CITOKINELEUtilizare şi efecte
terapeutice
Guzun N. Bubulici Ecaterina
Cond. Vorojbit Valentina
• Proteine cu o greutate moleculară mică (8-50 kDa)- Mai mult de 200 de varietăţi grupate în 6 familii
• Molecule de comunicare inter celulară– Reţea de semnalizare extracelulară– controlul funcţiilor sistemului imun şi
adaptiv• Iniţial au fost numite luîndu-se în
consideraţie funcţiile lor : interleukine, Tumor Necrosis Factor (TNF), T cell growth factor receptor (GFR).
CITOKINELE
•Pleiotropism: o citokină poate avea mai multe funcţii.
•Două sau mai multe citokine au aceleaşi efecte.
Modul de acţiune
• Influenţează asupra sintezei altor citokine:– Sinergic: efectul combinat a două citokine
este mai mare decît cel manifestat de fiecare în parte
– Antagonist: o citokină inhibă efectul altei citokine
Modul de acţiune
– Inducţia cascadei : acţiunea unei citokine induce o cascadă de activare şi sinteză a altor citokine şi celule.
Modul de acţiune
• 3 moduri de acţiune:– Autocrin:– Paracrin:– Endocrin:
• Legarea cu receptorul– Specificitate– Afinitate: superioară celei Ag/Ac sau
Pep/CMH
Modul de acţiune
• Interleukine : IL-1 … IL-18• Interferoni : IFNα, IFNβ, IFNγ• Colony Stimulating Factor (CSF) :
GM/M/G-CSF• Tumor necrosis Factor : TNF, LTα,
LTβ• Factori de crestere PDGF, FGF, EGF• Chemokine : α/ CxC (IL-8) βC/CC
(eotaxina)
CLASIFICAREA CITOKINELOR
Citokine implicate in:
Proliferarea si diferenţierea celulelor T
IL-1α, IL-1β, IL-2, IL- 4, IL -6, IL-7, IL-10
Activarea, proliferarea si diferenţierea celulelor B
IL-4, IL 13, IL-6, IL-7, IL- 1, IL- 2, IFN γ, IL-5
Hematopoieza IL-3, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL-5, IL-7, IL -1 ,IL 6, IL-4, IL-9, IL-10, IL-11, steel factor
Activarea macrofagelor si Granulocitelor (chimiotaxism)
IFNγ, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-3, IL-8, IL-10
Activitatea citotoxica si citostatica
TNFα, TNF β, IFN γ, IL-12
CLASIFICAREA CITOKINELOR
• Boli infecţioase şi parazitare• Boli Inflamatorii/Autoimune• Boli Alergice• Deficite imunitare• Boli canceroase
BIOTERAPIA CU CITOKINE: APLICAŢIILE CLINICE POTENŢIALE
• Citokinele sunt utilizate:• - Pentru tratarea consecinţelor
nefaste ale terapiei antitumorale clasice (chimioterapia şi radioterapia) contribuind la restabilirea hematopoiezei.
• - Pentru stimularea apărării antitumorale a pacienţilor cu cancer în cadrul terapiei antitumorale.
CANCEROLOGIA : DOMENIUL PRIVILEGIAT AL UTLILIZĂRII TERAPEUTICE A CITOKINELOR
• Eritropoietina (EPO), G-CSF şi GM-CSF sunt citokinele cele mai utilizate în clinică.
• EPO acţionează asupra celulelor stem eritrocitare si CSF asupra celulelor mieloide prin accelerarea restabilirii hematiilor şi polinuclearelor la pacienţii trataţi cu doze mari în chimioterapie.
• Trombopoieza constituie încă o limitare, sunt în cercetare moleculele care stimulează tombopoieza (IL-3, IL-6, IL-11, trombopoietina)
RESTABILIREA HEMATOPOIEZEI
G-CSF :- Stimulează proliferarea precursorilor neutrofilelor,
diferenţierea lor în granulocite- activează granulocitele mature : citotoxicitatea,
fagocitoza, chimiotaxismul şi supravieţuirea• Eficacitatea : în urma testărilor clinice (cancer
pulmonar, cancer mamar, grefă de măduvă osoasă) la administrarea de doze 200 μg/m2/zi S.C. s-a constatat reducerea duratei de neutropenie, epizoadelor de neutropenie febrilă, numărului de infecţii, duratei internării şi duratei antibioticoterapiei.
• AMM : reducerea duratei neutropeniei chimioinduse• Alte indicaţii: mobilizarea celulelor stem periferice
pentru autogrefe şi alogrefe
G– CSF(Filgrastim, Neupogen®) (Lenograstrim, Granocyte®)
• GM-CSF :– Acţionează asupra liniei granulocitare şi
monocitare şi în sinergism cu EPO asupra liniei eritrocitare
– stimulează activitatea monocitelor, neutrofilelor şi eozinofilelor mature
• Eficacitatea: Administrarea I.V. sau S.C. produce creşterea numărului neutrofilelor polinucleare, eozinofilelor şi a monocitelor.
• Dozele uzuale sunt de 0.3 - 10 μg/kg/zi• Diminuarea duratei neutropeniei, incidenţei
infecţiilor, duratei antibioticoterapiei şi internării • Efectele secundare : febră, astenie, slăbire,
sindromul de retenţie hidrică şi scurgere capilară. •AMM : reducerea duratei neutropeniei
chimioinduse
GM - CSF(Molgramostime, Leucomax®)
• Eritropoietina umană recombinată• Tratament mai eficient decât EPO seric • Indicaţii :–Anemie după insuficientă renală– Anemie după transplant de măduvă alogenică– Anemie în cancer, mielom, limfom, nonhodgkinian,– Anemie după tratamentul cu cisplatine – Prevenirea anemiei a nou-născutului prematur– Mielodisplazie - eficacitate in 15% din cazuri– Intervenţii chirugicale ortopedice programate (Hb :
10Pînă la 13 g/dl) pe săptamînă timp de 3 săptămîni
înainte de intervenţie
ERITROPOIETINA(Epoétine alfa, EPREX®)(Epoétine beta, Neorecormon®)
• IL-2 recombinată (E.coli)• Rationalitatea : pacienţii afectaţi cu cancer au un deficit a
imunităţii T, asociat la debut de un deficit de producere a IL-2
• Modul de acţiune : proliferarea şi activarea celulelor limfoide în particular recrutarea NK şi generarea LAK
• Prima administrare în 1985 (ROSENBERG) cu imunoterapie adaptată asociată :
– Injectarea limfocitelor autoloage activate ex vivo în efectorii antitumorali -LAK
– Administrarea parenterală în doze mari de IL-2 recombinateUtilizarea IL-2 în tratamentul melanomului şi cancerului
metastatic a rinichiuluinu au arătat valori înalte ale remisiei (10-15%), dar în
combinaţie cu alte terapii anticanceroase au arătat rezultate peste 50%.
INTERLEUKINA-2(Aldesleukine, Proleukin®)
INTERLEUKINA-2 (2)(Aldesleukine, Proleukin®)
• Indicaţii : Tratamentul adenocarcinomului metastatic renal, deseori este asociat cu TNFα
• Doze :– 18 X 106 UI/m2 în perfuzie continuă 24 h timp de 5
zile, urmează 2-6 zile pauză, apoi 5 zile de tratament în perfuzie continuă şi 3 săptămîni fără tratament = inducerea
– După 3 săptămîni urmează a două cură de tratament• La acest tratament pot fi asociate:- Doze mici subcutanat- Calea locală: aerosol pentru metastaze pulmonare- Calea intrapleurală pentru metastaze pleurale
primitive- Terapia genică, producerea in situ (mai fiziologică)
INTERLEUKINA-2 (3)(Aldesleukine, Proleukin®)
• Indicaţii :– Hepatita B cronică cu prezenţa markerilor de
replicare virală şi inflamaţia ficatului– Hepatita C cronică demonstrată histologic (în
asociere cu ribavirina)– Leucemia cu tricoleucitelor (tratamentul major),
LMC (faza cronică), mielom (întreţinere), limfom (+CHOP)
– Melanom malign• Posologia : pentru hepatita 5UI, S.C. sau I.M. 3
ori pe săptămînă timp de 6 săptămîni • Efecte secundare : Astenie, depresie, mialgie,
artralgie
Interferon α recombinat (Introna®, Roferon-A®, Viraferon®),Interferon PEG (Pegasys ® , Viraferon Peg®)
• Indicaţii :• Tratamentul formei remitente a Sclerozei în
placă (SEP) - revenirea cel puţin două puseuri timp de doi ani
• Tratamentul formei secundare progresive a SEP• Posologia : pentru Avonex : 30 μg I.M. o dată
pe săptămînă, durata tratamentului nedefinită• Efecte secundare : Sindromul pseudogripal
(se recomandă antipiretice înainte de injecţie timp de 24h)
INTERFERON-β• Interferon β 1a (Avonex®, Rebif®)• Interferon β 1b (Betaferon®)
• Interferonul γ recombinat• Indicaţii : în asociere, pentru
reducerea fecvenţei infecţiilor grave la pacienţii cu granulomatoză septică
• Posologie : 50 μg/m2 S.C., 3 inj./săptămînă
• Contraindicaţii : la pacienţii care suferă de o afecţiune cardiacă
INTERFERON-γ(IMUKIN®)
• IL-1ra :- Neutralizează activitatea biologică a IL-1 α şi a IL-
1 β prin inhibarea competitivă a receptorului său membranar de tip I
- in vitro IL-1ra inhibă răspunsurile induse de IL-I: producţia de NO, de PGE2 şi a colagenazei de către celulele sinoviale, condrocitele şi fibroblasţii
• Anakinra : IL-1ra prudusă la E. Coli- posologie : 100 mg/zi S.C.- indicaţii : tratamentul poliartritei reumatoide în
asociere cu teotrexat la pacienţii cu răspuns insuficient la metotrexat
IL – 1ra(Anakinra, Kineret®)
• Farmacodinamia :100 de molecule de IL-1ra necesare pentru blocarea unei
molecule de d’IL-1• Eficacitatea :- Răspunsul clinic general în 2 săptămîni, un răspuns
maximal survine în 12 săptămîni de la debutul tratamentului
- 38 % succese în asociaţie cu Kineret + metotrexat vs 22% pentru metotrexat singur
• Contra indicaţii : insuficienţă renală severă• Efecte adverse :- Reacţii alergice rare- Infecţii grave : 1,8 % vs 0,7 % pentru placebo- neutropenie : 2,4 % vs 0,4% pentru placebo- asociaţia Kineret + anti-TNF indezirabilă
IL – 1ra (2)(Anakinra, Kineret®)
Citokinele reprezintă un progres în dezvoltarea terapiei, în special a terapiei anticanceroase. Cu părere de rău utilizarea citokinelor din insuficienţă din aparataj este limitată, în special, dar cu boom-ul de tehnologii la începutul acestui mileniu, în scurt timp vom putea utiliza în terapie aceste molecule mici, dar care au o funcţie importantă în apărarea organismului uman.
CONCLUZII