Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT C.3. ROLUL NEUROTRANSMIŢĂTORILOR ŞI NEUROMODULATORILOR ÎN TRANSMITEREA DURERII LA NIVELUL CORNULUI POSTERIOR AL MĂDUVEI Transmiţătorii sunt eliberaţi ca răspuns al activării fibrelor aferente, a neuronilor localizaţi în cornul posterior sau a fibrelor descendente din neuronii aflaţi la nivel supraspinal. Substanţa gelatinoasă este astfel una dintre zonele cu cele mai dense arii de recepţie, modulare şi transmisie din SNC. Prezenţa în această zonă a foarte numeroase substanţe chimice a determinat ca cercetătorii să accepte ca având rolul principal în transmiterea durerii pe acelea ale căror receptori (şi antagonişti ai acestora) au putut fi identificaţi şi studiaţi pînă acum. Ele sunt în special peptide sau aminoacizi dar în ultimul timp au fost implicate şi alte molecule neproteice în acest proces complex. C.3.a. Mediaţia prin peptide Substanţa P (SP) este cunoscută de mai multe decenii ca transmiţător în fibrele C. Ea face parte din grupul tahikininelor, acţionând după fixarea pe receptorul postsinaptic R1, asociat unor formaţiuni nervoase aparţinând deutoneuronului . De menţionat că în cazul inflamaţiei, în periferie se constată o creştere la nivel spinal atât a SP, cât şi a neurokininei A (ce acţionează pe receptorul NK2),(Duggan, 1988). Creşterea acestor două peptide la nivel spinal în astfel de cazuri ar determina o acţiune mai facilă a receptorului NMDA, având drept consecinţă o hipersensibilizare cu intensificarea durerii (Dickenson, 1994a). Peptidul legat genetic de calcitonina (CGRP) Deşi se ştie că acest peptid este eliberat la nivelul cornului posterior ca urmare a stimulării nociceptive, lipsa unor antagonişti ai receptorului specific nu permite deocamdată clasificarea rolului său în procesul algogen. S-a verificat însă că enzima de metabolizare este aceeaşi ca pentru substanţa P, ambele substraturi intrând în competiţie pentru enzimă. Şi CGRP creşte consecutiv unui proces inflamator periferic (Dray, 1994). 1
Transcript
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
C.3. ROLUL NEUROTRANSMIŢĂTORILOR ŞI NEUROMODULATORILOR ÎN TRANSMITEREA DURERII LA NIVELUL CORNULUI POSTERIOR AL MĂDUVEI
Transmiţătorii sunt eliberaţi ca răspuns al activării fibrelor aferente, a neuronilor localizaţi în cornul posterior sau a fibrelor descendente din neuronii aflaţi la nivel supraspinal.
Substanţa gelatinoasă este astfel una dintre zonele cu cele mai dense arii de recepţie, modulare şi transmisie din SNC.
Prezenţa în această zonă a foarte numeroase substanţe chimice a determinat ca cercetătorii să accepte ca având rolul principal în transmiterea durerii pe acelea ale căror receptori (şi antagonişti ai acestora) au putut fi identificaţi şi studiaţi pînă acum. Ele sunt în special peptide sau aminoacizi dar în ultimul timp au fost implicate şi alte molecule neproteice în acest proces complex.
C.3.a. Mediaţia prin peptide
Substanţa P (SP) este cunoscută de mai multe decenii ca transmiţător în fibrele C. Ea face parte din grupul tahikininelor, acţionând după fixarea pe receptorul postsinaptic R1, asociat unor formaţiuni nervoase aparţinând deutoneuronului . De menţionat că în cazul inflamaţiei, în periferie se constată o creştere la nivel spinal atât a SP, cât şi a neurokininei A (ce acţionează pe receptorul NK2),(Duggan, 1988). Creşterea acestor două peptide la nivel spinal în astfel de cazuri ar determina o acţiune mai facilă a receptorului NMDA, având drept consecinţă o hipersensibilizare cu intensificarea durerii (Dickenson, 1994a).
Peptidul legat genetic de calcitonina (CGRP)
Deşi se ştie că acest peptid este eliberat la nivelul cornului posterior ca urmare a stimulării nociceptive, lipsa unor antagonişti ai receptorului specific nu permite deocamdată clasificarea rolului său în procesul algogen. S-a verificat însă că enzima de metabolizare este aceeaşi ca pentru substanţa P, ambele substraturi intrând în competiţie pentru enzimă. Şi CGRP creşte consecutiv unui proces inflamator periferic (Dray, 1994).
SUBSTANŢA
Prezentă în Dinamica postaxotom
ie
Dinamica receptorilor
specifici
Observaţii
GRD Cornul dorsal
GRD
CD
Substanţa P + ++ - - Prezentă în 20% din neuronii GRD
Somatostatina
+
CGRP ++ ++ - - Prezentă în 50% din neuronii GRDEste şi inhibitor de endopeptidază
Neuropeptiduol Y
+ + Scade receptorul Y1 postlezional
Se consideră că ar avea efect de stimulare a creşterii neuronale
Neurotensina
+ -
1
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
VIP +Peptidul activator de adenil-ciclaza din hipofiza (PACAP)
Cresterea postlezională a galaninei se prelungeste cateva luni (efect trofic?)Exista variaţii de specie
Colecistokinina
+ + Rec.CCKB creste postlezional
NGF + Rec.TRKA are afinitate înaltăRec.p75-NTR are afinitate joasă
Efect antagonizant al galaninei?Creste în durerea cronică
LIF (leukemia inhibitory factor)
Pare a fi un factor indispensabil pentru activarea galaninei
Glutamat ++ Rec.NMDA şi non-NMDA
Antagoniştii receptorilor-utili în durerea neuropată?
ATP + ++ Sunt prezente mai multe tipuri de receptori în neuronii primari
Enkefaline + Scade exprimarea postlezională a receptorilor delta şi kappaInflamatia determină o crestere a receptorilor miu
C.3.b. Mediaţia prin aminoacizi excitatoriIndubitabil, glutamatul şi aspartatul - aminoacizi excitatori - au un rol deosebit în
transmisia durerii acute şi cronice. Glutamatul este considerat ca fiind neurotransmiţătorul excitator principal, acţionând asupra unei multor categorii de receptori. Se cunosc cel puţin patru categorii de receptori, dintre care cel mai bine studiat este NMDA (N -methyl -D - aspartate), numit astfel după agonistul specific (glutamatul agonist natural este nespecific, el fixându-se pe toţi cei patru receptori). Ceilalţi trei receptori sunt:- receptorul AMPA (alfa - amino - 3 - hidroxi - 5- metil - 4 - izoxazol - propionic acid), receptor ionotropic;- receptorul metabotropic (cuplat cu sistemul inozitolfosfat);- receptorul kainat (receptor ionotropic).
2
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
S-a pus în evidenţă faptul că glutamatul şi aspartatul se găsesc în fibrele nervoase ce provin din periferie, primul fiind prezent alături de substanţa P în 90% dintre fibre (Bataglia 1988, 1996).
Aceasta confirmă încă o dată conceptul dublei mediaţii cu peptid şi aminoacid (sau NO), la nivel spinal ambele substanţe cooperând în transmiterea informaţiei algice. S-a constatat că glutamatul şi substanţa P sunt stocate în vezicule separate. Stimulii de foarte scurtă durată, dar şi cei persistenţi duc la eliberarea de glutamat şi aspartat, pe când eliberarea de substanţă se face numai în urma unei stimulări de mai lungă durată (secunde-minute).
Se acceptă cvasiunanim faptul că acţiunea majorităţii receptorilor în excitabilitate este rezultatul interferării cu canalele ionice membranare (deschidere sau închidere). Spre deosebire de receptorii cunoscuţi, receptorul NMDA legat de canalul ionic permite o intrare exagerat de mare de calciu în neuron, ceea ce dă naştere la hiperexcitabilitate. Poate de aceea în mod normal, acest receptor este frenat şi nu participă la transmiterea senzaţiei dureroase obişnuite. Se consideră că eliberarea glutamatului la nivel sinaptic nu este suficientă pentru stimularea receptorului, deoarece canalul legat de acesta este blocat la concentraţii fiziologice de ioni de magneziu (asemănători cu blocul realizat de anestezicele locale). Numai depolarizări repetate ale membranei vor evacua magneziul din canal şi acesta va deveni funcţional. Se pare că pentru obţinerea acestui efect, glutamatul acţionează concomitent cu tahikininele.
În mod obişnuit însă, în urma unei excitaţii mecanotermice, glutamatul eliberat acţionează numai asupra receptorului AMPA, determinând excitaţii de scurtă durată.
Dacă însă stimulul este persistent şi/sau creşte în intensitate, determinând o eliberare repetată şi crescută de mediatori, atunci are loc activarea receptorului NMDA şi activarea canalului legat de acesta, fenomene care vor genera diferite forme de hiperalgezie centrală.
Acest fapt se petrece de regulă în durerea din inflamaţie.Rezumând, ordinea în care sunt activaţi receptorii în durerea acută, este:
1. receptorul AMPA activat de către glutamat;2. receptorii NK1 şi NK2 pentru tahikinine;3. receptorul NMDA activat de către glutamat (şi posibil, indirect şi prin acţiunea tahikininelor) în cazul proceselor inflamatorii.
Transmiterea informa]iei algezice la nivel medularTransmiterea informa]iei algezice la nivel medular
AMPA
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
Ca urmare a activării receptorului NMDA, calciul intrat în neuron determină producerea altor mediatori prin intermediul activării enzimelor calciu-dependente. Două dintre aceste enzime sunt de importanţă particulară, şi anume nitricoxid sintaza şi fosfolipazele.
În urma acţiunii primei enzime, se obţine oxidul nitric (NO), un gaz ce acţionează ca mediator difuzabil (spre butonii presinaptici), presupunându-se un feed-back pozitiv eliberator de neuromediatori din fibrele C, ceea ce facilitează transmisia algică.
Stimularea receptorului metabotropic determină activarea fosfolipazei care declanşează (via DAG) "cascada prostaglandinică" ai cărei produşi contribuie (printr-un mecanism încă neclar) la producerea hiperalgeziei la nivel spinal.
S-a constatat că pătrunderea calciului consecutiv activării receptorului NMDA nu activează numai enzimele sus-menţionate, ci şi unele gene. Astfel, se consideră că această activare ar putea avea loc după 15 minute după stimularea nociceptivă (mecanică, termică sau inflamatorie) şi consecinţele pot fi producerea unor proteine ce pot întreţine sau amplifica durerea.
Deoarece acest proces nu poate fi blocat se consideră că este mai bine ca şi el să fie evitat prin administrare de analgezice în mod profilactic ("preemptive analgesia").
Produşii proteici realizaţi prin procesul genetic menţionat mai sus acţionează ca mesageri terţi, controlând expresia altor gene implicate în sinteza factorilor de creştere a proteinelor ce constituie canale ionice ale unor peptide şi enzime (Jenson, 1996).
În urma unei excitaţii nociceptive (termică sau chimică) s-a observat că după cîteva minute este indusă exprimarea unei protooncogene c-fos la nivelul măduvei spinării în zona periapeductală în nucleii parabrahiali şi la nivel talamic .
Stimularea supraspinală sau administrarea de morfină au capacitatea de a reduce exprimarea proteinei fos la nivel spinal.
S-a constatat că şi alte protooncogene sunt produse ca urmare a stimulării nociceptive. Acestea sunt : Krox 24, C-jun, jun M, jun D, Fos B, NGL1-A, NGL1-B şi SRF.
Protooncogenele menţionate mai sus provoacă sinteza unor AMP mesageri care trec în citoplasmă, unde determină sinteza unor molecule precursoare ce conţin secvenţeneuropeptidice. Ulterior, enzimele specifice vor cliva aceste molecule realizând (eliberând) peptide active algogene.
C.3.d. Substanţe cu rol modulator al durerii la nivel spinal
Opioizii endogeni constituie un grup de substanţe intens studiate în cele două decenii ce au trecut de la identificarea lor. Întrucât ei vor fi trataţi într-un capitol special în secţiunea farmacologică a acestei lucrări, ne vom opri numai la rolul jucat la nivel spinal.
Se consideră în prezent admisă existenţa a două sisteme opioide: sistemul enkefalinergic şi endorfinergic (Hăulică, 1995). Neuronii enkefalinergici se găsesc la nivel medular (straturile 1 şi 2 Rexed) şi în numeroase formaţiuni supraspinale (formaţiunea reticulată, mezencefal, diencefal, telencefal).
DISTRIBUŢIA LOCURILOR DE BIOSINTEZĂ A POMC, proENK, proDIN
Se apreciază că există două etaje de control a durerii prin opioizi endogeni: un etaj inferior, medular, predominant enkefalinergic (conţine şi dynorfina) şi un etaj superior, diencefalic-mezencefalic, cu prezenţa ambelor sisteme, enkefalinergic şi endorfinergic.
Aşa cum am arătat anterior în descrierea mecanismului de poartă, în stratul 1-2 Rexed din cornul posterior se găsesc interneuroni inhibitori enkefalinergici ce pot fi activaţi atât de aferenţele periferice de tip tactil (fibrele A), cât şi de fibrele descendente supramedulare (substanţa cenuşie periapeductală, nuclei talamici). Enkefalinele eliberate de axonul acestui tip de neuron s-ar fixa pe receptorii opioizi ( şi ) situaţi presinaptic pe fibrele A şi C (din lamina a IV-a) determinând inhibarea eliberării de mediatori algotransmiţători (Rang, Hăulică I., Dickenson).
Receptori opioizi au fost identificaţi şi postsinaptic, rolul lor fiind însă insuficient cunoscut (Dickenson 1996): inhibarea răspunsurilor neuronilor spinali la efectele reziduale ale transmiţătorilor aferenţi).
Oricum, receptorii opioizi presinaptici formează majoritatea populaţiei (75%) de receptori opioizi spinali fiind plasaţi în locuri "strategice" pentru controlul transmisiei senzoriale. S-a demonstrat că atât receptorii cât şi cei în situaţia în care sunt stimulaţi de către agonişti, determină hiperpolarizarea terminaţiilor fibrelor C prin deschiderea canalelor de potasiu, fenomene ce au ca efect final reducerea eliberării de mediatori algogeni (Dickenson, 1994b).
Serotonina rezultă la capătul fibrelor sistemului serotoninergic descendent (originar în nucleul rafeului magnus) blochează transmisia nociceptoare la locul conexiunii între fibrele aferente nociceptoare şi neuronii ce preiau informaţia chimică. A fost demonstrată prezenţa presinaptică la nivelul cornului posterior a subtipurilor de receptori 5HT1 A, 5HT1B / 1 D, 5HT3 (în zonele superficiale ale cornului posterior) şi a 5HT1 C şi 5 HT2 (în toată substanţa cenuşie a cornului posterior).
Noradrenalina rezultă la capătul fibrelor unui sistem descendent inhibitor cu origine în locus ceruleus. Acţiunea se exercită prin receptorii 2 spinali. Recent, a fost emisă o teorie care stabileşte corelaţii strânse între sistemul adrenergic (de alarmă) şi sistemul opioid (de modulare), teorie ce încearcă explicarea unor dereglări patologice (stress, şoc, sindrom de abstinenţă etc.).
C.3.e. Neuromodulatorii potenţiali
Un rol modulator al durerii la acest nivel se mai atribuie, pe baza dovezilor experimentale, unor molecule cu structuri chimice foarte variate, molecule cunoscute pentru implicarea în numeroase alte procese fiziologice şi patologice. Dintre aceste molecule menţionăm: GABA (cu receptorii GABAA şi GABAB), glicina, adenozina, histamina, acetilcolina, calcitonina, somatostatina, neuropeptidul Y, colecistokinina, gallamina ş.a. Prezenţa tuturor acestor molecule în transmiterea şi modularea fenomenului algic ne oferă o dovadă concludentă asupra complexităţii acestui fenomen ce oferă un câmp deosebit de investigaţie pentru algeziologie.
5
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
C.4. Hipersensibilizarea centrală şi hiperalgezia
După Dever, (1996) durerea poate fi considerată "normală" atunci când este rezultată consecutiv stimulării intense a nociceptorilor şi transmisă prin aferenţe nociceptive integre.
În contrast cu acest tip de durere se înregistrează durerea amplificată sau "patologică" ce apare ca urmare a unor stimulări puternice continue şi de durată care determină de regulă un proces de hipersensibilizare. Această hipersensibilizare care conduce la hiperalgezie a fost demonstrată şi experimental, pe un model de retragere prin flexie a labei la şobolani decerebraţi (Wolf, 1983).
La aceasta s-a adăugat şi observaţia lui Dickenson (1990) că, în condiţiile unui flux constant de stimuli (input), în fibrele C apar răspunsuri amplificate brusc (până la 20 de ori) şi de durată, care pot continua şi după încetarea stimulilor din periferie. Acest fenomen de amplificare persistentă ("wind-up") este pus pe seama stimulării receptorului NMDA cuplat cu canalul de calciu, fapt dovedit de inhibarea sa în administrare de antagonişti NMDA sau inhibitori ai canalelor de calciu.
Deci mecanismul hiperalgeziei centrale rezidă în capacitatea receptorului NMDA de a comuta (prin mecanismele genetice citate anterior) un nivel scăzut de durere cu unul înalt fără ca nivelul impulsurilor din periferie să se modifice (Dray, 1994; Price 1994).
Mai mult, studii recente arată că odată instalat procesul de amplificare persistentă, chiar stimularea fibrelor A (tactili vibratorii) determină durere (Deror, 1996).
Se consideră actualmente că "durerea patologică" se caracterizează prin intervenţia amplificatoare a receptorului NMDA (generatoare de factori algogeni în măduvă), fenomen observat în cazurile de inflamaţie sau de legare a nervului. Acest fapt a fost confirmat şi experimental prin testul cu formalină (vezi capitolul "Metode de evaluare a durerii") .
Experimentele au arătat că acest fenomen de hipersensibilizare (şi deci de hiperalgezie) se produce şi sub anestezie generală, ceea ce a dus la concluzia că şi în cazurile unor intervenţii chirurgicale cu anestezie generală este bine ca fenomenul să fie antagonizat prin administrare profilactică de analgezice sau anestezice locale ("preemptive analgesia").
De altfel, asupra modului de control farmacologic al acestui proces vom oferi detalii în capitolul referitor la noi direcţii în analgezie.
Încercând să găsească o relaţie între leziunea periferică şi apariţia "durerii centrale", Devor (1996) consideră că:- cel mai important proces este sensibilizarea neuronilor aferenţi (declanşat de o leziune sau stare patologică).
Ca urmare:a) creşte capacitatea de răspuns a terminaţiilor necesare senzoriale în periferie ca urmare a apariţiei mediatorilor procesului inflamator şi poate datorită unei reglări receptoare sau canale ionice la nivelul corpului neuronal;b) apar descărcări ectopice ("ectopic firing") la locul leziunii nervoase şi în ganglionul spinal.
Un proces de sensibilizare care duce la amplificarea procesului algic are loc şi în SNC ca urmare a unei alimentări din periferie cu impulsuri noxice (normale sau ectopice).
Când această alimentare încetează, de regulă scade până la dispariţie şi sensibilizarea centrală (dar nu întotdeauna, vezi fenomenul de "wind-up" care ar determina o "centralizare" a durerii).
Lezarea directă a SNC poate determina o stare de sensibilizare care este independentă de stimulul periferic şi care a fost denumită "durere centrală".
Autorul citat atrage atenţia asupra necesităţii de a privi în ansamblu procesele fiziopatologice care au loc în periferie, ganglionul spinal şi în SNC, şi postulează: Muşchii nu dor, articulaţiile nu dor, tendoanele nu dor, nervul doare!
6
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
D. ETAPA DE INTEGRARE ŞI ORGANIZARE A DURERIIFormaţiunile supraspinale implicate în durere sunt (după cum au fost prezentate în partea
de anatomie) numeroase, fiind situate în trunchiul cerebral, talamus, hipotalamus., nucleii subcorticali şi evident pe cortex. Într-un studiu recent, Wall (1996) se delimitează de autorii care consideră că fiecare structură asigură un alt aspect al durerii inclus într-unul din următoarele 5 mecanisme: - reflexele de flexie - răspusurile imune, endocrine, respiratorii, vegetative - senzaţia de durere şi percepţia ei - răspunsurile afective de suferinţă şi nefericire- comportament, învăţare, memorizare.
După autorul citat, cele cinci categorii sunt variabile independente generate prin mecanisme separate dar detectate printr-un proces unitar integrat la nivelul creierului. Autorul aduce ca argument în favoarea abordării sale faptul că în multe situaţii clinice nu există o corelaţie directă între leziune şi nivelul durerii. Autorul apelează la date statistice şi arată că analiza celor care se prezintă cu leziuni acute deschise în serviciul de triaj arată că 40% din pacienţi nu se plâng de durere, 40% se plâng exagerat faţă de gravitatea leziunii, iar numai 20% răspund proporţional cu leziunea pe care o prezintă. Un alt argument reprezintă dispariţia durerii la mulţi pacienţi după administrarea unui placebo. Pe de altă parte există situaţia unor dureri refractare la tratament, ca migrena, nevralgia de trigemen, durerile centrale, unde nu se poate dovedi clar originea stimulului nociceptiv.
Utilizându-se tomografia cu emisie de pozitroni (PET) şi imaginile de rezonanţă magnetică nucleară funcţională (FNMR) care pot localiza regiuni care îşi modifică activitatea oferind informaţii superioare metodelor electrofiziologice, s-au pus în evidenţă următoarele formaţiuni sau arii care îşi schimbă activitatea în timpul procesului dureros:
CORTEXariile senzitivo-senzoriale 1-4cortexul premotor 6cortexul parietal 7 şi 37-40cortexul frontal 8-10 şi 43-47cortexul cingular 24 şi 32insula 14cortexul occipital 19
Mai mult, aceste cercetări au arătat că leziunile acute se traduc printr-o activitate a acestor structuri, în timp ce la pacienţii cu durere cronică se remarcă o scădere a activităţii. O altă descoperire a fost faptul că girusul cingulat anterior se activează numai în partea dreaptă indiferent de care parte a corpului este generată durerea, fapt ce nu are deocamdată explicaţie.
Deci, nu se poate vorbi de un centru al durerii, deoarece leziunile creierului (accidentale sau provocate) în diverse zone nu determină analgezie selectivă sau de durată.
Pînă la apariţia acestor date care aruncă o lumină nouă, mai cuprinzătoare dar nu complet clarificatoare ), se considera că (Hăulică):
substanţa reticulată a trunchiului cerebral este sediul reacţiilor de orientare; la nivel talamo- hipotalamic s-ar produce reflexe generale somatice şi vegetative
implicate în reacţiile de stress; rinencefalul este implicat în reacţii mnezice şi emoţionale; neocortexul are rol în generarea reacţiilor adaptative spaţio-temporale.
7
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
Deci, impulsurile nociceptive prelucrate la nivel spinal stimulează ulterior structuri nervoase responsabile de generarea percepţiei dureroase dar şi de variate alte structuri, după cum s-a arătat mai sus, cu rol de limitare şi protecţie ca urmare a unor mecanisme de feed-back realizate printr-un mecanism complex ce reuneşte procese electrofiziologice şi biochimice care se întrepătrund într-un mod insuficient cunoscut deocamdată. Oricum, ceea ce este indubitabil este prezenţa în aceste structuri neuronale a majorităţii neuromediatorilor şi neuromodulatorilor menţionaţi la nivel medular. Pentru unele dintre acestea, s-au putut identifica adevărate căi de transmisie sau sisteme, de exemplu calea noradrenergică, serotoninergică sau opioidergică, acestea aparţinând sistemelor descendente inhibitorii. Lipsa (inhibarea) activităţii la nivelul acestor căi ar putea explica durerile secundare de deaferentare (Neamţu, 1996).
Nu a trecut neobservată în rândul cercetătorilor relaţia durere cronică-depresie (Magni, 1987, Dwork, 1993), ceea ce a condus la ipoteza unor mecanisme fiziopatologice şi mai ales biochimice, comune. S-au acumulat date care pledează în acest sens prin implicarea în durerea cronică cu depresie a perturbaţiilor sistemului serotoninic. Ţinând seama de faptul că relaţia durere-modificări psihice ni se pare mult mai complexă, suntem convinşi că cercetări ulterioare vor demonstra că această relaţie este mult prea ramificată pentru a fi redusă doar la o modificare serotoninică, deşi s-a dovedit că unii antagonişti serotoninici au un efect antidepresiv şi antalgic.
Parcurgând literatura în domeniu, constatăm că s-au acumulat numeroase date privind prezenţa unor neuromediatori stimulatori sau inhibitori în centrii nervoşi (menţionaţi anterior) ca fiind implicaţi în procesele algezice.
Bradikinina acţionează şi la nivel central. Microinjectarea substanţei în ventriculii laterali detrmină sedare, catatonie, hipertensiune, depleţie de noradrenalină, hipertermie, eliberare de hormon antidiuretic şi chiar efect antinociceptiv.
Acest din urmă efect se pare că se realizează, ca urmare a acţiunii pe receptorii B2 şi este legat de mecanisme noradrenergice la nivel spinal. Autorii sugerează că , locul principal de acţiune pentru efectul antinociceptv ar fi , locus ceruleus şi nucleul senzorial principal al trigemenului.(Conto L. B. şi colab. 1998 ) Cu toate acestea, nu există în această "junglă" sinaptică nişte trasee clar determinate care să ofere o imagine clară a integrării procesului dureros la nivel supraspinal a modului în care se asociază procesului algic propriu-zis, componentele vegetative şi afectiv-emoţionale. Acest fapt este explicabil, deoarece nu se cunosc deocamdată mecanismele de integrare corticală a multor alte procese fiziologice, activitatea nervoasă superioară având încă multe "pete albe".
De aceea, pentru raţiuni de sinteză, nu am mai redat în acest final de capitol numeroasele cercetări privind descoperirea de molecule neurotransmiţătoare în diverse zone neuronale, deoarece ele constituie o acumulare de informaţii evident utile, dar care e departe de a clarifica lucrurile. Pentru cei interesaţi, recomandăm câteva volume de referinţă (Sandu, Vancouver).
Schematizând datele existente, se acceptă că există un control inhibitor al procesului algezic realizat în sistem ascendent şi descendent.
Ascendent, controlul se realizează prin "sistemul de poartă" descris anterior şi care ar funcţiona nu numai la nivel medular, ci şi la nivel bulbar (nucleii rafeului), a substanţei cenuşii periapeductale, a substanţei negre, şi la nivel talamic (Hăulică).
Se apreciază că acest control ar fi de tip opioid. Controlul descendent include mecanisme mixte opioide (enkefalin-endorfinice) şi
neopioide (adrenergice, serotoninergice, dopaminergice), cu rol inhibitor, sisteme care se pare că nu acţionează separat, ci integrat.
Unii autori consideră că sistemul opioid ar acţiona atât generalizat prin endorfine, determinând efecte la distanţă, cât şi precis, localizat, limitat la bulb (substanţa cenuşie periapeductală) şi măduvă (corn posterior) prin enkefaline. Aceste mecanisme au fost utilizate pentru a explica analgezia de stress sau cea din acupunctură.
8
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
Efectul analgezic al opioizilor s-ar realiza în parte prin intermediul serotoninei, fapt dovedit experimental: distrugerea neuronilor serotoninergici suprimă efectul analgezic al acestora (morfina) (Hăulică).
De altfel, multe dintre observaţiile experimentale şi clinice efectuate atestă pe de o parte, modificările complexe biochimice şi electrofiziologice implicate în durere, iar pe de altă parte, deschid căi noi pentru realizarea unei analgezii adecvate prin metode farmacoterapeutice, electrostimulative ş.a.
E. ROLUL SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC ÎN PROCESELE NOCICEPTIVE.Durerea neuropată; implicaţiile neuroplasticităţii neuronale.
Ţesuturile periferice informează SNC prin intermediul neuronilor senzorial şi a neuronilor postganglionari simpatici.
Aceştia din urmă inerveză în special vasele sangvine dar li se recunoaşte şi un rol legat de procesele nociceptive. În mod normal cele două tipuri de neuroni acţionează independent d.p.d.v. funcţional.
Această separaţie încetează însă în situaţia unei leziuni nervoase sau ca urmare a unui traumatism tisular asociat cu un proces inflamator. În aceste condiţii se constată modificări de neuroplasticitate neuronală după cum urmează:
1. stimularea neuronilor simpatici poate declanşa sensibilizarea sau activarea neuronilor senzoriali,
2. receptorii senzoriali pot fi sensibilizaţi prin intermediul terminaţiilor nervoase simpatice independent de factorii lor normali de activare:
3. are loc o modificare a răspunsului reflex la nivelul neuronilor simpatici de la nivel central.Astfel, ca urmare a unui trumatism sau a unei leziuni, neuronii simpatici postganglionari
din zona teritorială lezată, pot stabili conexiuni cu neuronii senzoriali aferenţi ceea ce poate avea drept consecinţă o sensibilizare a receptorilor adrenergici care la rîndul lor pot declanşa fenomene de sensibilizare ale fibrelor nociceptive aferente. Concomitentse va modifica şi activitatea reflexă simpatică din respectivul teritoriu.
Aceste două tipuri de modificări realizează un circuit feed - backîntre periferie şi măduva spinării circuit întrerupt în unele condiţii patologice. La pacienţii atinşi de traumatisme cu sau fără leziuni nervoasese instalează dureri cronice şi alte simptome care înmănuncheate formează "SINDROMUL DUREROS REGIONAL COMPLEX"(în engleză CRPS Complex Regional Pain Syndrome).
Aceşti termeni au înlocuit denumiri mai vechi precum algodistrofie, cauzalgie, durere întreţinută de simpatic ş. a.
Se consideră: CRPS - tip I – algodistrofiaCRPS - tip II- cauzalgia
Pacienţii suferinzi de aceste sindroame (în special CRPS tip II) pot prezenta dureri spontane, deficite senzoriale, alodinie, hiperalgezie, hiperpatia iradieri anormale ale durerii şi o amplificare persistentă a acesteia (wind- up). De remarcat faptul că un blocaj al activităţii simpatice în teritoriul afectat determină o ameliorare a acestor simptome şi că acestea pot fi reiniţiate prin injectarea transcutanată de noradrenalină. La pacienţii cu CRPS tip I la care durerile pot apărea după un traumatism banal chiar în absenţa unei leziuni nervoase, implicarea mecanismelor simpatice nu este atît de tranşantă dar, este dovedit că simptomele dispar totuşi după blocarea simpaticului (farmacologică sau chirurgicală).
Utilizarea modelelor experimentale a arătat diferite posibilităţi de cuplare simpato - senzorială la diverse niveluri cum ar fi:
- cuplajul chimic între terminaţiile nervoase postganglionare şi senzoriale lezate. Acest cuplaj poate interveni la locul leziunii sau la distanţă. Terminaţiile neuronilor lezaţi pot
9
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
burjona, degenera sau regenera, timp în care neuromediatorii sau neuropeptidele acestor neuroni pot suferi diverse modificări cantitative cu semnificaţii fiziopatologice importante. Dacă după o leziune nervoasă (sau după o ligatură de trunchi) se creează posibilitatea regenerării, atunci se constată o activare viguroasă a fibrelor aferente nemielinizate de către fibrele simpatice prin intermediul noradrenalinei ce se fixează pe receptorii adrenergici de la nivelul nevromului..
- cuplajul terminaţiilor nervoase post ganglionare şi senzoriale nelezate după o leziune nervoasă parţială a fost demonstrat experimental la iepure şi a pus în evidenţă o sensibilizare a nociceptorilor polimodali nelezaţi din urechea de iepure ca urmare a lezării parţiale a nervului marele auricular. Sensibilizarea se realizează ca urmare a stimulării simpatice prin intermediul noradrenalinei, (receptori 2) şi apar la 4-10 zile şi se menţine cel puţin 150 zile.
-cuplajul realizat în ganglionii rădăcinii dorsale (GRD) între fibrele simpatice şi cele senzoriale după leziuni nervoase periferice.
Experimental s-a observat, după ligatura sciaticului la şobolan, că numeroase terminaţii axonale simpatice pătrund în ganglionul rădăcinii dorsale şi înconjoară cu butoni terminali corpurile neuronilor ai căror axoni au fost lezaţi. Sunt vizaţi în speciali neuronii magnocelulari de diametru mare. Această proliferare este pusă în legătură cu semnalele trofice generate de celulele senzoriale cu axonii lezaţi sau de către celulele Schwan înconjurătoare posesoare a unor receptori pentru NGF (factorul de creştere nervoasă). Această activitate este crescută în primele săptămîni de la producerea leziunii pentru ca apoi să se observe o deprimare a acesteia
- cuplajul indirect între terminaţiile nervoase simpatice şi nociceptori în periferie. După un traumatism nervos se observă schimbări importante ale microcirculaţiei în jurul nociceptorilor, schimbări ce sunt consecinţa denervării şi apoi a reinervării zonei afectate.
De altfel este important de semnalat faptul că unii autorii consideră că terminaţiile nervoase simpatice ar juca un rol deosebit în sensibilizarea nociceptorilor printr-un mecanism total diferit de cele cunoscute pînă acum.
Pe baza unor experienţe efectuate la şobolan pe un model mecanicde hiperalgezie post bradikininică apare clară implicarea inervaţiei simpatice cutanate a labei testate (simpatectomia chirurgicală sau pretratamentul cu indometacin, determină antagonizarea acestui efect). Astfel, se conturează o interrelaţie noradrenalina - prostaglandine (cotransmiţători) mai puţin cunoscută pînă acum la care se adaugă şi ipoteza după care nociceptoriicutanaţi ar fi modulaţi în sensul creşterii sau scăderii sensibilităţii lor de către medulosuprarenală.
- modificări ale activităţii neuronale simpatice la nivel central.Observaţiile clinice au dovedit că schimbările asociate cu plasticitatea
sistemului nervos simpatic posterioare unei leziuni nervoase pot determinaapariţia unor sindroame dureroase.
Modificările tipurilor (pattern), activităţii reflexe simpatice ar reflecta schimbări produse la nivel central. Se efectuează cercetări în acest sens pe un model experimental la pisică, cercetări ce tind să arate să arate că leziunile periferice pot genera modificări centrale traduse prin schimbarea tipurilor de activitate a neuronilor simpatici.
Durerea centrală
Relativ recent publicaţiile IASP consideră durerea centrală ca o formă a durerii neuropate. Leziunile în acest tip de durere pot fi la nivel spinal, trunchi cerebral, nuclei subcorticali şi chiar scoarţa cerebrală. Lezarea căilor spinotalamice este condiţia obişnuită a acestui tip de durere. Studiul durerii centrale este deosebit de dificil, de un real folos fiind datele obţinute prin tomografia cu emisie de pozitroni, tomografia cu emisie de fotoni, magnetoencefalogrfia şi RMN.Cu aceste metode se pot urmări modificările fluxului sanguin şi ale metabolismului cerebral în formele de durere centrală, dar interpretarea lor lasă de dorit, mai
10
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
ales datorită insuficienţei cunoaşteri a proceselor biochimice şi fiziologice normale de la acest nivel.
Astfel, va fi de un real folos descifrarea rolului hipotalumusului şi intervenţia pe căile descendente adrenergice, serotoninergice şi enkefalinergice în modularea fenomenului algezic.
Se caută de asemenea o coroborare a datelor experimentale cu cele clinice deoarece, deocamdată, există numeroase observaţii clinice care nu se pot explica în lumina datelor experimentale obţinute la animal.
Neurochimia plasticităţii neuronale.
Durerea neuropată consecutivă lezării unui nerv periferic se prelungeşte şi după cicatrizarea aparentă a leziunii datorită unor modificări neurochimice. Există numeroase cercetări experimentale efectuate prin axotomia nervului sciatic şi urmărirea dinamicii mediatorilor, receptorilor şi a altor molecule conexe implicate în generarea şi transmiterea durerii, ulterior intervenţiei amintite. Aceste modificări se realizează atît în ganglionul rădăcinii dorsale cît şi la nivelul cornului posterior medular.
Analiza datelor a permis a se constata că dinamica acestor molecule active este diferită în durerea de tip neuropat, faţă de cea de tip inflamator deşi, uneori, sunt implicate aceleşi molecule dar care pot acţiona pe receptori diferiţi. Astfel, Hökfelt şi colaboratorii emit ipoteza după care există două sisteme de apărare antialgezică situate diferit: cel contra durerii neuropate este la nivelul ganglionului rădăcinii dorsale, iar cel ce se opune durerii inflamatorii este situat la nivelul cornului posterior medular.
Modul în care moleculele active şi receptorii lor se comportă postlezional este prezentat în tabelul de mai jos, cu menţiunea că pentru unele substanţe datele sunt incomplete, iar pentru altele diferă în funcţie de specie.
Suntem convinşi că cercetările efectuate în anii următori vor completa golurile existente şi vor îndrepta eventualele erori.
Dintre toate substanţele prezentate în tabel, aşi sublinia rolul important al galaninei ca moleculă analgezică endogenă potenţială cu posibil rol benefic în tratamentul durerilor neuropate (CRPS II).
Un rol important revine de asemenea NGF-ului şi receptorilor săi în procesele de origine a neuroplasticităţii dezvoltate în cursul durerii cronice, mai ales la nivelul cornului posterior dar cu rezonanţa pe fascicolele ascendente care conduc informaţia nociceptivă la nivel supraspinal. De aceea, obţinerea unor molecule active care să întrerupă această transmisie, ar constitui un mijloc de analgezie în durerea cronică. Există în experiment o moleculă "himerică", care cuplează receptorul Trk A cu o imunoglobulină (Trk A- IgG) care are capacitatea de a neutraliza NGF în periferie. Se aşteaptă realizarea unor molecule capabile să realizeze antagonizarea receptorului menţionat şi la nivel central.
F. DUREREA VISCERALĂ - PARTICULARITĂŢI
Capacitatea de a percepe durerea de la nivelul organelor interne este comună la numeroase specii animale şi la om.
Inervaţia aferentă a viscerelor mediază controlul reflex al acestora şi constituie legătura dintre ele şi sistemul nervos central. Cîteva caracteristici ale durerii viscerale comparativ cu cea somatică merită subliniate:
- stimulii care determină durerea somatică (de ex. tăiere, zdrobire) nu determină durere la nivel visceral. La acest nivel durerea este generată de distensie, ischemie sau inflamaţie (în ultima situaţie fiind sensibilizaţi aşa numiţii receptori "muţi" (silent receptors);
- de regulă, are o localizare vagă;
11
Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT
- are uneori caracter spasmodic, de colică;- se poate proiecta şi în alte zone ale corpului.Senzaţia de durere este condusă tot de fibre A delta şi C care însoţesc aferenţele
vegetative ce pătrund în măduva spinării pe la nivel toracic, lombar superior şi sacral. Aceste aferenţe dau colaterale care se ramifică la nivel superior şi inferior şi pătrund în substanţa cenuşie la nivelul laminelor I şi V. De la acest nivel transmisia spre etajele superioare se realizează prin aceleaşi căi ascendente ca şi pentru informaţia de tip somatic ceeace explică faptul că durerea viscerală se proiectează pe anumite zone somatice. (Stannard 1998) (Cervero 1994).
Asupra modului de producere şi receptare a durerii viscerale s-au emis de-a lungul timpului mai multe teorii. Ele se împart în două grupe mari: teorii "centraliste" şi teorii "periferaliste". În primul caz se consideră că activarea aferenţelor viscerale ar determina schimbări de excitabilitate la nivelul centrilor nervoşi ("iritare" sau "comoţie") ce ar duce la răspunsuri motorii şi vegetative.
În funcţie de teorie centrii sunt consideraţi la nivel spinal, talamic sau chiar cortical.Teoriile "periferaliste" consideră că durerea viscerală este consecinţa unor factori
vasoactivi "sensibilizatori" eliberaţi la nivel tegumentar sau mai profund, factori ce determină hiperalgezie şi durerea proiectată ("referred pain").
În aceste teorii se acordă atenţie reflexelor de exon şi dihotomici unor fibre nervoase ce se proiectează atît pe structuri somatice cît şi viscerale.
Ambele tipuri de teorii sunt sprijinite de argumente neuroanatomice, electrofiziologice, comportamentale şi clinice.
De aceea într-un excelent review Ness şi Gebhart (1990), încearcă să contopească aceste două teorii într-una singură propunînd un mecanism mixt al durerii viscerale.
Particularităţile durerii pentru fiecare organ în parte vor fi tratate detaliat într-un viitor volum de algeziologie specială.
