Modul Farmacoterapie II Specialitate Farmacie clinica

Coordonator curs: SL Dr Veronica Bild

ANALGEZICE ANTIPIRETICE (si AINS)

Baze fiziopatologice si farmacologice

Fiziopatologia termoreglarii Homeostazia termica

Este rezultanta echilibrului dintre procesele de: termogeneza (producere de caldura) 3000 cal/24 h la adult termoliza (pierdere de caldura) 3000 cal/24 h la adult

Reglarea temperaturii corpului are la baza un act reflex ce implica: receptorii termici cutanati (Ruffini pentru cald, Krause petru rece) cai nervoase aferente centrii termoreglatori cai nervoase eferente mecanisme efectoare (metabolism energetic tisular, transpiratie, tahipnee;

reglarea diametrului vascular cutanat, radiatie, convectie, conductie)

Centrii termoreglatori controleaza: termogeneza (centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior) termoliza (centrul simpatic din hipotalamusul anterior)

Tulburarile termoreglarii hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii) hipertermia (prin incalzire excesiva); forme: soc caloric, soc solar.

Febra (pirexia)

Reprezinta: cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor

termoreglatori la un nivel superior celui normal fiziologic (dar cu pastrarea echilibrului dintre termogeneza si termoliza)

reactie nespecifica de aparare a organismului fata de un agent nociv

pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice (aparat cardiovascular, SNC) cand este prea mare

Tipuri de febra in functie de cauza: infectioasa de resorbtie de deshidratare toxica (proteine, pirogeni, substante chimice)

Mecanism de producere

Febra:

se datoreste modificarii patologice a mecanismului termoreglator poate fi provocata de infectii sau alte procese patologice (leziuni

tisulare, tulburari imunologice, unele neoplazii)

este un mecanism chimic fiind datorata unor substante pirogene (exo sau endogene). pirogenii bacterieni (structura polizaharidica) sau alti pirogeni exogeni

patrunsi in organism elibereaza din tesuturi (indeosebi din leucocite si din celulele sintemului mononuclear fagocitar) un pirogen endogen (Interleukina-1, IL-1) care actioneaza la nivelul hipotalamusului. Aici induce formarea si eliberarea de prostaglandine (PGE2) care deregleaza centrul termoreglator, in consecinta producand cresterea temperaturii

un epifenomen (fenomen de insotire) al altor procese cu rol adaptativ are beneficii (controversate), dar poate fi cu certitudine nociva intr-o serie de situatii clinice (copii -> convulsii)

simptomele de insotire (cefalee, mialgii, stare de rau) sunt adesea cauza de discomfort

DEFINITIE

Analgezicele-antipiretice sunt medicamente care diminua sau suprima durerea si combat febra.

Sunt un grup de medicamente cu structura chimica

variata care au drept caracteristica asocierea in

proportie diferita a urmatoarelor actiuni principale:

analgezica, antipiretica si antiinflamatoare.

Clasificare In functie de structura chimica

Derivati de acid salicilic

Acid acetilsalicilic acetilsalicilat de lizina salicilamida diflunisal benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol)

Derivati de pirazolona fenazona aminofenazona noraminofenazona (metamizol) propifenazona salipirina ??

Derivati de p-aminofenol fenacetina paracetamol (acetaminofen)

- Derivati de chinolina glafenina

In functie de eficacitatea relativa (in ordine

descrescatoare)

analgezica: metamizol, acid acetilsalicilic, paracetamol

antipiretica: aminofenazona, acid acetilsalicilic, paracetamol

antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazona

antispastica musculotropa: metamizol, propifenazona

Farmacodinamie

actiunile farmacodinamice principale (utile in terapeutica), de intensitate variabila in functie de

grupa chimica, sunt:

analgezica

antipiretica

antiinflamatoare

antispastica (pe musculatura neteda, musculotropa)

nu au actiune sedativa sau euforizanta

Actiunea analgezica

este de intensitate moderata (intensitate slab-

medie), inferioara analgezicelor opioide

in conditii de farmacodinamie clinica sunt eficace in special fata de durerile somatice, indeosebi de natura inflamatoare (ex. in bolile reumatismale), ca si in cazul unor dureri viscerale (cefalee, dismenoree, dureri postoperatorii)

durerea pornita de la viscerele cavitare este mai putin influentata de acest tip de medicamente

prezinta avantajul lipsei pericolului de farmacodependenta

Mecanism de actiune periferic analgezic si antiinflamator prin inhibarea

biosintezei de prostaglandine (PG) implicate in nociceptie si inflamatie, inhiband enzima cu rol important in formarea lor, ciclooxigenaza PG au rol hiperalgeziant, sensibilizand terminatiile

nociceptive la actiunea substantelor algogene (bradikinina, 5-HT)

prostaglandinele (PGE2 si PGI2) cresc sensibilitatea terminatiilor nervoase nociceptive (nociceptorilor) precum si eliberarea de substanta P, provocand hiperalgezie

eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare in durerile somatice (nevralgii, artralgii)

Actiunea antipiretica antipireticele reduc febra nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normala)

Mecanism de actiune readuc la normal nivelul functional ridicat al centrilor

termoreglatori (vasodilatatie periferica, sudoratie etc)

la nivel celular si molecular, inhibarea biosintezei de PGE2 cu efect de ridicare a nivelului functional al centrului termoreglator hipotalamic;

Actiunea antiinflamatoare va fi prezentata la AINS

Actiunea antispastica Mecanism: musculotrop (de tip papaverina alcaloid

din opiu cu structura izochinolinica).

Farmacotoxicologie

Nu produc euforie, toleranta, farmacodependenta,

toxicomanie, deprimare respiratorie

Sensibilizarea si reactiile alergice sunt incrucisate in grupele analgezicelor-antipiretice si AINS

Efectele secundare sunt specifice fiecarei grupe chimice

Farmacoterapie

analgezicele-antipiretice au cateva tipuri de indicatii terapeutice bazate pe actiunile: analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, antispastica:

Medicamente de prima alegere: acid acetilsalicilic si paracetamol (cu care pot fi tratate cel putin 80% din cazurile cu tulburari ce intra in sfera indicatiilor lor); restul cazurilor (inclusiv cele care prezinta contraindicatiile pentru aceste doua substante) pot fi tratate cu:

Medicamente de alternativa: propifenazona, fenazona, aminofenazona pentru tipurile de indicatii folosite, medicamentele pot fi utilizate fie

singure (suferinte in general usoare), fie asociate (tulburari mai accentuate).

utilizare sub forma de asocieri: Analgezice neopioide din diferite grupe chimice, pentru sinergism

de aditie, dar cu reducerea dozelor si deci a RA specifice

Analgezice neopioide + codeina (potentarea analgeziei) fenobarbital (efect sedativ) cafeina (vasoconstrictor in circulatia cerebrala, util in cefalee

vasculara)

Indicatii a. Indicatii pentru actiunea analgezica (potentata de actiunea

antiinflamatoare): nevralgii (dentara, intercostala, sciatica, etc), artralgii (artrite, artroze. etc),

mialgii

afectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi) dureri postoperatorii moderate cefalee

b. Indicatii pentru actiunile analgezica antipiretica - antiinflamatoare infectii virale acute ale cailor aeriene superioare cu febra (medicatie

simptomatic-patogenica in formele usoare si medii, necomplicate)

in febrele infectioase se vor asocia medicatiei specifice (antibiotice si chimioterapice de sinteza), doar in caz de febra mare cu repercursiuni asupra aparatului cardio-vascular si SNC

c. Indicatii pentru actiunile analgezica si antispastica colici (renale, biliare) dismenoree

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

(AINS) Baze fiziopatologice

Inflamatia este un proces biologic complex reprezentat de fenomene homeostatice de reactie a organismului fata de agresiuni de origine neimunitara (fizice, chimice, infectioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie, etc.)

Considerat cel mai vechi aspect al raspunsului imun (d.p.d.v. filogenetic) este o reactie de aparare, esentiala pentru supravietuirea organismului (in prezenta agentilor patogeni si a leziunilor tisulare) dar, in unele cazuri, scapata de sub un control riguros, devine un fenomen patologic, o adevarata boala

Farmacocinetica diversitatea chimica a AINS are drept consecinta o

gama larga de caracteristici farmacocinetice

totusi, din acest punct de vedere, AINS poseda unele proprietati generale comune: aproape toti compusii sunt acizi organici slabi cele mai multe sunt bine absorbite digestiv iar

alimentele nu se le modifica substantial biodisponibilitatea

cele mai multe AINS sunt metabolizate hepatic in proportie ridicata, excretia renala fiind cea mai importanta cale de eliminare

toate AINS pot fi gasite in lichidul sinovial dupa administrari repetate

Farmacodinamie AINS prezinta urmatoarele actiuni: actiune antiinflamatoare relativ mai redusa

fata de antiinflamatoarele steroidiene, care variaza in intensitate intre diferitele substante

actiunea analgezica comparabila cu cea a AAS sau a paracetamolului

actiunea antipiretica nu este utila terapeutic actiunea antiagreganta plachetara prezenta

la AAS, indometacina, fenilbutazona

inhibarea contractiilor uterine (actiune tocolitica) AAS, indometacina, fenilbutazona

Mecanism de actiune mecanismul actiunii antiinflamatoare a AINS, incomplet cunoscut, cuprinde:

a. diminuarea biosintezei de PG prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COX-2)

reprezinta un mecanism extrem de important (schema)

AINS clasice inhiba ambele tipuri de COX Inhibarea COX-2 explica efectele: antiinflamator, analgezic si antipiretic Inhibarea COX-1 explica o serie de RA de felul legarii mucoasei

gastrointestinale sau afectarii toxice a rinichiului

Inhibitorii selectivi si specifici de COX-2 au proprietati antiinflamatoare si analgezice cu risc mai mic de RA obisnuite la AINS clasice

b. variate AINS au, posibil, mecanisme aditionale de actiune: inhibarea celulelor inflamatorii (cum ar fi PMN neutrofile) cu diminuarea formarii

de endoperoxizi si radicali liberi

diminuarea formarii si actiunii moleculelor de adeziune de catre celulele epiteliale, leucocite, plachete

inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii inhibarea si a lipooxigenazei (indometacin, diclofenac, ketoprofen) s.a.

Farmacotoxicologie Reactii adverse

digestive disconfort gastric greturi, voma, diaree ulcer gastro- duodenal hemoragie digestiva din acest p.d.v. AINS se pot clasifica:

cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac cu cel mai mic risc: ibuprofen

alergice: rinite, urticarie, eruptii, edem angioneurotic, astm bronsic respiratorii: tuse, (febra), eozinofilie (cu infiltrate pulmonare, la

alergici)

nervoase: cefalee, ameteli, stari confuzionale, halucinatii, tulburari auditive (tinitus)

hematologice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitica (in caz de deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), exceptional, aplazie medulara, agranulocitoza, risc trombotic pentru coxibe

hepatotoxice (rare) retentie hidrosalina, insuficienta renala acuta reversibila (rar) accidente severe (rareori): sindroame: Steven-Johnson, Reye

Farmacoterapie AINS reprezinta medicatia utila in grade variate in

tratamentul tuturor afectiunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare)

S-au dovedit utile, de asemenea, in dureri postoperatorii, dureri neoplazice

Recomandari si preacutii sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru

tratamentul initial, la dozele cele mai mici

nu se utilizeaza asocieri de AINS inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutina

(in poliartrita reumatoida, artroze), ci numai cand sunt clar indicati (bolnavi cu risc crescut de RA gastro-intestinale)

ANALGEZICE

OPIOIDE

BAZE FIZIOPATOLOGICE

n transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive, n algezie i analgezie sunt implicate dou mari categorii de sisteme:

Sistemul opioid endogen (analgezic) n corelaie cu sistemul substanei P (algezic) i peptidele antiopioide

Sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i serotoninergic)

SISTEMUL OPIOID ENDOGEN

Funcii fiziologice: Antinocicepie analgezie (fizic i psihic), ridic pragul percepiei

durerii i pragul reaciei la durere; Euforie (senzaie de bine) Modularea eliberrii neuromediatorilor activatori (P-ergici,

adrenergici, serotoninergici, dopaminergici) Comportamentul de stres (alturi de sistemul adrenergic i cel

corticosteroid) Ingestie de alimente La nivel spinal inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P,

algic, prin mecanism denumit control de poart (gate control). In periferie neuromediatorii opioizi sunt secretai de celulele imune

i inflamatorii i acioneaz la nivelul terminaiilor nervoase aferente, modulnd nocicepia prin: Inhibarea eliberrii locale de neuropeptide proinflamatoare excitatorii

(substana P) Reducerea excitabilitii terminaiilor nervoase pentru durere

NEUROMODULATORII (NEUROMEDIATORI CU FUNCII MODULATOARE)

Sunt numii opioide endogene, sunt neuropeptide active biologic

aparinnd la patru tipuri: Endorfine (, , , ) sunt polipeptide Dinorfine (A, B) sunt polipetide Enkefaline (met-enkefalina i leu-enkefalina) sunt pentapeptide Endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide

Acestea nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice deoarece nu difuzeaz prin bariera hematoencefalic

Rezult prin scindri enzimatice succesive de la percursori inactivi cu structur proteic: proopiomelanocortina (POMC), prodinorfina i proenkefalina

Stocarea se face n vezicule presinaptice Metabolizarea are loc n fanta presinaptic sub aciunea unor enzime

proteolitice Localizare: neuronii cerebrali, hipofiz, mduva spinrii,

medulosuprarenal, tub digestiv

RECEPTORII OPIOIZI

Tipuri de receptori:

Miu (1-3), kappa (k1-2), delta (1-2), (specifici pentru opioide)

Sigma () (nespecifici)

Agoniti selectivi farmacologici

miu (): morfin, metadon, fentanil, sufentanil

Kappa (k): pentazocin

EFECTELE ACTIVRII RECEPTORILOR OPIOIZI

miu (): Analgezie supraspinal, creterea eliberrii de prolactin (1),

deprimarea centrului respirator (3), scderea motilitii gastrointestinale (2), alimentaie, sedare, mioz, euforie, farmacodependen (fizic) imunodepresie (3), hiperalgezie (1, 2)

Kappa (k) Analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare, diurez, disforie,

efecte psihotomimetice

Delta () analgezie supraspinal i spinal, comportament de nvare

recompens, hipotensiune midriaz, disforie, efecte psihotomimetice

Neuropeptidele endogene anti-opioide

Dinorfina, nociceptin (N), colecistokinina (CCK), vasopresina, ocitocina.

Acestea sunt eliberate ca reacie la administrarea unui opioid exogen i regleaz efectul analgezic al acestuia

Analgezicele opioide (sau morfinomimetice) sunt medicamente care au aciune de suprimare a durerii (aciune analgezic intens), nsoit frecvent de calmarea anxietii, sedare i euforie, prezentnd potenial de a dezvolta farmacodependen

Clasificare

Opioidele (morfinomimeticele) au structuri chimice aparent diferite, dar pot s se orienteze spaial pentru a forma cicluri de tip morfinic, specific steric pentru receptorii opioizi.

CLASIFICARE N FUNCIE DE PROVENIEN

Naturale (alcaloizi din opiu) Morfina codeina

Semisintetice (derivai ai alcaloizilor din opiu): oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona,

dihidrocodeina, codetilina;

Sintetice: Sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida,

levorfanol, metadona, dextromoramida, dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol

CLASIFICARE N FUNCIE DE EFICACITATE I POTENA ANALGEZIC, DE TIPUL DE ACIUNE AGONIST-ANATAGONIST I

DE RECEPTOR

Agoniti totali puternici ( i k): sufentanil, fentanil, piritramid, levorfanol, metadona, dextromoramida, hidromorfona, oximorfona, morfina;

Agoniti totali medii i slabi ( i k): hidrocodona, oxicodona, petidina, tilidina, dextropropoxifen, dihidrocodeina, codeina

Agoniti parial () antagoniti (k): buprenorfina Agoniti parial (k) antagoniti (): pentazocina, nalbufina,

butorfanol, nalorfina Antagoniti ( i k) (antidoi): naloxon, naltrexon, nalmefen Mecanism complex (opioid i monoaminergic): tramadol

FARMACOCINETIC

Absorbia:

Pe ci parenterale (injectabile) este nalt (s.c., i.m.) i foarte nalt spinal (epidural, intratecal)

Pe ci naturale (p.o. sublingual, transnazal i transcutanat) este n funcie de gradul de lipofilie al analgezicelor. De ex. morfina, fiind n categoria analgezicelor opioide cu lipofilia cea

mai mic se absoarbe p.o. lent i neregulat astfel c raportul dozelor eficace p.o./s.c este de 60/10 mg (potena relativ este subunitar, cca 20%).

n consecin, pentru morfin calea p.o. este rezervat preparatelor retard, adresate durerii cronice

Calea sublingual, datorit suprafeei foarte reduse de absorbie, impune dou condiii: lipofilie nalt

i poten nalt (doze active mici)

Aceste condiii sunt realizate de fentanil, metadon, buprenorfin

Efectul primului pasaj hepatic este relativ puternic pentru majoritatea analgezicelor opioide. De aceea dozele sunt mult mai ridicate n administrarea p.o. comparativ cu calea parenteral

Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele analgezice opioide: codein, oxicodon, metadon, levorfanol i n consecin potena relativ a cii p.o. Fa de calea parenteral este mai ridicat (cca 60%)

Biodisponibilitatea per os este redus datorit efectului intens al primului pasaj hepatic care este dependent de starea funciei enzimatice hepatice.

ATENIE!

CI la copiii sub 2 ani, datorit sistemelor enzimatice microzomiale hepatice (SOMH i glucuronoconjugaze) aflate n cursul procesului de maturare

Biodisponibilitatea p.o. este mai mic (i marcat la o variabilitate individual larg) datorit efectului ridicat al primului pasaj hepatic n cazul compuilor cu radicali hidroxili liberi (tip morfin) (deoarece aceti radicali pot fi biotransformai rapid)

Biodisponibilitatea p.o. este mai ridicat (50-60%) (i fr mari variaii individuale) datorit efectului primului pasaj hepatic mai sczut, n cazul compuilor coninnd hidroxilul esterificat deoarece acetia nu pot fi glucuronoconjugai dect dup dezalchilare (de ex. codeina, hidrocodona, oxicodona, codetilina)

Biodispnibilitata p.o. este mai mare de 60% n cazul compuilor biotransformai lent (de ex. metadona, 70-95%)

Biodisponibilitatea pe cale sublingual este mai bun (i fr variaii mari interindividuale) comparativ cu calea p.o. Datorit evitrii primului pasaj hepatic (de ex buprenorfina are o biodisponibilitate de 50% pe cale sublingual, fa de 15% p.o., de aceea buprenorfina este utilizat frecvent pe cale sublingual

Biodispnibilitatea pe cale intrarectal este mai ridicat (50-70%) fa de calea p.o., de asemenea datorit evitrii posibile a primului pasaj hepatic

Biodisponibilitatea pe cale transnazal poate fi comparat cu cea pe cale parenteral (datorit vasculariaziei foarte bogate (ex. butorfanol)

Transportul n snge sub forma legat de proteinele plasmatice se face n procente mici i medii (morfin, petidin, pentazocin) i n procent mare pentru metadona (90%)

Difuziunea i distribuirea sunt n funcie de gradul de lipofilie Difuziunea prin placent este semnificativ, cu RA la ft,

nou-nscut i sindrom de abstinen (sevraj) la nou-nscuii mamelor toxicomane

Epurarea este majoritar hepatic. Eliminarea metaboliilor glucuronoconjugai are loc urinar i biliar. T1/2 este mediu (2-6 ore) cu durat de aciune analgezic medie (2-7 ore) (excepie metadona T1/2 lung 10-40 ore; cu durat de aciune lung (6-48 ore) (i risc de acumulare)

FARMACODINAMIE

Mecanismul aciunii analgezice de tip opioid (morfinomimetic)

Analgezicele opioide sunt agoniti ai receptorilor opioizi: Totali ( i k) cu eficacitate maxim (grupa agoniti

puternici, tip morfin) i submaximal (grupa de agoniti medii i slabi, tip petidin i codein);

Pariali n general cu eficicacitate submaximal: (grupa de agoniti k - antagoniti tip pentazocin i grupa de agoniti - antagoniti k, tip buprenorfin)

Agonitii pariali se comport ca agoniti cnd sunt singuri (n absena morfinei) i pot declana sindromul de abstinen la morfinomani

Medicamentele antidot, utilizate n intoxicaia acut cu analgezice opioide (pentru combaterea deprimrii respiratorii) sunt antagoniti . Antagonitii pot fi: Antagoniti totali i k (naloxon, naltrexon), fr aciune

analgezic

Antagoniti i agoniti k (nalorfina), cu aciune analgezic slab

ACIUNILE FARMACODINAMICE ALE ANALGEZICELOR OPIOIDE

Analgezicele opioide pot prezenta urmtoarele categorii de aciuni farmacodinamice, de intensitate variabil n funcie de substan:

Aciunea analgezic mpiedicarea transmisiei, impulsurilor nociceptive (pe cile

spino-talamice i talamo-corticale)

mpiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic i cortical

Creterea pragurilor de percepere a durerii i de reacie la durere, cu nlturarea reaciei psihice, vegetative i somatice

Eficacitate n durerea somatic i visceral

SNC Aciune analgezic Inhibiie cu sedare i somnolen, poteneaz aciunea analgezic;

diminu capacitatea de concentrare, munca intelectual i fizic; Deprimarea centrului respirator bulbar (scderea sensibilitii

centrului la CO2), semnificativ pentru agonitii miu (2) Deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util Stimularea centrului vomei (din aria postrema)

Aparat respirator Deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului respirator); la doze

mici, frecvena; la doze mari frecvena i amplitudinea (agoniti 2) Bronhoconstricie prin eliberare de histamin Aciune antitusiv (prin deprimarea centrului tusei)

Ochi Mioz prin constricia muchilor circulari ai irisului (mecanism

colinergic i opioidergic i k

Aparat digestiv Greuri vrsturi (prin stimularea centrului vomei) Creterea tonusului muchilor netezi ai tubului digestiv i scderea

peristaltismului Scderea secreiilor digestive Contracia sfincterelor (piloric, anal) Consecina este scderea tranzitului intestinal i constipaie Efect antidiareic, util n terapia sindroamelor diareice Contracia sfincterului Oddi, creterea tensiunii n arborele biliar

Aparat excretor renal Creterea tonusului sfincterului vezicii urinare, detrusorului i

ureterelor cu tendin de retenie urinar

Aparat genital Creterea tonusului uterului gravid, cu ntrzierea relaxrii i

reducerii frecvenei contraciilor

Aparat cardiovascular Efecte reduse: tendin de hipoTA (agoniti delta tip morfin)

FARMACOTOXICOLOGIE

Potenial de farmacodependen (toxicomanogen) ridicat la agonitii 1

Cile implicate n toxicomanie Cile opoid-ergice (1) Cile dopaminergice ale plcerii: opioizii

Dependena psihic este consecina activrii cilor dopaminergice mezolimbice

Tolerana dobndit (mecanism de reglare down), instalat pentru unele dintre efecte (analgezie, deprimare respiratorie, emez, vagotonie), dar nu i pentru altele (constipaie, mioz)

Dependena psihic i fizic cu sindrom de abstinen este produs de agoniti .

Dependen fizic limitat produc agonitii kappa (tip pentazocin)

Sindromul de abstinen (de sevraj) Mecanism: consecin a unei heteroreglri up, cu sensibilizarea i

externalizarea unui numr ridicat de receptori adrenergici i P-ergici, n sinapsele activatoare modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice i opiod P-ergice, unde acioneaz opiodul

Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriaz, tahicardie, HTA, transpiraie masiv, frisoane cu piloerecie, agitaie) i P-ergic (mialgii puternice, crampe abdominale)

Sdr. de abstinen poate s apar la nou-nscut i sugar, n cazul mamelor toxicomane

Tratamentul intoxicaiei cronice (farmacodependenei, toxicomaniei) se efectueaz n spitale de psihiatrie, prin reducerea treptat a dozei i nlocuirea cu opioide cu potenial toxicomanogen mai redus (metadon, petidin, propoxifen), apoi prin reducerea treptat a substituentului. Mai pot fi utilizate analgezice agoniti 2 presinaptici (clonidina)

Efecte secundare Deprimarea respiraiei (deprimarea centrului respirator

bulbar, prin agoniti miu-2), mai intens la administrarea pe cale injectabil; la gravide, nainte de expulzie, ntrzie, apariia respiraiei la nou-nscut;

Greuri, vrsturi (stimularea centrului vomei); Constipaie, retenie urinar, oligurie hipoTA, bradicardie Efecte de psihostimulare, pn la delir i convulsii Imunodepresie (3)

Reacii alergice (prurit urticarie) Sunt consecina eliberrii de histamin (morfin i

analogi) structurali, precum codeina, buprenorfina, butorfanol.

Supradozarea i intoxicaia acut

Frecvent la toxicomani

Simptome: Mioz accentuat (excepie petidina i n hipoxie accentuat)

Respiraie de tip Cheyne-Stokes, pn la apnee; cianoz

hipoTA, fr oc

Retenie urinar

Coma

Exitus prin paralizia centrului respirator

Antidot: Antagonitii miu (nalorfin, naloxon, naltrexon) care combat

deprimarea respiratorie

Farmacoterapie si farmacografie

Indicatii durere acuta foarte intensa (postoperator, traumatisme,

infarct miocardic) (cai injectabile) durere cronica intensa (neoplasm) (per os, inj. intrarahidian) in obstetrica, (i.v.) in chirurgie (epidural)

cai de administrare: per os, sublingual, intrarectal, i.m. s.c. i.v. spinal (epidural,

intratecal), epidermic, intranazal calea spinala (riscuri mari):

durere neuropata severa (in asociere cu un anestezic local) durere canceroasa intensa, ce necesita doze mari.

AUTACOIZI SI ANTAGONISTI AI ACESTORA

I. HISTAMINA SI ANTIHISTAMINICELE 1. HISTAMINA

unul dintre cei mai importanti mediatori ai

alergiei si inflamatiei, avand si functie de neuromediator.

amina biogena prezenta intr-o varietate de tesuturi animale si vegetale (histos=tesut).

molecula hidrofila larg raspandita in regnul animal, virusuri, bacterii, plante (urzica).

Sinteza, depozitare, metabolizare Histamina se sintetizeaza prin decarboxilarea

aminoacidului histidina, sub influenta enzimei histidindecarboxilaza (enzima dependenta de piridoxal fosfat).

Cea mai mare cantitate de histamina se afla sub forma legata, biologic inactiva, preformata si depozitata in granulele citoplasmatice ale mastocitelor in tesuturi si ale bazofilelor in sange.

Eliberarea continutului granulelor din mastocit poate fi indusa de o varietate mare de stimuli, prin cresterea Ca2+ intracelular:

Factori imunologici

Factori chimici

Factori fizici

Reactia Ag-Ac IgE de tip I Citokine IL-1, IL-3, IL-8 -Subst P

Morfina Endorfine D-tubocurarina Subst 48/80 Dextran Polimixina B Substante de contrast

Caldura Frig Lumina solara Traumatisme Grataj Arsuri

Histamina intervine si in raspunsul inflamator acut, unde in tesutul inflamat produce vasodilatatie locala si extravazarea de plasma ce contine mediatori ai inflamatiei acute (complementul, proteina C-reactiva), anticorpi si celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, bazofile, monocite si limfocite)

Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de receptori histaminici cu trei subtipuri: H1, H2, H3:

H1-localizare H2-localizare H3-localizare

Endoteliu vascular Creier Retina Ficat Limfocite Muschi netezi mastocite

Mucoasa gastrica Miocard Creier Adipocite Bazofile Musculatura neteda vasculara

SNC Tract gastrointestinal Aparat respirator Aparat cardiovascular

H1 (activitati mediate)

H2 (activitati mediate)

H3 (activitati mediate)

Contractia musculaturii netede cresterea permeabilitatii vasculare prurit generarea de PG

cresterea secretiei gastrice acide cresterea secretiei de mucus in caile aeriene inhibarea eliberarii de histamina din bazofile

inhibarea sintezei de histamina inhibarea neurotransmisiei sinaptice (modularea NA, DA)

Socul histaminic

apare la administrarea de doze mari de histamina:

scaderea presiunii arteriale (progresiva si profunda),

tahicardie,

bronhoconstrictie,

tulburari gastro-intestinale (cobaiul este foarte sensibil)

2. ANTIHISTAMINICELE

Sunt antagonisti competitivi ai histaminei care blocheaza receptorii histaminergici (datorita asemanarii structurale cu histamina) impiedicand fixarea acesteia pe receptori.

Corespunzator primelor doua tipuri de receptori histaminergici, exista doua grupe de antihistaminice H1 si H2.

Antihistaminicele H1

Antihistaminicele H1 (antihistaminicele clasice) sunt compusi de sinteza care blocheaza receptorii histaminergici de tip H1, impiedicand aparitia efectelor caracteristice ale histaminei.

Structura chimica a antihistaminicelor blocante H1 cuprinde si gruparea etilamino (libera sau incadrata intr-un ciclu) prezenta si in molecula histaminei.

Farmacodinamie

Antihistaminicele H1 au doua tipuri de efecte:

Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1

Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1 (efecte proprii)

a. Efecte corelate cu blocarea

receptorilor H1

Apar numai in conditiile existentei in organism a unei cantitati de histamina libera care produce efectele ei evidente

Antihistaminicele H1 inhiba intens actiunea histaminei asupra muschilor netezi viscerali impiedicand spasmul bronsic, intestinal, uterin

Efectul antihistaminic are drept consecinta protectia partiala sau totala fata de unele simptome ale reactiilor alergige de tip anafilactic de tip I, care implica eliberarea de histamina

b. Efecte necorelate cu blocarea

receptorilor H1

Actiuni anticolinergice:

efecte secundare anticolinergice ce constau in:

uscaciunea gurii si mucoaselor nasului si gatului un beneficiu in rinoreea nealergica,

pot cauza retentie urinara si tulburari de vedere.

Aceste efecte anticolinergice ar explica eficacitatea unor antagonisti H1 in suprimarea simptomelor parkinsoniene, datorate unor medicamente antipsihotice

Anestezie locala:

unii antagonisti H1 au efect anestezic local, stabilizand membranele excitabile neuronale prin blocarea canalelor de sodiu ca si procaina si lidocaina.

Sunt si analgezice, sugerand astfel implicarea cailor centrale histaminergice in nociceptie

Sedarea:

majoritatea antihistaminicelor din prima generatie au efect sedativ, ceea ce face ca unele dintre acestea (difenhidramina, prometazina) sa fie utilizate pentru favorizarea aparitiei somnului, fiind numite si antihistaminice de noapte.

Acestea potenteaza efectul deprimant central al bauturilor alcoolice, tranchilizantelor.

nu se recomanda in tratament ambulator in timpul zilei, la soferi sau la cei care care manipuleaza masini.

Actiunea antivomitiva:

Unii antagonisti H1 (difenhidramina, prometazina) previn raul de miscare (sunt putin eficace curativ intr-o situatie deja prezenta).

Au si actiune antivomitiva deoarece receptorii H1 sunt implicati in patogenia raului de miscare si a vomei.

Farmacoterapie Indicatii

prevenirea sau tratamentul simptomelor reactiilor alergice din rinitele si conjunctivitele alergice din cadrul febrei de fan, polinozei, situatii cand rinoreea, lacrimarea, pruritul ocular dispar si se atenueaza tusea si stranutul.

Dermatozele alergice, indeosebi in urticaria acuta controleaza pruritul, fiind eficace in dermatita atopica si de contact (desi glucocorticoizii topici sunt mai valorosi)

Intepaturi de insecte, atingerea unor plante, fenomenele histaminice provocate de medicamentele histamino-eliberatoare

Prevenirea raului de miscare, trebuie administrate cu o ora inainte de a se produce

Farmacotoxicologie

Sedarea efectul cu cea mai mare incidenta la antagonistii H1

de prima generatie, dar care nu mai este prezent la cei din generatia a 2-a.

Uneori acest efect este dorit alteori poate interfera nedorit activitatile zilnice ale pacientului.

Mai putin comune sunt excitatia si convulsiile la copii, hipotensiunea posturala si reactii alergice in special dupa aplicarea topica.

Alte efecte adverse asupra sistemului nervos: activarea focarului epileptogen, euforie, iritabilitate, tremor.

Aritmii cardiace

supradozare cu blocantii H1mai noi, in special astemizol, terfenadina care pot fi cauzate si de interactiunea cu inhibitorii enzimatici.

Rar pot provoca o aritmie grava, tahicardia ventriculara polimorfa (torsada varfurilor).

Intoxicatia acuta cu antihistaminice H1:

efecte excitante centrale, halucinatii, incoordonare motorie, convulsii, midriaza,

tahicardie sinusala, retentie urinara, uscaciunea

gurii, febra simptome asemanatoare cu cele din intoxicatia cu atropina.

Se poate termina cu coma profunda, colaps cardio-respirator si exitus in 2-18 ore.

Tratamentul este simptomatic si de sustinere.

a. Antihistaminice H1 de prima generatie

(clasice)

Clorfeniramina efect sedativ moderat ce persista a doua zi, dupa

administrarea in seara precedenta.

Clorfenoxamina efecte sedative marcate, miorelaxant central,

antiparkinsonian.

Contraindicat in glaucom, adenom de prostata, conducatori auto.

Se vor evita bauturile alcoolice si asocierea cu alte deprimante centrale.

Cloropiramina actiune sedativa relativ redusa (antihistaminic de zi).

b. Antihistaminice H1 de a doua generatie

Astemizol se leaga puternic de proteinele plasmatice

trece greu prin bariera hematoencefalica.

Este supus metabolizarii hepatice (izoforma CYP3A4) astfel incat inhibitori semnificativi ai acestuia (ketoconazol, eritromicina sau sucul de grapefruit) pot creste concentratia plasmatica de astemizol sau metaboliti care pot avea semnificatie clinica;

Ocazional s-au observant efecte secundare cardiac ca torsada varfurilor;

Terfenadina

Se absoarbe rapid dupa administrare orala (nefiind afectata de alimente).

Cand se asociaza cu un inhibitor enzimatic se acumuleaza in ser si tesutul cardiac ceea ce

poate contribui la aparitia unor aritmii

ventriculare caracteristice- torsada varfurilor.

se recomanda in rinite alergice, urticarie, dermite alergice cand suprima prompt

simptomele induse de histamine.

este lipsita de efecte sedative si anticolinergice la dozele terapeutice uzuale

Cetirizina

se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, se metabolizeaza putin;

se administreaza o doza pe zi in rinita alergica, urticarie cronica idiopatica, intepaturi de insecte

Loratadina

este bine absorbita oral eliminarea nu este semnificativ scazuta la

subiectii cu lezare renala

se administreaza o doza pe zi in rinita sezoniera alergica, dermatozele alergice

nu are efect sedativ, nu s-au raportat efecte adverse cardiace.

Alte antihistaminice: azelastina, elastina, levocabastina, acrivastina.

II. Serotonina (5-HT); agonisti serotoninici si antiserotoninice

Serotonina (5-HT) (enteramina)

amina biogena care se formeaza in organism din triptofan biosintetizandu-se

si depozitandu-se in SNC, celulele

mucoasei gastrointestinale, mastocite si

plachetele sanguine.

PROCESE FIZIOLOGICE PROCESE PATOLOGICE

Dispozitie Somn Activitate sexuala Apetit Temperatura corpului Durere Voma

Alergii Inflamatii Migrena

a. Agonisti serotoninici

Reprezentanti sumatriptan, naratriptan, zilmitriptan, rizatriptan (triptani)

agonisti selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT1 cu restabilirea fluxului sanguin intracranian normal si diminuarea fenomenelor inflamatorii de care este responsabila 5-HT

reprezinta medicatia majora in crizele rebele de migrena. Avantajul terapeutic este reprezentat de combaterea fenomenelor de greata si voma

CI- Cardiopatie ischemica si antecedente de infarct miocardic acut (IMA), datorita potentialului de a produce spasm coronarian

Interactiuni NU se asociaza cu antimigrenoase din ergot din cauza potentarii vasoconstrictiei si aparitiei accidentelor ischemice

b. Antagonisti serotoninici

(antiserotoninice)

Antagonizeaza specific actiunile serotoninei la nivel de receptori.

Tratamentul profilactic al migrenei, pentru blocarea efectelor periferice ale serotoninei

in boli alergice si ca antiemetice

(antivomitive).

Reprezentanti: metisergida, ciproheptadina, oxetoron, ondansetron, s.a.

III. Kininele

substante cu structura polipeptidica care se formeaza in sange si tesuturi din precursori inactivi (kininogene) sub influenta unor enzime endogene (activatori). Rol fiziopatologic: durere, inflamatie.

Kalidinogenaza enzima proteolitica ce produce formarea unei kinine kalidina (din precursorul kalidinogen), cu efect vasodilatator

Indicatii: vasodilatator periferic in tulburari circulatorii si

periferice (stadii initiale).

Adm. exclusiv i.m.

IV. Angiotensina si angiotensinele

Angiotensina

Polipeptid care se formeaza dintr-o globulina plasmatica angiotensinogen sub influenta reninei si a enzimei de conversie:

Renina:

enzima proteolitica biosintetizata si eliberata de aparatul juxtaglomerular renal

catalizeaza transformarea angiotensinogenului in angiotensina I inactiva

ECA

Enzima de conversie a angiotensinei I (=kinaza II, prezinta pe suprafata endoteliului vascular)

catalizeaza transformarea rapida a angiotensinei I in angiotensinei II.

Angiotensina II: cel mai puternic vasoconstrictor endogen

Activeaza receptorii specifici AT-1 si provoaca: vasoconstrictie

stimularea eliberarii de catecolamine,

stimularea sintezei de aldosteron,

modularea secretiei de renina prin feed-back negativ,

antreneaza cresterea celulara in peretii arteriali si ai ventriculului stang, cu tendinta la hipertrofie (remodelare)

1. Angiotensinamida:

- vasoconstrictor mai puternic ca NA; - antihipotensiv indicat in colaps, soc cardiogen

Antiangiotensinele sunt:

fie inhibitori ai formarii angiotensinei (captopril)

fie antagonisti competitivi ai acesteia la nivel de receptori

utilizate ca antihipertensive

I. Inhibitoare ale ECA (IECA)

Substante active (ca atare): tip captopril (captopril, lisinopril)

Prodroguri (bioactivate in organism): tip enalapril. Au efect prelungit -> adm 1 data/zi

Mecanism de actiune

IECA inhiba specific enzima de conversie a angiotensinei (ECA), impiedicand astfel transformarea angiotensinei I (decapeptid) in angiotensina II (octapeptid activ vasoconstrictor).

II. Antagonisti ai angiotensinei II

(antagonisti AT-1)

Reprezentanti: saralazina, sartani:

candesartan, eprosartan, irbesartan,

losartan, telmisartan, valsartan

Indicatii HTA esentiala (indicatiile IECA), in caz de tuse dupa IECA

Avantaj durata lunga de actiune, cu administrare 1 doza/zi

MEDICAMENTE CU ACTIUNE IN BOLI METABOLICE

I. MEDICAMENTE HIPOLIPEMINTE Tipuri de lipide: trigliceridele, fosfolipidele si

colesterolul 5 clase de lipoproteine:

chilomicroni, lipoproteine cu densitate foarte scazuta(VLDL) lipoproteine cu densitate scazuta (LDL) lipoproteine cu densitate intermediara (IDL) lipoproteine cu densitate crescuta (HDL).

Chilomicronii si VLDL transporta trigliceride, IDL si LDL transporta colesterol reesterificat iar HDL transporta colesterol esterificat.

Trigliceridele, LDL - aterogenici, se depun in peretii vaselor, contribuind la dezvoltarea aterosclerozei si aparitia bolii coronariene.

HDL - antiaterogen, ca urmare a mobilizarii depozitelor de colesterol de la nivelul vaselor.

Dislipidemiile (hiperlipoproteinemiile) - tulburari de transport a lipidelor, caracterizate prin cresterea concentratiei plasmatice a unuia sau mai multor fractii lipoproteice, datorita alterarii sintezei sau/si degradarii lor.

Definitie:

Medicamentele hipolipemiante (normolipemiante) sunt substante care scad nivelul plasmatic al diferitelor fractiui lipoproteice, combat ateroscleroza si reduc mortalitatea prin boala coronariana.

A. Rasini fixatoare de acizi biliari 1. Colestiramina rasina schimbatoare de ioni cu greutate

moleculara mare neabsorbabila digestiv care fixeaza acizii biliari din intestin sub forma unui complex insolubil, inhiband circuitul lor enterohepatic si multiplicand (de 3-10ori) eliminarea acestora prin materii fecale.

este responsabila de aparitia multor interactiuni medicamentoase, de aceea alte medicamente trebuie administrate cu cel putin o ora inainte sau la 4 ore dupa ingerarea colestiraminei

B. Acidul nicotinic compus cu activitate hipolipidemianta

semnificativa dar cu utilizarea limitata ca urmare a tolerabilitatii clinice scazute la majoritatea pacientilor.

vitamina hidrosolubila, care, adm. in doze mari, inhiba puternic lipoliza in tesutul adipos, producand reducerea sintezei hepatice de VLDL si LDL, scazand apoi atat concentratia plasmatica a trigliceridelor, cat si cea a colesterolului. ene.

efecte edverse: fenomene vasomotorii, iritatie gastro-intestinala, hepatotoxicitate, cresterea glicemiei si acid uric etc

C. Fibratii Reprezentanti: clofibrat, fenofibrat, benzafibrat,

ciprofibrat, gemfibrozil scad in principal nivelul plasmatic al trigliceridelor

prin stimularea activitatii lipoprotein lipazei (enzima responsabila de hidroliza trigliceridelor din chilomicroni si VLDL, grabind astfel indepartarea acestor lipoproteine din plasma.

efectul hipocolesterolemiant modest. se administreaza p.o. cu 30 min inaintea mesei Interact: prin deplasarea de pe locurile de legare pe

proteinele plasmatice fibratii potenteaza efectul farmacologic al anticoagulantelor cumarinice, sulfamidelor antidiabetice si fenitoinei.

D. Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine) substante de origine naturala a caror actiune

principala consta in reducerea sintezei de colesterol ca urmare a inhibarii enzimei 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMG-CoA reductaza).

Reprezentanti: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, rosuvastatina.

statinele inhiba competitiv HMG-CoA reductaza ce catalizeaza conversia HMG-CoA in acid mevalonic, etapa limitativa in sinteza de colesterol.

au un efect benefic asupra proceselor aterosclerotice coronariene ce implica functia endoteliala stabilizarea placii de aterom si trombogeneza.

MEDICAMENTE ANTIGUTOASE

Guta: boala metabolica datorita tulburarii metabolismului

nucleoproteinelor, fie cu formare exagerata de acid uric, fie cu eliminare insuficienta a acestuia.

caracterizata prin crize de artrita acuta cu un exces de acid uric in sange si depunerea cristalelor de acid uric in articulatii, cu declansarea reactiei inflamatorii.

Clinic : Criza de guta (accesul acut);

Guta cronica

A. Medicamente active in criza de guta medicamente cu actiune antiiinflamatoare, eficiente in

criza de guta care au ca efect stoparea cat mai activa a atacului de guta si prevenirea aparitiei sale

a. Colchicina blocheaza activitatea polimorfonuclearele neutrofile,

inhiband polimerizarea tubulinei, o proteina ce intra in componenta microtubulilor celulari implicati in multe functii ale polimorfonuclearelor (diapedeza si fagocitoza). Astfel impiedica acumularea acestor celule in jurul cristalelor de urati si inhiband procesul inflamator.

b. Unele AINS (indometacin, ibuprofen, diclofenac, piroxicam) reprezinta o alternativa terapeutica a colchicinei in criza de guta.

B. Medicamente hipouricemiante a. Agenti uricoinhibitori: inhiba formarea acidului uric in organism:

alopurinol si acid orotic; 1. Alopurinol compus de sinteza analog al hipoxantinei (precursor al acidului uric) al

carui efect hipouricemiant se datoreaza inhibarii xantinoxidazei

b. Compusi uricozurici (uricoeliminatori): cresc eliminarea urinara a acidului uric prin inhibarea reabsorbtiei sale in tubul proximal renal

Reprezentanti: probenecid, sulfinpiazona, benzbromazona

c. Uricolitice: 1. Uratoxidaza preparata din Aspergillus flavus, enzima proteolitica care reduce in mod

rapid si prelungit uricemia, prin transformarea acidului uric in alantoina solubila, usor de eliminat urinar.

se utilizeaza in tratamentul de urgenta al hiperuricemiei severe din hemopatii maligne tratate cu citostatice, guta severa.

Ptologie virala

INTRODUCERE

1930 virus simian, Africa Centrala

1959 virus mutant HIV1

Ipoteze Congo (primul caz) tardiv demonstrat din

probele de sange conservat

New York City caz neobisnuit Pneumocystis carinii (subiect 49 ani, deces)

1960 HIV-2, fragmete virale, Africa de Vest (maimute)

1966 America, (12 ani ??)

1969 St Louis, (subiect adolescent, deces) (testare dupa 18 ani a probelor conservate)

1977 Medic danez Grethe Rask moare de SIDA

contractata n Africa.

prostituat (San Francisco), d natere la primul din cei trei copii (mai trziu diagnosticat cu SIDA, mama decedeaza in 1987).

1978 deces la subiect expui la boal n Guineea-

Bissau, n 1966 (HIV-2).

EPIDEMIOLOGIE

1981 comunitatea medicala recunoaste SIDA - entitate distincta

Descrisa la un grup de homosexuali (SUA) Deficit imunitar

Penumonia PCP (5 cazuri)

Sarcom Kaposi

Apare terminologia de sindrom de deficienta umana dobandita

Cauza Virusul imunodificientei umane HIV-1 (retrovirus) (1984)

HIV-2 (retrovirus)

Posibilitati de transmitere

Contact sexual (anal, vaginal)

Contact cu sange sau produse de sange contaminat

Comportamente cu risk

Sex ano-rectal

Utilizarea acelor contaminate cu sange de catre cei care folosesc droguri injectabile, hemofilici

Heterosexuali si de la femei fertile catre copii lor in crestere (transmisie verticala)

1996

tari dezvoltate (stabilizare),

tarile subdezvolate

1990-2000 UK

nr. dg HIV prin transmitere heteroxexuala > nr. dg celor depistate intre homosexuali

Tratamentele nu au fost incununate de succes

Combinatii puternice de agenti antiretrovirali cunoscute terapia antiretrovirala foarte activa (HAART)

Suprima replicarea HIV

Intarzie instalarea HIV

Prelungesc rata de suupravietuire

Toxicitatea crescuta pe temen lung

SCOP

Manifestari clinice si epidemiolgie

Strategii terapeutice rerefitoare la inhibarea virusului

Managementul infectiilor oportuniste asociate cu HIV

ETIOLOGIE

Lentivirine (retrovirus)

HIV1 - MA-J (maine), N (new), O (outlier),

HIV2 -6 linii filogenetice A-E

Forme recombinate circulante

Zoonoze-maimute (SIV virusul deficientei simiene)

SIV-cpz-similaritate HIV-1

Metode de detectie HIV si markeri

Test ELISA - anticorpi anti HIV

Test sensibil (99%) si specific (99%)

Rezultate Fals pozitive Multipare

Hepatita B, Haemophylus influenzae, vaccin anatirabic

Transfuzii multiple

Hemodializa cronica

Rezultate fals negative pacienti nou infectati sau test realizat timpuriu

Timp producere anticorpi 3-4 saptamani de la expunere initiala

Over-the-counter - Home acces

Test urinar CALPIT

Rezultatele ELISA se repeta in duplicat

ELISA reactiv si test de confirmare pozitiva (Western Bloot, test de imuno-fluorescenta)

infectie HIV stabilizata

Repetare dupa 30 zile + determinare a incarcarii virale

Test de incarcare virala masurare ARN viral in plasma

nr de copii de ARN viral/ml

100000 copii/ml 10000 copii 1 log10

Raspuns clinic > 0,5 log10

Numararea de celule CD4 Limfocite CD4 500-1600/mcl

limfocite CD4 infectii oportuniste, cancere

Transmisia HIV

Transmitere sexuala anala si vaginala (sperma secretie cervicala)

01-3% sex ano-rectal/contact sexual

01-02% sexul vaginal/contact sexual

Sexul oral date controversate

Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este intr-un stadiu avansat al bolii

Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile

Sangerare vaginala in timpul sexului

Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori

Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori

Barbati circumcisi rata mai mica de infectie

Inseminare artificiala cu sperma infectata

Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este intr-un stadiu avansat al bolii

Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile

Sangerare vaginala in timpul sexului

Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori

Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori

Barbati circumcisi rata mai mica de infectie

Inseminare artificiala cu sperma infectata

Preventia

Prezervative

Reducerea comportamentului cu risc inalt (promiscuitatii)

Tratamentul bolilor cu transmitere sexuale

Abstinenta incurajata intre adolescenti

Vaccinuri antiHIV, microbicide vaginale topice ar putea limita infectia

Transmiterea parenterala

Expunerea la sange contaminat: Transplant de de organ (1% din rapoarte)

Transfuzii, (1/493.000)

Ace contaminate, injectii iv (principala cauza de transmitere (25 % cazuri SUA)

Lucratorii din spitale risk ocupational mic dar clar definit Inteparea cu un ac transcutan (redusa)

Leziuni profunde, cu un instrument contaminat vizibil cu sange

Transmisia verticala

In timpul sau in apropierea nasterii

Risc: 25% in lipsa hranirii la san si terapie antivirala

Factori de risc

Ruptura prelungita de membrane

Infectii genitale in timpul sarcinii

Travaliu prematur/travaliu pe cale vaginala

Scaderea greutatii la nastere, sub 2500 g

Folosirea de droguri ilicite in timpul sarcinii

Incarcare virala materna mare

Hranirea la san - 16,2% (primele 6 luni)

Hrana artificiala - 44 %, supravietuire mai mare dupa 2 ani

PATOGENEZA Strategiile terapeutice reprezinta puncte din timpul

replicarii HIV Gp160 permite HIV sa se fixeze pe receptorii CD4 (T

helper, monocite, macrofage, microglii)

Gp120, - cuplarea intiala a virusului cu celula Receptorii de chemokine (CGR5, CXGR4)

Virusul R5 (tropism macrofage) implicat in HIV transmis sexuala

Virusul X4 (celulaT) stadii tardive ale bolii Amestec de R5 si X4 tropism dual

Defecte genetice de receptori par a proteja indivzii la aparitia SIDA

GP41

Fuziunea si internalizarea virusului - GP41

Decapsidare replicare - transcriere ARN-ADN (AND polimeraza dependenta de ARN = revers-transcriptaza)

ADN-final migreaza in nucleu

Fidelitatea reverstranscriptazei nu este buna

Integraza HIV in cromozomul gazda (Integrarea este aleatorie)

AND-polimeraza gazdei transcrie AND- proviral integrat transcris la ARN mesager

Transcriptia si translatia se efectuzeaza sub influenta unor proteine

Asamblarea noilor particule de viron graduat prin coalescenta particulelor HIV sub bistratul lipidic al celulei gazda

Virionul inmugureste prin membrana plasmatica obtinand caracteristicile membranei bistratului lipidic

Maturarea virionului (proteaza HIV)

HIV-1 turn-over foarte mare cca 10 miliarde noi virusuri/zi

Majoritatea (99%) sunt in celulele infectate de novo

Celulele infectate sunt distruse Liza celulara de catre virionul in curs de inmugurire Mediata prin Limfocite T citotoxice Formarea de sincitii

Celulele neinfectate se fixeza pe celulele infectate celule gigant multinucleare

X4 progresie mai rapida

Distrugerea celuleleor CD4 duce la functia imuna compromisa caracteristica acestei boli

Prezentare clinica

Sindrom retroviral acut, boala de tip mononucleozic

Simptome: 2 saptamani

15% cazuri spitalizare

Incarcare virala mare, prognostic rezervat

CD4 evolutie in curs

181 barbati /11 ani

In primii 5 ani

8 % < 4530 copii/ml progresare a bolii mortalitate 5 %

26% 4500-13000copii/ml mortalitate 10%

62 % > 270000 copii/ml mortalitate 49 %

Simptomatologie adulti

Febra

faringita, mialgii, rush maculopapular pe trunchi

Pierdere in greutate

Meningita aseptica

Diare, greata, varsaturi

Simptomatologie copii

Asimptomatici Limfadenopatie

hepatomegalie

Splenomegalie

Crestere deficitara

Pierdere in greutate

Greutate scazuta la nastere fara explicatii

Febra de origine neprecizata

Anemie

Functie mononucleara alterata

Nivel CD4 mult diferit fata de adulti

Infectii bacteriene (salmonela) mai frecvente la copii

Pneumonite limfocitare fara PC

Convulsii cu instalare tardiva

Lipsa caracteristicilor de dezvoltare neuropsifica

Encefalopataii

Candidoza orala cronica

Sunt excusi copii cu citomegaloviroza dobandita perinatal

TRATAMENT FARMACOLOGIC

Supresie maximala a replicarii HIV

Scaderea incarcarii virale

Cresterea limfocitelor CD4

Sacderea mortalitatii si morbiditatii

1997

principii ce servesc drept ghid

Trialuri clinice

Opinii stiintifice

Replicarea curenta a HIV produce leziuni la nivelul sistemului imun.

Infectia cu HIV este daunatoare

Supravietuirea pe termen lung fara disfunctii imune este neobisnuita

Nivelele de ARN plasmatic indica magnitudinea replicarii HIV si asocierea distrugerii de CD4

Numaratoarea de CD4 indica nivelul de leziuni imune produs

Acestea sunt necesare pentru a determina riscul de progresie a bolii

Ratele de progresie difera intre indivizi, schemele de tratament sunt individualizate

nr de med antiretrovirale sunt limitate; orice fel de modificare a terapiei creste rezistenta

TRATAMENT

Este recomandat pentru toate persoanele infectate cu HIV

CD4

ARN plasmatic HIV indiferent de numaratoarea de CD4

Posibilitati

Inhibarea replicarii virale

Vaccinarea (nu exista strategii optime de vaccinare)

Restaurarea sistmului imun cu imunomodulatoare (Il-2CD4)

Agenti antiretrovirali

Inhibarea intrarii Inhibitori de revers transcriptazza (derivati bazate pe purina si

pirimidina) Nucleotide NRTI

analogi ai timidinei: stavudina, zidovudina Analogi de citozina m3 citabina, lamivudina Derivat de inozin: didanozina Analog de guanozina: abacavir Derivati de adenozina: tenofovir

Non-NRTI Nevirapin Efavirenz

Inhibitori de proteaza Indanavir lopinavir

Tratamentul HIV - Scheme de tratament recomandate

Inhibitori de nucleozid revers transcriptaza (NNRTI)

prima alegere efavirenz+ zidovudina (exceptie femeile insarcinate)

alternativa

Efavirenz + emtricitabina+zidovudina (exceptie femeile insarcinate)

Efavirenz + didanozina (exceptie femeile insarcinate)

Nevirapine +(lamivudin sauemtricitabin) +zidovudin (stavudin sau didanozin)

Inhibitori de proteaz

prima alegere Lopinavir/ritonavir + lamivudina+zidovudina

alternativa

Amprenavir/ritonavir + lamivudina + zidovudina (stavudina)

Atanazavir + lamivudina+zidovudina

Lopinavir/ritonavir + emtricitabina+zidovudina

TRIPLA TERAPIE

Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Interactiuni

Tipuri de interactiuni Scaderea concentratiei de medicament

Amprenavir, efavirenz, nevirapin si tipranavir - inductori enzimatici

Delavirdine si inhibitorii de proteaza-inhibitori enzimatici

Ritonavir inhibitor cit P450 3A, utilizat ca stimulator famacocinetic pentru alte IP Lopinavir coformulat cu ritonavir

TRATAMENTUL IN SARCINA

Adresarea problemelor specifice

Prevenirea transmisiei verticale

Protocolul ACTG 076 reduce semnificativ transmisia Zidovudina antepartum 100 mg/ de 5 ori /zi

Perfuzie continua de zidovudina in timpul travaliului (2 mg/kg/iv/ ora urmat de 1 mg/kg/ora si in travaliu)

Nou-nascuti - Zidovudina 2 mg/kg/oral de 4 ori /zi 6 saptamani

Rata de transmisie scade de la 25,5% la 8,3%

RA - Hb cazuta la sugari ce dispare dupa 12 saptamani

PROFILAXIA POSTEXPUNERE

Se adrseaza lucratorilor din sanatate

Este un regim triplu cu 2 NRTI si un IP la expunerile transcutane semnificative

Regim dublu 2 NRTI pentru expuneri mucoase si cutanate

Durata optima minimum 4 saptamani cu initiere la 1-2 ore de la expunere

EVALUAREA REZULTATULUI TERAPEUTIC

Pacientii se monitorizeaza la intervale de 3 luni:

numaratoare de CD4,

ARN-HIV plsmatic

evaluare clinica

Modificarea terapiei apare in doua indicatii: Toxicitate semnificativa

Esecul tratamentului Reducere mai mica de 1log10 de ARN-HIV dupa o luna

de terapie sau imposibilitatea de a obtine supresie maximala a replicarii HIV in 4-6 luni

Scaderea persistenta a numaratorii de CD4, revenirea la valorile pretratament,

Crestere a ARN-HIV de 0,3 pana la 0,5 log10 de la minim

Progresie clinica de obicei aparitia unei infectii oportuniste

Complicatiie infectioase

Consecinta replicarii HIV - nr celulelor CD4

Infectiile oportuniste (IO) consecinta deprimarii sistemului imunitar

Majoritatea IO sunt produse de microorganisme comune in mediu

Riscul de contractare a unei IO

direct dependent de numaratoarea de CD4

ex persoanele cu 50 celule/microl, risc de 6 ori mai mare decat cele cu mai mult de 200 celule CD4/microl

Infectii fungice

Pneumonia cu Pneumocystis carinii (PCP) Cea mai comuna cauza de morbiditate si

mortalitate

Debut insidios

Tuse seaca

Disnee de efort, incapacitate de inspir profund

Imunosupresie marcata

TRATAMENT

Prima alegere: cotrimoxazol in doza mare

oral in cazuri usoare,

iv in cazuri severe

Alternativa: boala usoara

Trimetoprim oral 10/15 mg/zi in doua doze + dapsona 100 mg/zi

Boala severa:

Clindamicin 600 mg de 4 ori/zi iv

Si primaquina 4 mg/kg zi

Pentamidina 4mg/kg/zi/iv,

600 mg nebulizata in primele 3 zile

Atovaquone oral 750 mg de 2 ori/zi

Terapie adjuvanta:

prednisolon

75 mg/zi/5 zile

50 mg/zi/5 zile,

25 mg/zi/5 zile

Profilaxie: Cotrimoxazol

960 mg/zi de 3 ori/saptamana

Pentamidina nebulizat 30 mg/luna,

sau 150 mg la 2 saptamani

Dapsona 100 mg/zi

Candidoza orofaringiana

Placi albe pe mucoasa orala

Placi eritematoase

Cheilita angulara

Disfagie si odinofagie

TRATAMENT

Local

Nistatin suspensie sau

Acadele - amfotericina combinat cu gel cu miconazol

Sistemic pentru cazuri severe

Fluconzol 50 mg/zi

sau itraconazol 200 mg 1-2 ori/zi

Criptococoza

Cryptococcus neoformans

Infectie diiseminata cu implicare meningeala

Febra

Cefalee far afotofobie sau redoarea cefei

TRATAMENT

Amfotericina B iv

cu flucitozina 100 mg/kg/zi oral sau iv

Durata 2 saptamani

Se continua fluconazol 400 mg/zi/oral timp de 10 saptamani

Infectii cu protozoare

Toxoplasmoza Toxoplasma gondii

Boala a SNC Febra

Confuzii

Cefalee

Convulsii

TRATAMENT

Prima alegere Sulfadiazina, pirimetamina, acid folinic

Alternativa clinidamicina, pirimetamina, atovacon si

eventual claritromicina doxiciclina

Edem cerebral sau covulsii: terapie corticosteroizi

anticonvulsivante

Criptosporidioza

Cryptosporidium parvum

indivizi normali diaree

Imunocompromisi,

infectii presistente cu durerii abdominale

scadere in greutate

diaree severa

TRATAMENT

Control cu suplimente nutritive

Hidratare adecvata

Loperamid 16 mg zi

Codeina doza maxime, si chiar morfina

Antibiotice: rezultate nesatisfacatoare

Utilizarea octreotdidului in nutritie parenterala este controversata

Terapia optima rol functia imunologica cu terapie antiretrovirala

Infectii bacteriene

Penumonia recurenta (streptococus),

Boala diareica (Salmonela, Shigella Campilobacter)

Tratament:

Similar indivizilor normali

Infectiile cu micobaterii

Micobacteriile

Risc crescut de reactivare a bolii latente

Imbolnavire de novo cu TB

Progresie rapida a bolii clinice TB

Progresie rapida a bolii HIV

TRATAMENT

Ghidurie conventionale pentru pacientii imunitate normala

Profilaxia secundara si primara este controversata

Mycobacterium avium intracellulare

Manifestare frecventa a bolii HIV de termen final, scaderea supravieturii

Febra

Hepato-splenomegalie

Scadere in greutate

diaree

TRTAMENT

Azitromicina si etambutol, rifabutin

Chinolone, amikacina

Control simptomatic:

Corticoizi

Infectii virale

Cytomegalus virus

90% - homosexuali

Imunosupresie reactivare

Retina si tractul gastrointetsinal mai susceptibile

Vedere incetosata, scotoame

Retinita netratata- orbire

TRATAMENT

Gancicovir prin cateter venos central timp de o ora

Foscarnet in caz de esec cu gancilovir

Cidofovir saptamanal timp de 2 saptamani

Oligonucletide antisens fomivirsen intravitros si un prodrog al gamciclovirului care se

numeste valganciclovir

Neoplazii

Sarcom Kaposi

Cea mai frecventa neoplazie la pacientii cu HIV

Se datoreaza unei infectii cu virusul herpetic uman 8 (HHV 8).

Leziuni cutanate cu papule violacee unice sau multiple

cazuri severe edeme, ulceratii si infectii

TRATAMENT Leziuni usoare

tratamentul bolii cauzale

Lezuni majore radioterapie si chimioterapie intralezionala cu vincristina

Tratament sistemic combinat Vincristina cu Bleomicin Doxorubicin cu Daunorubicin

Cazuri dificile Etoposid si Paclitaxel

Limfoame Cel mai frecvent limfom cu celule B inalt diferentiate

Pot afecta orice organ dar specific pentru SIDA este afectare SNC care este rarisim al apacienti non HiV

TRATAMENT: cicofosfamida, Doxorubicina, vincristina si prednisolon

Prognostic: rezervat

Manifestari neurologice

Encefalopatia HIV

complexul dementei SIDA datorat infectiei direct a SNC cu HIV

Se caracterizeaza prin disfunctii cognitive profunde si amnezie

TRATAMENT

terapie NRTI si Abacavir care penetreaza in SNC

Co-infectia HIV cu Hepatita B, C

Progresia hepatitei

accelerata de catre HIV pentru Hepatita C

incetinita pentru Hepatita B

TRATAMENTUL antihepatitic este mai putin eficient in cazul coinfectiei

Lamivudina si tenofovir actioneaza atat pentru HIV cat si pentru HepB

Ribavirin (HepC) antagonizeaza zidovudina si stavudina in vitro

Infectia cu HIV la femei

Incarcarea virala si numaratoarea de CD4 trebuie interpretate diferit

Progresia bolii poate fi diferita fata de brabati

Manifestarile ginecologice HIV si screeningul cervical nu trebuie neglijate

Sarcina si contraceptia

BALANTA BENEFICI/RISC Interactiuni - CO orale sau injectabile

de preferat metode de bariera pentru protectie trebuie

Trebuie de luat in calcul teratogenitatea compusilor toxicitatii la mama si la copil Terapie cu agentii antiretrovirali pentru reducerea

transmisiei verticale Riscul transmisiei virusului rezistent la nou-nascut.

Ingrijirea pacientilor in faza terminala

Ingijirie la domiciliu sau spital

Pacientii pot continua cu terapii active sau profilactice pana in etapa finala

Decizia de a opri tratamentul cu antiretrovirale se face de comun acord cu pacientul

Insuficienta imunologica si progresia bolii continua impune diverse calitati in ceea ce priveste ingrijirea

terminala

Ingrijirea pacientilor

SIDA tulburare multisistemica

Managementul copiilor difera mult de al adultiilor

Toate persoanele infectate trebuie sa:

Primieasca informatii adecvate care sa le permita propriile decizii de sanatate

Toti pacientii trebuie monitoriztai regulat

Trebuie sa primeasca consilierea adecavata in ceea ce priveste prevenirea transmisiei si reinfectiei

Necesitatile de ingrijire farmaceutica pacientii in varsta,

pacientii cu transplant

pot fi pe incluse sub acronimul PANDA P - Polipharmacy

A Adverse drug reactions

N New drugs

D Drug interactions

A - Adherence

Complianta pacientului este cruciala pentru rezultatul terapeutic (necsara 95% pentru nelbinavir)

Succesul virologic a fost corelat cu un rezultat clinic mai bun, mai putine internari

Complianta scade cu cresterea numarului de medicamente, mai ales la pacientii cu tulburari nervoase, cognitive

Farmacistul rol important in abordurile terapeutice

Bibbliografie:

Di Piro si col.: Pharmacotherapy. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2005.

Goodman-Gilman: The pharmacological basis of therapeutics. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2001.

Hall G.D., Reiss B.S.: Appleton and Langes Review of Pharmacy. Sixth ed., 2003.

Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Pharmacology, Churchill , Livingstone, Elsevier, 2007

*Acest material se adreseaza rezidentilor in specialitatea farmacie clinica si reprezinta o selectie din bibliografia anexata