7/23/2019 Curs 4 - Herpesvirusuri http://slidepdf.com/reader/full/curs-4-herpesvirusuri 1/14 14 HERPESVIRUSURI Toate aceste virusuri au ca proprietate comuna si importanta latenta. In alte cuvinte, herpes-virusurile determina o manifestare la primul contact, la primoinfectie, apoi simptomatologia se remite, pare sa se vindece, dar fara clearence viral . Aceste virusuri au proprietatea de a ramane dormante in anumite situsuri de latenta (ind un criteriu de clasicare al HV) si de aici se reactiveazasub actiunea unor factori eterni sau interni, determinand o boala nu prin reinfectie, ci printr-o reactivare a virusului propriu. Latenta este un mecanism de evadare a virusurilor herpetice de sub supravegherea raspunsului imun, iar prin aceasta proprietate se intelege ca infectia cu un virus herpetic presupune pre!enta acestuia in organism pe toata durata vietii, in ciuda aparentei vindecari (complete). Totusi, in perioada de latenta virusul nu se replica. " infectie herpetica decurge intotdeauna in # stadii$ 1) Infectia primara % primoinfectiaVirusul herpetic patrunde in organism de obicei prin contact direct, printr-o bresa la nivelul tegumentelor sau mucoaselor sau pe cale respiratorie. Infectia poate simptomatica sau asimptomatica, dar mereu este autolimitanta si se soldea!a cu vindecarea aparent completa a celui infectat. In cursul acestei infectii are loc o replicare virala completa, cu productie de virioni progeni, cu eliminarea in timp indelungat a acestor virioni progeni si cu contagio!itate. 2) Vindecarea aparenta&ste insotita de migrarea virusului la distanta e pe cale sangvina (directa), e pe calea tecilor nervoase, de-a lungul traiectului nervului, cu stabilirea unei infectii latente. 'atenta este o perioada silentioasa din punct de vedere clinic, neinsotita de productie de virioni progeni (replicare) si de contagio!itate, dar care permite persistenta virusului in organism. rin urmare, infectia latenta consta in oprirea intr-un anumit stadiu al replicarii virale, de obicei cel de sinte!a a proteinelor virale din genom. ) Reactivarea !u este o faza o"li#atorie a infectiei cu virusuri $erpetice , la unele virusuri se intampla insa foarte frecvent, la altele numai in conditii particulare - legate de un status imun complet supresat. Virusul latent porneste din nou pe cale viremica sau septimetritica (termen desuet; inamatie septica a uterului ) si diseminea!a catre periferie, reproducand infectia primara sau producand o cu totul alta simptomatologie decat in cursul infectiei primare. In orice ca!, se reia complet ciclul replicativ, cu producere de proteine virale, cu eliminare de virioni si cu contagio!itate. Acestea sunt cele # stadii, in care cel mai important stadiu ca si caracteristica este stadiul de latenta care urmea!a intotdeauna o infectie primara, care poate sau nu sa e perceputa ca atare prin simptomatica, sau silentioasa din punct de vedere clinic, si care poate sau nu sa e urmata de o reactivare, cu reaparitia simptomatologiei. S%RU&%UR' Herpes-virusurile sunt virusuri mari. enomul viral este in general de tip A*+ dublu spiralat cu polaritate po!itiva ( '(!ds ), ase!at ca un toroid (ca o bobina de inductie, pseudocircular). In mod specic, pre!inta o nucleocapsida, de obicei cu
Toate aceste virusuri au ca proprietate comuna si importanta latenta. In altecuvinte, herpes-virusurile determina o manifestare la primul contact, laprimoinfectie, apoi simptomatologia se remite, pare sa se vindece, dar faraclearence viral.
Aceste virusuri au proprietatea de a ramane dormante in anumitesitusuri de latenta (ind un criteriu de clasicare al HV) si de aici se reactiveaza
sub actiunea unor factori eterni sau interni, determinand o boala nu prin reinfectie,ci printr-o reactivare a virusului propriu.
Latenta este un mecanism de evadare a virusurilor herpetice de subsupravegherea raspunsului imun, iar prin aceasta proprietate se intelege ca infectiacu un virus herpetic presupune pre!enta acestuia in organism pe toata durata vietii,in ciuda aparentei vindecari (complete). Totusi, in perioada de latenta virusul nu sereplica.
Virusul herpetic patrunde in organism de obicei prin contact direct, printr-obresa la nivelul tegumentelor sau mucoaselor sau pe cale respiratorie. Infectiapoate simptomatica sau asimptomatica, dar mereu este autolimitanta si sesoldea!a cu vindecarea aparent completa a celui infectat.
In cursul acestei infectii are loc o replicare virala completa, cu productie devirioni progeni, cu eliminarea in timp indelungat a acestor virioni progeni si cucontagio!itate.
2) Vindecarea aparenta &ste insotita de migrarea virusului la distanta e pe cale sangvina (directa),
e pe calea tecilor nervoase, de-a lungul traiectului nervului, cu stabilirea unei
infectii latente. 'atenta este o perioada silentioasa din punct de vedere clinic,neinsotita de productie de virioni progeni (replicare) si de contagio!itate, dar carepermite persistenta virusului in organism.
rin urmare, infectia latenta consta in oprirea intr-un anumit stadiu al replicariivirale, de obicei cel de sinte!a a proteinelor virale din genom.
) Reactivarea!u este o faza o"li#atorie a infectiei cu virusuri $erpetice, la unele
virusuri se intampla insa foarte frecvent, la altele numai in conditii particulare -legate de un status imun complet supresat. Virusul latent porneste din nou pe caleviremica sau septimetritica (termen desuet; inamatie septica a uterului) sidiseminea!a catre periferie, reproducand infectia primara sau producand o cu totulalta simptomatologie decat in cursul infectiei primare.
In orice ca!, se reia complet ciclul replicativ, cu producere de proteine virale,cu eliminare de virioni si cu contagio!itate.
Acestea sunt cele # stadii, in care cel mai important stadiu ca si caracteristicaeste stadiul de latenta care urmea!a intotdeauna o infectie primara, care poatesau nu sa e perceputa ca atare prin simptomatica, sau silentioasa din punct devedere clinic, si care poate sau nu sa e urmata de o reactivare, cu reaparitiasimptomatologiei.
S%RU&%UR'
Herpes-virusurile sunt virusuri mari. enomul viral este in general de tip A*+dublu spiralat cu polaritate po!itiva ('(!ds ), ase!at ca un toroid (ca o bobina deinductie, pseudocircular). In mod specic, pre!inta o nucleocapsida, de obicei cu
structura eicosaedrica. unt virusuri anvelopate, cu glicoproteine de suprafata cu rolde Ag care leaga receptorii de la suprafata celulei-ga!da.
In interior, intre nucleocapsida si anvelopa, herpes-virusurile pre!intate#umentul, o structura formata din proteine dea aparente (eistente) in virion,neind sinteti!ate in cursul replicarii virale, si care vor contribui la aceasta latenta,cel putin unele dintre ele.
*in punct de vedere al structurii, herpesvirusurile au un aspect particular,imaginea de & ind foarte sugestiva. eamana cu un ou ochi facut in tigaie,galbenusul este miezul cu acizi nucleici virali impreuna cu o serie de en!ime alaturi.
In partea care imita albusul oului, si in care eista o suita de impletituri proteicesuplimentare, necaracteristice altor virusuri, pe care le au virusurile herpetice sicare se interpun intre capsida virala si anvelopa acestor virusuri.
Aceste invelisuri sunt recunoscute sub denumirea de te#ument, caracteristicnumai virusurilor herpetice, si este alcatuita numai din proteine virale deasinteti!ate care vor insoti acidul nucleic viral in celula ga!da.
&I&LUL REPLI&'%IV
/iclul replicativ incepe cu adsorbtia pe suprafata celulei-tinta. 0iecare virus
herpetic are receptori caracteristici, de obicei nu eista un singur receptor, cinumeroase familii de receptori principali, care intotdeauna sunt de tip heparansulfat sau glico!aminoglicani, eistand pe suprafata maoritatii celulelor caremarginesc epiteliile submucoaselor. ai eista si o serie de coreceptori care suntfolositi de cate un virus herpetic pentru patrundere intr-o celula speciali!ata.
*e cealalta parte, virionul pre!inta #licoproteinele de tip & (se leaga dereceptorii principali de tip glico!aminoglicani) si #licoproteinele de tip ( (care seleaga de coreceptori, variati ca structura 1 nectina, HV&, heparan-sulfat). 'egareala anumiti coreceptori determina tropismul virusului pentru anumite tipuri de
celule.).
Legarea virusului de o anumita celula depinde de interactiunea cucoreceptorii, ceea ce va face diferenta intre tropism nervos sau de oricare alt tip.
In momentul internali!arii celulare, virusul intra odata cu nucleocapsida siproteinele din tegument. Acestea au doua functii$a. VHS *virion host shut-of ) protein - inhiba sinte!ele proteice de la nivel
celular, pentru a stimula sinte!a proteinelor virale, degradarea A2+m celular
b. VP1+ - este un factor de transcriptie virional care induce activarea unor genevirale, cu rolul de a produce ciclul replicativ viral (ciclu replicativ intreg, candle!iunile sunt clinic maifeste in starea de primoinfectie si sau ciclu replicativabortiv , pana la un anumit nivel cand se inregistrea!a starea de latenta. &ste unfactor de tip 3-TI0 (trans-inducing factor)
/ompleul este transmis spre nucleu, unde genomul este circulari!at (initialeste liniar) si incepe replicarea virala, urmand ulterior a doua etapa a replicariivirale - de crestere logaritmica sau de sinte!a a proteinelor virale timpurii agenomului viral si ulterior a celor tardive, structurale.
Transcrierea acestui genom viral, comple ca structura, este un procesre#lat secventional. &presia genelor virale se face secvential, in cascada.
e formea!a trei tipuri de A2+m, care in aceasta etapa vor activa in cascada# tipuri de gene$
1, #ene immediate-earl. *#ene /) - sunt legate de o A2+-polimera!a celulara,care induce activarea acestor gene4 produsii lor de sinte!a vor activa genele 5.
Aceste gene interactionea!a cu factorul de transcriptie viral , cel care vine dingenomul parental. Interactionea!a cu genele care au patruns in nucleul celuleiga!da si determina astfel activarea acestora. In lipsa acestor proteine adulte dinvirusul parental, epresia proteinelor virale nu are loc, insa in momentul in care celedoua se intalnesc in nucleul celulei ga!da, atunci incepe epresia acidului nucleicviral, si a tuturor genelor care sunt asociate cu infectia productiva, infectie cusinte!a de virioni progeni.
"data activate, aceste gene imediat timpurii epri4ma niste proteine virale la
nivelul carora se gasesc locuri de legare pentru factori de transcriere celulara.Acesti factori vor contribui maor la epresia urmatoarelor categorii de gene.
6nele tipuri de celule, care sunt infectate cu virusurile herpetice ,au astfel defactori de transcriere celulari care se pot lega de genele imediat timpurii. Astaconditionea!a daca o celula va infectata productiv cu virusurile herpetice, sau vaservi ca sediu de latenta.
/ele care au astfel de factori de transcriere celulari pot infectate productiv,celelalte nu, si vor face infectii productive in care replicarea virala se opreste laacest nivel.
2, #ene earl. *#ene 0) 1 vor activa genele 7. Acestea sunt genele ce vor codificao serie de en!ime virale si de proteine care se leaga de aci!i nucleici virali, si caresunt importante pentru sinte!a de noi genomuri virale, de noi aci!i nucleici virali.
In principal sunt 8 categorii de en!ime codificate de genele 5$ 9 timidin-kinazavirala
9 ADN - polimeraza virala
A*+-polimera!a virala va conduce la sinte!a de noi aci!i nucleici virali. Acestinoi aci!i nucleici virali se eprima si ei intr-un mod aparte, replicarea nu se face subforma de A+ continuu, ci sub forma unor cercuri care se plia!a.
, #ene late *tardive #ene )/and genele 3 sunt activate devin, la randul lor, transactivatoare ale
tuturor #enelor urmatoare. *aca sunt activate genele 3, virusul intra in ciclulreplicativ complet, asociat cu infectie evidenta (infectie celulara litica, caredetermina manifestari clinice).
Virusul determina si activarea unor factori de transcriere celulari (oct:), dar sivirali.
6rmea!a stimularea genelor 5, care codifica si sinteti!ea!a proteine si en!imecare vor auta la sinte!a A*+-ului viral, ceea ce implica replicarea virsului si sinteza'(!-polimerazei si a tirozin3inazei, cele mai importante enzime in obtinerea ADN-ului progen.
inte!a A*+-ului are loc sub un proces denumit ;rolling circle<, adica sinte!aare loc sub forma unui concatemer '(! (lant continuu de A+, format dinsegmentele viitorilor virioni progeni). *in acest lant continuu se eliberea!a, pemasura ce sunt sinteti!ate, proteinele structurale si A*+-ul urmatorilor virioni(progeni).
6ltima etapa se caracteri!ea!a prin activarea genelor latente (7) caresinteti!ea!a proteine structurale, tardive, care intra in structura virionului progen( nucleocapsida, proteine care alcatuiesc un nou tegument, si proteinele ce intra incompo!itia anvelopei virale).
In cursul formarii genomului viral, acidul nucleic se asamblea!a intotdeauna
intr-un A*+ dublu spiralat care are tendinta la circulari!are, sub forma unei bobine,si care in virionul propriu-!is pre!inta doua spire$ o spira unica lunga si o spira unicascurta, care sunt legate intre ele printr-o serie de secvente repetitive, directe sauinverse.
*eci genomul virusurilor herpetice contine in afara de aceste !one care vor transcrise si traduse in proteine structurale si !one%segmente repetitive directe (*2) sau inverse (I2). &le nu vor traduse in proteine, ci doar se transcriu inA2+m. *atorita dispo!itiei lor la marginile secventelor ce vor traduse, acestea aucapacitatea sa produca rocade intre secventele mici (short se=uence) si secventamare (long se=uence), care se pot impaturi in variate moduri, re!ultand i!oforme alevirusurilor.
*e eemplu, prin rocada VV pot eista doua i!oforme ale acestuia. In ca!ulHV, pot eista > i!oforme, datorita pre!entei !onelor repetitive. I!oformele nu sunttotal traduse in proteine, ci se opresc strict la transcrierea intr-un A2+ nemesager('AT ? latency associated transcript ).
In momentul in care 'AT este eprimat, va opri sinte!a genelor I& (immediateearl@) si & (earl@), astfel incat opreste practic ciclul replicativ, care devine dormant,eplicand caracterul de latenta al herpes-virusurilor. oleculele de A2+ nemesagersunt eprimate doar in cursul perioadei de latenta.
rin rocada secventelor repetitive si aparitia i!oformelor, virusurile herpetice(:) eludeaza sistemul imun si (8) prin transcrierea in A2+ nemesager ('AT),opreste ciclul replicativ viral, determinand latenta virusului.
In primoinfectie, sunt eprimate toate cele # categorii de gene, prin urmareinfectia este manifesta clinic. In a doua etapa, apare o eprimare a 'AT, care inhibaepresia genelor &, consecutiv aparand perioada de latenta, iar in a treia etapa seinstituie reactivarea, cu reluarea ciclului replicativ viral.
In cursul primoinfectiei, asistam la o infectie productiva completa in care seeprima toate cele trei categorii de gene si se produc virioni progeni care seeliberea!a din celulele infectate, ca urmare, eista o simptomatologie asociataacestei primoinfectii si, mai ales eista ecretie de virioni progeni cu contagio!itateapacientului.
6rmea!a apoi faza de latenta in care se eprima mai ales aceste transcriptecare inhiba epresia genelor timpurii si suspenda replicarea virala, ceea ce seeprima sunt genele imediat timpurii. 'ucrurile nu merg mai departe, ciclulreplicativ viral este suspendat, infectia este neproductiva (abortiva), fara eliminaride virioni progeni, fara contagiozitate, fara simptomatologie.
A treia fa!a este cea de reactivare a infectiei $erpetice, in care asistam lareluarea replicarii, dar nu in sediul de latenta, ci la distanta fata de acesta, cuepresia genelor structurale, cu productie de virioni progeni, cu eliminare de virioniprogeni, si cu contagio!itate reluata.
unt # etape distincte, # forme clinice de eprimare, # mecanisme molecularediferite.In infectia primara, de la prima pana la ultima gena se eprima toate, in infectialatenta se eprima doar prima categorie de gene, si reactivarea epresiei genelorvirale care nu au fost eprimate in cursul infectiilor latente.
2eplicarea HV este repre!entativa pentru toate herpes-virusurile. In general,HV determina infecite litica in celulele epiteliale si infectie latenta in celuleleneuronale.
din anvelopa HV interctionea!a cu receptori celulari, inclusiv heparan-
sulfat, legatura care re!ulta in fu!iunea cu membrana celulara. rin fu!iune, seinternali!ea!a capsida si genomul viral in citoplasma, compleul migrand sprenucleu, unde genomul devine circular. Transcrierea acestuia este reglata secvential,in cascada.
e produc # clase distincte de A2+m 1 I&, codificat de genele 3 (sinteti!ate la8->h de la infectie), prin care se sinteti!ea!a proteine cu rol de initiere si reglare atranscriptiei virale4 A2+m-&, codificat de genele 5, prin care se sinteti!ea!a totproteine nestructurale cu rol in replicarea A*+-ului (proteine care leaga A*+, A*+polimera!a, tiro!in-ina!a), dar si proteine structurale minore si (#) A2+m-',codificat de genele 7 (sinteti!ate la :8-:Bh de la infectie), ai caror produsi desinte!a constau in proteine structurale (capsida si de la nivelul anvelopei).
&presia genica este coordonata (sinte!a produsilor genelor & opreste sinte!aprodusilor I& si initia!a replicarea genomului)4 o parte din proteinele structurale(sinteti!ate tardiv) sunt produse independent de replicarea genomului, in timp cealtele sunt produse doar dupa replicare.
attern-ul replicarii A*+-ului viral este comple, re!ultand in formarea unorconcatemere A*+ cu greutate moleculara mare.
/oncatermerele genomice sunt clivate si impachetate in capside la nivelulnucleului. 2eplicarea genomului viral declansea!a transcrierea genelor tardive (7)pentru a sinteti!a proteinele virale structurale. *upa sinte!a proteinelor capsidei,acestea sunt transportate spre nucleu, unde se asamblea!a cu A*+-ul.
&ista mai multe situsuri de latenta, pe ba!a carora HV se clasica in #
subfamilii ($erpesvirinae)$/-HV
/uprind herpes-virusuri ce au ca situs de latenta neuronii senzitivi dinradacina posterioara a ganglionilor nervilor spinali, si nucleii sen!itivi ai nervilorcranieni. In aceasta categorie, se descrie$
HSV-1 (herpes facial) cu le!iuni cu locali!are in general cefalica sau periorala sau;de la trunchi in sus<
HSV-2 (herpes genital) determinand le!iuni ve!iculare ;de la abdomen in os<, darde fapt HV-8 poate da si le!iuni orale si HV-: si le!iuni genitale
Toate aceste # virusuri se caracteri!ea!a printr-o replicare rapida sicitopatogenitate marcata cu distrugeri si efecte citopatice instalate rapid in celuleletinta. Toate au reactivari relativ frecvente, foarte frecvente pentru H : si 8 sidestul de frecventa ptr virusul VC.
*e asemenea, se caracteri!ea!a prin neurotropism si neuroinva!ivitate -capacitatea de a infecta neuronii si de a determina simptomatologie severa lanivelul +/.
0-HV Au ca situs de latenta principal limfocitele % ('T), dar pot eista si altele
(monocite, celule stem hematopoietice, organe solide 1 plamani, rinichi D epiteliulglandelor salivare), motiv pentru care se considera ca infectia cu 5-HV are undeterminism multivisceral.
atrund de obicei in organism pe cale respiratorie, determina sau nu o infectieprimara care de obicei este minora, fara niciun fel de consecinte clinice dramatice incopilarie, se caracteri!ea!a printr-o citopatogenitate redusa, si printr-o replicarefoarte lenta.
Aceste virusuri au reactivari rare, de obicei reactivarile se vad in conditii de
imunosupresie, indusa e ca urmare a infectiei cu virusul HIV, e ca urmare a unuitratament medicamentos, este vorba de imunosupresia indusa pentru accesulgrefelor, si reactivarile se vad mai ales la pacienti care fac forme severe de boala,din cau!a incapacitatii raspunsului imun de a tine in frau replicarea secundara aacestor virusuri.
virusul &itome#alic (&5V) - are in plus fata de caracteristicile comune aleacestui grup dependenta replicarii fata de stadiul mitotic al celulei ga!da.roducele!iuni pluriorganice, mai ales la nou-nascuti (++) ale caror mame se pre!inta cuprimoinfectie.
virusul Herpetic Uman + *HHV-+)
virusul Herpetic Uman 6 *HHV-6)
6ltimele 8 virusuri au fost descoperite la pacientii infectati cu HIV la caredetermina reactivari simptomatice severe, in timp ce infectia primara de obicei este
banala, de multe ori asimptomatica. pre deosebire de /V, nu par sa se transmitmaterno-fetal, si nu par sa aiba caracter malformant. -HV
Au ca sediu principal limfocitul 7 dar si endoteliul capilar4 . 2epre!entativisunt E7V (!pstein-"arr virus, implicat in etiologia diverselor tumori maligne) siHHV-8 sau #aposi-sarcoma $erpes virus, virus implicat cel mai frecvent in etiologiitumorilor de tesut conunctiv de la nivelul vaselor de sange (angiosarcoame).
virusul E"stein - 7arr (E7V)- determina in infectia primara o boala foartecunoscuta$ %ononucleoza infectioasa sau &"oala sarutului' , cu prevalenta maimala adolescentii cu varste cuprinse intre :>-:E ani.
&ste o boala cu epresie clinica dramatica, seara nu pre!inta niciun simptom,iar dimineata poate provoca febra foarte mare si grupele mari ganglionareinFamate, eista o adenopatie masiva atat la nivel latero-cervical, cat si la nivelailar sau inghinal, care imita semnele unei leucemii acute, cu care se face sidiagnosticul diferential (mai nou diagnosticul diferential se face si cu infectia cuvirusul HIV).
%ononucleoza infectioasa, in sine, este o boala absolut banala, care trece in
G-: !ile, fara sa lase aparent vreo urma, insa lasa in organism acest virus &-latent, care in anumite conditii se poate reactiva, iar reactivarea de obicei sesoldea!a cu aparitia unui cancer$ limfomul urin, un cancer cu limfocite transformate, care se caracteri!ea!a prin aparitia unor inltrate plasmocitare lanivelul tesutului conunctiv, mai ales la nivelul pleoapelor si la nivelul mailarelor.Aceasta forma de limfom foarte agresiva predomina in Africa, in special in regiunilein care eista prevalenta inalta a malariei.
&ista si o alta forma de cancer care se asocia!a cu aceasta boala$ carcinomna!ofaringian care predomina in Asia de ud-Vest, si care apare la varste adulte4
eista si o forma comuna pacientilor imunosupresati, limfoproliferare post-transplant, ce este din ce in ce mai frecventa in grefele de organe.
virusul uman asociat sarcomului 9aposi : Virusul Herpetic Uman 8arcomul Japosi este un cancer derivat din celulele endoteliale, ce se
caracteri!ea!a prin neoangiogene!a, prin neoformare vasculara si aparitia unorproliferari ce pot sa apara la nivel cutanat sub forma unor formatiuni tumoraleintens vasculari!ate, sunt etrem de fragile, sursa a unor hemoragii greu destapanit. Aceste proliferari pot sa apara si in viscere, determinand si aici hemoragiisevere.
HHV-8 nu este foarte des intalnit, in schimb epresia lui clinica este etrem
de intensa, incidenta este maima la pacientii infectati cu HIV, mai ales la cei caredobandesc acest virus prin transmitere seuala, ind foarte frecvent la homoseuali
/-HERPES VIRUSURI
Au replicare rapida si citopatogenitate inalta, prin urmare le!iunile apar rapid,pentru ca 3-HV determina efect citopatic foarte repede dupa inoculare (:-8 !ile). Auneurotropism si neuroinva!ivitate, cu risc de encefalite si meningoencefalite (suntcomplicatiile cele mai grave ale infectiei cu 3-HV).
HSV-1 ; herpesul oral(acial)In general, HV-: determina #in#ivostomatita $erpetica, mai ales in
primoinfectie. Apare, in general, la copii cu varste cuprinse intr > si G ani, copii careintra pentru prima data in colectivitate si iau virusul prin contact direct.
Stomatita $erpetica este o boala febrila, cu febra destul de mare (#K grade/elsius) si cu aparitia unor ve!icule care tind sa se uneasca in ciorchine sau in
buchet, ve!icule care sunt dispuse atat la nivelul teritoriului cutanat, in specialperioral si prevalent la nivelul comisurii laterale, cat si in interiorul cavitatii bucale,pe limba, pe mucoasa palatina, pe mucoasa labiala.
ub aceste ve!icule se ascund niste arii de ero!iune superciala, care sevindeca in timp variabil$ cele cutanate mai usor, cele din interiorul cavitatii bucalemai greu. &le pot poarta de intrare a unor infectii mai severe, in conditiile uneiigiene defectuoase. In general se vindeca complet, mucoasa se reepiteliali!ea!a sinu eista cicatrici permanente in urma acestor ve!icule.
6lterior primoinfectiei, urmea!a faza de latenta. pre deosebire de aceastaprimoinfectie, care se produce in copilarie, reactivarea infectiei cu H : determinaaparitia unor vezicule cuplate <in "uc$ete=,, care sunt circumscrise pe arii multmai limitate, de obicei asa !isul herpes facial este o le!iune banala care apare la onctiunea dintre tegument si mucoasa.
Inainte de aparitia ve!iculelor, apar usturimi, mancarimi, inFamatie, sen!atiede pareste!ie sau amorteala in regiunea respectiva. In acea regiune apare o !onaeritematoasa pe care apar niste ve!icule cu lichid clar, ele se pot suprainfecta sidevin pustule, dar de obicei raman in aceasta forma ve!iculara, se acopera de nistecruste care se desprind si nu lasa niciun fel de urma in rest.
In interiorul le!iunilor ve!iculare eista intotdeauna celule gigantemultinucleate, la nivelul carora eista niste inclu!ii intranucleare cunoscute subnumele de &orpi &o>dr. patognomonici pentru infectia herpetica, pe ba!a lor sepoate pune un diagnostic foarte rapid. In & vedem cum spatiile intercelulare disparpractic, creand aceste mase gigante multinucleate, acestea sunt !onele de replicarevirala, alcatuite dintr-o multitudine de proteine virale timpurii, care contin inclu!iileintranucleare.
&ista posibilitatea de autoinoculare, mai
ales la copii, cand mananca, sau la barbati, duparas, datorita ruperii ve!iculelor, astfel propagandinfectia. *e aici apare suspiciunea ca in lichidulve!icular eista un numar crescut de virioni siorientea!a diagnosticul virusologic, prin alegereaprodusului patologic (lichidul ve!icular).
*upa recoltarea lichidului, se inoculea!a inculturi de celule si se va constata efectul citopaticsincitial si incluzionar .
'e!iunile determinate de infectia cu HV-: se pot locali!a si retroauricular,
tot prin inoculare eterna (nu apar ca urmare a unei reactivari), in ca!ul $erpesgladiatorum.
'a imunosupresati, le!iunile apar tot perioral, insa sunt mult mai evidente,generali!ate si mai grave. 6neori, infectia cu HV-: este cau!a unor$
- con?unctivite (relativ des)4- ami#dalite farin#ite $erpetice esofa#ite4- leziuni #enitale - pentru a face diagnosticul diferential intre infectia cu HV-:
sau cu HV-8, se reali!ea!a o anali!a 2I0 pentru ca e rapida si dubla (atatpentru HV-:, cat si pentru HV-8).
Atat herpesul cau!at de HV-:, cat si cel cau!at de HV-8 poate aveacomplicatii, dintre care cele mai grave sunt encealita si meningoencealita, ingeneral, la persoanele imunosupresate. /a mecanism !iopatologic, encefalitele saumeningoencefalitele apar in urma epresiei diferentiate a unor proteine celulare, dincau!a modicarilor proprii de imunosupresie, care induc neurotropismul si astfeldeclansea!a encefalita.
In rastimp, e este infectie latenta, e este reactiva cu aparitiasimptomatologiei clinice." forma mai ciudata de infectie herpetica este asa numitul $erpes plagiator , care seproduce in urma unor lovituri ce constituie stimulul principal pentru o reactie dereactivare a infectiei virale. e poate produce la nivelul articulatiilor, la nivelulunghiilor, sau in spatele urechii, in !one care sunt predispuse pentru aparitiaacestor le!iuni ve!iculare multiple, caracteristice pentru reactivarea infectiei cu HV.Aceste le!iuni apar frecvent la cei care practica sporturi de contact.
HSV-2 ; herpesul genital Herpesul genital este considerat a o T. /el mai adesea, infectia este muta
clinic -L absenta simptomatologie in aproape un sfert din ca!uri - 8M sau pre!intasimptomatologie atipica (EM din ca!uri), adica o sumedenie de le!iuni la nivelgenital care mimea!a alte boli (cistite pseudocandido!ice, suri vulvare, suri anale,prostatite, care nu sugerea!a infectie herpetica).
*oar 8M din ca!uri sunt simptomatice, infectia manifestandu-se prin le!iunigenitale ;clasice<- ve!icule in buchete, la nivelul organelor genitale eterne.
In conclu!ie, nu intotdeauna apar le!iuni caracteristice, prin urmare esteimportant diagnosticul diferential la constatarea diverselor le!iuni % semne %
simptome. e recomanda vericarea posibilitatii unei infectii cu virus herpetic.
Intotdeauna cand se produce o infectie in alt tesut decat tesutul-tinta o"isnuit al virusului virulenta tulpinii este mai mare. *e aceea, dacaeista infectii primare la nivel hepatic (fara Ig, fara Ig, cu A+ viral ? infectievirala primara), atunci se ia in considerare o virulenta a tulpinii crescuta care poateduce la insucienta hepatica fulminanta.
+u doar virusurile hepatitice pot da tablou de hepatitita acuta cu evolutiesevera, eista si alte tipuri de virusuri hepatotrope, ca! in care infectiile pot avea
epresie clinica diferita fata de normal si pot da ca o complicatie a bolii de ba!aaceasta forma de hepatita.HV-8, virus cu transmitere seuala, poate avea tropism hepatic si determina,
in consecinta, infectie la nivel hepatic.
Asadar, intotdeauna trebuie sa eiste o vi!iune foarte larga asupra etiologieiunei anumite boli, intrucat tabloul clinic poate mima o patologie banala la inceput sievolua nefavorabil intr-un timp foarte scurt.
Hepatita determinata de HV-8 poate evolua la insucienta hepatica ce seagravea!a foarte rapid (in cateva !ile), putand duce la aparitia decompensariihepatice cu tulburari masive de coagulare, cu encefalopatie porta, cu hipertensiune
portala. roblemele de coagulare inlatura posibilitatea unui transplant hepatic,astfel incat daca tratamentul medicamentos nu functionea!a, sansele desupravietuire ale pacientului sunt foarte mici.
In conclu!ie, hepatitele virale pot avea diverse etiologii, prin urmare trebuieluat in considerare un diagnostic diferential comple, mai ales in ca!ul unor afectarihepatice cu evolutie rapida, reFectata atat clinic, cat si paraclinic prin crestereaen!imelor de citoli!a (transamina!e) de la !i la !i, a bilirubinei si modicarile I+2-ului1 toate ind investigatii paraclinice care se pot efectua intr-un timp scurt.
HSV sunt e@cretate in secretii, prin urmare in perioada de e@cretie viralaasimptomatica, la anali!a culturilor celulare inoculate se va constata efectulcitopatic clasic al HV-8, conrmand diagnosticul. ot aparea autoinoculari, prinruperea le!iunilor de la nivel genital % facial.
erioada de ecretie virala asimptomatica presupune eistenta uneiincarcaturi virale in ecretia vaginala sau ureterala, desi pacientul nu pre!inta
le!iuni. "rice contact seual va contagios, chiar daca infectia nu este evidentaclinic. *e aceea, diagnosticul trebuie sa e temeinic, ca atare, se prefera tehnica/2.
&tapele diagnosticului pornesc de la prelevarea produsului patologic 1 ecretiavaginala sau ecretia ureterala astfel$
a) in !ilele ce preced si ce urmea!a o recurenta simptomatica ( pacientul poate (
infectios inainte de aparitia sau imediat dupa disparitia leziunilor )4b) in primele # luni dupa vindecarea primului puseu de herpes genital 1 daca
recurentele apar la perioade indepartate, posibilitatea de !)A este mai mica4c) la persoanele cu recurente simptomatice numeroase4d) in diagnosticul diferential in determinarile genitale (HV-8 vs HV-:)4
HV este una dintre cele mai frecvente infectii cu transmitere seuala. /u catvarsta la care pacientul este activ seual este mai mica, cu atat posibilitatea deinfectie herpetica este mai mare./hiar in conditiile in care nu eista niciun simptom, ar trebui facut un tamponvaginal sau uretral macar o data pe an, pentru a surprinde eventuale epresii virale
asimptomatice. revenirea transmiterii pe cale seuala se face si prin folosireacorecta si constanta a pre!ervativului.
*omplicatia cea mai importanta este $erpesul neonatal, transmitereaavand loc in ca!ul nasterilor pe cale vaginala si cand mama pre!inta le!iuni genitaleactive, cu riscul de a cau!a encefalita virala nou-nascutului. In acest ca!, poateeista indicatie de ce!ariana. &ncefalita herpetica a nou nascutului - debutea!a in!iua a G-a de viata si de cele mai multe ori este letala, in conditiile in care nu seinstaurea!a rapid un tratament etraordinar de agresiv.
oate determina si o infectie herpetica sistemica diseminata, viscerala, cu
hepatita herpetica ce merge pana la hepatita fulminanta, eista pneumoniiherpetice cu hemoragii masive, eista si infectii la nivel renal.
In ca!ul primoinfectiei (cel mai adesea in copilarie), boala se numeste varicela(sau ;varsat de vant < 1 reFecta transmiterea pe cale aerogena, unul dintre putinelevirusuri cu astfel de transmitere). e manifesta prin aparitia unor le!iuni cutanatede forma maculelor care evoluea!a rapid la papule, rosiatice, apoi la pustule (ve!icule cu lichid clar, care se tulbura) care se rup, formandu-se in nal cruste, inurma carora se vor forma cicatrici.
macule papule pustule cruste cicatrici
*e obicei, le!iunile apar in valuri - primul val este maculo-papular dupa careevoluea!a, le!iunile devenind ve!iculate, iar in urma spargerii ve!iculelor aparecrusta. In general, le!iunile tegumentare se constata in toate stadiile de evolutie.*ermatologic considera semn patognomonic pentru varicela pre!enta le!iunilor si inpielea paroasa 1 la nivelul scalpului, la nivelul sprancenelor. e pot locali!a si pemucoase.
*e obicei, aparitia unui nou val eruptiv este precedat cu cateva minuteinainte, pana la umatate de ora, de un puseu febril. In rest, starea generala acopilului este foarte buna. pre deosebire de alte boli ale copilariei, nu avem uncopil apatic, prost dispus, febril, ci un copil binedispus, care are pofta de mancare,care se oaca si isi desfasoara normal activitatea. e corpul copilului apar non-stopve!icule noi si acestea sunt precedate de puseul febril care dispare odata ceve!iculele s-au instalat, iar starea generala ramane buna, nealterata.
*aca varicela apare la varstele mai inaintate, la adolescenti sau adulti, atuncidebutea!a cu dureri musculare, inapetenta, greata, cefalee, stare general alterata./a si complicatii frecvente, destul de raspandite sunt cele gastro-intestinale,pneumoniile, si cateodata encefalita, asociata infectiei cu VCV.In stadiul incipient, cand avem le!iunile maculo-papulare, nu au aparut incave!iculele, diagnosticul diferential trebuie facut cu alte doua boli eruptive frecventein copilarie$
a) ru?eola:po?arul - determinata de un Parami@ovirus - virusul ru?eolos apareo eruptie maculo-papulara ce nu evoluea!a niciodata catre ve!icule si pustule, rash- da aspectul de piele oparita.
tarea generala a copilului este alterata, acesta poate avea conunctivita, cuochi care lacrimea!a in permanenta si il ustura, il irita, de aceea duce permanentmana la ochi4 poate avea si o rinita apoasa care de asemenea il supara, insotita detuse si stranut4 are si diaree. /opilul are nevoie de tratament ocular, na!al si la niveldigestiv.
In ciuda evolutiei dicile, rueola este si ea in general o boala autolimitativacare se vindeca, la care complicatiile sunt mai frecvente decat la varicela,complicatii destul de frecvente sunt forma unei pneumonii cu celule gigante
uninucleate, cu inclu!ii caracteristice pentru aramiovirusuri, si poate sa apara si omeningo-encefalita ce poate sa decurga intr-o forma acuta sau intr-o forma lent-degenerativa, si sa determine o afectiune neurologica, de multe ori fatala.
b) ru"eola:po?arelul - este o boala mult mai usoara ca manifestare clinica la copii,cu aparitia unui rush putin mai discret, este o eruptie un pic mai pala, tot maculo-papulara, ce apare tot pe suprafata tegumentelor, si care de multe ori se insotestede adenopatii destul de discrete, de marimea unui bob de ma!are. atognomonicaeste adenopatia retroauriculara.
&ista posibilitatea prevenirii tuturor acestor boli. pentru ca rueola si rubeolasunt insotite de complicatii mult mai frecvente decat varicela, vaccinul pentruaceste doua boli este inclus in /alendarul +ational pentru Imuni!are, toti copiii indvaccinati la varsta de ::-:B luni cu vaccin trivalent cu virus viu atenuat, careactionea!a impotriva rueolei, oreionului (parotidita epidemica) si rubeolei.
V'&&I!'REentru cele # infectii virale se face vaccin viu-atenuat (55R 1 trivaccin, intr-o
singura do!a), cu administrare la varsta de ::-:B luni, pana intr-un an aproimativsau vaccinul antivaricelos 1 viu-atenuat, cu administrare la :N-8B luni, deci dupa
un an si umatate. e poate face vaccinarea la orice varsta, daca nu am fostvaccinati in copilarie.e face un rapel la interval de :-8 luni de la prima vaccinare, pentru
asigurarea unei imunitati la nivel inalt, pentru protectie impotriva varicelei./opiiivaccinati se pot infecta si pot face varicela, dar au forme foarte usoare, cu circa #-> de bubite care sunt raspandite si care nu pun niciun fel de problema.
&aractere ale infectiei cu VV+rimoinfectia este in general bine suportata, mai ales in copilarie. *aca, insa,
primoinfectia apare la femeia gravida, transmiterea la fat produce o varicela#eneralizata, cu le!iuni grave si stare generala a copilului alterata. rin urmare,
este o boala infectioasa incadrata in cele congenitale, avand risc teratogen crescut.n cazul reactivarii, boala se numeste !ona !oster % herpes !oster, cu le!iuni
aparente pe peretele toracic, mai eact pe dermatomerul nervului spinal undevirusul a avut latenta sau facial, daca neurotropismul in perioada de latenta a tintitnervii cranieni./aracteristica acestor ve!icule este ca se pot umple de un lichidhemoragic Aceste le!iuni sunt dureroase (dureri atroce), atat la palpare, cat si
spontan. *urerea poate persista dupa remisia le!iunilor, in tot acest timp pacientulind infectios.
0ormele severe se intalnesc in special la pacientii imunosupresati, e lapacienti cu boli subiacente, care sunt internati in sectiile de terapie intensiva si lacare toate branulele si toate dispo!itivele de respiratie articiala creea!a portisecundare de intrare pentru VVC. &ista si posibilitatea diseminarii la nivelulteritoriului inervat de nervul oftalmic, cu aparitia unei eratoconunctivite. *e multe
ori aceste infectii secundare pot duce la infectii sistemice severe.
%R'%'5E!%
HERPES BR'LC'c.clovir (Covira) 1 este medicamentul antiviral de electie4 este analo#
nucleozidic purinic, derivat din guanina, foarte important pentru ca actionea!astrict in celulele infectate viral. *e regula, are structura nefosforilata si este inactivin aceasta forma.
&ste trifosforilat sub actiunea unei en!ime - timidin3inaza virala - care
aduce primul rest fosforic in molecula, apoi celelalte doua resturi sunt aduse decatre en!ime (ina!e) proprii celulare4 nu are actiune in celulele neinfectate decatre virusul $erpetic, unde va ramane inactiv .
ecanismul de actiune consta in impiedicarea legarii lantului A*+ destructura virusului si oprirea replicarii A*+-ului viral. In momentul in care acestcompus este incorporat, apar niste codoni-stop care intrerup elongarea lantului siprocesul se opreste aici.
&ista diversi derivati care se administrea!a in cantitati mai mari 1valac.clovir (Valtre) sau famc.clovir (0amvir) in cantitati mai mici.
!pisodul initial primoinfectie va tratat cu o cantitate mai mare si pe odurata mai lunga (G-: !ile) cu 'c.clovir 8 mg B%!i. -a trecut la o cantitatemai mare cu reducerea nr. de do!e. *aca nu este disponibil sau nu este ecient,Ac@clovir-ul este inlocuit cu 0amciclovir sau Valac@clovir.
*aca forma de primoinfectie este foarte grava, se recurge la administrareaintravenoasa de Ac@clovir B mg%g IV, la ecare K ore, timp de B !ile.
/ecurentele se tratea!a pe perioade mai scurte, cu cantitati variabile(aceleasi sau usor mai mici) de antiviral.
HERPES DE!I%'LC
&ista herpesuri genitale cu recurente foarte frecvente, corelate la femei cuperioada ciclurilor menstruale (apar aproape lunar), ceea ce afectea!a viataseuala. rin urmare, schema de tratament difera, astfel incat supresia % prolaiaeste preferabila tratamentului ecarui episod simptomatic. Astfel, se administrea!a'c.clovir !ilnic, timp de un an. *o!ele se calculea!a individual.e constata ca scade numarul de recurente.
HERPES !EB!'%'LC e mai face tratament pentru prevenirea $erpesului neonatal. *atele
preliminare indica faptul ca prin tratamentul cu 'c.clovir in ultima perioada de
sarcina (ultimul trimestru sau ultima luna) se poate evita transmiterea la ++ sau daca dea a avut loc infectia, se face tratament cu ac@clovir, administrat IV.
Ac@clovir IV ecient in tratarea infectiei la nou-nascut si a encefalitelor
unt herpes-virusuri care au latenta in 'T. Aceste virusuri au in generalcitopatogenitate mai sca!uta si nu au replicare atat de inalta.
&5V" caracteristica foarte importanta este replicarea dependenta de stadiul
mitotic al celulei, adica la celulele care nu se multiplica rapid replicarea virala
este sca!uta, ceea ce eplica niste caracteristici ale /V, in sensul ca la adultisau la copii mari imunocompetenti nu produce simptomatologie, iar detectiase face prin anticorpi anti-/V, intrucat infectia nu lasa urme. 2ar, eista ca!uri lacare poate aparea afectare pluriorganica.
'a imunosupresati, eista posiblitatea ca in primoinfectie sau reactivari saapara diferite simptome. 'a pacientii HIV%I*AO, infectia cu /V determina retinitesi encefalopatii.+ost-transfuzional, pot aparea manifestari de tipul mononucleo!ei (asemanatoareinfectiei cu &V).+ost-transplant , tabloul clinic este mai grav, infectia cu /V poate determinapneumonie cu mortalitate ridicata, hepatite, colite.
*e asemenea, probleme importante si cu o incidenta mai ridicata apar intransmiterea maternofetala a /V. Avand in vedere legatura replicarii cu stadiulmitotic celular, momentul in care este infectat copilul este foarte important.
/eactivarile la gravide nu produc modicari importante (teratogene), insacand mama face primoinfectie in cursul sarcinii, re!ultatele sunt grave pentru ca/V se transmite vertical. *aca primoinfectia are loc in primul trimestru ( prenatal),virusul este terato#en si induce malformatii, adesea incompatibile cu viata,pentru ca afectea!a encefalul microcefalie, retard mentall4 corioretinita, pierderea
va!ului, pierderea au!ului etc.
*aca primoinfectia are loc in al doilea trimestru de sarcina 1 perinatal 1produce boala cu inclu!ii citomegalice a ++ 1 se manifesta in principal printr-ohepatomegalie cu hipersplenism, icter, anemie hemolitica, trombocitopenie, eruptiipurpurice si petesii la nivelul tegumentului. *e obicei, este asociata cu boala deba!a. In principiu, viata copilului nu este amenintata.
*aca primoinfectia apare in perioada postnatala (la sfarsitul sarcinii sau dupanastere), manifestarile pot tipice adultului sau infectia poate asimptomatica.
Infectia cu /V la nou-nascut face parte din sindromul %BR&H$
T 1 to@oplasma4" - ot$ers (VCV, VH, HIV etc)42 - virusul ru"eolos determina sindromul congenital rubeolos, cu cataracta,malformatii congenitale cardiace, surditate4 poate duce la moartea fatului sau dacaacesta traieste, ii este afectata viata./ - &5V,H - HSV-2.
'a rubeola, /V, tooplasma este important de cunoscut daca este vorba deo primoinfectie sau o infectie veche, in stare de latenta.
%R'%'5E!%
*e obicei, tratamentul consta tot in administrarea unor derivati de Ac@clovir$ Danciclovir (/@tovene)- are un radical hidroil in plus fata de Ac@clovir4
subit - debut abrupt asociat cu o infectie acuta sau imuni!are. are corelat cudiferite vaccinari sau cu boli respiratorii virale in antecedente, la sfarsitul ei aparandaceasta eruptie eantemica generali!ata (le!iuni de tip maculo-papular), cu evolutie
autolimitata, dispare in cateva saptamani (8-#) si aparent nu recidivea!a.
-HERPES VIRUSURI
2epre!entantii acestei subfamilii sunt E7V si HHV-8 (sau #aposi-sarcoma$erpes virus 0 #12) ).itusurile de latenta sunt ' pentru &V si endoteliul vascular pentru HHV-K.
nfectia cu !") determina mononucleoza infectioasa, asociata cuadenopatie laterocervicala evidenta. /el mai frecvent, a fost descris gatul de;proconsul<, actual nu se mai regaseste in tabloul clinic.*aracteristic pentru mononucleoza este modicarea frotiului sangvin datoritaacestor celule, care sunt mari, mononucleate, ind de fapt limfocite activate,infectate cu &V. tructura lor se aseamana cu celula in etapa de proliferare.
E7V este a#ent onco#en, are capacitatea ca reactivarile lui sa nu producaboala infectioasa (I), cu replicare virala si le!iuni manifeste, ci mali#nizari 1limfomul uritt, carcinom na!o-faringian4 boala limfoproliferativa post-transplant4leucopla!ie viloasa a limbii in infectia cu HIV4
A se observa membranele limfocitare 3ondulate', indentate, atro(ce 0Do4ney *ells 0 in sangele unui pacient infectat cu mononucleoza
HHV-8 ; (angio)sarcom Kaposi Initial, infectia cu HHV-K se manifesta prin le!iuni de tipul unor tumorete
rosiatice sau violacee, cu incidenta crescuta la barbati varstnici. Tabloul clinic clasicconsta in aceste tumorete locali!ate unic, de culoare rosiatica.
*upa epidemia HIV, isi schimba caracterul 1 sarcomul Japosi apare la tineri,mai frecvent homoseuali sau HIVO. Actual, este caracteri!at actual de multiplinoduli violacei 1 sarcoame 1 dispuse peste tot, la nivelul tegumentelor membrelor,
la nivelul mucoasei bucale - santul gingival al (hemi)arcadelor superioare sau lanivelul valului palatin etc.
