GAMETOGENEZA

Gametii provin din celulele germinative primordiale(PGC), formate la nivelul epiblastului in timpul S2 si care migreaza in peretele sacului

vitelin. In timpul S4 incep sa migreze de la peretele sacului vitelin spre gonade ( aflate in dezvoltare), unde ajung la sfarsitul S5.

Celulele germinative masculine si feminine pentru aputea participa la fecundare intra in procesul de gametogeneza care include meioza

(I si II)si citodiferentierea. Rezultatul este o garnitura haploida de cromozomi( 22+X , 22+Y).

OVOGENEZA- debuteaza inainte de nastere:

b

CICLUL OVARIAN/CICLUL UTERIN Hipotalamusul prin GnRH( hormonul eliberator de gonadotropine) actioneaza

asupra adenohipofizei si stimuleaza secretia de FSH si LH

La inceputul fiecarui ciclu ovarian 15-20 de foliculi primari( preantrali) sint stimulati de FSH si incep maturarea; in conditii normale numai 1 dintre foliculi se matureaza complet si este eliberat 1 singur ovocit iar ceilalti degenereaza si devin atretici

FSH stimuleaza si maturarea celulelor foliculare(granuloase) care inconjura ovocitul

Celulele granuloase si celulele tecale produc estrogeni care:

- Determina tranzitia endometrului uterin catre faza proliferativa

- Produc scaderea viscozitatii mucusului cervical , pentru a permite trecerea spermatozoizilor

- Stimuleaza secretia hipofizara de LH

La jumatatea ciclului menstrual se produce cresterea brusca(pick) a secretiei de LH care:

- Determina cresterea concentratiei factorului de promovare a maturarii si ovocitul finalizeaza meioza I si intra in meioza II

- Stimuleaza productia de progesteron

- Induce ruperea foliculului si ovulatia

Factori care regleaza ovogeneza-FSH si LH

La nivelul ovarului se sintetizeaza: 1) estrogeni, cel mai important fiind estradiolul cu 2 pickuri , preovulator si la jumatatea

fazai luteale 2) progesteron secretat de corpul galben dar si de placenta in prima parte a gestatiei si

de catre CSR( in cantitati mici) 3) hormoni androgeni- secretati in cantitati reduse de catre celulele stromale 4) peptide- ex. Inhibina, activina - Inhibina este produsa atit de gonade cit si de hipofiza, placenta, corp galben - Inhibina inhiba secretia de FSH prin actiune asupra adnohipofizei - Secretia de inhibina este diminuata de GnRH - Exista 2 tipuri de inhibina: alfa (A)si beta(B) - Inhibina B prezinta un virf de secretie in prima parte a fazei foliculare si un al 2-lea pick

secretor la ovulatie - Inhibina A prezinta un virf secretor la jumatatea fazei luteale - Activina este secretata de celulele foliculare si stimuleaza secretia de FSH Axul hipotalamo-hipofizo-ovarian: - Provulator in primele 11-12 zile ale ciclului, nivelul plasmatic crescut de estrogeni are

un efect de feedback pozitiv catre hipofiza si hipotalamus stimulind secretia de LH care va induce ovulatia

- Postovulator, corpul galben secreta cantitati mari de progesteron, estrogeni si inhibina care prin feedback negativ reduc secretia de FSH si LH

Ciclul ovarian cuprinde: ciclul folicular( F. Foliculara); ovulatia; formarea si evolutia corpului galben( F. Luteala)

!!! Ciclul ovarian este diferit de ciclul menstrual Ciclul ovarian: - dureaza in medie 28 de zile - Incepe la pubertate - Se termina la menopauza ( 50-52 ani)= epuizarea rezervei ovariene - Considerind un CO de 28 de zile , ovulatia are loc teoretic in Z14( la 24-

36h dupa peackul de LH= trigger al ovulatiei) Semne clinice de ovulatie - Cresterea temperaturii bazale - Unele femei resimt o durere usoara- durere intermenstruala - Modificarea mucusului cervical(devine elastic si alunecos pentru a

asigura un vehicul sigur pentru transportul spermei) asemanator albusului de ou( aspect filant)

- Daca CO este mai lung/scurt, se calculeaza considerind constanta faza luteala(14zile)= metoda calendarului

Ex. CO 35 de zile, ovulatia are loc la 35-14= ziua 21 - Teste de ovulatie( disponibile in comert)- masoara nivelul de LH in

urina( colorimetric) ! acelasi principiu ca si la testele de ovulatie - masurarea progesteronului in singe in ziua 21( secretat de corpul

galben in principal) Implicatii clinice - planificarea sarcinii - Perioada fertila este 1 sau 2 zile inainte si dupa ovulatie - Contraceptie( metoda calendarului) - Tehnici de reproducere umana asistata( inseminare intrauterina- IUI,

pe ciclu natural, fara stimulare ovariana in prealabil

Ciclul folicular incepe la pubertate si se termina la menopauza( epuizarea foliculilor din ovar= golirea ovarelor)

!!!! Ciclul ovogenetic debuteaza intrauterin

Aplicatii clinice

AMH (anti-Mullerian hormone) O dat cu nceperea pubertii, AMH este produs de celulele

stratului granulos ale foliculilor de cretere din ovar La sexul masculin valorile AMH pot diferenia criptorhidismul de

anorhie iar la copiii mici ce prezint ambiguitate genital determinarea markerului este util pentru evaluarea prezenei i funciei testiculare.

Implicatii clinice: Sunt 2 situatii in care AMH-ul poate oferi informatii extrem de pretioase in atitudinea terapeutica:

- Determinarea rezervei ovariene (la femeile care urmaresc obtinerea unei sarcini prin fertilizare in vitro) sau determinarea prezentei testiculelor pe traiectul de coborare atunci cand ele nu se gasesc in scrot.

- Inhibina B determinata in faza foliculara

Aspectul de feriga al mucusului cervical in

perioada ovulatiei

Teste de ovulatie

Corpul luteal - Dupa ovulatie, celulele granuoase ramase la nivelul peretelui

foliculului rupt impreuna cu celulele tecii interne sub influenta LH acumuleaza un pigment galben si se transforma in celule luteale care formeaza corpul luteal si secreta progesteron

- Sub actiunea combinata a estrogenilor si progesteronului se realizeaza tranzitia mucoasei uterine la stadiul progestativ( secretor)- pregatirea pentru implantarea(nidatia) embrionului

- Daca ovocitul este fecundat degenerarea corpului luteal este impiedicata de hCG( gonadotropina corionica umana)- hormon secretat de sincitiotrofoblastului embrionului in dezvoltare

- Creste si formeaza corpul luteal de sarcina - Celulele luteale de culoare galbena continua sa secrete

progesteron pina la sirsitul L4, apoi involueaza treptat - Extirparea corpului galben de sarcina inainte de L4 determina

avort Transportul ovocitului - Cu putin timp inainte de ovulatie, fimbriile trompei uterine incep

sa execute miscari de baleiere pe suprafata ovarului iar trompa incepe sa se contracte ritmic

- Ovocitul inconjurat de celulele granuloase este transportat in lumenul trompei uterine prin miscarile cililor

- Ovocitul fecundat ajunge in cavitatea uterina dupa 3-4zile

Corpul albicans - Daca fecundarea nu se produce,

corpul luteal ajunge la dezvoltarea maxima dupa aproximativ 9 zile de la ovulatie, apoi celulele luteale involueaza si formeaza o masa de tesut cicatricial= corp albicans

Prima saptamana de dezvoltare la om de la ovocit imediat dupa ovulatie si pina la implantare

Ovar- etapele trecerii de la folicul primar la folicul preovulator si corpul luteal Etape intre ovulatie si implantare

Modificarile endometrului si modificarile ovariene corespondente produse in timpul CM si influentele hormonale in diferite etape

Modificarile mucoasei uterine

( endometrului) si modificarile ovariene corespondente produse in timpul CM in

absenta fecundarii

Ciclul uterin

De la pubertate (11-13ani) si pina la menopauza(45-50ani), endometrul( format din 3 strturi: bazal, spongios, compact) sufera modificari in cadrul unui ciclu de aproximativ 28 de zile(CM) aflat sub control hormonal ovarian

3 faze +/- faza preovulatorie 1) faza foliculara (proliferativa)- debuteaza la finalul fazei menstruale - Este sub influenta h. Estrogeni - Se deruleaza paralel cu cresterea foliculilor ovarieni 2) faza secretorie (progestativa)- debuteaza la 2-3 zile de la ovulatie ca raspuns la

progesteronul produs de corpul luteal 3) faza menstruala- daca nu se realizeaza fecundarea, descuamarea endometrului(

straturile compact si spongios) marcheaza inceputul fazei menstruale - la debutul fazei se produc singerari din aa. superficiale + desprinderea de mici

fragmente tisulare( stroma) si celule glandulare - In urmatoarele 3-4 zile straturile compact si spongios sint eliminate in cavitatea uterina Implicatii clinice - Mucoasa uterina poate fi urmarita ecografic- se masoara dimensiunile endometrului( se

foloseste termenul de trilaminar) - Progesteronul pregateste uterul pentru implantare. Implantarea blastocistului( NU

embrion, NU zigot, NU morula) se face doar in faza secretorie cind endometrul este suficient de gros

Cauze de inferilitate feminina Infertilitatea feminina este primara ( cind femeia nu a avut

niciodata o sarcina) sau secundara ( cind femeia nu mai concepe desi a avut sarcini anterioare)

Anovulatia:

Afectiuni ale sistemului hipotalamo-hipofizar (hiperprolactinemii, tumori hipotalamo-hipofizare, necroza hipofizei post-partum)

Afectiuni obstructii tubare primare sau secundare Probleme ale mucusului cervical ostil care contine anticorpi

antispermatici si care determina imobilizarea spermatozoizilor Fertilitatea feminina este maxima intre 20 si 40 de ani si scade cu

virsta in primele 3 luni concept 57 % dintre femei In primele 6 luni concep 72 % dintre femei In primele 12 luni concep 85 % dintre femei In primele 24 de luni concep 93 % dintre femei

Cauzele infertilitatii feminine

Infertilitatea de cauza hipofizara

HIPOFIZARA

Defect al receptorului de LHRH

Defect izolat de FSH

Insuficienta hipofizara pluritropa

Tumori hipofizare

Maladii inflamatorii, infiltratative, traumatisme sau tumori ale hipofizei

Sindromul adreno-genital congenital netratat

HIPOFIZARA

Tumori hipofizare (prolactinoame)

Hipofizita autoimuna

Hipofizectomie

Iradierea hipofizara

Necroza post partum a hipofizei

Hemobromatoza

Infertilitatea de cauza hipofizara

Sindromul adreno-genital congenital= pseudohermafroditismul feminin:

Este dat de hiperplazia congenitala a glandelor suprarenale( scad hormonii steroidieni si creste ACTH)) si rezultatul este hipersecretia de hormoni androgeni.

cariotipul este 46,XX hipersecretia de androgeni

determina masculinizarea organelor genitale externe( hipertrofia clitorisului si fuziunea partiala a labiilor mari).

INFERTILITATE DE CAUZA GONADALA

1) Disgenezia gonadala: - ovarele nu sint functionale, absenta ovocitelor

Cu cariotip XY( sindromul Swyer), este data de mutatii sau deletii punctiforme la nivelul genei SRY. Fenotipul este al unei persoane normale de sex feminin, dar la pubertate menstrele sint absente si nu se dezvolta caracterele sexuale secundare feminine.

Cu cariotip 45,X( sindromul Turner)- ovocitele sint absente nu prin absenta celulelor germinale ci prin accentuarea pierderii lor

Anomalii de diferentiere sexuala - hermafroditii au in 70% din cazuri cariotip 46,XX . Cei adevarati au

atit tesut ovarian cit si tesut testicular formind organul numit ovotestis, uterul este prezent iar organele genitale externe au caracter ambiguu dar predominant feminin.

INFERTILITATE DE CAUZA GONADALA

2) tulburari ale ovulatiei. Sint date de afectiuni hormonale, boala polichistica ovariana si alte boli care au ca element comun lipsa completa sau dereglarea ovulatiei.

dupa virsta de 35 de ani apare ovul de calitate inferioara, in special in cazul femeilor fumatoare sau care nu se ingrijesc de sanatatea lor asa cum ar trebui.

INFERTILITATEA data de boli sau anomalii ale trompelor uterine

- absenta congenitala a trompei uterine+/- ovar - este cauzata de afectiuni inflamatorii ale trompelor

uterine care duc la formarea de abcese, cicatrici si aderente care distorsioneaza arhitectura trompelor uterine si astfel stanjenesc sau blocheaza complet tranzitul ovocitului sau zigotului catre cavitatea uterina. Boala inflamatorie pelvina este exemplul clasic.

- o alta subcategorie este situatia in care trompele uterine au fost ligaturate sau chiar distruse la o nastere anterioara, la cererea femeii care la data respectiva nu mai dorea copii, dar care ulterior se razgandeste. Uneori trompele pot fi restaurate, alteori nu.

INFERTILITATEA data de afectiuni uterine

1) anomalii congenitale( uter didelf , uter dublu, unicorn, bicorn, atrezie de col, etc)

2) defect de receptor uterin care determina agenezie Mulleriana

3) afectiuni care pot face uterul neprimitor pentru implantarea blastocistului - de exemplu endometrioza, fibroamele uterine, polipii uterini, etc

CAUZE CERVICALE SI VULVO-VAGINALE DE INFERTILITATE

- malformatii ale cervixului sau anomalii ale mucusului cervical, care afecteaza deplasarea spermatozoizior in vagin spre cervix

- cervicita( inflamatie a colului) - anomalii ale glerei(lichid secretat de celulele

colului) - afectiuni cervicale si vulvovaginale, displazii,

stenoze - formarea de anticorpi in mucusul cervical

impotriva spermatozoizilor

ALTE CAUZE DE INFERTILITATE

Bolile tiroidiene, anumite boli cardiace, renale, autoimune, obezitatea, diabetul zaharat, aderente pelvine dupa anexite sau operatii pe abdomen/pelvis, avorturi repetate, DIU necorespunzatoare, sedentarismul, etc.

Explorarea infertilitatii feminine

Principalele dozari hormonale

ESTRADIOL PROGESTERON FSH LH PROLACTINA TESTOSTERONUL

(FREE) DHEA-S

TEMPERATURA BAZALA

EVOLUTIA MUCUSULUI CERVICAL

BIOPSIA DE ENDOMETRU

ECOGRAFIA

LAPAROSCOPIA

Explorarea infertilitatii feminine

Testul postcoital consta in examinarea unei picaturi de mucus cervical recoltat la ovulatie la 4 ore de la un act sexual

Un test normal insemna ca se pot identifica cel putin 5 spermatozoizi mobili pe fiecare cimp microscopic

Testul pozitiv permite sa se aprecieze ca exista un numar normal de spermatozoizi la barbat si uneori poate inlocui spermograma in cazul in care barbatul nu este dispus sa efectueze spermograma

In cazul in care testul este negativ barbatul nu este suficient de fertil

Daca in mucusul cervical sunt spermatozoizi imobili se poate suspecta ca exista anticopri antispermatici in mucusul cervical care imobilizeaza spermatozoizii

Explorarea infertilitatii feminine

Teste de permeabilitate tubara:

histerosalpingografia

Histeroscopia

laparoscopia

Histerosalpingografia

Hysterosalpingography (stnga): dilataie sever a trompei - Intervenia de restabilire a continuitii nu este posibil din cauza poriunii scurte a trompei integre. In imaginea din dreata intervenia este posibil pentru c partea distal a trompei este sufieiicnt de lung

Laparoscopie Histeroscopie

Metode contraceptive Contraceptive de bariera: - Prezervativul masculin, fabricat din latex, contine adeseori spermicide, se aplica pe

penis - Prezervativul feminin, fabricat din poliuretan, se muleaza pe suprafata interna a

vaginului - Alte dispozitive amplasate in vagin: diafragma, capisoanele cervicale, buretii

contraceptivi

Contraceptive orale pentru femei: - Contin o combinatie de estrogen si progesteron care inhiba ovulatia dar permite

menstruatia ( ambii hormoni inhiba eliberarea hipofizara de FSH si LH) - Se administreaza 21 de zile apoi se intrerup pentru a permite menstruatia apoi ciclul se

reia

Contraceptive orale pentru barbati: - Contin un hormon androgen de sinteza care impiedica secretia de LH si FSH astfel incit

blocheaza complet productia de spermatozoizi

Alte metode: - Implant subdermic sau injectie intramusculara de un compus ce contine progestin-

impiedica ovulatia timp de 5 ani - Dispozitivul intrauterin( DIU) se pune in cavitatea uterina - Vasectomia si ligatura trompelor uterine( sint reversibile , insa nu in toate cazurile)

SPERMATOGENEZA Debuteaza la pubertate

Are loc in tubii seminiferi care formeaza peste 90 % din masa testiculului si

au o lungime defasurata de 80 cm. In tubii seminiferi spermatogeneza are loc in asocierea cu celulele Sertoli care servesc controlului spermatogenezei si hranirii celulelor germinale in diferite stadii de dezvoltare

Stadiile spematogenezei sunt: spermatogonie spermatocit primar si secundar spermatida spermatozoid Spermatogeneza dureaza 80 4 zile Ca urmare a diviziunii meiotice prin care se injumatateste materialul genetic

spermtozoizii vor contine fiecare cite 22 de autosomi si cite un cromozom sexual: X sau Y

Prin fecundatie va rezulta zigotul care va avea garnitura de cromozonii 46( 44+ XX, sex feminin) sau 46( 44+ XY, sex masculin).

1. testicul( tubi seminiferi contorti); 2) ducte( conuri eferente); 3)epididim; 4) duct deferent; 5) vezicule seminale; 6) prostata; 7) uretra prostatica

CELULE SERTOLI, CELULE LEYDIG

La nivelul testiculului identificam mai multe tipuri celulare dintre care cele mai importante sun:

Celulele SERTOLI (sustentaculare, sustinere) localizate in interiorul tubilor seminiferi.

Celulele LEYDIG (interstitiale) localizate in afara tubilor seminiferi si secreta testosteron (nivele crescute in L3-L6 intrauterin, primul an de viata si postpubertate)

Celulele liniei seminale (spermatogonie, spermatocit primar si secundar, spermatida si permatozoid)

Celulele Seroli impart tubii seminiferi in 2 compartimente BAZAL intre membrana bazala si jonctiunile celulelor Sertoli (contine

spermatogonii, spermatocite primare celule diploide, 46 cromozomi) LUMINAL superior de jonctiunile celulelor Sertoli (bariera hemotesticulara)

contine celule haploide cu 23 cromozomi n principal, aceasta bariera protejeaza celulele cu 23 de cromozomi (care ar putea

fi receptate ca non - self) de un eventual atac cu anticorpi al organismului.

Tub seminifer in sectiune transversala: 1) lamina bazala, 2)Spermatogonie, 3)spermatocit primar, 4)spermatocit secundar, 5)

spermatide, 6) spermatide, 7)spermatozoizi, 8) celule Sertoli

1

2

3

4

5

6

7

8

BARIERA HEMOTESTICULARA

1. membrana bazala; 2. spermatogonia; 3. spermatocit primar; 4. spermatocit secundar; 5. spermatida; 6. spermie; 7. celula Sertoli; 8. bariera hemotesticulara(

substratul morfofunctional este reprezentat de complexul jonctional Sertoli-Sertoli). Rol in protejarea epiteliului seminifer impotriva agentilor toxici, reactiilor autoimine, etc.

Etapele principale ale transformarii spermatidelor in spermatozoizi( Spermiogeneza): 1)formarea acrozomului,

2)condensarea nucleului, 3)formarea colului, piesei intermediare si a cozii, 4)reducerea volumului citoplasmatic

SPERMATOGENEZA

Spermatogeneza este controlata de sistemul hipotalamo-hipofizar care produce: - La nivelul hipotalamusului: gonadopropin-releasing hormone( GnRH) - La nivelul hipofizei: FSH si LH Gn-RH este un peptid secretat in maniera pulsatila de catre hipotalamus (pulsatiile se succed la interval de 90-120 minute si stimuleaza la nivelul hipofizei secretia de FSH si de LH care se numesc hormoni gonadotropi

SPERMATOGENEZA

FSH este un hormon glicoproteic format din doua lanturi: alpha si beta, lantul alpha este comun pentru toti hormonii glicoproteici, iar lantul beta este responsabil de actiunea biologica a hormonului

FSH este sintetizat de hipofiza si eliberat in singe care-l vehiculeaza la nivelul testiculului

In testicul, FSH se leaga de receptorii specifici de la nivelul celulelor Sertoli care secreta sub actiunea stimulatorie a FSH o proteina care se numeste: androgen-binding protein( ABP), respectiv proteina de legare a androgenilor (testosteronului), proteina care va transporta testosteronul produs de catre celulele Leydig direct catre celule spermatice a caror diferentiere si evolutie o ajuta in mod esential

SPERMATOGENEZA

LH este un hormon glicoproteic format din doua lanturi: alpha si beta, lantul alpha este comun pentru toti hormonii glicoproteici, iar lantul beta este responsabil de actiunea biologica a hormonului

LH este sintetizat de hipofiza si eliberat in singe care-l vehiculeaza la nivelul testiculului

In testicul, LH se leaga de receptorii specifici de la nivelul celulelor Leydig care secreta sub actiunea stimulatorie a LH produce testosteronul

Testosteronul este implicat nu numai in spermatogeneza ci

si in dezvoltarea caracterelor sexuale primare ( aspectul organelor genitale), a caracterelor sexuale secundare care se dezvolta la pubertate si in mentinerea caracterelor sexuale si a comportamentului sexual

SPERMATOGENEZA

Controlul functiei endocrine a testiculului si a spermatogenezei se realizeaza prin intermediul unui sistem de feed-back.

In cadrul acestui control, nivelul testosteronului regleaza negativ pe cel de LH in sensul ca reducerea nivelului de testosteron se asociaza cu cresterea nivelului de LH care incearca sa stimuleze secretia de testosteron pentru a ajunge la normal

Celulele Sertoli care sunt permanent informate asupra calitatii spermatogenezei secreta doua proteine: inhibina si activina

Inhibina se secreta atunci cind spermatogeneza este corecta si inhiba nivelul de FSH; daca spermatogeneza este absenta din diferite motive nu se produce inhibina si FSH-ul creste foarte mult

Actvina determina cresterea nivelului de FSH

Pentru investigarea infertilitatii masculine este importanta determinarea de FSH, deoarece cresterea acestuia de trei ori peste valoarea normala are semnificatia compromiterii complete a spermatogenezi

INFERTILITATEA MASCULINA SI FEMININA

DE CAUZA ENDOCRINA AVORTUL DE CAUZA ENDOCRINA

FERTILIZAREA IN VITRO

Infertilitatea de cuplu

Infertilitatea se defineste drept imposibilitatea unui cuplu de a concepe dupa un an de activitate sexuala neprotejata

Infertilitatea afecteaza 10 % dintre cupluri

Responsabilitatea pentru infertilitate nu aparitine numai femeii asa cum s-a crezut si se mai crede inca

Femeia este aceea care se adreseaza prima pentru tratament dar responsabiltatea pentru infertilitate apartine:

- 40 % dintre cazuri recunosc o cauza masculina - 40 % dintre cazuri sunt de cauza feminina - 20 % dintre cazuri au etiologie mixta in care sunt implicati

ambii parteneri

Cauzele infertilitatii masculine Infertilitatea secretorie este determinata de afectiuni localizate la nivelul testiculului: - Lipsa de spermatogonii cum apare in sindromul numai celule Sertoli in care in

tubii seminiferi nu exista spermatogonii ci numai celule Sertoli sau in sindromul Klinefelter care este o afectiune genetica ( subiectii au 47, XXY cromozoni care se soldeaza cu scleroza tubilor seminiferi) si este ca mai frecventa cauza de infertilitate de cauza genetica

- Compromiterea spermatogenezi datorata: actiunii unor droguri: citostatice, antiandrogeni, fumatul, alte mecanisme care

interfereaza cu dezvoltare spermatogenezei anihiliarea spermatogenezei in cazurile in care testiculul nu coboara la timp in

scrot ( testicul necoborit congenital), inflamatii care distrug epiteliul germinal ( orhita urliana care apare prin atingerea

testiculului in cadrul infectiei cu virusl urlian- al parotiditei epidemice) Infiltratii ale tubilor seminiferi in cadrul unor boli infiltrative: hemosideroza Existenta unor factori de mediu care apar sub denumirea de disruptori endocrini si

sunt in general toxice din mediul ambiant

Hipogonadisme hipogonadotrope IZOLATE:

Sindromul Kallmann cu anosmie - Xp22.3

mutatie inactivatoare a receptorului de LH-RH ( 4q)

mutatie subunitatii LH 19q13.32

mutatie a subunitatii FSH

idiopatic

ASOCIATE CU ALTE ENDOCRINOPATII:

cu hipoplazia congenitala a suprarenalei (DAX1)

cu obezitate morbida: mutatia genei leptinei sau receptorului de leptina

cu insuficienta hipofizara anteriora : gena Prop-1

ASOCIATE CU ALTE ATINGERI NEUROLOGICE:

Sindromul Prader Willi deletia cromozomului 15 patern

Sindromul laurence Moon

sindromul Bardet Biedl

Tumori ale regiunii hipotalamo-hipofizare :

- craniofaringiom

- adenoame hipofizare

- disgerminoame, glioame, metastaze hipofizare

Procese infiltrative ale regiunii hipotalamo-ipofizare

- sarcoidoza, histicitoza, hemocromatoza

- hipofizita sau infundibulita

Necroza hipofizara

Iatrogenica sau traumatice

- chirurgie sau / si radioterapia a regiunii hipotalamo-hipofizare

- traumatism cranian

Functionale

- hiperprolactinemie

- carente nutritionale

- hipercortizolism

- medicamente: androgeni, anabolizante, agonisti de LH-RH, corticoizi

HIPOGONADISME HIPERGONADOTROP

Criptorhidie vanishing testis sindrom Klinefelter 47, xxy barbati 46 xx, barbati 45,xo mozaicuri SRY+ disgenezie gonadica pura cu cariotip XX torsiune testiculara leziuni ischemice dupa interventii pt,

criptohidie

Spermograma

Recoltarea lichidului spermatic pentru spermograma se face prin masturbatie, deoarece utilizarea coitului intrerupt are riscul de a pierde primul jet de sperma care este si cel mai bogat in spermatozoizi

Analiza spermei se efectueaza la jumatate de ora dupa emisie, timp in care se produce lichefierea si spermatozoizii sunt eliberati din pachetele in care sunt aglomerati la ejaculare

Analiza se face utilizind microscopul cu ocularul 40 si se apreciaza ca numarul de spermatozoizi care se observa pe un cimp microscopic este egal cu numarul de spermatozoizi/ml.

Spermograma normala Se apreciaza ca volumul normal al ejaculatului este de

3-5 ml si Numarul normal de spermatoozoizi este de 60

milioane/ml OMS considera ca peste 20 milioane /ml sunt

compatibili cu fertilitatea

Intre 15 si 20 milioane /ml; este oligospemie moderata

Sub 5 milioane /ml. este oligospermie severa, incompatibila cu fertilitatea

Azoospermie : absenta completa a spermatozoizilor

Se poate utiliza analiza computerizata a lichidului spermatic, care nu aduce detalii superioare unei spermograme corect efectuate

Spermograma normala criterii OMS Volumul: 2 ml sau peste

Concentratia de spermatozoizi: 20 milioane / ml. sau peste

Motilitate: 50 % dintre spermatozoizi cu miscari progesive

inainte

25 % cu miscari rapid progresive in 60 minute de la ejaculare

Morfologie: peste 30 % cu forme normale Leucocite: sub 1 milion / ml.

Test imunologic: sub 20 % dintre spermatozoizi devin aderenti

la particulele de reactie din mediu

SPERMOGRAMA - reprezinta un test de fertilitate masculina care verifica cantitatea si calitatea spermei

Rezultatele

NORMOSPERMIE = valori normale; polizoospermie = concentratia spermatozoizilor peste limitele

normal; hipospermie = volumul spermei < 1,5 mL ; hiperspermie =

volumul spermei > 5 mL; aspermie = absenta spermei; piospermie = prezenta leucocitelor in sperma (dau culoare

galbuie); hematospermie = prezenta hematiilor in sperma (dau culoare

rosiatica); astenozoospermie = motilitate < 40%; teratozoospermie = > 96% din spermatozoizi au forme anormale; - necrozoospermie = spermatozoizi neviabili; oligoozoospermie = spermatozoizi mobili < 15 mil./mL si

motilitate < 40%; azoospermie = absenta spermatozoizilor.

SPERMOGRAMA

In cadrul spermogramei se analizeaza si morfologia spermatozoizilor (structura amanuntita a componentelor fiecarui spermatozoid: cap, gat si coada).

Se analizeaza 100 spermatozoizi. Pe baza caracteristicilor ei sunt catalogati ca normali (valoare normala mai mare de 4%) si anormali (malformati: cap dublu, cap amorf, cap alungit, piesa intermediara grosa, coada dubla, coada franta, coada incolacita)

Spermatozoizii atipici pot prezenta anomalii la nivelul capului sau cozii, pot avea dimensiuni gigantice sau pot fi foarte mici, iar uneori pot fi

uniti inter ei. Spermatozoizii cu anomalii morfologice nu prezinta mobilitate normala si probabil nu au capacitatea de a fecunda

ovocitele. Motlitatea spermatozoizilor este apreciata prin analiza computerizata a lichidului spermatic .

Diagnosticul infertilitatii masculine

Istoric de traumatism testicular, torsiune, interventie pentru testicul necoborit congenital sau orhita urliana

Expunerea profesionala la caldura Reactii alergice severe Expunerea la radiatii sau la toxice industriale Consumul de droguri recreationale Medicamente care inhiba functia gonadica, receptorii de androgeni

sau produc hiperprolactinemie: cimetidina, steroizii anabolici, cefalosporine, quinolone, rezerpina, alpha metil DOPA, guanetidina

Ritmul activitatii coitale: in cazurile in care barbatul se rezerva pentru a avea activitate coitala doar in perioadele fertile ale femeii este posibil ca numarul de spermatozoizi sa fie mai mare dar motilitatea este mult diminuata

Volumul testicular mic are semnificatia : - unui sindrom Klinefelter, - a unui testicul coborit tardiv sau compromis prin actiunea de

coborire - a unui testicul nestimulat de catre sistemul hipotalamo-hipofizar

Diagnosticul etiologic al infertilitatii masculine

Anamneza poate pune in evidenta antecedentele de hipogonadism sau diferite afectiuni care pot antrena un hipogonadism

Se efectueaza spermograma si in cazul in care este azoospermie se determina nivelul de FSH, de LH si de prolactina

In cazul in care FSH si LH sunt scazute, inseamna ca sistemul hipofizar nu stimuleaza spermatogeneza

Cind FSH si LH sunt scazute se dozeaza intotdeauna prolactina, deaorece excesul de prolacina care poate proveni dintr-un microadenom prolactinic actioneaza ca antigonadotrop si inhiba stimularea spermatogenezei si reduce nivelul testosteronului determinind infertilitate si disfunctie erectila

In cazul in care FSH depaseste de 3 ori valoarea maxima normala defectul este la nivelul testiculului si atunci se identifica afectiunea determinanta prin anamneza, examen citogenetic ( sindromul Klinefelter) sau in anumite cazuri trebuie practicata biopsia testiculara

In cazul in care FSH este normal este de presupus ca spermatogeneza are loc insa spermatozoizii nu pot ajunge la invelul canalelor ejaculatorii. In aceste cazuri se practica biopsia testiculara. Cind biopsia arata prezenta spematozoizilor insa acesia nu sunt regasiti in lichidul ejaculat este o obstructie a canalelor deferente, ejaculatorii sau o atrezia a veziculelor seminale.

valorile AMH (anti Mulerian horman)pot diferenia criptorhidismul de anorhie iar la copiii mici ce prezint ambiguitate genital determinarea markerului este util pentru evaluarea prezenei i funciei testiculare.

1) Anticorpii antispermatici. Prezena anticorpilor

antispermatici ce reacioneaz cu antigenele de pe spermatozoizi este considerat tipic i specific pentru infertilitatea de cauz imunologic. Acesti anticorpi se gasesc la aproximativ 8% din barbaii infertili.

2)Test MAR (Mixed Antiglobulin Reaction) se efectueaza pentru

detectarea anticorpilor prezenti pe spermatozoizi (IgA si IgG). Cand sunt prezenti anticorpii antispermatici, spermatozoizii mobili vor lega particulele de latex formand aglutinari.

> 40% spermatozoizi legati de particule - pozitiv (probabilitate foarte mare de infertilitate de cauza imunologica).

MAR testul este un test diagnostic pentru infertilitatea masculin de cauz imunologic. n aceasta situaie cuplul respectiv trebuie s apeleze la fertilizarea in vitro cu injecie intracitoplasmatica spermatic (ICSI). Chiar dac spemograma arat normospermie, n cazurile cu MAR test pozitiv este necesara fertilizarea in vitro.

3) Halosperm Alegerea tehnicii de reproducere asistata in functie de fragmentarea ADN-ului spermatic(SDF)

Evaluarea fragmentarii ADN-ului spermatic este o metod simpl, rapid i eficient care analizeaz prezena sau absena unui halou la nivelul capului

spermatic. Proba se trateaz cu Halosperm Kit i are la baz un proces de

dispersie, de condensare a cromatinei spermatice cu dispariia ei n cazul unui

spermatozoid afectat. Prezena haloului traduce viabilitatea spermatozoidului. Dac

SDF este sub 30%, se poate practica inseminare artificial, cnd ns nivelul este

peste 30% atunci ansele de reusit vor fi prin fertilizare in vitro sau ICSI, evitndu-

se o inseminare inutil. Creterea SDF se asociaz cu doua situaii:

Varicocelul, cand tratarea chirurgical(varicocelectomie) reduce semnificativ

nivelul spermatozoizilor fr halou, iar post interventie se vor preleva mai multe

probe i se vor selecta calitativ spermatozoizii care vor fi utilizai;

Infecia cu Chlamydia trachomatis i Mycoplasma, ambele degradnd viabilitatea

spermatozoizilor i a crui soluie este tratamentul antibiotic.

4) testarea genetic -n situatiile complexe de tip azoospermie, criptozoospermie sau

oligoteratozoospermie sever n colaborare cu colegii geneticieni se poate efectua cariotipul, putem depista microdeleiile de pe cromozomul Y, sau prezena alelelor mutante pentru fibroza chistica. -Testul FISH din sperma l efectum n situaiile de eec la ICSI.

Sindromul Klinefelter 47 XXY, (80 %, ), 48, XXXY, 49, XXXXY, mozaicuri ( celulele contin 47 de cromozomi, avind un set de cromozomi sexuali de tip XXY; uneori pot fi

48 de cromozomi 44autozomi si 4 cromozomi sexuali XXXY , cu cit sint mai multi cromozomi X , creste probabilitatea de afectare a capacitatilor mintale)

Frecventa: 1/ 500, sporadic Cauza cea mai frecventa este non- disjunctia perechii XX de cromozomi

Date clinice: apar numai la sexul masculin si sint observate frecvent doar la pubertate sterilitate antecedente de criptorhidie atrofie testiculara volum testicular < 4 ml hialinizarea tubilor seminiferi dezvoltare pubertara lenta si incompleta ginecomastie pubertara pilozitate triunghiulara, se rade rar macroschelie osteoporoza deficit intelectual, ataxie (rara) pectus escavatum tulburari de glicoreglare Predispozitie la cancer de sin si tumori cu celule embrionare : choricarcinom, boli

autoimune, varice hidrostatice, diabet

Sindromul Klinefelter

Sindromul Klinefelter

Date biologice: FSH foarte crescut inhibina B scazuta testosteron total si biodisponibil sub limita inferioara

a normalului SHBG crescuta LH superior normalului azoospermie BIOPSIE TESTICULARA Sclero-hialinoza tubilor seminiferi Hiperplazie a celulelor Leydig Insule de spermatogeneza rare in cazuri izolate-

fertilizare in vitro

Diagnosticul etiologic al infertilitatii masculine

Varicolelul este o dilatatie a venelor plexului pampiniform care se gaseste linga testicul si determina cresterea temperaturii locale cu oligospermie si morfologie caracteristica a spermatozoizilor: diagnosticul se stablieste prin examinare urologica clincia si se confirma prin investigare ecografica.

Ecografie testiculara- Doppler color

Tratamentul infertilitatii masculine Tratmentul infertilitatii de cauza endocrina este posibil

numai in cazurile in care infertilitatea este determinata de reducerea nivelului de FSH sau LH sau de cresterea prolactinei

In hiperpolactinemii fie ca sunt functionale sau tumorale se aplica tratamentul cu agonisti de dopamina care reduc prolactina, cresc FSH si LH si restaureaza spermatogeneza

In cazul in care deficitul de FSH si LH este determinat de tumori ale sistemului hipotamamo-hipofizar, tumorile se trateaza chirurgical insa de regula hipofiza este deja afectata si fertilitatea nu se poate restaura

In cazul deficitului de FSH si de LH se face tratament cu FSH si LH recombinant obtinut prin inginerie genetica timp variabil pina la obtinerea fertilitatii

In cazurile de deficiti de Gn-RH se administreaza pulsatil cu ajutorul unei pompe care delivreaza pulsatil Gn-RH

Tratamentul infertilitatii masculine

Tratamentul infertilitatii de natura imunologica In cazul in care la barbat se deceleaza existenta

de anticorpi antispermatici barbatul este tratat cu glucocorticoizi care vor diminua productia de anticorpi

Dupa acest tratament se poate produce spalarea spermatozoizilor ejaculati pentru inlaturarea invelisului de anticorpi, dupa care acesti spermatozoizi sunt injectati direct in cavitatea uterina a femeii

Inainte de spalare se poate realiza ultracenrifugarea spermatozoizilor intr-un gel care mentine viabilitatea spermatozoizilor

Tratamentul varicocelului este necesar atunci cind exista oligospermie

Tratamentul infertilitatii masculine

In cazurile in care subiectul este considerat sigur infertil se apeleaza la inseminarea cu sperma de la donator necunoscut

Sperma este colectata de bancile de sperma de la voluntari sanatosi care sunt testati pentru boli transmise sexual inclusiv HIV si pentru anumite afectiuni genetice

Rata de fertilitate obtinuta dupa inseminarea cu sperma de la donator are o rata de eficacitate de 70 %

Etape pentru determinarea cauzei inferilitatii masculine

EXAMENUL CLINIC

- Habitus eunucoid cu centura pelvina larga

- ginecomastie

- nu s- a ras niciodata

- absenta pilozitatii pe torace, membre

- voce relativ subtire

- testiculi mici < 2,5 cm diametru consistenta apropiata de normal

- penis normal dezvoltat

- activitate sexuala declarata de cuplu: normala

Metode de reproducere asistata(ART)

Fertilizarea in vitro( IVF) a ovulelor, urmata de transferul de embrioni

- Cresterea foliculuilor ovarieni este stimulata prin administrarea de gonadotropine

- Ovocitele sint prelevate prin laparoscopie si aspiratie, imediat inainte de ovulatie, atunci cind ovocitul parcurge etapele finale ale primei diviziuni meiotice

- Ovulul(ovocit) este introdus intr-un mediu simplu de cultura, apoi se adauga spermatozoizii

- Ovocitele fertilizate sint monitorizate pina la 8 celule apoi sint introduse in uter

- Un dezavantaj al metodei este rata scazuta de succes, numai 20% dintre ovulele fertilizate implantate se dezvolta pina la termen. Pentru a creste rata de succes sint colectate, fertilizate si implantate 4-5 ovule rezultind aparitia de sarcini multiple.

Metode de reproducere asistata(ART) Transferul intratubar al gametilor(GIFT) - Ovocitele si spermatozoizii sint introdusi direct in ampula

trompie uterine, acolo unde se produce fecundarea

Transferul intratubar al zigotului (ZIFT)

- In zona ampulara sint amplasate ovocite fecundate

In caz de infertilitate masculina grava ( numar foarte scazut de spermatozoizi) se face injectare intracitoplasmatica a unui singur spermatozoid (ICSI)

- un singur spermatozoid (obtinut la orice nivel al tractului reproducator masculin) este injectat in citoplasma ovulului pentru a realiza fecundarea

- tehnica asociaza risc pentru produsul de conceptie - sa prezinte deletii ale cromozomului X

Daca exista situatii care nu isi gasesc rezolvarea prin metodele de mai sus se apeleaza la banca de sperma.

Avorul din primul trimestru-cauze

Factori genetici

- 55-70 % dintre sarcini se avorteaza in primul trimestru datorita unor probleme genetice grave incompatibile cu continuarea gestatiei

Factori de mediu

Fumatul

Consumul important de alcool

Diferite anestezice

Toxice din mediu

Avortul din primul trimestru-cauze

Cauze anatomice: uterul septat, hipoplazia uterina, sinechia uterina partiala

Cauze infectioase: chlamidia trahomatis, toxoplasma gondii, listeria monocitogenes, micoplasma hominis

Cauze autoimune: anticorpii antifosfolipidici

Factori embriotoxici