7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

1/47

Sindromul reno -pu lmonar

Sindrom ul hepato-pu lmonar

Elena Rusu

Catedra de Medicina Interna si Nefrologie Fundeni

Universitatea de Medicina si Farmacie Carol Davila Bucuresti

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

2/47

Sindromul reno-pulmonar (SRP)

Definit ie

Sindromul reno-pulmonar este definit ca fiind asociatia

dintre hemoragie alveolara si glomerulonefrita.

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

3/47

Clasificarea entitatilor clinice in functie de

mecanismul patogenic implicat (1)

1. SRP asociat cu Ac anti-membrana

bazala glomerulara

- Sindromul Goodpasture

2. SRP in vasculite sistemice ANCA

pozitive

- Granulomatoza Wegener

- Poliangiita microscopica

- Sindromul Churg-Strauss

3. SRP in vasculite sistemice ANCA

negative

- Purpura Henoch-Schonlein

- Crioglobulinemia mixta

- Boala Behcet

- Nefropatia IgA

4. SRP in boli reumatologice autoimune

(mediate prin CI si/sau ANCA)

- LES

- Sclerodermie

- Polimiozita

- Artrita reumatoida- Boala mixta de tesut conjunctiv

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

4/47

Clasificarea entitatilor clinice in functie de

mecanismul patogenic implicat (2)

5. SRP in vasculite ANCA pozitive

asociate consumului de medicamente

- Propiltiouracil

- D-penicilamina

- Hidralazina

- Alopurinol- Sulfasalazina

6. SRP in microangiopatia trombotica - sindromul antifosfolipic

- purpura trombotica

trombocitopenica

- infectii

- neoplazii

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

5/47

Tipuri de reactii de hipersenzitivitate

Tip 1 Hipersenzitivitate

imediata

Ag -> legare de celula, IgE, IgG -> eliberarea

mastocitelor, mediatori chimici -> anafilaxie,

bronhospasm, contractia musculaturii netede, influx

de eozinofile

Tip 2 Citotoxica Autoanticorpi -> Ag legat de celula -> liza celulara

Tip 3 Arthus Ag -> Complex de anticorpi -> activarea macrofagelor ->

factori chemotactici -> PMN, Eo, limfocite

Tip 4 Hipersenzitivitate

intarziata

Ag -> activarea celulelor mononucleare -> secretia de

limfokine -> activarea macrofagelor -> diferentierea

celulelor epitelioide, granulom

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

6/47

Epidemiologie

- Inc iden ta- 0,1 cazuri / 1.000.000 loc

- 1-2% din totalul PBR

- Gen:

- F / M 1 (usoara preponderenta la B)- Vars ta:

-distributie bimodala cu 2 varfuri: 30 ani; 60 ani

(F mai frecvent)

- Rasa:

- mai frecvent la rasa alba vs negri

SRP asociat cu Ac anti-MBG Sindromul Goodpasture

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

7/47

SRP asociat cu Ac anti-MBG Sindromul Goodpasture

Patogeneza:

-Mediata de anticorpi

- Tipul IV de colagen din MBG, plaman- lanturi 1 ,2- lanturi aditionale 3 non-colagenice (NC1)

-Ac anti-MBG = Ac anti lant 3 NC1 al tipului IV de colagen- Epitopul Goodpasture = ultimii 36 aa ai lantului 3NC1

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

8/47

SRP asociat cu Ac anti-MBG Sindromul Goodpasture

Patogeneza:

Manifestarile diverse ale hemoragiei pulmonare lapacientii cu anticorpi antiMBG sunt datorate accesului

variat al anticorpilor la membrana capilarelor alveolare.

Pacientii cu leziuni pulmonare anterioare datorite

fumatului, expunerii la inhalarea de pneumotoxine,au un risc ai mare de a dezvolta hemoragii pulmonare.

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

9/47

Sindromul Goodpasture

Manifestari c l in ice (1)

- Manifestar i sis temice

-febra- rash

- mialgii

- stare generala alterata

- cefalee

- scadere ponderala

- A fectare pu lmonara(1/2 -3/4 mod de prezentare)

-clinic- tuse

- infectii ale cailor aeriene superioare

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

10/47

Sindromul Goodpasture

Manifestari c l in ice (2)

- A fectare pu lmonara(1/2 -3/4 mod de prezen tare)

- cl in ic-hemoragie pulmonara precede cu ani instalarea GN sau urmeaza afectarii renale

manifeste sputa cu striuri sanghinolente / hemoptizie fatala / sau doar

sputa cu macrofage incarcate cu hemosiderina

- radiolog ic-infiltrate alveolare- opacitati nodulare- infiltrate segmentale

- funct ia pulm onara-poate fi

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

11/47

Sindromul Goodpasture

Manifestari c l in ice (3)

- afectare renala-proteinurie (rar in domeniul nefrotic)- sediment urinar incarcat

- hematii dismorfice- cilindrii hematici

Inexistenta modif icar i lorur inare recons iderarea altor bol i

-functia renala-normala- alterata rapid in sapt / luni = GN rapid progresivain 3 luni

- RFG la sau- 2x creatinina serica

- rinichi normali ecografic

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

12/47

SRP in vasculitele sistemice ANCA - pozitive

ANCA= ant icorpi ant i ci top lasma neutrof i l ica

- pANCA= anticorp i anti m ieloperoxidaza (MPO)

- cANCA= anticorpi anti p ro teinaza 3 (PR3)

- 2010 anti proteina membranara lizozomala

(anti LAMP-2)

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

13/47

SRP in vasculitele sistemice ANCA - pozitive

MPO si PR3 sunt prezente in granulele primare

azurofilice ale neutrofilelor si pot fi exprimate pesuprafata celulara in cazul activarii PMN.

legarea ANCA de membrana neutrofilelor conduce

la eliberarea de enzime litice, chemoatractanti IL-8,

radicali liberi de oxigen. neutrofilele agrega la endoteliul vascular

producand inflamatie si leziuni ale vaselor.

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

14/47

SRP in vasculitele sistemice ANCA - pozitive

Prezenta ANCA la pacient i cu SRP conduce la DD

intre 3 vascu l i te sis temice majore:

Granulomatoza Wegener

Poliangiita microscopica

Sindromul Churg Strauss

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

15/47

Granulomatoza Wegener

Triada

Vasculita necrotizanta sistemica afectand vasele dedimensiuni mici si medii (capilare, venule, arteriole

si artere).

Inflamatie granulomatoasa necrotizanta a tractului

respirator superior si inferior Glomerulonefrita necrotizanta

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

16/47

Granulomatoza Wegener

inc identa bol i i : 8,5/m i l ion

M/F = 1:1

mai frecvent rasa caucaziana (80-97%)

vars ta med ie la diagno stic : 40-55 ani

plamani i sun t afectat i in 90% d in cazuri

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

17/47

Sindromul Churg-Strauss

Inf lamatie bogata in eosinof i le si de tip

granulomatos ce imp l ica tractu l respirator

Vasculi ta necrotizanta afectand vasele de

dimensiun i mic i medi i

Asociaza astm bron sic s i eosino f i l ie sangvina.

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

18/47

Vasculite ANCA +

Boala

Wegener

Sindromul

Churg- Strauss

Vascul i ta granulomatoasa

necrot izanta+++ +

Sinu zita necro tizanta ++ -

Inf i l t rate pu lmo nare

cavitate++

Glomerulonefr i ta ++ +

Crize de astm brons ic - +

Eozinof i l ie ++

VSH > 50mm + -

Ant icorp i

ant ic i top lasmat ic i

granulo citar i IgG

+

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

19/47

Poliangiita microscopica

Vasculita sistemica a vaselor mici

Glomerulonefrita necrotica pauci-imuna (80 100%

dintre pacienti)

Capilarita pulmonara (10 30%)

Leziuni cutanate

Artralgii

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

20/47

SRP in vasculitele sistemice ANCA - negative

Purpu ra Henoch -Scon lein

-vascul i ta cu depozi te com plexe imune, ce con t in in

special IgA , ce afecteaz vasele mic i (cap ilare, venule si

arteriole). A fectare tip ica la nivelul piel i i , tractu lui

digest iv si glomerul i lor ce se asoc iaza cu artralgi i sau

artr i te.

Crioglobu l inemia esentiala

- vascul i ta cu depozi te com plexe imune ce cont in

cr iglo bu line ce afecteaza vasele m ici, ce se aso ciaza cu

crioglobu l inemie sangv ina. Sunt afectate deseori pielea

si glomerul i i .

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

21/47

SRP in boli autoimune reumatice

SRP a fost mai frecvent rapo rtat in LES si sclerodermie.

- SRP in LES este in talnit in 2% d in cazur i si este f. rar

intalni t ca prim a manifestare a bol i i .

- mor tal i tate 70 90%

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

22/47

Teste serolog ice ut i l izate in d iagnos t icul

SRP

1. Autoant icorp i

antinucleari

anti MBG

ant i ci toplasmat ic i granuloc i tar i (c-ANCA, p-ANCA ) ant i fosfo l ip id ic i

antiendotel ial i

anti C1q

anti C3 convertaza

Diagnosticul SRP

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

23/47

Teste serolog ice ut i l izate in d iagnos t icul

SRP

2. Complexe imune circulante

- cr ioprecip i tare

- factor reumatoid

Diagnosticul SRP

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

24/47

Diagnosticul SRP

ANCA CIC

Vasculita

necrot izanta

s is temica

Vasculita

granulomatoasa

necrot izanta

Anti-MBG

SRP - CICSRP ANCA +

Poliarterita

microscop ica

B.Wegener

AAN Agr egate IgA

f ibronect in

Cr iog lobu-

l inemie

LES Nefropatia

IgA

cr iog lobu-

l inemia

GMN cu hemoragi i pulm onare

S. Goodp asture

Vasculita

granulomatoasa

alerg ica

Sindromul

Churg-Strauss

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

25/47

Diagnosticul SRP

Radiografia pulmonara

Hemoragie alveolara difuza

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

26/47

Diagnosticul SRP

Tomografia computerizata toracica

Hemoragie alveolara difuza

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

27/47

Diagnosticul SRP

Bronhoscopia flexibila este in general folosita pentru

excluderea infectiei si confirmarea hemoragiilor

alveolare

Lavajul bronho-alveolar si citologia arata macrofage

incarcate cu hemosiderina

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

28/47

Diagnosticul SRP

- Inainte de efectuarea imunosupresiei este recomandata

confirmarea histologica

- Biopsie renala- Biopsie pulmonara

- In afectarea pulmonara difuza este preferata

toracoscopia cu biopsie pulmonara fata de biopsia

pulmonara transbronsica. Ambele proceduri prezinta

risc, si sunt utilizate numai daca diagnosticul nu poate

fi stabilit prin alte metode.

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

29/47

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

30/47

Diagnosticul SRP

- Biopsia renala

Glomerulonefrita

CIC Ac. ant i MBG ANCA

Ruperea peretelui capi lar

Transvazeaza in spatiul Bowman polimorfonucleare monocite trombocite proteine plasmatice complement seric

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

31/47

Diagnosticul SRP

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

32/47

Biopsia renala

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

33/47

Optiuni terapeutice in SRP

Ciclofosfamida

- 15mg/kg/pulse la 3-4 saptamani, 6-9 pulsuri

- 1-2 mg/kg/zi, pos

Corticosteroizi (pu ls-terapie, p.os )Metilprednisolon iv 0,5 1 g/zi, iv, 3-5 zile

Plasmafereza(numai impreuna cu imunosupresie)

Azatioprina(petru tratament de intretinere, dupa

inducerea remisiunii bolii)

Rituximab(anticorpi anti-CD-20, pentru imunosupresialimfocitelor B) pentru tratament de inductie eficienta

asemanatoare ciclofosfamidei, permite utilizarea de doze

mai mici de corticosteroizi

Ertanecept, Infliximab (inhibitori de TNF-alfa)

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

34/47

Optiuni terapeutice in SRP

Reactii adverse

Corticosteroizi

- Infectii- Diabet zaharat

- Cataracta

- Afectare gastrointestinala

- Osteoporoza

- Fracturi- Necroza aseptica

- Cataracta

Ciclofosfamida:

- Supresie medulara- Infertilitate

- Cistita hemoragica

- Neoplasm vezica urinara

- limfom

- mielodisplazie

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

35/47

Sindromul hepato-pulmonar (SHP)

Sindrom caracter izat prin tr-un defect in oxigenareaarter iala indus de di latat ia vasculara pulm onara in

con textul unei bo l i hepat ice.

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

36/47

Criterii de diagnostic pentru SHP

Variabila Criteriu

Defect de

oxigenare

Presiunea partiala a oxigenului < 80 mmHg sau

gradientul de oxigen alveolar-arterial > 15 mmHg

Dilatare

vasculara

pulmonara

Ecocardiografie transtoracica cu substanta de

contrast

Boala hepatica Hipertensiune portala (cel mai frecvent) cu sau fara

ciroza

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

37/47

Stabilirea gradului de severitate pentru SHP

Grad de

severitate

Criteriu

Usor Presiunea partiala a oxigenului > 80 mmHg,

gradientul de oxigen alveolar-arterial > 15 mmHgModerat Presiunea partiala a oxigenului intre 60 mmHg - 80

mmHg, gradientul de oxigen alveolar-arterial > 15

mmHg

Sever Presiunea partiala a oxigenului intre 50 mmHg - 60

mmHg si gradientul de oxigen alveolar-arterial > 15mmHg

Foarte sever Presiunea partiala a oxigenului intre < 50 mmHg si

gradientul de oxigen alveolar-arterial > 15 mmHg

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

38/47

Prevalenta

- SHP este raportat diferit: 9-29%

Hipoxemie usoara se intalneste la o mare parte dintre

pacienti cirotici, totusi o paO2 < 60 mmHg nejustificata de

afectiuni cardiovasculare concomitente trebuie sa ridice

suspiciunea de SHP.

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

39/47

Patogeneza SHP

- vasodilatatie pulmonara precapilara si capilara

diseminata, mai pronuntata in segmentele bazale

-alterarea raportului ventilatie

perfuzie- dezvoltarea de sunturi intrapulmonare

- scaderea capacitatii de difuzie a oxigenului

In geneza si sustinerea vasodilatatiei pulmonare sunt implicate:

- prezenta in circulatie a agentilor vasodilatatori pulmonari, datorita

incapacitatii ficatului bolnav de a-i indeparta

- producerea de catre ficat a unor substante circulante cu potential

vasodilatator

- inhibarea de catre ficat a agentilor vasoconstrictori circulanti

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

40/47

Patogeneza SHP

a) Proces normal de oxigenare

la nivel alveolar

b) Schimburile gazoase in SHP.

Dilatarea capilarelor pulmonare conduce

la difuziunea limitata a oxigenului din

alveola pulmonara in sange. Procesuleste exacerbat de cresterea fluxului

sangvin.

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

41/47

Patogeneza SHP

Principalul rol in procesul vasodilatator il ocupa

oxidul nitric

cresterea activitatii nitric oxid sintetazei (NOS)endoteliale in arteriolele pulmonare

cresterea numarului macrofagelor in vasele

pulmonare si, concomitent a nivelului NOSintetazei

inductibile posibil ca acumularea intravasculara de macrofage

sa se datoreze translocarii bacteriene intestinale

(endotoxemia)

factorul TNF-alfa, endotelina (ET)-1

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

42/47

Manifestari clinice

Dispnee de efort sau de repaus

stelute vasculare

hipo crat ism d igi tal

cianoza

hipoxemie

plat ipneea

or todeoxia

Platipneea= dispnee exacerbata de orto stat ism siamel iorata de cl ino stat ism

Ortodeoxia= dezox igenare (desaturarea in ox igen)

accentuata de ortostat ism versus cl inos tat ism ,

asoc iata de plat ipnee

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

43/47

Diagnosticul SHP

excluderea altor cauze cardiopulmonare de dispnee:

atelectazii pulmonare, ascita, BPCO, hidrotorax

hepatic.

gaze arteriale

radiografie toracica teste functionale pulmonare

Ecocardiografia cu contrast: administrare iv de ser fiziologicagitat pana la crearea bulelor de gaz sau de agent de contrast

Sonovue (hexaflorura de sulf). In circumstante normalemicrobulele sunt captate la nivelul vascularizatiei pulmonare si

absorbite.

- in prezenta unui sunt intracardiac dreapta-stanga bulele vor fiprezente in inima stanga in primele trei cicluri cardiace

- in SHP bulele vor fi prezente in inima stanga dupa a treia bataie,

in mod obisnuit intre al treilea si al saselea ciclu cardiac.

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

44/47

Diagnosticul SHP

ecocardiografie transtoracica si Doppler; volum AS >

50 ml, disfunctie diastolica VD

scintigrama pulmonara cu macroagregate de

albumina marcate cu Th99

permite cuantificareagradului de sunt intrapulmonar

Macroagregatele de albumina sunt in mod normal captate in

vascularizatia plamanului, dar la pacientii cu sunt

intracardiac/intrapulmonar aceste particule patrund in circulatia

sistemica.

angiografie pulmonara

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

45/47

Diagnosticul paraclinic SHP

Metoda Avantaje Dezavantaje

Ecocardiografia cu

contrast

- Facila

- Diferentiaza sunturile

intracardiace de cele

intrapulmonare

- Nu diferentiaza

vasodilatatia de sunturi

- Nu permite estimarea

severitatii leziunilor

-scintigrama

pulmonara cu

albumina marcata

cu Th99

- Permite estimarea

severitatii leziunilor

- Nu diferentiaza

sunturile intracardiace

de cele intrapulmonare

angiografie

pulmonara

- Permite stabilirea exacta

a tipului de modificari

- Permite masuratori

hemodinamice

- invaziva

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

46/47

Management SHP

antagonisti de oxid nitric: (NG-nitro-L-arginine-

methylester si albastru de metilen)

analogi de somatostatina

inhibitori de ciclooxigenaza

agenti imunosupresori (in cadrul studiilor clinice)

usturoi sub forma de capsule (scade productia de NO)

antibiotice (norfloxacin, normix)

Iloprost (analog de prostaciclina) TIPS

oxigenoterapie

bosentan (antagonist de receptor de endotelina-1)

in studii clinice

7/30/2019 cursSRP_SHP_2013_vf (1) (2)

47/47

Management SHP

Transplant hepatic

SHP cu PaO2 < 60 mmHg (sever, f sever) indicatie

de transplant hepatic