Curs 1

1. Actioneaza in mod gradual2. Exista intr-o forma activa/inactiva biologic3. Actiunea lor depinde de factorii din mediu 4. Au efecte multiple5. Secretia lor este pulsatila

6. Variaza cu ritmul circadian7. Afecteaza procesele metabolice din celula8. Actiunile lor sunt corelate9. Au structuri chimice asemanatoare la toate vertebratele, actiunile lor putand fi uneori diferite10. Afecteaza doar celulele care au receptori (celule tinta)

Definiia clasic (Starling i Bayliss, 1904): Compus chimic elaborat de o celul sau un grup de celule specializate (celule endocrine), secretat n sange i transportat prin sistemul circulator la o celul int, care rspunde printr-o modificare a funciei sale

ORICE TIP DE ESUT PRODUCE I SECRET SUBSTANE CARE POT INFLUENA FUNCIILE ALTEI CELULE! Ex. inima, rinichii, esutul adipos

2) Definiia modern: Compus chimic elaborat i secretat de o celul care afecteaz activitatea altei celule

Comunicarea neuronal se face numai la distane mici

Comunicarea hormonal se poate face i la distan, ntre celula secretoare i celula int putand chiar s nu existe o relaie structural

Sistemul nervos este responsabil mai ales pentru reglarea pe termen scurt a situaiilor de criz, managementul urgenelor (milisecunde)Mesaj voluntar

Sistemul endocrin este responsabil mai ales pentru reglarea metabolic pe termen lung (secunde, ore)Mesaj involuntar

Asemnari

- ambele sisteme opereaz cu ajutorul moleculelor semnal

- unele molecule semnal sunt comune atat sistemului nervos, cat i sistemului endocrin

- mecanismele de transducie a semnalelor extracelulare - nervoase sau hormonale- sunt comune

- se influeneaz reciproc (direct sau indirect)

- creierul produce hormoni peptidici (v.neuroendocrinologia)

Ex. cortizolul este un imunodepresor puternic

Citokinele i intreleukinele au un efect puternic pe funciile glandelor endocrine

Bolile endocrine autoimune (DZ tip I, tiroidita autoimun) sunt cauzate de dereglarea mecanismelor de toleran i supraveghere imun

Promovarea proliferarii, cresterii si dezvoltarii celulare

Modularea activitatii celulare

Dup sediul sintezei i aciunii

Hormoni endocrini- ajung de la celula productoare la celula int prin sangeHormoni paracrini- acioneaz pe celule nvecinate celulei int fr a ajunge n circulaia sangvinHormoni autocrini- secretai de o celul n spaiul extracelular i acioneaz ca molecule semnal pentru celula care i-a produs (celula secretoare i celula int sunt identice)

Dup natura chimic

1) derivai din aminoacizi (Tyr-dopamina, catecolaminele, hh. tiroidieni i Trp- melatonina)

2) peptide i proteine mici (sub 200 aa): GnRH, TRH, SS, vasopresina, ocitocina, PTH, leptina etc.

3) glicoproteine mari: insulina, TSH, LH, FSH, eritropoetina

4) derivai dintr-un nucleu steroidic (hh. steroizi): glucocorticoizi, mineralocorticoizi, sexuali

5) derivai vitaminici: retinoizii, calcitriol (pseudosteroizi)

6) derivai din acidul arahidonic: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine

Dup solubilitate

1) hormoni liposolubili (steroizi, pseudosteroizi, tiroidieni, retinoizi)

2) hormoni hidrosolubili (catecolamine, peptide, proteine)

hh. liposolubilihh. Hidrosolubili- au receptori intracelulari (nucleari sau citoplasmatici) - au receptori membranari (la sup. celulelor)- Nu necesit mesageri secunzi necesit mesageri secunzi- mec.: moduleaz exprimarea genelor i sinteza proteinelor- mecanism: moduleaz activitatea unor proteine- exercit o reglare cantitativ a concentraiei de proteine exercit o reglare calitativ ( a activitii proteinelor) - aciune mai lent DE CE? aciune mai rapid- stingerea semnalului hormonal este lent (ore) stingerea semnalului hormonal este rapid (sec, min)- circul transportai de proteine circul liber n snge

Trei niveleHipotalamusul RH Hipofizatrofine

Glande endocrine periferice

Organe int

Bioritmuri: ex. secreie maxim de cortizol nainte de trezire, privarea de somn produce o uoar rezisten la insulin i HTAReglarea nervoas- transductori neuroendocrini (HT, H, MSR)- transfom infomaia nervoas n mesaj hormonalReglarea de tip feed-back (-) sau mai rar (+)

Sistem nervos central

Hipotalamusul RH Hipofizatrofine Glande endocrine periferice hhOrgane int

Receptorii (R)- GP oligomere, multidomeniale , membranare, cu specificitate mare hormoni- AGONIST-compus care se leag de R i declaeaz un rspuns hormonal - ANTAGONIST- compus care se leag de R dar nu declaeaz un rspuns hormonal (blocheaz R)

Familii de receptori de membranReceptori cuplai cu proteinele GReceptori cuplai cu canale ioniceReceptori tirozin kinazici (cu activitate enzimatic intrinsec)Receptori serin kinaziciReceptori pentru citokine cuplai cu kinaze (activitate enzimatic extrinsec)

receptorihormoniReceptori cuplai cu proteinele GCatecolamineACTH, MSH, LH, FSH, TSHGHRH, CRH, TRH, GnRH, SSGlucagonPTHReceptori cuplai cu canale ioniceAchReceptori tirozin kinaziciInsulin, IGF-1EGF, NGFReceptori serin kinaziciTGF-Kinaze cuplate cu receptori pentru citokineGH, PRL

7 domenii transmembranare -helix

Domeniul extracelular reprezint zona major de legare pentru hh. mariDomeniile intramembranare: buzunar hidrofob- zona de legare pentru hh. mici

Legarea hormonului produce modificri conformaionale ale R, care vor fi transmise n zona intracelular care prezint un situs de cuplare cu proteina G i ulterior unui sistem efector

Leag nucleotide guaninice (GTP, GDP)Localizare: partea citosolic a mb

Tipuri:Gs- stimuleaz adenilat ciclaza (AC)Gi- inhib adenilat ciclaza (pt. 2, SS, angiotensina II) Gq- stimuleaz fosfolipaza C (PLC)Gt (transducina)- activeaz GMPc-fosfodiesteraza

Alctuire: complex heterotrimer Subunitatea : leag GTP/GDPSubunitatea : inhib activitatea subunitii

Proteina G are dou forme:Forma activ (-GTP):- leag GTP i este disociat de (prezint activitate GTP-hidrolazic- autocatalitic)Forma inactiv (-GDP):- Heterotrimerul leag GDP

Mesagerii secunzi- poart informaia de la mesagerul prim (hormonul) in interiorul celulei i modific activitatea unor proteine intracelulareTipuri:Sistemul adenilat ciclazeiSistemul guanilat ciclazeiSistemul fosfolipazei CSistemul tirozin kinazei

Alctuire: R, Prot G, AC, protein kinaza AMPc-dep, FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfatazaMesager secund: AMPc

Adenilat ciclaza: enzim integral membranarActivat de Gs i inhibat de GiCatalizeaz reacia: ATP AMPc

Fosfodiesteraza:Enzim citoplasmaticActivat de Ca2+, insulin, PG i inhibat de metilxantine (cofein, teofilin), hh. tiroidieni, steroiziCatalizeaz reacia: AMPc AMP

Protein Kinaza A (AMPc dep)Tetramer R2C2 inactiv Legarea AMPc la R producedisocierea tetramerului, cu eliberarea celor 2 subuniticatalitice active:

R2C2 + 4AMPc

2C + 2 R(AMPc)2

Catalizeaz fosforilri ale Ser Thr din proteineSISTEMUL EFECTOR AL ADENILAT CICLAZEI

AMPc activeaz PKA (sau se leagde un HRE de pe ADN)

STINGEREA MESAJULUIHORMONAL N SISTEMULADENILAT CICLAZEI

PKA fosforileaz R ii inactiveaz2) Fosfodiesteraza scade conc. intracelular de AMPc3) Fosfoprotein fosfatazele defosforileaz Ser i Thr din proteine

Amplificarea prin mesagerulsecund

Alctuire: R, Prot Gq, PLC, protein kinaza C (DAG-dep sau Ca2+-CAM dep), fosfoprotein-fosfatazaMesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) i diacilglicerolul (DAG)Hormoni: CA via 1, ocitocina, GnRH, CCK, gastrina, eicosanoide

Fosfolipaza C (PLC): enzim membranarActivat de GqCatalizeaz reacia: PIP2 IP3 + DAG( unde fosfatidil inozitol 4,5-difosfatul sau PIP2 este un fosfolipid membranar)

SISTEMUL FOSFOLIPAZEI C

IP3 e hidrosolubil, difuzeaz n citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determin eliberarea Ca2+ dinRE n citoplasm.

[Ca2+] cito: 10-7 pina la 10-6M[Ca2+] extracelular: 10-3M

Calmodulina protein 148 aa, ubicuitarFixeaz 4 Ca2+/moleculComplexul Ca2+CAM activeaz PKC-Ca2+/CAM dep, pompa de Ca2+din mb.

Alctuire: R, Prot G, GC, protein kinaza GMPc-dep, FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfatazaMesager secund: GMPcHormoni sau mesageri primi: factorul atrial natriuretic (FAN), NO

Guanilat ciclaza: 2 izoforme: membranar (pt FAN), citoplasmatic (pt NO)Catalizeaz reacia: GTP GMPc

Alctuire: R cu activitate enzimatic intrinsec4 clase de receptori: tip 1: pt EGFtip 2: pt insulin tip 3: pt PDGFtip 4: pt FGF

Hormoni sau mesageri primi: insulina, factori de cretere (cu specificitate tisular redus insulin like GF sau IGF, EGF, PDGF, FGF- , cu specificitate tisular crescut- NGF, eritropoetina, limfokine )

Alctuire: 2 subuniti i 2 subuniti unite prin S-S; insulina se leag la

Mecanism: legarea insulinei la R modificare conformaional cu activarea Tyr kinazei

autofosforilare

fosforilarea de ctre a altor proteine intracelulare

RECEPTORII NUCLEARI (pt hormonii liposolubili)

Domeniile carboxiterminale mediaz controlul transcripiei.

tip I- pt steroizi (GR, MR, AR, ER, PR)tip II- pt hh tiroidieni, vitamina D, retinoizi (TR, VDR, RAR, PPAR)exist n citoplasm i dup legarea ligandului transloc n nucleu (ex. R pt glucocorticoizi)exist permanent n nucleu (ex. R pt hh tiroidieni)- Se leag de ADN ca homodimeri (jumtile de recunoatere ale ADN sunt palindromice)- Se leag de ADN ca heterodimeri

Receptori intracelulari cu 2 situsuriPt H- legare necovalentPt o poriune de ADN (HRE)- legare prin leg.ionice (via Arg, Lys)Const n 2 domenii Zn finger (bog.n Cys, His)

Recptorul steroidic este complexat n citoplasm cu alte proteine, ex. HSP care mascheaz sarcinile + din situsul de legare al ADN . nainte de translocare, HSP disociazi expune situsul de legare al ADN.

CretereaMeninerea homeostazieiReproducereaContracia