Curs nr. 6

SUBSTANŢE

MEDICAMENTOASE

PSIHOTROPE –

HIPNOTICE ŞI SEDATIVE

Conf. Dr. Olah Neli - Kinga

Substanţele medicamentoase

psihotrope Acţiune asupra funcţiilor şi comportamentului psihic

Clasificare

N05 - Substanţe medicamentoase psiholeptice

(cu acţiune calmantă asupra SNC)

N05 C - Substanţe medicamentoase cu acţiune

hipnotică

N05 CA şi N05 CB - Barbituricele (ureide ciclice),

Ureide aciclice

Piperidindione

Fenoziazine

N05 CD - Benzodiazepine

Aldehide

Bromuri

Efectul sedativ-hipnotic Efectul poate fi sedativ şi/sau hipnotic – funcţie de doza şi

calea de administrare

Efect simptomatic, fără a trata cauza INSOMNIEI (care

duce la senzaţie de oboseală, lipsă de odihnă)

Efectul sedativ

Deprimare psihomotorie

Liniştire

Micşorarea performanţelor psihice

Poate să se instaleze şi somnul

Efectul hipnotic

Instalarea somnului (de preferinţă cât mai apropiat de cel

fiziologic)

UREIDELE CICLICE –

Derivaţii barbiturici

Cel mai simplu reprezentant – acidul

barbituric

Acid tare – pKa = 4.01

Fără efect hipnotic

ester de acid malonic uree

UREIDELE CICLICE –

Derivaţii barbiturici Bisubstituirea în poziţia 5

obligatorie pentru efectul

hipnotic

Creşte lipofilia prin ionizare

redusă – posibilitate mai

bună de trecere a barierei

hematoencefalice

pKa = 7,2 - 8

Substiturirea şi în poziţia 1

Creşte lipofilia şi pKa = 8 – 8,3

UREIDELE CICLICE –

Derivaţii barbiturici DCI Monografii în

Farmacopeei R1 R5 R5’ X

Barbital FRX – Barbital

sodic

FE – Barbital

01/2008:0170

H -C2H5 -C2H5 O

Metarbital -CH3

-C2H5

-C2H5

Fenobarbital FRX –

Fenobarbital

si

Fenobarbital

sodic

FE –

Fenobarbital

04/2011:0201

Fenobarbital

sodic

01/2008:0630

H -C2H5

-C6H5

O

UREIDELE CICLICE –

Derivaţii barbiturici DCI Monografii în

Farmacopeei R1 R5 R5’ X

Mefobarbital -CH3 -C2H5 -C6H5 O

Amobarbital FRX –

Amobarbital

sodic

FE –

Amobarbital

01/2008:0594

Amobarbital

sodic

01/2008:0166

H -C2H5

O

Butabarbital H

-C2H5 O

Butalbital H H2C=CH-CH2- (CH3)2CH-CH2- O

UREIDELE CICLICE –

Derivaţii barbiturici DCI Monografii în

Farmacopeei R1 R5 R5’ X

Aprobarbital H H2C=CH-CH2- (CH3)2CH-CH2- O

Talbutal H H2C=CH-CH2- O

Ciclobarbital FRX –

Ciclobarbital

calcic

H -C2H5

O

Secobarbital H

H2C=CH-CH2- O

Pentobarbital FE –

Pentobarbital

01/2008:0200

Pentobarbital

sodic

01/2008:0419

H -C2H5 O

UREIDELE CICLICE –

Derivaţii barbiturici DCI Monografii în

Farmacopeei R1 R5 R5’ X

Metohexital -CH3 H2C=CH-CH2- O

Tiopental FE – Tiopental

sodic şi

carbonat de

sodiu

01/2008:0212

H -C2H5 S

Obţinerea derivaţilor barbiturici –

sinteza derivaţilor de acid malonic

Obţinerea derivaţilor barbiturici –

sinteza derivaţilor de acid malonic

Obţinerea derivaţilor barbiturici –

sinteza

Derivaţi barbiturici –

proprietăţi fizico-chimice

Substanţe solide, cristaline, de culoare

albă sau slab gălbuie

Insolubile în apă, solubile în alcool

Acid slab, pKa = 7,2 – 8,4 neionizat la pH fiziologic favorizat absorbţia

Solubilizat în soluţii de hidroxizi sau

carbonaţi alcalini

Derivaţi barbiturici -

Tautomeria lactam-lactimică

UREIDE CICLICE – relaţie

structură chimică - acţiune Bisubstituire în poziţia 5

Alchil

Saturat - liniar

ramificat

Nesaturat – liniar sau ramificat

Fenil

Creştere număr atomi de C la substituent

creştere lipofilie acţiune hipnotică crescută

Suma nr. atomi de C optim = 7-9

Nr. atomi > 9 creşte lipofilia, efect hipnotic instalat

mai târziu şi mai scurt

Durata de acţiune – corelaţie inversă cu nr. atomi de C

UREIDE CICLICE – relaţie

structură chimică - acţiune

Tipul grupărilor la substituent

Nefavorabil – grupări polare ex. –OH

Favorabile

Catena ramificată, nesaturată metabolizare mai

intensă durată de acţiune mai scurtă efect

anticonvulsivant redus

Fenil intensificarea efectului anticonvulsivant

UREIDE CICLICE – relaţie

structură chimică - acţiune Durata de acţiune – corelaţie inversă cu nr. atomi de C

şi depinde de tipul de substituent

Acţiune de durată scurtă – 3-6 h

Ciclobarbital - 8 atomi de C, nesaturare de grad

mic

Secobarbital - 8 atomi de C, nesaturare şi

ramificare de grad mic

Acţiune de durată medie – 6-8 h

Amobarbital - 7 atomi de C, catenă ramificată

Butabarbital - 6 atomi de C, catenă ramificată

Acţiune de durată lungă – 12 h

Fenobarbital – 8 atomi de C, substituit cu fenil

UREIDE CICLICE – relaţie

structură chimică - acţiune

Alte substituiri

N-metilare la poziţiile 1 sau 3 efect mai rapid, mai intens, dar mai scurt

datorită metabolizării intense

efect nefavorabil la substituirea ambelor poziţii creşte efectul toxic, convulsivant

Înlocuire la poziţia 2 a O cu S derivaţii

tiobarbiturici acţiune intensă, de scurtă durată anestezie generală

UREIDE CICLICE –acţiune Deprimante neselective al SNC cu efect

Hipnotic – sedativ

Anticonvulsivant

Cresc sau mimează efectul inhibitor la nivel sinaptic al

acidului gama-aminobutiric (GABA)

Metabolizarea

La nivel hepatic inductor enzimatic

Reduce hiperbilirubidemia şi modifică metabolismul

Prin oxidarea catenelor substituenţilor din poziţia 5 urmat de

glucuronoconjugare

Eliminare renală

Farmacocinetica

Acizi slabi Lipofilicitate crescută Absorbţie şi

distribuţie rapidă prin legare de proteinele plasmatice

Concentrare în creier, ficat şi rinichi

UREIDE CICLICE –indicaţii Tratamentul de scurtă durată a insomniilor

Sedativ în doze mici, administrate de x3/zi

Tratamentul convulsiilor – fenobarbitalul

Premedicaţie preoperatorie

Asociat cu analgezice

UREIDE CICLICE –reacţii

adverse Grave

Dermatita exfoliativă şi sindrom Stevens –

Johnsons (necroză celulară care determină desprinderea

epidermei de dermă)

Deprimare respiratorie

Se elimină prin laptele matern – precauţie la

administrare pentru a preveni deprimarea SNC la

copil

Osteopenie

Dependenţă

UREIDE CICLICE –interacţiuni

medicamentoase Intensificarea metabolizăţii Scade efectul acestor medicamente

Anestezice generale – halotan, enfluran, etc.

+ hepato- şi nefro-toxicitate mărită a metaboliţilor

Chinidina,

Contraceptive orale

Antibioticele – ciclosporina, doxiciclina

Digitalicele

Griseofulvina

Glucocorticoizii

Metronidazol

Mineralcorticoizii

Anticonvulsivantele – fenitoina, carbamazepina

Vitamina D

Anticoagulantele – derivaţii de cumarină şi indan

Sângerări posibile la întreruperea tratamentului cu barbiturice

UREIDE CICLICE –interacţiuni

medicamentoase Cresc efectul depresiv al barbituricelor

Alcoolul

Fenotiazinele

Tioxantenele

Antidepresivele - maprotilen

Hipotensiune Blocante canale de Ca + barbiturice

Osteopenie accentuată Inhibitori ai anhidrazei carbonice + barbiturice

Derivaţii xantinici (efect stimulator SNC) – antagonizează efectul hipnotic al barbituricelor

UREIDE CICLICE – forme

farmaceutice şi produse

AMITAL 200 – comprimate, 200 mg

Sedativ, hipnotic cu amobarbital

FENOBARBITAL 100 – comprimate, 100 mg

FENOBARBITAL 200 mg/2 ml – soluţie

injectabilă

Anticonvulsivant, hipnotic, sedativ

TIOPENTAL SODIUM – pulbere pt. soluţie

injectabilă 500 mg şi 1 g

Anestezie generală

UREIDE CICLICE – asocieri EXTRAVERAL – fenobarbital 20 mg + extract de Valeriană –

comprimate

Tulburări de somn, anxietate moderată, nervozitate moderată

DISTONOCALM – amobarbital sodic 25 mg + sulfat de atropină

+ extract de cornul Secarei + propranolol – comprimate

Distonii neurovegetative

Combinaţii vechi, nu se mai găsesc pe piaţă:

Extrasedil – fenobarbital+Valeriană+Păducel (comprimate)

Lizadon P – fenobarbital+papaverină+propifenazonă +

atropină (capsule şi supozitoare)

Fasconal P – fenobarbital+acid acetilsalicilic+cafeină+

codeină (comprimate)