Gametogeneza

Gametogeneza (ovogeneza sau spermatogeneza) reprezinta procesul de formare a

gametilor feminini sau masculini apti pentru reproducere.

Aceasta prezinta o etapa preliminara, comuna, de aparitie si migrare a celulelor germinale

primordiale fiind ulterior divizata in functie de sex in ovogeneza si spermatogeneza.

Meioza- Procesul principal de diviziune prin care se obtin gametii se numeste meioza

(diviziune specifică celulelor sexuale, apare doar in gametogeneza). Rolul acesteia consta in

menţinerea constantă a numărului de cromozomi la toate generaţiile unei specii; acest proces

este indeplinit prin trecerea de la o celula precursoare diploida ( ovocit primar/spermatocit

primar cu 23X2 cromozomi) la gamet haploid (ovul/spermatida cu 23 X1 cromozomi).

Meioza cuprinde 2 etape: meioza I , reductionala (23X2, 4N ADN23X1, 2N ADN) si

meioza II, ecuationala (23X1, 2N AND23X1, N ADN);

1

Meioza II - ecuationala

Meioza I - reductionala

Interfaza- dublarea cantitatii de ADN

Ovocit/spermatocit primar

Diakineza-indepartarea cromozomilor

Zigoten-formarea tetradelor cromozomiale

Pachiten-crossingover cromozomial

AnafazaIIRezultatul meiozeiI- formarea a 2 celule fiice MetafazaII-alinierea

cromozomi pe placa ecuatoriala

TelofazaII

Rezultatul meioze iII

2

3

Interfaza - dublarea cantitatii de ADN (2N AND, cate 2 cromozomi omologi matern si patern = 1

pereche de cromozomi cu cate 1 cromatida 4N AND, cate 2 cromozomi omologi cu 2

cromatide fiice unite prin centromer=1 pereche de cromozomi cu cate 2 cromatide) si marirea

celulara (etapa anterioara meiozei)

Meioza I, diviziunea primara reductionala

A.ProfazaI – schimbul de ADN intre cromozomii omologi1.Leptoten – crestere volum nuclear, condensare cromozomi care devin alungiti, spiralati si alcatuiti din 2 cromatide fiice unite la nivelul centromerului (4N ADN)2.Zigoten – unire cromozomi omologi materni si paterni prin sinapse, formand cate o pereche sau tetrada cromozomiala (23 la numar, reprezinta fiecare pereche cromozomiala cu cei 2 cromozomi bivalenti uniti, cu cate 4 cromatide). 3.Pachiten – scurtarea, ingrosarea si spiralarea cromozomiala; formarea de chiase (puncte de

unire intre cromozomi) si realizarea de crossing-over (schimbarea de material genetic intre

cromatidele nonfiice pentru recombinarea informatiei genetice- variabilitate genetica individuala)

4.Diploten – debutul separarii cromzomilor de la nivelul tetradelor prin indepartarea

ceontromerelor dar ramanerea cuplajului la nivelul chiasmelor

5.Diakineza- indepartarea in continuare a cromozomilor, formarea fusului de divizune

B.MetafazaI- alinierea cromozomilor omologi pe placa ecuatoriala

C.AnafazaI - separarea cromozomilor omologi fara disjunctia centromerului si migrarea la poli

opusi de-a lungul fusului de divizune cu formarea a 2 seturi haploide (23cromozomi)

D.TelofazaI- ajungerea cromozomilor la poli, disparitia fusului de diviziune, decondensarea

cormozomilor, formarea membranei nucleare, formarea membranelor celulare, rezultarea a 2

celule fiice haploide cu 23 X 1 cromozomi, dar fiecare avand cate 2 cromatide fiice adica 2N

ADN (1 ovoctit secundar si primul globul polar = material genetic dar fara citoplasma/ 2

spermatociti secundari)

Interfaza – fara crestere sau dublarea cantitatii de ADN

Meioza II, diviziunea secundara ecuationala

A.Pofaza II – scurtarea si ingrosarea cromatidelor, formarea fusului de divizune prin migrarea

centriolilor

B. Metafaza II – atasarea cromozomilor prin centromere la fusul de diviziune

C.Anafaza II – clivajul centromerelor si diviziunea cromatidelor surori in 2 cromozomi frati cu

migrarea spre poli opusi

D.Telofaza II - alungirea si despiralarea cromozomilor,dispartia fusului de divizune, formarea invelisului nuclear, clivajul membranei citoplasmatice cu formarea a 2 celule fiice haploide(1 ovul si al doilea globul polar/ 2 spermatide)

Celulele germinale primordiale, faza de gonada indiferenta

Originea gametilor este reprezentata de celulele germinale

primordiale. Acestea se dezvolta din endodermul peretelui sacului

vitelin in saptamana a 3-4a de dezvoltare embrionara. Ulterior

migreaza prin mezenterul dorsal al intestinului primitiv (dorsal) si

populeaza crestele genitale (proliferari epiteliale in mezenchimul

subiacent) in saptamana a 5/6a, dand nastere gonadei indiferente.

In functie de diferentierea sexuala, masculina sau feminina, se

realizeaza dezvoltarea gonadelor si se initiaza gametogeneza

feminina-ovogeneza sau masculina-spermatogeneza.

Ovogeneza

Definitie – Consta in suma evenimentelor prin care ovogonia se transforma in ovul, fenomen

ciclic debutat in viata intrauterina, finalizat la menopauza.

A.Etapa embrio-fetala

Datorita absentei cromozomului Y (gena SRY, codifica tetis determining factor) la

nivelul gonadei indiferente se produc urmatoarele transformari in saptamanile 5-7: se

delimiteaza medulara (din cordoanele sexuale medulare primitive care disociaza) si corticala

ovariana (din cordoanele corticale) la nivelul careia se pozitioneaza celulele germinale.

Diferentierea celulelor germinale primordiale in ovogonii (46 cromozomi, 23 perechi,

2NADN) se produce in momentul in care primele ajung la nivelul crestelor genitale si incep

replicarea mitotica pentru multiplicare; astfel dintr-o singura celula germinala primordiala vor

rezulta multiple ovogonii.

Ovogoniile urmeaza 3 cai, in principal de diferentiere in ovocite primare incepand cu

saptamana 11-12 (46 cromozomi cu cate 1 cromatida, 23 perechi, 2NADN), de multiplare

mitotica (predominanta initial, finalizata in luna a VIIa) si de atrezie prin apoptoza (incepand

din luna IV/Va si finalizat la nastere cand nu mai sunt existente ovogonii la nivel ovarian).

Ovocitele primare o data diferentiate isi replica ADN-ul (interfazaI - 46 cromozomi cu cate 2

cromatide, 23 perechi, 4NADN) si intra in profaza primei divizuni meiotice; la acest nivel are

4

Creasta genitala

Celula germinala primordiala

mezenterintestin dorsal

loc o stagnare, acestea trecand in subfaza intermediara de latenta numita diplotene pana la

debutul pubertatii (dupa pubertate, la fiecare ciclu o cohorta foliculara este selectionata si

creste cu finalizarea primei diviuni meiotice pentru ovocitul primar al foliculului dominant).

Ovocitele primare aflate in acest stadiu se inconjoara de celule foliculare (celule plate

originare din epiteliul de suprafata) formand astfel un folicul primordial (din luna IVa). La

sfarsitul lunii a Va numarul total al foliculilor primordiali atinge un maxim de 7 milioane,

urmand apoi sub influenta apoptozei celulare (atrezie) numarul sa se reduca dramatic.

B.Etapa extrauterina

La nastere, ca urmare a apoptozei celulare, din cele 7 milioane de celule germinale mai

raman doar 2 milioane, atrezia foliculara (apopotza) continuand si dupa aceasta etapa (rimt de

1000 foliculi/luna).

La debutul pubertatii numarul de foliculi primordiali ajunge la aproximativ 400,000

dintre care doar 400 ajung la ovulatie.

Foliculogeneza - Din masa foliculara, la fiecare ciclu menstrual este selectionata o cohorta

(numar variabil dependent de rezerva foliculara restanta, aproximativ 1000 la fiecare ciclu) de

foliculi primordiali care incep sa se dezvolte si sa creasca (rol reglator initial in etapa timpurie

preantrala paracrin prin secretiile ovocitelor si a celulelor din granuloasa foliculara, ulterior

controlat gonadotropinic in etapa tardiva antrala); pe masura dezvoltarii foliculare sub stimul

5

hormonal FSH-estrogeni este selectionat foliculul dominant care isi va definitiva maturarea si

va ajunge sa ovuleze. Durata aproximativa este de 85 de zile.

Foliculogeneza este clasificata in 2 perioade mari in functie de caracteristicile anatomice

foliculare si de tipul de stimuli implicati:

1. timpurie perantrala- initiala si majoritar independenta de gonadotropina; in care

folicululii primordiali recurtati se transforma in foliculi primarisecundaritertiari

timpurii si care se finalizeza o data cu formarea antrului follicular (foliculi de Graaf)

2. tarzie antrala- dependenta de stimularea FSH; in care foliculii de Graaf cresc si se

matureaza, se selectioneaza foliculul dominant care va ajunge in etapa preovulatorie,

iar restul de foliculi selectionati involueaza devenind atretici.

Modificari anatomice :

1.etapa preantrala:

a.Transformarea in folicul primar: Celulele foliculare (plate) se transforma in celule

granuloase (cuboidale) si prolifereaza pentru a produce un epiteliu pluristratificat aflat pe o

membrana bazala ce il separa de ovocit; ovocitul primar in etapa de diplotene incepe sa

creasca; apare zona pellucida, un strat de glicoproteine inconjuratoare (secretat de celulele

granulaose si ovocit) care separa ovocitul de celulele granuloase.

b.Transformare in folicul secundar: Ovocitul continua sa creasca; celulele granuloasei se

pluristratifica in continuare; celulele tecii foliculare se organizeaza intr-un strat intern de

celule secretoare steroidiene - teaca interna si un strat extern de tesut conjunctiv ce contine

celule asemanatoare fibroblastelor- teaca externa

c.Transformare in folicul tertiar: Teaca se dezvolta in continuare; incepe sa apara un spatiu

plin cu lichid (loc de depozit al transudatului si secretiilor hormonale celulare produse de

celulele granuloase de tip estrogeni, androgeni, progesteron) intre celulele granuloasei numit

antru follicular.

2. etapa antrala:

6

Celulele tecale se diferentiaza si cresc; celulele granuloase secreta estrogeni (teoria celor 2

celule, 2 sisteme gonadotropinice – receptori de LH se gasesc doar in celulele tecale care sub

stimulare produc androgeni, receptori de FSH se gasesc doar in celulele granuloase si care sub

stimulare aromatizeaza androgenii preluati de la celulele tecale in estrogeni-estradiol); sub

aceasta influenta gonadotropinica lichidul se mareste impingand ovocitul si celulele

granuloasei inconjuratoare periferic; celulele granuloase care raman intacte si inconjoara

ovocitul formeaza cumulusul oofor; sub influente hormonale (FSH) se prodce selectarea

foliculului dominant.

Ovulatia

Definitie - Ovulatia consta in expulzia ovocitului (impreuna cu cumulusul oofor) prin bresa

formata la nivelul peretelui folicular. Din punct de vedere temporal acest fenomen are loc la

10-12 ore dupa varful de LH, in ziua 14/15 a ciclului menstrual cu aproximatie.

Preovulator- Preovulator varful de LH pe langa altele determina:

a.finalizarea primei diviziuni meiotice a ovocitului primar (maturation promoting

factor) cu formarea a 2 celule fiice de dimensiuni inegale fiecare cu cate 23 de cromozomi si

2NADN, o celulala fiica - ovocitul secundar ce primeste majoritatea citoplasmei, cealalta -

primul globul polar ce nu primeste deloc;

b.intrarea ovocitului secundar in metafaza celei de-a doua diviziuni meiotice unde va

stagna pana la fecundatie;

7

folicul primordial

folicul primar

ovocit primar

zona pellucida

celule tecale

celule tecale

celule granuloase

folicul de Graaf

antru

teaca externa

teaca interna

folicul tertiarfolicul secundar

cumulus oofor

ovocit secundar

corpus albicans

corp galben

c.aparitia receptorilor si stimularea producerii de progesteron de catre celulele

granuloase ale folicululi dominant = luteinizare, progesteron care va creste activitatea

enzimelor proteolitice (determinarea rupturii foliculare);

d.sinteza de prostaglandine esentiale rupturii foliculare

Mecanisme - Mecanismele care determina expulzia ovocitara sunt urmatoarele:

a.cresterea volumului folicular - Acest lucru este realizat prin: cresterea de volumului si

scaderea vascozitatii licidului folicular; dispersia celulara prin matricea de acid hialuronic

secretata de celulele granuloase care intercaleaza si disperseaza celulele (sub influenta LH,

progsteron si prostaglandine secretate de granulocite si stimul ovocitar);

b.contractiile fibrelor musculare ovariene – sub actiunea prostaglandinelor PgE2;

c.ruptura peretelui foliclar – realizat de substante proteolitice si fibrinolitice din lichidul

folicular (eliminate din lizozomii celulelor granuloase sub infleunta prostaglandinelor PgE2 si

stimulate de progesteron, FSH, LH) ;

d.eliberarea ovociuluit din matricea sa - remodelarea matricei (sub actiunea LH si FSH)

pentru a permite eliberarea complexului cumulus-ovocit si actiuea enzimelor proteolitice si a

prostaglandinelor.

Modificari anatomice - Suparafata ovarului se umfla local cu aparitia unei zone avasculare la

varf numita stigma. La acest nivel se produce eliminarea ovocitului cu zona pellucida si cu

celulele granuloase inconjuratoare din regiunea cumulusului oofor. Unele din celulele

cumulusului se rearanjeaza in jurul zonei pellucida pentru a forma corona radiata. Durata de

timp necesara captarii ovocitului de catre fibrii este aproximativ 2-3 minute mecanism

facilitat de miscarile musculaturii fibriilor tubare, si de interactiunile receptor mediate intre

mucoasa ciliara tubara- celule cumulus.

In momentul ovulatiei, la nivel ovocitar, prima diviziune meiotica este finalizata si se

incepe a doua diviziune meiotica (stagnare in metafazaII). A doua divizune meiotica este

finalizata doar daca ovocitul este fecundat, altfel celula degenereaza in aproximativ 24 de ore

dupa ovulatie.

Faza luteala, corp galben, corp albicans, corp galben de sarcina- Celulele granuloasei care

raman in peretele foliculului rupt impreuna cu celulele tecii interne sub influenta LH se

transforma in celule luteale (cresc devenind poliedrice; dezvolta un pigment galben-luteina)

si devin intens vascularizate formand astfel corpul galben/luteum. La acest nivel se secreta

8

progesteron in cantitati crescute (acces vascular la precursori progesteronici LDLcholesterol)

dar si estrogeni si alte peptide. Progestreonul cu hormonii estrogeni determina mucoasa

uterina sa intre in faza secretorie/progesationala pentru prepararea implantarii embrionare.

Corpul luteal este considerat un organ endocrin tranzitor deorece in absenta sarcinii (secretie

de hCG) regreseaza la 9-11 zile de la ovulatie datorita nivelelor scazade de LH circulant si a

scaderii senzitivitatii a celulelor la LH. Acest fenomen se numeste luteolzia si conduce la

transformarea corpului luteum prin degenerarea celulelor luteale si fibroza in corpus albicans.

Daca ovocitul e fertilizat, degenerarea corpului luteal este impiedicata de catre hCG

(secretie trofoblastica embrionara la 9-13 zile de la ovulatie, receptori comuni cu LH). Astfel

este continuata steroidogeneza (pana la 8 saptamani secretia dominanta de progesteron este

realizata de corpul galben; indepartarea corpului galben pana in luna IV de sarcina conduce la

avort) si corpul luteal creste in continuare formand corpul luteal de sarcina. In saptamana 9-10

de sarcina locul de sinteza progesteronica dominant este preluat de sincitiotrofoblastul

placentar si corpul galben regreseaza lent.

Spermatogeneza

Definitie – Consta in suma evenimentelor prin care spermatogonia se transforma in

spermatozoid, fenomen ciclic debutat la pubertate, present pe tot parcursul vietii masculine si

cu durata aproximativa de 72 de zile.

A.Etapa embrio-fetala

Sub influenta cromozomului Y (gena SRY, codifica testis-determining factor) se

formeaza cordoanele medulare sau testiculare (diferentiere din cordoanele sexuale primitive

care patrund in medulara) in interiorul carora se dispun celulele germinale primordiale

migrate si care se inconjoara de celule sustentaculare/ale lui Sertoli (derivate din epiteliul de

suprafata glandular). Pana la pubertate se mentine acelasi aspect, moment in care

spermatogeneza incepe de fapt.

B.Etapa extrauterina

9

La pubertate este initiata spermatogeneza cu urmatoarele etape: replicatia spermatogoniilor,

meioza si difereintierea - spermiogeneza

1.Replicatia spermatogoniilor - Putin inainte de pubertate, cordoanele sexuale se

canalizeaza si se transforma in tubuli seminiferi. In acelasi moment celulele germinale

primordiale se replica mitotic si dau nastere spermatogoniilor care sunt de 3 tipuri, tip A

(inchis si palid) sau tip B. Celulele de tip A se divid prin mitoza pentru a fi o sursa continua

de celule stem. In progresia normala unele din spermatogoniile de tip A parasesc populatia

celulelor stem si devin din ce in ce mai diferentiate (spermatogonii tip A inchispalidtip

B) prin diviziuni succesive dand nastere in final spermatogoniilor de tip B care prin mitoza se

transforma in spermatocite primare.

2.Meioza- Spermatocitele primare diploide initiaza meioza cu etapele succesive

reductionala I si ecuationala II (cu 1 singura replicare a numarului de cromozomi in anafazaI;

spermatocit primar 23X2 cromozomi 2N ADNX22 spermatocite secundare23X1

cromozomi 2NADN4 spermatide23X1 cromozomi,N ADN), dand astfel nastere

spermatidelor haploide

3.Spermiogeneza/diferentierea - Seria de modificari care duc la transformarea

spermatidelor in spermatozoizi se numeste spermiogeneza. Aceste modificari includ:

a.formarea acrozomului (derivat din aparatul Golgi, care acopera jumatate din suprafata

nucleului si contine enzime care ajuta la penetrarea oului si a straturilor sale inconjuratoare);

b.condensarea cromatinei nucleului intr-o masa compacta;

c.formarea gatului, a piesei de mijloc si a cozii;

d.alungirea citoplasmei si inconjurarea flagelului;

e.eliminarea majoritatii citoplasmei.

La oameni, timpul necesar ca o spermatogonie sa se transofrme in spermatozoid este de

aproximativ 72 zile; apoi apare o stagnare de inca 21 de zile in epididim pentru maturare

(obtinerea motilitatii complete in epididim)

10

Diferente spermatogeneza-ovogeneza

Diferente Spermatogeneza-spermatida Ovogeneza-ovul

Debut pubertate viata intrauterina

Durata 72 zile

Rezultat meiozaI 2 spermatocite secundare Ovocit primar, I globul polar

Rezultat meiozaII 4 spermatide Ovul, II globul polar

capacitatea fecundanta necesita diferentiere si pregatit pentru fecundatie

11

spermatogeneza ovogeneza

spermatocit I ovocit I

ovocit IIprimul globul polar

ovul

al doilea globul polar

spermatocit II MeiozaI

Anafaza I

MeiozaII

Diferentiere

spermatozoizi

spermatide

capacitatie

Continutul genetic 23 Cromozomi – 22 autozomi si

X sau Y

23 cromozomi – 22 autozomi

si X

Volum 50 nanometri 150 nanometri

interval (mediu) de fertilizare 48-72 12-24ore

Fecundatia

Fecundatia este procesul prin care gametii (feminin si masculin) fuzioneaza, in

regiunea ampulara a trompei uterine (1/3 externa). Viata fertila a unui ovul pare a fi in medie

12-24 ore, iar a unui spermatozoid 48-72 ore; fecundatia este in general obtinuta daca a existat

un contact sexual in intervalul ultimelor 3 zile inainte de ovulatie.

A.Faza prelimiara

Aceasta consta in ascensiunea spermatozoizilor din vagin in ampula tubara si

dobandirea puterii fecundante.

1. Ascensiunea spermatozoizilor in ampula tubara – In urma ejaculatiei (200-300

milioane spermatozoizi) de la nivelul fundului de sac vaginal posterior, spermatozoizii(1%,

cei mai mobili) ascensioneaza si strabat glera cervicala pentru a ajunge la nivel uterin, lichidul

12

seminal cu ph alcalin protejandu-i de ph-ul vaginal acid. Restul sunt distrusi de aciditatea

vaginala.

Glera cervicala - Pentru ca glera cervicala sa fie propice ascensionarii aceasta trebuie sa fie

clara, abundenta, filanta, de ph alcalin, cu cristalizare in foaie de feriga si o retea glicoproteica

canaliculara”tricot-like”; aceste caracteristici sunt dobandite sub stimulul estrogenic si

situeaza temporal optim faza preliminara cu 2-3 zile inainte de ovulatie. Rolul glerei cervicale

consta astfel in: selectia gametilor, initierea capacitatiei (spermatozoizii in pasajul lor se

elibereaza de plasma seminala si prostatica care contin factori de stabilizare ce inhiba

capacitatia), filtru antibacterian, rezervor de spermatozoizi in glandele cervicale.

Inaintarea spermatozoizilor de la nivel uterin la nivel ampular tubar este realizata prin

contractiile uterine, tubare si actiunea flagelara. La trecerea prin fluidul uterin si tubar

fenomenul de capacitatie este continuat. La nivel ampular ajung doar intre 300-500 de

spermatozoizi, restul se pierd la pasajul prin glandele uterine, jonctiunea utero-tubara sau sunt

fagocitati.

2.Dobandirea capacitatii fecundante - Spermatozoizii nu pot imediat ce au ajuns in

tractul genital feminin sa fertilizeze ovocitul ci trebuie sa treaca prin 2 fenomene: de

capacitatie si reactia acrozomala, fara de care fecundatia nu poate avea loc.

a.Capacitatia - Aceasta este reprezentata de suma modificarilor structurale membranare prin

care spermatozoizi trebuie sa treaca pentru a isi creste puterea fecundanta si a putea fertiliza.

Aceast fenomen incepe la pasajul prin glera cervicala si este majoritar finalizat la trecerea prin

secretiile uterine si tubare (interactiunea cu suprafata mucoasei tubare). Se produc astfel

urmatoarele modificari: indepartarea glicoproteinelor protectoare si stabilizante din lichidul

seminal care acopera initial spermatozoidul; scaderea stabilitatii membrane plasmatice si

acrozomale externe. In urma capacitatiei spermatozoidul este capabil sa efectueze

urmatoarele: reactia acrozomala, legare de zona pellucida si hipermobilitate.

b.Reactia acrozomala – Aceasta are loc dupa legarea de corona radiata fiind indusa de catre

proteinele acesteia (sau lichidul folicular in vitro). Reactia acrozomala consta in urmatoarea

serie de modificari: fuziunea membranei plasmatice spermatice cu membrana acrozomala

externa si eliberarea de enzime acrozomale necesare penetrarii zonei pellucida (acrozina,

13

hialuronidaza etc); aparitia de modificari la nivelul membranei acrozomale interne care va

fuziona cu membrana citoplasmatica ovocitara.

B.Fecundatia propriu-zisa

Aceasta prezinta 4 etape/faze succesive:

Faza1- penetrarea coronei radiata- In urma contactului dintre spermatozoizi si celulele

din corona radiata incepe reactia acrozomala.

Faza 2- penetrarea zonei pellucida- Zona pellucida este un invelis glicoproteic care

inconjoara ovocitul si care prezinta urmatoarele functii importante: contine receptori

spermatici specio-specifici care permit legarea spermatozoizilor; induce reactia acrozomala.

In urma legarii de receptori se elibereaza enzimele acrozomale (acrozina), spermatozoidul

penetreaza zona pellucida si intra in contact cu membrana plasmatica ovocitara.

Faza 3- fuzionarea dintre ovocit si membrana celulara spermatica interna – In urma

adeziunii (integrine) membranele acrozomala interna spermatica si plasmatica ovocitara

fuzioneaza cu patrunderea materialului genetic. In urma acestor evenimente, oul raspunde pe

3 cai:

a. Reactie corticala si zonala- Reactia corticala consta in eliberarea de enzime lizozomale din

granulele corticale ale citoplasmei ovocitare cu actiune asupra zonei pellucida la nivelul

careia declanseaza reactia zonala. Reactia zonala consta in alterarea permeabilitatii

(impermeabila) prin crosslinkari proteice si inactivarea receptorilor spermatici de la

nivelul zonei pellucida, elemente care previn polispermia

b. Rezolutia meiozei II ecuationala (metafazaII)- Ovocitul isi finalizeaza a doua diviziune

meiotica cu formarea a 2 celule fiice – al doilea globul polar (ADN fara citpolasama) si

ovocitul definitive=ovul (cromozomii 22X, N ADN aranjati in pronucelul feminin).

c. Activarea metabolica a oului- Factorul de activare este transportat de catre spermatozoid,

si are influenta asupra embriogenenzei timpurii.

Faza 4- Segmentatia - Speramtozoidul se apropie de pronucleul feminin si isi formeaza

pronulceul masculin; cei 2 nuceli intra in contact si isi pierd invelisurile nucleare; fiecare

14

pronucleu isi replica ADNul si se organizeaza pe fusul de divizune realizand o diziune

mitotica normala din care rezulta 2 celule fiice identice.

Migratia

Migratia consta in transportul oului prin trompa pana la nivel uterin unde se va

produce nidatia. Acest fenomen prezinta o durata aproximativ de 3 zile (80 ore) fiind divizata

intr-o etapa de stagnare initiala la nivel ampular (90%, spasm musculatura ampulo-stmica) si

o etapa de pasaj a zonei istmice.

Miscarea ovocitului fecundat are loc prin fenomene de contractie ale musculaturii netede

tubare si prin fluxul lichidului tubar mediat de miscarile ciliare inspre uter (proteine receptor

de la nivelul corona radiata-proteine receptor de pe mucoasa tubara).

Aceasta etapa este importanta prin faptul ca pe parcursul duratei sale se produc modificari

cruciale pentru succesul nidatiei:

a. la nivel uterin (endometru receptiv zi20-24, sub stimul progesteronic)

b. la nivelul zigotului (diviziuni mitotice seriate ale celulelor sale=blastomere, in ziua a

3-a intra in faza de 16 celule=morula moment de patrundere in cavitatea uterina)

controlate hormonal;

15

penetrare corona radiata

reactie corticala

penetrare zona pellucida

formare pronucleu masculin si feminin

patrungere material genetic masculin intraovocitar

reactie zonala

Astfel putem concluziona ca trompa are un rol de mentinere al zigotului pentru finalizarea

pregatirilor preimplantationale

Nidatia/ovoimplantatia

Nidatia este procesul prin care oul se implanteaza la nivelul cavitatii uterine; aceasta

are loc in ziua a 6-7a cu final in ziua 9-12a si la 2-3 zile de la patrunderea zigotului in

cavitatea uterina (zi 3). Prin nidatie se realizeza trecerea de la perioada de progestatie - viata

libera a oului in caile genitale la perioada de gestatie a graviditatii - ou implantat in cavitatea

uterine.

Aspecete prenidationale legate de zigot - In ziua a 3 a de la fertilizare zigotul aflat in

faza de morula (etapa de 16 celule) patrunde in cavitatea uterina, unde va stationa inca 2-3

zile pana la efectuarea nidatiei timp in care apar urmatoarele modificari: divizunea continua;

lichid incepe sa patrunda prin zona pellucida delimitand o cavitate numita blastocel, iar masa

celulara embrionica- blastocist; la nivelul blastocistului se delimiteaza 2 mase celulare, o

masa interna si externa; masa interna denumita embriobalst este grupata la un pol si va da

nastere embrionului; masa externa denumita trofoblast este grupata la polul opus, formand

16

ovulatie zi 14/15

fecundatie zi 16-17

captare 2-3 minute post ovulatie

Strabatere trompa durata 3 zile etape stagnare+pasaj istm

etapa de 2 celuleetapa de 4 celuleetapa de 8 celule

patrundere in cavitate etapa de 16 celule-morula la 3 zile de la ovulatie, zi17-18

Impantatie zi 21-22, ziua 6 de la ovulatie

stationare 2-3 zile zi 18-20

peretele blastocistului si va contribui la formarea placentara. Astfel se delimiteaza faza de

blastocist a zigotului (zilele 4-6).

Pentru ca implantarea sa poata avea loc, endometrul si blastocistul trebuie sa fie

corespunzator pregatiti. Endometrul sub stimul in special progesteronic (si estrogeni, secretati

de catre corpul galben) intra in faza secretorie corepsunzatoare zilelor 20-24 ale ciclului. De

asemenea, la nivelul blastocistului, zona pellucida care initial a jucat rolul de a impiedica

implantarea la nivelul trompei dispare si acesta se diferentiaza.

Situsul de implantare este considerat a fi in regiunea superioara a peretelui posterior in

plan mediosagital, desi exista variatie.

Implantarea este divizata in 3 etape: apozitie (legarea initiala laxa a blastocistului

orientat cu polul embrionar si peretele uterin); adeziune (legarea stransa, mediata prin

intermediul integrinelor); invazie (patrunderea trofoblastului la nivelul peretelui uterin -

endometru, 1/3 interna miometru si vascularizatie uterina prin enzime proteolitice sintetizate

de sincitiotrofoblast).

17

Placenta

Placentatia

Placentatia este fenomenul de formare a placentei cu punct de plecare din trofoblast,

pe masura dezvoltarii sale, incepand cu zilele 7-8 de la fertilizare.

Aceasta este divizata in mai multe perioade:

Perioada previloas

a

Etapa prelacunara zi 7-8 formare cito+sincitiotrofoblastEtapa lacunara zi9-12 formare lacune trofoblastice

Perioada viloasa

Etapa de elaborare zi13-sfarsitull lunii a IVaPerioada de stare sfarsitul lunii a IVa-

termen

18

membrana lui Heuser/exocelomica

cheag de fibrina

lacune

cavitate amniotica

sincitiotrofoblastcitotrofoblast

trofoblast

epiblast

hipoblast

masa interna embrionara

blastocel

pedicul de fixatie- primordiu cordon ombilical

sinusoide materne

Mesoderm extraembrionar

cavitate exocelomica

cavitate corionica

cavitate corionica

a. Etapa prelacunara/diferentierea trofoblastului, zi 7-8

Modificarile schitei placentare - trofoblastul se diferentiaza in 2 straturi: ciotrofoblast- 1 strat

intern de celule mononucleare si sinctiotrofobast- zona externa multinuleara fara margini

celulere distincte (celulele care se divid in citotrofoblast migreaza in sincitiotrofoblast unde

fuzioneaza si isi pierd membranele celulare individuale).

Elemente asociate de dezvoltare - Celulele masei interne embrionare se diferentiaza in 2

straturi: hipoblast (1 strat de celule ce margineste cavitatea blastocistului) si epiblast (1 strat

adiacent cavitatii amniotice). Cele 2 straturi impreuna formeaza placa bazala bilaminara. In

epiblast apare o cavitate mica, care prin largire va da nastere cavitatii amniotice.

b. Etapa lacunara, zi 9-12

Modificarile schitei placentare - La nivelul sincitiotrofoblastului apar vacuole care fuzioneaza

si formeaza lacune mari (zi9). Lacunele din sincitiu formeaza o retea intercomunicanta.

Celulele sincitiotrofoblastului penetreaza din ce in ce mai profund in stroma (inaintare prin

miscari ameboide) si erodeaza endoteliul (secreta enzime proteolitice ce produc liza celulelor

deciduale si endoteliale) arterelor spirale materne. Se produce astfel fuziunea dintre sinusoide

si lacune, sangele matern intrand in sistemul lacunar si formand circulatia uteroplacentara.

Uneori, in aceasta etapa, poate aparea o sangerare la locul de implantare (fluxul crescut in

spatiile lacunare), suprapusa zilei 28 de ciclu menstrual care poate fi confundata cu menstra

(semn Hartmann) si poate conduce la erori de datare. Pe parcursul acestei etape blastocistul se

invagineaza din ce in ce mai profund in stroma endometriala, defectul de penetrare de la

suprafata fiind treptat acoperit initial de un cheag de fibrina care ulterior e inlocuit de epiteliul

inconjurator (pana in zi10).

Elemente asociate de dezvoltare - Din hipoblast se diferentiaza o membrana subtire, ce

tapeteaza suprafata interna a citotrofoblastului (membrana exocelomica a lui Heuser).

Membrana lui Heuser impreuna cu hipoblastul vor inconjura cavitatea

blastocistuluicavitate exocelomica/sac vitelin primar. Intre cavitatea exocelomica cu

membrana lui Heuser si fata interna a citotrofoblastului apare o populatie noua de celule

mezenchimale care formeaza mezodermul extraembrionar (umple spatiul dintre trofoblast la

exterior si amnion cu membrana exocelomica la interior). In acesta se formeaza cavitati care

prin fuziune dau nastere unui spatiun-celom extraembrionar/cavitate corionica. Acest spatiu

inconjoara canalul vitelin (din primar se transforma in secundar si chiste exocelomice) si

cavitatea amniotica mai putin in locul in care mezodermul extraembrionar formeaza o punte

19

intre embrion si citotrofoblast= pediculul de fixatie, primoridul cordonului ombilical.

Mezodermul extrambrionar cu cito si sincitiotrofoblastul formeaza corionul

c. Etapa de elaborare, zi13-sfarsit luna a IVa

Modificarile schitei placentare – 1.stadiu trabecular. Sincitiotrofoblastul inainteaza in decidua

bazala si prin separarea lacunelor vasculare formeaza trabecule. 2.vilozitati primare. Celulele

citotrofoblastului prolifereaza local si penetreaza in sinciotrofoblastul trabecular formand

coloane celulare care apar pe toata circumferinta corionului. Coloanele celulare

citotrofoblastice invelite in sincitiotrofoblast se numesc vilozitati primare (debutul saptamanii

a IIIa). 3.vilozitati secundare. Celulele mezodermului extraembrionar se dezvolta si patrund in

centrul vilozitatilor primare spre decidua. Coloanele formate de la interior spre exterior pe 3

invelisuri mezoderm-cito-sincitiotrofoblast se numesc vilozitati secundare. 4.vilozitati

tertiare/placentare definitive. Vilozitatile cresc si se ramifica, iar lacunele sangvine se

transforma in spatii interviloase. Celulele mezodermului intravilozitar formeaza sistemul

capilar vilos prin diferentiere in celule sangvine si vase mici de sange. Astfel se creeaza

vilozitatea tertiara.

Celulele citrotofoblastice intravilozitare penetreaza sincitiul subiacent pana cand ajung la

nivelul endometrului matern; la acest nivel realizeaza conexiuni cu extensii similare din

trunchiurile viloase invecinate creind un invelis citotrofoblastic extern care fixeaza sacul

corionic de tesutul endometrial matern. Pe parcursul evolutiei vilozitatile cresc si se ramifica

radiar astfel ca dintr-o vilozitate stem/principala (conexiune directa cu placa coriala) se

20

vilozitate primara

vilozitate tertiaravilozitate secundara

stadiu trabecular

citotrofoblastsincitiotrofoblast

ax vascularmesoderm extraembrionar

dezvolta un intreg “arbore vilozitar” numit cotiledon care contine un trunchi atasat bazal la

placa coriala din care se ramifica dichotomic (prin inmugurire si formare de vilozitati

structurale primaresecundaretertiare) vilozitati fiice intermediare (de ordinul doi, trei etc

pana la 20) si ultima diviziune - terminale/libere. La nivelul vilozitatilor terminale (ultimile

ramuri) se realizeaza schimbul de gaze, acestea avand suprafata cea mai mare adunata. Exista

si vilozitati crampon/de ancorare care se extind de la nivelul placii coriale la deciduas coriala

(printr-o coloana citotrofoblastica invelita in sincitiu) cu rol de sustinere.

Conexiunea dintre placenta si embrion este realizata prin fuziunea capilarelor din vilozitati cu

cele de la nivelul mezodermului placii corionice si a pediculului de fixatie care la randul lor

intra in contact cu sistemul circulator intraembrionar; astfel o data debutul activitatii cardiace

circulatia utero-placentara este definitivata si pregatita de functionare (saptamana IV).

Corion - La sfarsitul lunii a doua corionul prezinta pe toata circumferinta vilozitati fiind

inconjurat de catre decidua bazala (polul embrionar) si decidua capsulara (pol abembrionar);

la nivelul deciduei bazale vilozitatile sunt mai bine dezvoltate (mai profunde si arborizate)

spre deosebire de omoloagele lor de la nivelul deciduei capsulare. Cavitatea corionica si

produsul de conceptie se maresc conducand la comprimarea si subtierea deciduei capsulare

(ocluzii vasculare) in urma careia si vilozitatile omoloage se atrofiaza; astfel la sfarsitul lunii a

IIIa corionul de nivelul deciduei capsulare devine neted- corion leave. Cresterea progresiva

21

vilozitati terminale

vilozitati fiice intermediare

trunchi vilozitar – vilozitate stem/principala

vilozitate crampon

spatiu intervilozitar

cotiledon placentar

sept vilozitar

conduce la degenerarea deciduei capsulare, la fuziunea dintre corion leave si decidua parietala

(de pe partea opusa uterine) cu obliterarea lumenului cavitatii uterine. Corionul si vilozitatile

coriale de la nivelul deciduei bazale prolifereaza si se ramifica in continuare capatand

denumirea de corion frondosum. Corion frondosum (partea fetala, marginita de placa

deciduala) impreuna cu decidua bazala (partea materna, marginita de placa bazala) formeaza

placenta (luna IVa).

In lunile IV-V decidua formeaza multiple septuri deciduale, care se proiecteaza in

spatiile interviloase dar care nu ajung pana la placa coriala si care pe fata materna delimiteaza

lobi placentari si la interior 1/mai multe cotiledoane.

Elemente asociate - Cavitatea corionica se largeste; la sfarsituul saptamanii 19-20 embrionul

este atasat de invelisul trofoblastic doar prin pediculul ingust de fixatie, primordiul cordonului

ombilical. Amnionul prin largirea cavitatii amniotice fuzioneaza cu chorion leave si formeaza

membranele amniotice.

d. Perioada de stare, sfarsitul lunii a IVa–termen

Placenta se mareste prin ramficatiile progresive vilozitare, in mare parte paralel cu

cresterea uterina ajungand sa acopere aproximativ 15-30% din fata interna uterina la termen.

22

corion laeve

corion frondosum

cavitate amniotica

cavitate uterina

cavitate corionica

decidua parietaladecidua capsulara/ovulara/reflectata

decidua bazala /interuteroplacentara

placenta

cavitate amniotica

decidua bazala /interuteroplacentara

Straturi fuzionate: decidua bazala+amnion+corion laeve

Apar depozitele de fibrinoid (create prin activarea factorilor de coagulare in urma patrunderii

de mezenchim prin microfisuri in sincitiu) care pot obstrua vasele vilozitare dar care au si

roluri importante: de bariera imunologica si de crestere a rezistentei placentare. Sunt 3 astfel

de straturi: fibrinoidul lui Langhans- subcorial, stratul lui Rohr- sub vilozitatile coriale si

citotrofoblast, stratul lui Nitabuch-la nivelul decidua bazala- loc de detasare placentara.

Placenta in forma finala este divizata in placa bazala si placa coriala intre care se afla

spatiul intervilos care contine cotiledoanele placentare (iradieri vilozitare dinspre placa

coriala) si speturile placentare (iradieri ale placii bazale) care delimiteaza incomplet spatiul

intervilos.

1.placa coriala- straturi: amnion, tesut conjunctiv in care se afla vasele placentare, strat

citrotrofoblast redus, sincitiu;

2.placa bazala- straturi: perete extern spatiu intervilos (sincitiu, citrotofoblast), fibrinoidul

Rohr, invelis restant citotrofoblast, strat Nitabuch, decidua materna

Functiile placentare

Placenta indeplineste multiple functii vitale: respiratie, digestie, excretie, endocrina,

aparare toate necesare cresterii si dezvoltarii fetale.

A.Transport de substante

Circulatia sangvina utero-placentara

La nivel placentar exista 2 sisteme circulatorii unite printr-o unitate morfofounctionala

comuna - spatiul intervilos. La nivelul acesteia este realizat un schimb bidirectional si anume:

sangele matern asigura fatului oxigen si substante nutritive; sangele fetal preda circlatiei

materne dioxidul de carbon si catabolitii fetali.

1.Sistemul circulator fetal – inschis - corioembrionar/intravilozitar

2.Sistemul circulator matern – deschis - uteroplacentar/intervilozitar

3.Spatiul intervilos

23

1.Sistemul circulator fetal:

Prezinta o componenta arterial si una venoasa si un flux sanginv fetal 60-200ml/min,

Componenta arteriala - Aceasta este asigurata de 2 artere ombilicale care colecteaza sangele

venos, bogat in CO2 si cataboliti fetali, din iliacele interne fetale. Pana a ajunge la nivelul

placii coriale cele 2 artere se anastomozeza intre ele (anastomoze Hyrtl pentru egalizarea

presiunii intre cele 2 artere) si se ramifica asemanator pentru a distribui sangele in cele 2

jumatati ale teritoriului placentar. La nivelul placii coriale se desprind ramuri

perpendiculare/perforante din care iau progresiv nastere vase sincrone diviziunilor vilozitare

(artere cotiledonareartere vilozitare intermediare primare, secundare, etc artere vilozitare

terminaleretea capilara sinusoida); aceasta ramificare se produce pana la nivelul

vilozitatilor libere terminale- loc de realizare al schimbului gazos- unde arteriolele divid intr-o

retea capilara sinusoida anastomozata cu reteaua vasculara venoasa (formand astfel sistemul

vascular tambur, retea de plexuri capilare sinusoide care formeaza o retea centrala – capilare

sinusoide si o retea superificiala- retea “in voaleta”/plex paravascular anastomozata cu reteaua

vasculara venoasa si care faciliteaza prin dispersia in retea schimbul intre circulatia materna

intervilozitara si fetala). Retelele capilare (lungime totala la termen 50 km) realizeaza astfel

cresterea ariei de schimb vasculare. Dupa nastere arterele ombilicale se oblitereaza formand

ligamentele ombilicale mediale, iar partea lor proximala care ramane permeabila da nastere

arterelor vezicale superioare.

Componenta venoasa – Aceasta este reprezentata de 1 vena ombilicala cu rol de a asigura O2

si substante nutritive preluate din circulatia materna. Reteaua capilara arteriala dreneaza in

venule si vene omoloage retelei arteriale si care in final se varsa in vena ombilicala(vena

ombilicala stanga initiala) care se deschide in sinusul cardiac. Dupa nastere vena ombilicala

stanga se oblitereaza si formeaza ligamentul rotund al ficatului.

2.Sistemul circulator matern

Acesta prezinta un fluxul sangvin placentar la termen de 400-500ml/minut fiind de asemenea

alcatuit dintr-o componenta arteriala si venoasa.

Componenta arteriala - Circulatia sangelui matern in spatiile interviloase este asigurata de

arterele uterine spiralate (in sarcina se denumesc utero-placentare, ramuri din arterele arcuate

24

miometriale) care aduc sange bogat in O2 si nutrienti in spatiul intervilos. Pe masura

strabaterii placii bazale spre spatiul intervilos la nivelul peretelui arterelor spiralate apar

urmatoarele modificari prin invazia celulelor trofoblastice: isi modifica structura si se subtiaza

(tunica musculara dispare si endoteliul degenereaza, peretele fiind astfel format dintr-un strat

de material fibrinoid), iar traiectul final este invadat de celule trofoblastice. La acest nivel se

formeaza astfel un dispozitiv de reglare al fluxului sangvin – con arterial de proiectie - aceste

vase de rezistenta mica putand acomoda debitul crescut vascular al sarcinii.

Componenta venoasa – Venele materne colecteaza sangele bogat in CO2 si cataboliti de la

nivelul spatiului intervilos confluand in venele endometriale si ulterior in vena uterina.

Acestea se deschid la nivelul speturilor intercotiledonare, sunt largi, turtite, de forma conica si

calibru mare cu un traiect paralel cu peretele uterin (arterele prezinta un traiect perpendicular);

astfel in timpul contractiei uterine venele spre deosebire de artere sunt obstruate cu

impiedicarea refluxului sangvin si golirea spatiilor interviloase; influxul arterial nu este

complet impiedicat astfel in timpul contractiei mai mult sange este valabil pentru schimburi

desi rata de schimb este scazuta.

3. Spatiul intervilozitar

Camera interviloasa alcatuieste un spatiu continuu fiind incomplete separate doar la

nivelul septurilor intercotiledonare. Acesta are la origine lacunele din sincitiotrofoblast care s-

au marit si au fuzionat; pe masura evolutiei sarcinii peretii acestuia sunt acoperiti de un strat

de fibrinoid (Langhans la nivelul placii coriale si Rohr la nivelul placii bazale). Este marginit

de placa coriala, sistem vilozitar si placa bazala la nivelul sau deschizandu-se vasele materne.

Pe masura inaintarii in sarcina, spatial intervilos isi mareste volumul prin indepartarea treptata

a placii coriale de placa bazala, de la un debit pe minut de 50 ml in saptamana a 10a la 600 ml

la termen.

Membrana vilozitara - Contactul

propriu-zis intre cele 2 circulatii

este realizat prin membrana

vilozitara (clasic si impropriu

denumita bariera placentara).

Conform dezvoltarii vilozitare

25

sincitiu

sinctiu

citotrofoblast

tesut conjunctiv

endoteliu vas fetal

sectiune vilozitara termen

sectiune vilozitara debut sarcina

Membrane vilozitara

initial aceasta este alcatuita din 4 straturi: 1.endoteliul vascular fetal (celule endoteliale si

membrana/lamina bazala periendoteliala), 2.tesutul conjunctiv al axului vilozitar-mezoderm,

3.citrotrofoblast ( celule cu membrana/lamina bazala ce separa trofoblastul de tesutul

conjunctiv) si 4.sincitiotrofoblast. Incepand cu luna a I Va , pentru a facilita schimbul de

substante membrana vilozitara se subtiaza prin disparitia citotrofoblastului (se transforma

treptat in sincitiotrofoblast care se alungeste si subtiaza) fiind alcatuita din: 1.endoteliu fetal

(celule endoteliale pe membrana bazala), 2.tesut conjunctiv si 3.sincitiu (sincitiotrofoblast pe

membrana bazala); in anumite cazuri tesutul conjunctiv se subtiaza si peretele capilar intra in

contact direct cu sincitiul, cele 2 membrane fuzionand intr-una singura si crescand astfel rata

de schimb gazos. Astfel de la o grosime a membranei de schimb la inceputul sarcinii de

0,025mm se ajunge la termen la 0,002 mm cu o suprafata functionala placentara apropiata de

cea a intestinului subtire la adult adica 14m². In mare se poate rezuma ca membrane vilozitara

este alcatuita din epiteliul vilozitar, stroma vilozitara si endoteliul capilarelor vilozitare.

Prin aceasta este realizat un schimb bidirectional si anume: sangele matern asigura fatului

oxigen si substante nutritive; sangele fetal preda circlatiei materne dioxidul de carbon si

catabolitii fetali.

Mecanism circulatie sangvina

Conul arterial de proiectie se deschide la nivelul placii bazale in spatiul intervilos (intre

cotiledoane, intr-o zona fara vilozitati) dirijand sangele matern de presiune ridicata (70-80

mmHg) sub forma de jet in ”rotocoale de fum de tigara” inspre placa coriala (spatiu intervilos

cu presiunea inferioara – 10 mmHG in repaus, 30-60 mmHg in timpul contractiei uterine). De

la nivelul placii coriale, jetul disperseaza lateral si se reintoarce in mare parte inspre venele

placii bazale, pe la radacina septurilor interviloase. Pe parcursul acestui traiect sangele ia

contact cu sistemul vilozitar si “scalda” sistemul capilar realizand schimburile prin membrana

interhemala vilozitara. Astfel circulatia fetala preia O2 si nutrienti de la sangele matern

cedand spre aceasta CO2 si cataboliti. Din punct de vedere hemodinamic, circulatia in spatiul

intervilos este rezultatul scaderii progresive a gradientului de presiune

26

con arterial de proiectie

vena materna

placa coriala

placa bazala

jet in “rotocoala de fum de tigara”

cotiledon

spatiu intervilos

Forte care influenteaza schimbul materno-fetal

Factori fetali - placentari

Cord fetalpulsatii cordon ombilical + pulsatii vilozitare – vasele vilozitare se dilate sau

contracta in functie de sistola sau diastola fetala; tahicardia generata de miscarile fetale creste aria

vilozitara

Musculatura neteda a vilozitati primare

Modificarea difuziunii prin membrana vilozitara – scaderea numarului de straturi

Maturitate placentara – curba evolutiva in raport cu varsta sarcinii – in perioada de tinerete si

maturitate apare cresterea suprafetei vilozitare si subtierea membranei vilozitare pe masura dezvoltarii

placentare; in perioada de senescenta apare scaderea numarlui arterelor utero-placentare prin

tromboza

Factori materni

Volemie materna, presiune arteriala materna, presiune sangvina artera utero-placentara -

efortul fizic initial creste volemia; prin hipotensiune arteria scade presiunea in vasele uterine

Modificari tonus uterin, contractii uterine - contractii Braxton Hicks umplere placentara prin

obstructie vene si pastrare permeabilitate artere; contractii uterine ritmicespatiul intervilos desi are

un flux incetinit se umple mai mult compensator prin arterele neobstruate, in puseu fluxul se poate

opri pe durata de pana la 1 minut cu reluare in afara contractiei; tetanieoprire completa

fluxhipoxie fetala

Modificari posturale - presiune spatiu intervilozitar - in decubit = 10mmHg, in

ortostatism>30mmHg; in decubit dorsal poate aparea sindromul de cava cu scaderea fluxului sangvin

in vasele uterine

Factori exogeni

Medicatie exogena (inervatie vilozitara) – betamimetice conduc la relaxare, ocitocice la

vascosonstrictia arteriolelor uterine

27

Schimbul de gaze

Schimbul de O2 si CO2 la nivelul spatiului intervilos este realizat prin difuziune

simpla (legea lui Fick) pe baza gradientului de presiune (in scadere progresiva) la nivelul

membranei vilozitare a vilozitatilor libere/terminale intre circulatia materno-fetala.

1.O2 - Oxigenul traverseaza membrana vilozitara pe baza gradientului de presiune, de la

presiunea ridicata materna la cea scazuta fetala. Desi gradientul de presiune partiala al O2 si

presiunea intravasculara a O2 transportat catre fat sunt mici (vena ombilicala 30-40mmHg),

exista o serie de mecanisme care faciliteaza absorbita O2 contrabalansand acest fenomen:

Difuziune simpla

PO2 spatiu intervilos 30-35 mmHg

PO2 venule 30 mmHG

Factori favorizanti absorbtiei O2

Hemoblogina fetala Curba de discoiere este deplasata la stanga fata de cea a Hb materne la

presiunea joasa Hb fetala transporta cu pana la 50% mai mult O2 decat Hb

materna

Poliglobulie fetala,

concentratie Hb ↑

Concetratie cu 50% mai mare a Hb fetale decat cea materna

Dublu atern Bohr

(ionii de H scad

afinitatea Hb pt O2)

CO2 din sangele fetal difuzeaza catre sangele matern sange fetal mai

alcalin(CO2↓concentratie ioni H↓), sange matern mai

acid(CO2↑concentratie ioni H↑)de partea fetala se deplaseaza curba de

disociere a Hb la stga=creste afinitatea Hb pentru O2=capteaza O2 mai

usor; de partea materna se deplaseaza curba de disociere a Hb la dreapta=

scade afinitatea HB pt O2=cedeaza O2 mai usor

2.CO2 – Acesta difuzeza din sangele fetal spre cel uterin pe baza diferentei de gradient; desi

diferenta este foarte mica CO2 este rapid eliminate datorita solubilitatii sale mari (20X mai

mare decat a O2)si a afinitatii Hb fetale mai scazute (pentru CO2).

Difuziune simpla

PCO2 spatiul intervilos 45mmHg

PO2 artere ombilicale 50mmHg

Factori favorizanti

28

Dublu efect Haldane (scadere

O2 creste capacitatea de a

capta CO2)

la nivel matern- pe masura cedarii O2 catre fat creste capacitatea

de legare a CO2

la nivel fetal - pe masura captarii O2 mai mult CO2 este disociat

Molecule si mecanismele de schimb de la nivel placentar:

Difuziune simpla - in functie

gradient presiune (legea lui Fick)

O2, CO2, H20, majoritatea electrolitilor (Na, K, Cl), corpi

cetonici, uree (excretie, fatmama), gaze anestezice

Difuziune facilitata - prin molecula

purtatoare , in favoarea gradient

presiune

Iod, fosfati, glucide (reprezinta principala sursa de energie

si crestere fetala; initial glucidele materne sunt singura

sursa, ulterior fatul participa activ prin sinteza glucidica

dupa luna IVa; placenta detine si rol de rezervor energetic-

glicogenoogeneza), hormoni steroizi ambele sensuri

Difuziune prin transport activ-

importiva gradient presiune, prin

mecanism enzimatic

Fe, Ca, Zn, Mg,Ph aminoacizi esentiali, vitamine

hidrosolubile,

Pinocitoza – vezicule endocitate Ig, virusuri, LDL (sinteza progesteron pornind de la

colesterol, aminoacizi esentiali, acizi grasi esentiali - acid

linoleic si arahidonic)

Pasaj direct - prin pori/solutii de

continuitate ale membranei

placentare

eritrocite fetale in circulatia maternal izoimunizare

Molecule ce nu traverseaza Fosfolipide, colesterol, trigliceride (foarte lent/deloc - –

29

placenta necesita glicozilare si transfer), hormoni polipeptidici (nu

adrenalina), vitamine liposolubile (transfer dificil), IgA,

IgM

B.Sinteza hormonala

La nivel placentar sunt sintetizati numerosi hormoni, placenta putand astfel a fi

considerata un organ endocrin temporar. Hormonii placentari sunt impartiti in 2 grupe mari:

hormoni proteici sau peptidici si hormone steroizi.

a.Hormoni proteici si peptidici

1.Hormonul gonadotrop corionic/ hCG

Acesta este o glicoproteina cu actiune asemanatoare hormonului luteinizant, LH. Activitatea

sa este mediata de catre receptorul membranar LH-hCG, receptor comun si pentru LH. Din

punct de vedere structural este alcatuit din 2 subunitati: o subunitate alfa (identica si pentru

LH, FSH si TSH motiv pentru care sunt si inrudite) si o subunitate beta (diferita pentru fiecare

hormon in parte). Doar forma completa este activa biologic, putandu-se lega de receptor.

Desi sinteza sa este majoritar realizata la nivel placentar, cantitati reduse mai sunt fiziologic

produse si de catre: rinichiul fetal sau hipofiza anterioara la barbati si femeile negravide; de

asemenea valori mari pot fi sintetizate de tumori maligne in special neoplasme trofoblastice.

La nivel placentar hCG este sintetizat predominant de catre sincitiotrofoblast din prima

saptamana a vietii intrauterine (zi7-8, debut nidatie). Secretia sa creste rapid cu dublare la

fiecare 2 zile pana cand atinge un maxim in saptamanile 8-10 (100.000 mU.I/l sangvin) dupa

care inregistreaza o scadere (in jurul a 10-12 saptamani ) cu ajungere la un platou (16

saptamani) mentinut pe tot parcursul sarcinii (10% din valoarea maxima, eliminare urinara

4000-10.000 U.I/l). Produsul final predominan de degradare al hCG este subunitatea beta,

care se afla preponderant la nivel urinar si prezinta aceeasi curba de sinteza comparativ cu

proteina completa sangvina. Testele serice si urinare de depistare a unei potentiale sarcini

prezinta anticorpi pentru subunitatea beta care se leaga si de subunitatea beta libera

predominanta in urina dar si de hCG intact, preponderent in plasma. Astfel pe prezenta hcCG

in organismul matern se bazeaza diagnosticul biologic si immunologic de sarcina. Valorile

anormal crescte de hCG pot aparea in boala trofoblastica gestationala, sarcina gemelara,

30

eritroblastoza fetala (anemia hemolitica fetala), feti cu anomaliicromozomiale - sindrom

Down (maturitate placentara redusa) iar valori mai mici in sarcina ectopcia sau in distrugerea

placentara precoce. Rolurile hCG sunt multiple dintre care: salveaza si mentine corpul galben

de sarcina (actiune luteotropa); actiune luteinizanta si foliculo-stimulanta in doze mari;

intervine in diferentierea gonadei masculine si a secretiei de testosteron (actioneaza ca

inclocuitor al LH pentru stimularea replicarii celulelor Leydig si sinteza de testosteron pentru

diferentierea masculina); are actiune imunosupresoare materna (receptie ou); actiune

tireotropa stimuland tiroida (cantitati mari); actiune de vasodilatatie si relaxare musculara

uterina (promoveaza sinteza de relaxina la nivelul corpuli galben cu receptori in miometru si

vase uterine); diagnosticul pozitiv de sarcina; depistarea fetilor cu anomalii cromozomiale -

sindrom Down.

2.Hormonul lactogen placentar

Printre denumirile sale mai vechi se afla hormon somato-mamotrop HCS, hormon corionic

de crestere (actiune si similitudine structurala cu hormonul de crestere). Este din punct de

vedere biochimic asemanator cu prolactina si cu horomnul de crestere, avand evolutie

ontogenetica probabil comuna.

Acesta este secretat de sincitiotrofoblast incepand cu primele saptamani de sarcina (2-3),

secretia sa creste ulterior progresiv pana la 34-36 saptamani cand este mentinuta in platou

pana la nastere. Rata de productie si concentratiile plasmatice materne sunt proportionale cu

masa placentara. Rata sa de productie in apropiere de termen(1g/zi) este cea mai mare pentru

hormonuii umani. Secretia este predominanta la nivel sangvin matern de unde si rolulile

predominant materne.

Printre actiunile sale biologice se enumera: rol metabolic - stimuealza Gh hipofizar

conducand la stimularea cresterii (mobilizeza grasimile de deposit- lipoliza materna cu

cresterea acizilor grasi liberi ca sursa de energie pentru metabolismul matern si nutritia fetala,

hiperglicemiant cerescand nivele de insulina materna cu stimularea sintezei proteice si

generarea de aminoacizi pentru fat); prezinta actiune sincergica luteotropa cu hCG; actiune

mamognetica ducand la cresterea si dezvoltarea glandei mamare; rol angiogenic posibil pe

vascularizatia fetala.

31

b.Hormoni steroizi

1.Estrogen

Estrogenii sintetizati de catre placenta sunt estradiol, estrona, estriol si estetrol.

Plecand de la multiple studii efectuate s-a observat (mamele cu feti anencefali, fara control

hipotalamohipofizocorticosuprarenalian fetal, au prezentat nivele anormal de mici de

estrogeni) ca placenta singura nu poate sintetiza si suplini nivelel necesare de estrogeni in

sarcina; astfel s-a creat conceptul de unitate materno-feto-placentara care prin conlucrare

desavarseste acest rol:

-Compartimentul placentar- reprezentat de sincitiotrofoblast

-Compartimentul fetal- corticosuprarenale si ficatul fetal

-Compartimentul matern- suprarenalele materne.

Sinteza si eliminarea estrogenilor totali din sarcina sunt net crescute fata de valorile de baza ;

nivelele estrogenice cresc pe masura evolutiei sarcinii (status hiperestrogeni spre finalul

sarcinii) finalizandu-se abrupt dupa nastere. In primele 2-4 saptamani de sarcina, nivelele

crescute de hCG mentin productia de estradiol de la nivelul corpului galben; in saptamana a 7-

a apare tranzitia luteala- placentara datorita scaderii productiei ovariene materne estrogenice

si preluarii sintezei de catre placenta.

Pentru sinteza estronei si a estradiolului produse la nivelul sincitiotrofoblastului placentar (4

enzime cheie) este nevoie de C-19 steroizii (DHEA, DHEAS) produsi de glandele suprarenale

predominant fetale dar si materne. Sinteza estriolului necesita o etapa initiala hepatica fetala

(substratul sunt C-19 steroizii in special DHEAS derivati din suprarenalele fetale) de

producere a C19 steroizilor 16 alfa hidroxilati (in special 16-OHDHEA) care ulterior ajunsi la

nivel placentar sunt convertiti la estriol.

Printre conditiile care conduc la scaderea nivelelor estrogenice totale se afla: moartea fetala,

anencefalia fetala, deficitul feto-placentar de sulfataza, hipoplazia adrenala fetala, deifictul de

aromataza feto-placentara, deficit fetal de sinteza a LDL cholesterolului (precursor al

C19steroizilor fetali), sindromul Down (formare scazuta de C19steroizi in surparenalele

fetale), disfunctii suparrenale materne sau terapie cronica cu glucocorticoizi. Eritroblastoza

32

fetala poate produce cresterea anormala a nivelelor estrogenice. Roluri: dezvoltare glanda

mamara, mecanism travaliu(stimuleaza sinteza de prostaglandine; moduleaza raspunsul

cervical prin receptori estrogenici; creste permeabilitatea, potentialul de actiune si

excitabilitatea membranara; sinteza protein contractile miometriale, sineza energetica; induce

formarea de receptori de oxitocina si alfa adreneregici).

2.Productia de progesteron

Pana la aproximativ 8 saptamani de sarcina, progesteronul este majoritar secretat de catre

corpul galben de sarcina (exiciza chirurgicala a corpului galben conduce la avort). Dupa

aceasta perioada placenta preia functia secretorie progesteronica, o cantitate minima fiind inca

produsa in ovar. Progesteronul este secretat de sincitiotrfoblast pornind predominant de

colesterolul exogen plasmatic sau sintetizat intraplacentar ca precursor (scindare

intramitocondriala a colesterolului la pregnenolon; conversie la progesteron in reticulul

endoplasmic) trecand apoi in organismul matern si fetal. Metabolitul final in organismul

matern la nivel urinar este reprezentat de pregnandiol. Sinteza si eliminarea progesteonului

creste progresiv pana la termen cand scade brusc in momentul declansarii travaliului. Roluri:

mecansimul declansarii nasterii ( relaxare musculara, inhiba sinteza de

prostaglandine,stabilizeaza membrana lizozomala), imunosupresiv (suprima raspunsul matern

importiva antigenelor fetale), antiinflamator, preparare endometru, substrat pentru sinteza

mineralo si glucocorticoizi fetali.

Hormoni proteici

Hormoni de eliberare hipotalamic like (CRH, GnRH, GHRH, TRH, somatostatina) - hormoni

analogi celor hipotalamici dar care prezinta sisteme diferite de reglare

33

CRH corticotrophin releasing

hormone (familia peptidelor

inrudite cu CRH)

sintetiza: placenta-trofoblast, membrane, decidua

rol:

-creste secretia de ACTH placentar (rol autocrin/paracrin)

-initiere travaliul (↑Prostaglandine) - posibil

-relaxare tesut muscular neted din vase si miometru – reglare flux

sangvin

-imunosuresie

urocortin(familia peptidelor

inrudite cu CRH)

rol:

-creste secretia de ACTH placentar (rol autocrin/paracrin)

GnRH - gonadotropin

releasing hormone

sintetiza: trofoblast

rol:

-regleaza sinteaza de hCG, steroidogeneza,eliberare prostaglandine

GHRH- growth hormone

releasing hormone

rol: necunoscut

Hormoni asemanatori hormonilor tropi hipofizari (ACTH, hGH-V, hCT)

hCT –human corionic

thyrotropin

rol: importanta redusa prin sinteza redusa, rol tireotrop

ACTH -human corionic

adrenocorticotropin (produsi

final POMC impreuna cu

lipotropina si betaendorfine)

sinteza: sincitiotrofoblast (indusa de CRH din citotrofoblast)

rol:

-stimuleaza eliberare de glucocoritcoizi fetali si materni (rezitenta

partiala la test de supresie cu dexametazona), productia

suprarenaliana fetala si materna de precursori hormoni steroizi

cholesterol+pregnenolona

-stimuleaza productia de CRH placentar (diferit matern)

Alti hormoni

relaxina sinteza: corp galben(majoritar, nivele crescute la debut sarcina),

decidua, placenta

rol: induce relaxarea fibre musculare si starea de liniste de la

debutul sarcinii (paralel cu nivelele de progesteron)

PTH-rP placentar

parathyroid hormone related

protein

rol: osificare si cresterea osoasa fetala (mediaza transportul de Ca)

34

hGH-V - growth hormone

variant(diferit de cel hipofizar)/

hormonul de crestere

placentar

sinteza: doar sincitiotrofoblast

rol:

-crestere fetala (gluconeogeneza+lipoliza materna, cantitati

crescute determina rezistenta la insulina)

-corelatie cu nivele IGF

betaendorfine, ekefaline,

dinorfine (produsi POMC)

rol:

-analgezie in travaliu, nastere

-inhiba oxitocina, vasopresina,

-stimuleaza secretia de prolactina

Hormoni peptidici

Letpina sinteza: trofoblast

rol: in crestere si dezvoltare (corelare cu greutatea fetala, induce

proliferarea trofoblast , inhiba apoptoza)

Neuropetidul Y sinteaza: citotrofoblast

rol: elibereaza CRH

Inhibina, Activina sinteza: celule granuloase, placenta

rol:

inhibina-inhiba secretia hipofizara de gonadotropine - FSH- inhiba

ovulatia in sarcina (+estrogen), inhiba sinteza de GNRH

activina-stimuleaza sinteza GNRH, inhiba sinteza inhibina

C. Reactii immune - neutralitate imunologica

Placenta prezinta tolerant imuna (inerta din punct de vedere immunologic) permitand astfel

supravietuirea si dezvoltarea fetala (fat considerat o semialogrefa). Aceste elemente sunt mediate la

interfata decidua-trofoblast fiind reglate prin intermediul celulelor uterine natural killer si a

antigenelor MHC/HLA.

Placenta nu realizeaza o bariera totala intre circulatia fetala si placentara , prin micile sunturi

realizandu-se un transfer bidirectional. Embolii sincitiali reprezinta un astfel de exemplu; acestia

reprezinta fragmente mici vilozitare rezultate din detasarea nodurilor sincitiale- inmuguriri sincitiale

pe suprafata vilozitara cu rol de sechestrare a nucleilor degenerati din zonele metabolic active

35

adiacente . Astfel se pot explica o serie de patologii asociate: izoimunizarea in sistemele Rh si ABO,

identificarea de celule fetale la nivel matern-maduva, sange ceea ce ar putea explica rata mai mare

de reactii autoimmune la sexul feminine (+ microchimerism- regenerare materna pe baza celule stem

fetale).

D.Protectia impotriva agresiunilor

Placenta prin caracteristicile sale realizeaza protectia continutului fetal importiva majoritatii

factorilor exogeni agresivi, traversarea placentara realizandu-se in functie de dimensiune

moleculara, gradient de concentratie, character lipofil/hidrofil etc.

Agenti patogenibacterii sifilis, listerioza, difetrievirusuri traverseaza , rubeola, HIV

paraziti toxoplasma, plasmodiumanticorpi doar IgGsubstantetoxice alcool, Pb, Hg, cocaine, heroinamedicamente atropine, opiacee, betamimetice, acid

acetilsalicilic, talidomida

Placenta la termen

La termen placenta are forma discoidala, un diametru de 15-25 cm, aproximativ 3 cm grosime

atingand grosimea maxima la centru cu scadere treptata spre periferie si 1/6 din masa fetala

(500-600g). Aceasta prezinta 2 fete: fetala si materna

1.fata fetala/interna - neteda, lucioasa fiind acoperita de amnios si translucida prin care se

distinge corionul si vasele ombilicale; la acest nivel se insera central cordonul ombilical cu

iradiere periferica radiara a vaselor ombilicale sub amnion si ale caror ramuri penetreaza

ulterior corionul.

2.fata maternal/externa - aspect poros, divizata in 15-30 de lobi placentari (diferit de

cotiledoane) prin santuri (bazele septurilor placentare incomplete).

Aceasta este alcatuita din 2 parti: o parte fetala (corion frondosum) si o parte materna

(decidua bazala) .

36

Placenta umanala termen este de tip decidual (delivrenta si cu o parte materna deciduala,

separare la nivel strat spongios), hemocorial (contact direct sangele matern – corion)

asigurand nutritia hemotrofa (procurare de substante nutritive direct din sistemul circulator;

anterior circulatie histiotrofa).

Variatii structurale placentare

placenta praevia implantare pe traiectul canalului de nastere la nivel

segment inferior

lob accesor placentar conexiune placentara prin membrane si vase

placenta bilobata(bipartita)

sau trilobata(tripartita)

divizune placentara in 2/3 diviziuni interconectate

placenta membranaceea persistent vilozitatilor coriale pe toata circumferinta

corionica

placenta circumvalata implantare excesiva placentara cu arie de acoperire a

sacului amniotic >1/2, urmata de pliere catre interior (placa

coriala) a margini placentare si membrane pentru a reduce

aria la ¼ Formare un inel gros membranar ce

circumscrie placenta.

placenta accreta, increta,

percreta

aderenta anormala placentara

37