerath N,Bollwein H, Pache J, Dirschinger J, Berger PP, Schomig A. Randomized clinical trial of abciximab in diabetic patients undergoing elective per-cutaneous coronary interventions after treatment with a high loading dose of clopidogrel. Circulation 2004;110:3627-3635.

447. Breeman A, Bertrand ME, Ottervanger JP, Hoeks S, Lenzen M,Sechtem U, Legrand V, de Boer MJ, Wijns W, Boersma E. Diabetes does not influence treatment decisions regarding revascularization in patients with stable coronary artery disease. Diabetes Care 2006;29:2003-2011.

448. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39:S1-S266.

449. Brosius FC III, Hostetter TH, Kelepouris E, Mitsnefes MM, Moe SM,Moore MA, Pennathur S, Smith GL, Wilson PW. Detection of chronic kidney disease in patients with or at increased risk of cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association Kidney and Cardiovascular Disease Council; the Councils on High Blood Pressure Research, Cardiovascular Disease in the Young, and Epidemiology and Prevention; and the Quality of Care and Outcomes ResearchInterdisciplinary Working Group: Developed in Collaboration With the National Kidney Foundation. Hypertension 2006;48:751-755.

450. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296-1305.

451. Arnlov J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, Benjamin EJ,D'Agostino RB, Vasan RS. Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study. Circulation 2005;112:969-975.

452. Gupta R, Birnbaum Y, Uretsky BF. The renal patient with coronary artery disease: current concepts and dilemmas. J Am Coll Cardiol 2004;44:1343-1353.

453. Hostetter TH. Chronic kidney disease predicts cardiovascular disease. NEnglJMed 2004;351:1344-1346.

454. Shlipak MG, Fried LF, Cushman M, Manolio TA, Peterson D,Stehman-Breen C, Bleyer A, Newman A, Siscovick D, Psaty B. Cardiovascular mortality risk in chronic kidney disease: comparison of traditional and novel risk factors. JAMA 2005;293:1737-1745.

455. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr,Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evalu-ation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-1252.

456. Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L,Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein K,Zelenkofske S, Leimberger JD, Califf RM, Pfeffer MA. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004;351:1285-1295.

457. Gruberg L, Beyar R, Bassand JP, Seabra-Gomes R, Fioretti P, GottwikMG,Dawkins K, Cieslinski A, Hasdai D, Gitt AK, Group oBotSS. Renal insufficiency in patients undergoing percutaneous coronary intervention:results of the SHAKESPEARE Registry. J Am Coll Cardiol 2005;99(suppl):31A.

458. Hemmelgarn BR, Southern D, Culleton BF, Mitchell LB, Knudtson ML,Ghali WA. Survival after coronary revascularization among patients with kidney disease. Circulation 2004;110:1890-1895.

459. Hemmelgarn BR, Southern DA, Humphries KH, Culleton BF, Knudtson ML,Ghali WA. Refined characterization of the association between kidney function and mortality in patients undergoing cardiac catheterization.Eur Heart J 2006;27:1191 1197.

460. Santopinto JJ, Fox KA, Goldberg RJ, Budaj A, Pinero G, Avezum A,Gulba D, Esteban J, Gore JM, Johnson J, Gurfinkel EP. Creatinine clear-ance and adverse hospital outcomes in patients with acute coronary syn-dromes: findings from the global registry of acute coronary events(GRACE). Heart 2003;89:1003-1008.

76

461. TokmakovaMP, Skali H, Kenchaiah S, Braunwald E, Rouleau JL, Packer M,Chertow GM, Moye LA, Pfeffer MA, Solomon SD. Chronic kidney disease,cardiovascular risk, and response to angiotensin-converting enzyme inhibition after myocardial infarction: the Survival And Ventricular Enlargement (SAVE) study. Circulation 2004;110:3667-3673.

462. Kirtane AJ, Piazza G, Murphy SA, Budiu D, Morrow DA, Cohen DJ,Peterson E, Lakkis N, Herrmann HC, Palabrica TM, Gibson CM. Correlates of bleeding events among moderate- to high-risk patients undergoing percutaneous coronary intervention and treated with eptifibatide:observations from the PROTECT-TIMI-30 trial. J Am Coll Cardiol 2006;47:2374-2379.

463. Maeder M, Klein M, Fehr T, Rickli H. Contrast nephropathy: review focus-ing on prevention. J Am Coll Cardiol 2004;44:1763-1771.

464. Marenzi G, Assanelli E, Marana I, Lauri G, Campodonico J, Grazi M, DeMetrio M, Galli S, Fabbiocchi F, Montorsi P, Veglia F, Bartorelli AL.N-cetylcysteine and contrast-induced nephropathy in primary angioplasty. N Engl J Med 2006;354:2773-2782.

465. Pannu N, Wiebe N, Tonelli M. Prophylaxis strategies for contrast-inducednephropathy. JAMA 2006;295:2765-2779.

466. Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, Lasic Z, Iakovou I, Fahy M, Mintz GS,Lansky AJ, Moses JW, Stone GW, Leon MB, Dangas G. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation. J Am CollCardiol 2004;44:1393-1399.

467. Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ, Petersen J, Perruchoud AP,Eriksson U, Marsch S, Roskamm H. Prevention of contrast media-associated nephropathy: randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty. ArchIntern Med 2002; 162:329-336.

468. Solomon R, Werner C, Mann D, D'Elia J, Silva P. Effects of saline, mannitol, and furosemide to prevent acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents. N Engl J Med 1994;331:1416-1420.

469. Coca SG, Krumholz HM, Garg AX, Parikh CR. Underrepresentation of renal disease in randomized controlled trials of cardiovascular disease. JAMA 2006;296:1377-1384.

470. James SK, Lindback J, Tilly J, Siegbahn A, Venge P, Armstrong P, Califf R,Simoons ML, Wallentin L, Lindahl B. Troponin-T and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronary syndromes: a GUSTO-IV substudy.J Am Coll Cardiol 2006; 48:1146-1154.

471. Januzzi JL, Cannon CP, DiBattiste PM, Murphy S, Weintraub W, Braunwald E. Effects of renal insufficiency on early invasive management in patients with acute coronary syndromes (The TACTICS-TIMI 18 Trial). Am J Cardiol 2002;90:1246-1249.

472. deFilippi C, Wasserman S, Rosanio S, Tiblier E, Sperger H, Tocchi M,Christenson R, Uretsky B, Smiley M, Gold J, Muniz H, Badalamenti J,Herzog C, Henrich W. Cardiac troponin Tand C-reactive protein for pre-dicting prognosis, coronary atherosclerosis, and cardiomyopathy in patients undergoing long-term hemodialysis. JAMA 2003;290:353-359.

473. Gruberg L, Mehran R, Waksman R, Dangas G, Fuchs S, Wu H, Kent KM,Pichard AD, Satler LF, Stone GW, Leon MB. Creatine kinase-MB fraction elevation after percutaneous coronary intervention in patients with chronic renal failure. Am J Cardiol 2001;87:1356-1360.

474. Mallamaci F, Zoccali C, Parlongo S, Tripepi G, Benedetto FA, Cutrupi S,Bonanno G, Fatuzzo P, Rapisarda F, Seminara G, Stancanelli B,Bellanuova I, Cataliotti A, Malatino LS. Troponin is related to left ventricular mass and predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2002;40:68-75.

475. Androne AS, Katz SD, Lund L, LaManca J, Hudaihed A, Hryniewicz K,Mancini DM. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure. Circulation 2003; 107:226-229.

476. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation 2003; 107:223-225.

477. Foley RN, Parfrey PS. Cardiac disease in chronic uremia: clinical outcome and risk factors. Adv Ren Replace Ther 1997;4:234-248.

478. Hannisdal E, Kildahl-Andersen O, Grottum KA, Lamvik J. Prognostic factors in multiple myeloma in a population-based trial. Eur J Haematol 1990;45:198-202.

479. Hogue CW Jr, Goodnough LT, Monk TG. Perioperative myocardial ischemic episodes are related to hematocrit level in patients undergoing radical prostatectomy. Transfusion 1998;38:924-931.

480. Jurkovitz CT, Abramson JL, Vaccarino LV, Weintraub WS, McClellan WM. Association of high serum creatinine and anemia increases the risk of coronary events: results from the prospective community-based atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. J Am Soc Nephrol 2003;14: 2919-2925.

481. Nelson AH, Fleisher LA, Rosenbaum SH. Relationship between post-operative anemia and cardiac morbidity in high-risk vascular patients in the intensive care unit. Crit Care Med 1993;21:860-866.

482. Al Falluji N, Lawrence-Nelson J, Kostis JB, Lacy CR, Ranjan R, Wilson AC.Effect of anemia on 1-year mortality in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J 2002; 144:636-641.

483. Nikolsky E, Aymong ED, Halkin A, Grines CL, Cox DA, Garcia E, Mehran R,Tcheng JE, Griffin JJ, Guagliumi G, Stuckey T, Turco M, Cohen DA, Negoita M, Lansky AJ, Stone GW. Impact of anemia in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: analysis from the Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications (CADILLAC) Trial. J Am Coll Cardiol 2004;44:547-553.

484. World Health Organization. Nutritional anaemias: report of a WHOScientific Group. Report No.: Technical Report Series No. 405. Geneva: World Health Organization; 1968.

485. Zakai NA, Katz R, Hirsch C, Shlipak MG, Chaves PH, Newman AB,Cushman M. A prospective study of anemia status, hemoglobin concentration, and mortality in an elderly cohort: the Cardiovascular Health Study. Arch Intern Med 2005; 165:2214-2220.

486. Lee PC, Kini AS, Ahsan C, Fisher E, Sharma SK. Anemia is an independent predictor of mortality after percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2004;44:541-546.

487. Dauerman HL, Lessard D, Yarzebski J, Gore JM, Goldberg RJ. Bleeding complications in patients with anemia and acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2005;96:1379-1383.

488. Carson JL, Duff A, Poses RM, Berlin JA, Spence RK, Trout R, Noveck H,Strom BL. Effect of anaemia and cardiovascular disease on surgical mor tality and morbidity. Lancet 1996;348:1055-1060.

489. Vaglio J, Safley DM, Rahman M, Kosiborod M, Jones P, Thompson R,Krumholz HM, Spertus JA. Relation of anemia at discharge to survival after acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2005; 96:496-499.

490. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK, Stankunavicius R, Kolettis GJ. Com-pensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries. N EnglJ Med 1987;316:1371-1375.

491. Prinzmetal M, Kennamer R, Merliss R, Wada T, Bor N. Angina pectoris. I. A variant form of angina pectoris; preliminary report. Am J Med 1959;27:375-388.

492. Antman E, Muller J, Goldberg S, MacAlpin R, Rubenfire M, Tabatznik B,Liang CS, Heupler F, Achuff S, Reichek N, Geltman E, Kerin NZ, Neff RK, Braunwald E. Nifedipine therapy for coronary-artery spasm. Experience in 127 patients. N Engl J Med 1980;302:1269-1273.

493. Prizel KR, Hutchins GM, Bulkley BH. Coronary artery embolism and myocardial infarction. Ann Intern Med 1978;88:155-161.

494. Bugiardini R. Normal coronary arteries: clinical implications and further classification. Herz 2005;30:3-7.

495. Bugiardini R, Manfrini O, De Ferrari GM. Unanswered questions for man-agement of acute coronary syndrome: risk stratification of patients with minimal disease or normal findings on coronary angiography. Arch InternMed 2006; 166:1391-1395.

496. Bybee KA, Kara T, Prasad A, Lerman A, Barsness GW, Wright RS, Rihal CS.Systematic review: transient left ventricular apical ballooning: a syndrome that mimics ST-segment elevation myocardial infarction. AnnIntern Med 2004; 141:858-865.

497. Gianni M, Dentali F, Grandi AM, SumnerG, Hiralal R, Lonn E. Apical bal-looning syndrome or takotsubo cardiomyopathy: a systematic review. Eur Heart J 2006;27:1523-1529.

498. Hasin Y, Danchin N, Filippatos GS, Heras M, Janssens U, Leor J, Nahir M,Parkhomenko A, Thygesen K, Tubaro M, Wallentin LC, Zakke I. Recommendations for the structure, organization, and operation of intensive cardiac care units. Eur Heart J 2005;26:1676-1682.

499. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, Buszman P, Camici PG, Crea F, Daly C, DeBacker G, Hjemdahl P, Lopez-Sendon J, Marco J, Morais J, Pepper J, Sechtem U, Simoons M, Thygesen K, Priori SG, Blanc JJ, Budaj A,Camm J, Dean V, Deckers J, Dickstein K, Lekakis J, McGregor K, Metra M, Morais J, Osterspey A, Tamargo J, Zamorano JL. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27:1341-1381.

500. Rahimi K, Watzlawek S, Thiele H, Secknus MA, Hayerizadeh BF,Niebauer J, Schuler G. Incidence, time course, and predictors of early malignant ventricular arrhythmias after non-ST-segment elevation myocardial infarction in patients with early invasive treatment. Eur Heart J 2006;27:1706-1711.

501. Avezum A, Makdisse M, Spencer F, Gore JM, Fox KA, Montalescot G,Eagle KA, White K, Mehta RH, Knobel E, Collet JP. Impact of age on man agement and outcome of acute coronary syndrome: observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J 2005;149:67-73.

502. Budaj A, Brieger D, Steg PG, Goodman SG, Dabbous OH, Fox

77

KA,Avezum A, Cannon CP, Mazurek T, Flather MD, Van De Werf F. Global patterns of use of antithrombotic and antiplatelet therapies in patients with acute coronary syndromes: insights from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Am Heart J 2003;146:999-1006.

503. Fox KA, Goodman SG, Anderson FA Jr, Granger CB, Moscucci M,Flather MD, Spencer F, Budaj A, Dabbous OH, Gore JM. From guidelines to clinical practice: the impact of hospital and geographical characteristics on temporal trends in the management of acute coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). EurHeart J 2003;24:1414-1424.

504. Granger CB, Steg PG, Peterson E, Lopez-Sendon J, Van de Werf F,Kline-Rogers E, Allegrone J, Dabbous OH, Klein W, Fox KA, Eagle KA. Medication performance measures and mortality following acute coronary syndromes. Am J Med 2005; 118:858-865.

505. Mukherjee D, Fang J, Chetcuti S, Moscucci M, Kline-Rogers E, Eagle KA.Impact of combination evidence-based medical therapy on mortality in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2004;109: 745-749.

506. Norhammar A, Malmberg K, Ryden L, Tornvall P, Stenestrand U,Wallentin L. Under utilisation of evidence-based treatment partially explains for the unfavourable prognosis in diabetic patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 2003;24:838-844.

507. Roe MT, Peterson ED, Pollack CV Jr, Newby LK, Li Y, Christenson RH,Peacock WF, Fesmire FM, Diercks D, Kirk JD, Smith SC Jr, Ohman EM, Gibler WB. Influence of timing of troponin elevation on clinical outcomes and use of evidence-based therapies for patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Ann Emerg Med2005;45:355-362.

508. Stenestrand U, Lindback J, Wallentin L. Hospital therapy traditions influence long-term survival in patients with acute myocardial infarc tion. Am Heart J 2005; 149:82-90.

509. EllerbeckEF, KresowikTF, Hemann RA, Mason P, Wiblin RT, MarciniakTA.Impact of quality improvement activities on care for acute myocardial infarction. Int J Qual Health Care 2000;12:305-310.

510. Flynn MR, Barrett C, Cosio FG, Gitt AK, Wallentin L, Kearney P,Lonergan M, Shelley E, Simoons ML. The Cardiology Audit and Regis tration Data Standards (CARDS), European data standards for clinical cardiology practice. Eur Heart J 2005;26:308-313.

511. LaBresh KA, Ellrodt AG, Gliklich R, Liljestrand J, Peto R. Get with the guidelines for cardiovascular secondary prevention: pilot results. Arch Intern Med 2004;164:203-209.

512. Mehta RH, Das S, Tsai TT, Nolan E, Kearly G, Eagle KA. Quality improve-ment initiative and its impact on the management of patients with acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2000;160:3057-3062.

513. Mehta RH, Montoye CK, Faul J, Nagle DJ, Kure J, Raj E, Fattal P,Sharrif S, Amlani M, Changezi HU, Skorcz S, Bailey N, Bourque T,LaTarte M, McLean D, Savoy S, Werner P, Baker PL, DeFranco A, Eagle KA. Enhancing quality of care for acute myocardial infarction: shifting the focus of improvement from key indicators to process of care and tool use: the American College of Cardiology Acute Myocardial Infarction Guidelines Applied in Practice Project in Michigan: Flint and Saginaw Expansion. J Am Coll Cardiol 2004;43:2166-2173.

514. Mehta RH, Montoye CK, Gallogly M, Baker P, Blount A, Faul J, Roychoudhury C, Borzak S, Fox S, Franklin M, Freundl M, Kline-Rogers E, LaLonde T, Orza M, Parrish R, Satwicz M, Smith MJ, Sobotka P, Winston S, Riba AA, Eagle KA. Improving quality of care for acute myocardial infarction: The Guidelines Applied in Practice (GAP) Initiative. JAMA 2002;287:1269-1276.

78