Date post: | 08-Mar-2016 |
Category: |
Documents |
Upload: | thelastreader |
View: | 233 times |
Download: | 0 times |
of 58
Farmacogenetica Oncologie
Curs Master An I 2014-15
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA DIN BUCURESTI,
DEPT GENETICA
Cancer: factori genetici si epigenetici
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Receptori cu domenii de tirozin kinaza/citostatice sintetizate si comercializate
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Receptori si nonreceptori cu domenii de tirozin kinaze (TK) si
inhibitorii (TKi) utilizati in medicina personalizata (citostatice cu actiune tintita)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Caile moleculare de semnalizare mediate de EGFR
Interactia cu un ligand care are loc in portiunea extracelulara controleaza semnalele de activare intracelulara prin inducerea formarii unui dimer sau homodimer functional activ ( EGFREGFR homodimer sau EGFRhuman epidermal receptor 2 (HER2), EGFRHER3 sau EGFRHER4 heterodimer). Interactia determina modificari conformationale in domeniul kinazic al EGFR (portiune C-terminala a EGFR) unde are loc fosforilarea unor situri specifice de tirozina (prin implicarea ATP). Activarea functionala a TK initiaza un program complex de semnale intracelularein citoplasma si ulterior in nucleu, la ADN. Sunt astfel stimulate procesele de - proliferare celulara, - pierderea capacitatii de diferentiere - invazie sau migrare celulara si - angiogeneza - blocarea apoptozei
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Caile de semnalizare mediate de EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Domeniile EGFR/semnificatia clinica
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Domeniile proteinei EGFR, functiile lor si mutatiile/frecventa lor cu semnificatie clinica pentru
farmacogenetica
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Extracellular Domain
Transmembrane Domain
Intracellular Domain
Calea de semnalizare EGF (epidermal growth factor)
EGFR: transmembrane protein
Tyrosine Kinase Domain
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Calea de semnalizare EGF (epidermal growth factor)
EGFR family
EGFR HER2 HER3 HER4
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Calea de semnalizare EGF (epidermal growth factor)
Receptor specific ligands EGF TGF -cellulin HB-EGF Epiregulin Amphiregulin
EGFR HER2 HER3 HER4
NRGs -cellulin HB-EGF
NRGs
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Activarea domeniului TK al EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Shc
PI3K
Raf MEKK-1
MEK MKK-7
JNK ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
EGFR activation mediates multiple processes
Calea de semnalizare EGF (epidermal growth factor)
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Proliferation Apoptosis Resistance Transcription
TGF Interleukin-8 bFGF VEGF
Metastasis Angiogenesis
Shc
PI3K
Raf MEKK-1
MEK MKK-7
JNK ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
Calea de semnalizare EGF (epidermal growth factor)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Citostatice care actioneaza pe principiul anti-EGFR si TKI
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Citostatice care actioneaza pe principiul anti-EGFR si TKI
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Blocarea activarii procesului de fosforilare a domeniului TK prin legarea de anticorpi monoclonali
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Blocarea activarii procesului de fosforilare a domeniului TK prin legarea de anticorpi monoclonali impiedica activarea domeniului TK si
activarea cascadei de initiere a proceselor tumorigene
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Structura unui anticorp-anti-EGFR contine domenii de inactivare a dimerizarii receptorului sau a legarii
ligandului
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Tratament tintit catre EGFR-cu anticorpi monoclonali (Ab) in cancer colorectal metastatic (CRC)
Cetuximab IgG1 mAb Chimeric protein
Panitumumab[1] IgG2 mAb Fully humanized
Role of Kirsten-ras (K-ras) mutation
1. Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38:17-23. CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Cancere gastrointestinale superioare (GIST): tratamente cu anticorpi monoclonali
Cetuximab Chimeric
Matuzumab Humanized
Panitumumab Fully humanized
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Citostatice tintite catre receptori cu domenii TK- anticorpi monoclonali
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Reactivitate diferita a pacientilor fata de tratamente tintite cu Cetuximab Antibody
Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.
PD
Patients with EGFR-positive, irinotecan- refractory, mCRC
Irinotecan (same dose as prestudy treatment) +
Cetuximab 400 mg/m2
then 250 mg/m2/week (n = 218)
Cetuximab 400 mg/m2 then 250 mg/m2/week
(n = 111)
Irinotecan + Cetuximab
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
HR: 0.54 (95% CI: 0.42-0.71) P < .0001
Time to Progression
HR: 0.91 (95% CI: 0.68-1.21) P = .48
OS
Addition of cetuximab to irinotecan improved the response rate and time to progression but not overall survival
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12
Pro
gres
sion
Fre
e (%
)
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16
Months Months
Ali
ve (
%)
Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345. Copyright 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
The BOND Study: Survival Data
20
40
60
80
100
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
JAK/STAT pathway in MPNs. Upon cytokine binding, JAK2 molecules are recruited and activated by cytokine receptors, which results in phosphorylation of downstream signaling pathways such as phosphoinositide 3-kinase (PI3K), RAS, and STAT3/5.
Quints-Cardama A , and Verstovsek S Clin Cancer Res 2013;19:1933-1940
2013 by American Association for Cancer Research
Calea de semnalizare JAK
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Sistemul BCR-ABL in farmacogenetica CML
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Cauza variatiilor in reactivitatea pacientilor (tumorilor) fata de anumite citostatice Farmacogenetica in oncologie: mutatii in nonreceptori TK (NRTK); solutii de tratament secundar, la aparitoa rezistentei,cu molecule mici care tintesc (inhiba) domeniul tirozin kinazic (TKI)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Efectul tratamentului cu anticorpi anti-EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Domeniile functionale ale EGFR si mutatiile frecvent intalnite in tumori
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Domenii EGFR cu mutatii indicatoare de sensibilitate/rezistenta la tratament
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Domeniile functionale ale EGFR si mutatiile frecvent intalnite in tumori
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Mutatiile in EGFR si activarea domeniului TK activeaza angiogeneza in tumori
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Cai de semnalizare mediate de nonreceptori cu domenii TK
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Mutatiile K-RAS dau predictie negativa privind eficienta tratamentului anti-EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Mutatiile K-RAS dau predictie negativa privind eficienta tratamentului anti-EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Spectrum of KRAS and PIK3CA mutations in colorectal carcinomas.
Baldus S E et al. Clin Cancer Res 2010;16:790-799
2010 by American Association for Cancer Research
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Mutatii EGFR si KIT cu semnificatie farmacogenetica
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Biomarkeri farmacogenetici in oncologie
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Semnificatia clinica a mutatiilor (exemplu K-RAS)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Structurile chimice ale inhibitorilor de tirozin kinaze depind de domeniile de activitate ale proteinelor tintite
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Citostatice TKI si companiile farmaceutice producatoare
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Mecanisme de rezistenta la tratamentele anti-EGFR
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Citostatice TKI utilizate in prezent
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Citostatic TKI tintit mut BRAF
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Solutii noi-complexe
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Citostatice epigenetice (sensibilizare a tumorii pentru tratamentele clasice sau tintite)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Farmacogenetica si genomica functionala
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Rezistenta la tratamentul anti-EGFR datorata mutatiilor K-RAS si BRAF/PIK3CA si solutii
epigenetice/microRNA
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA
Monitorizarea rezistentei la terapii
Solutii invazive (biopsii tisulare solide) Solutii neinvazive (biopsii lichide/fluide: celule
tumorale circulante in sange/DNA liber in sange)
CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA
DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA