Catedra de Quimica Farmaceutica II

Facultad de Farmacia

Dra. Q.F. Georgina Sánchez P

Magíster en Ciencias Farmacéuticas

NO5B

BENZODIAZEPINICOS:

Primer representante: Clorodiazepóxido (1960) Diazepam (1964) oxazepam (1965), flurazepam (1970), etc. Desarrollados por Sternbach

N

N

O

Y

X

H

ESTRUCTURA FUNDAMENTAL

BENZODIAZEPINA

1

47

1'

4'

En resumen, los efectos farmacológicos de las benzodiazepinas están mediados por la activación de subtipos de receptores tipo A del GABA, requiriéndose la activación de receptores que contengan la subunidad α1 para conseguir el efecto sedante, mientras que la acción ansiolítica estará mediada por receptores que contengan la subunidad α2, pero

no por receptores que contengan la subunidad 3.

Se sabe que la mayoría de los receptores GABA están formados porsubunidades, constituyendo una proteina oligomérica compuesta por 5unidades.

Se ha sugerido la existencia de subtipos de receptores benzodiazepinicos en funcion de la subunidad: Receptores de benzodiazepinas 1 (ω1) son los que contienen la subunidad α1.• Receptores de benzodiazepinas 2(ω2) son los que contienen lassubunidades α1, α3 o α5

CLASIFICACIÓN

A.-1,4 BENZODIAZEPINACLASICOS: Diazepam, Clorodiazepóxido , Clonazepam, Clorazepato, Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam

TRIASOLO: Triasolam, Estazolam, Alprazolam, BrotisolamOXAZINO: KetasolamIMIDAZO: Midazolam, LoprazolamOXAZO:Oxazolam, Cloxazolam

B.-1,5-BENZODIAZEPINA: Clobazam

N

N

O

Y

X

H

ESTRUCTURA FUNDAMENTAL

BENZODIAZEPINA

1

47

1'

4'

N

N

Cl

OCH3

CLOBAZAM

BENZODIAZEPINICOS

NO5B A

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Grupo electronegativo en posición 7, esencial para la actividad típica: NO2 , Cl, etc

Actividad biológica con halógenos (F, Cl) en posición 2', pero considerablemente si estos grupos se introducen en posición 4'.

DERIVADOS BENZODIAZEPINICOSDERIVADOS BENZODIAZEPINICOS

N

N

O

O2N

Cl

H

1

47

CLONAZEPAM

N

Cl N

OCH3

DIAZEPAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Grupos hidroxilos en posición 3 favorecen metabolización: oxazepam, lorazepam

Sustituyentes de > tamaño que OH o CH3 en posición 3 pérdida de la actividad..

DERIVADOS BENZODIAZEPINICOSDERIVADOS BENZODIAZEPINICOS

N

NCl

Cl

OH

17

1'

4'

LORAZEPAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

Los sustituyentes en la posición 1 pueden ser de varios tipos: metilo aumenta escasamente la actividad biológica, grupos de mayor tamaño tienden a disminuirla.

Grupo metil-amino y N-óxido no son necesarios para actividad óptima: diazepam, clorodiazepoxido

N

Cl N

OCH3

DIAZEPAM

N

N

NH-CH3

Cl O

17

1'

4'

-

+

CLORODIAZEPOXIDO

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CAMBIOS ISOSTERICOS

Anillo benzodiazepínico puede sufrir modificaciones isostéricas sin perder la actividad.

Anillo A puede ser sustituído por un tiofeno, pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).

S

N

NN

N

CH3

Cl

Br

BROTIZOLAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

CAMBIOS ISOSTERICOSCAMBIOS ISOSTERICOS

Anillo CAnillo C puede ser reemplazado por puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM)(BROMAZEPAM) o un ciclohexenil. o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)(TETRAZEPAM)

N

N

N

O

Br

H

1

47

1'

4'

BROMAZEPAM

CH3

N

N

O

Cl

1

47

TETRAZEPAM

N

N

Cl

OCH3

CLOBAZAM

CAMBIOS ISOSTERICOSCAMBIOS ISOSTERICOS

Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o 2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam

N

Cl N

OCH3

DIAZEPAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

No conduce a cambios en la actividad biológica pero sí en algunos casos en la potencia del compuesto:

1.Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM

LOPRAZOLAM

N

N

N

CH3

F

Cl

MIDAZOLAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

ANILLO IMIDAZÓLICO

Basicidad permite la preparación de sales con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos

Confiere estabilidad a la molécula frente a hidrólisis: protege función lactámica de posición 1-2

MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3

N

N

N

NN

H

Cl

O

O2N

CH3

LOPRAZOLAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIÓN CON OTROS ANILLOSFUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

2. Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono:

s-triazolo-BZD:s-triazolo-BZD: Estazolam Alprazolam,

Triasolam.

AUMENTA POTENCIA

Anillos fusionados en la posición 1,2 de anillo diazepínico actúan uniéndose al receptor benzodiazepínico

N

NN

N

CH3

Cl

ALPRAZOLAM

N

NN

N

CH3

Cl

Cl

TRIASOLAM

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:

3. Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno: PRODROGAS t de latencia

Oxacino derivados: Ketazolam)

Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)

O

N

N

CH3

O

Cl

H

1

45

OXAZOLAM

CH3

O

N

N O

ClO

CH3

1

45

KETAZOLAM

MECANISMOS DE ACCIÓN

Facilitan transmisión GABAergica

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Bien absorbidos desde el tracto GI:

Lorazepam, absorción rápida y completa (tmax: 2 hrs)

Alprazolam 80% absorción

Vía IM: Clorodiazepóxido y diazepam absorción lenta y errática Lorazepam absorción rápida y completa.

El peak máximo de alprazolam, diazepam, triasolam, midazolam y sus respectivos metabolitos en cerebro : 1 minuto x IV

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS (cont)

Alta unión a proteínas plasmáticas

Metabolismo hepático extenso

Generación de metabolitos activos y de larga vida media

REACCIONES METABÓLICAS:

oxidaciones (hidroxilación de la posición 3),

desalquilación de la posición 1,

Ruptura del anillo B dando origen a un grupo cetónico y amino terminal

Prodrogas, pérdida del anillo adicional.

DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA METABOLITO

ALPRAZOLAM - alprazolamdesmetil alprazolam4-hidroxi-alprazolam

CLORAZEPATO (5-30 hrs) Desmetildiazepam (61 hrs)

CLORAZEPATO Desmetildiazepam

TRIASOLAM (3HRS) Hidroxitriasolam( 5-10 hrs)

KETAZOLAM Diazepam, Demetildiazepam, oxazepam (3-21hrs)N-desmetilketazolam, 3hidroxi-diazepam

MIDAZOLAM

(1,2-2,3hrs)

-hidroxi-midazolam4-hidroxi-midazolam

LORAZEPAM (15hrs) Glucuronido por OH en posición 3