5 TUMORILE (NEOPLAZII) 5.1. DEFINIŢIE Prin neoplazie se înţelege o formare nouă „de ţesut”. Un neoplasm, aşa cum a fost definit de Willis, este o masă anormală de ţesut a cărui dezvoltare depăşeşte pe cea a ţesuturilor normale înconjurătoare, este necoordonată cu aceasta şi persistă în această manieră şi după încetarea stimulului generator. Modificarea de bază care se găseşte la originea tuturor neoplasmelor este pierderea capacităţii celulei de a răspunde la stimulii reglatori ai creşterii celulare normale. Celulele neoplazice sunt celule transformate deoarece ele continuă să se multiplice, fără a fi influenţate de stimulii reglatori care controlează creşterea celulelor normale. Neoplasmele apar ca nişte paraziţi care concurează cu ţesuturile normale pentru necesităţile lor metabolice. Din acest motiv, în evoluţia lor, neoplasmele pot determina caşexia bolnavilor. Neoplasmele au un grad de autonomie prin proliferarea lor continuă, dar sunt totuşi legate de organismul gazdă prin vase care aduc substanţe nutritive, oxigen şi variate substanţe care pot favoriza sau nu tumora. Astfel, autonomia tumorii nu este completă, toate neoplasmele depinzând de gazdă prin nutriţie şi irigare sanguină. 107
Transcript
5TUMORILE (NEOPLAZII)
5.1. DEFINIŢIE
Prin neoplazie se înţelege o formare nouă „de ţesut”. Un neoplasm, aşa cum a fost definit de Willis, este o masă anormală de ţesut a cărui dezvoltare depăşeşte pe cea a ţesuturilor normale înconjurătoare, este necoordonată cu aceasta şi persistă în această manieră şi după încetarea stimulului generator.
Modificarea de bază care se găseşte la originea tuturor neoplasmelor este pierderea capacităţii celulei de a răspunde la stimulii reglatori ai creşterii celulare normale. Celulele neoplazice sunt celule transformate deoarece ele continuă să se multiplice, fără a fi influenţate de stimulii reglatori care controlează creşterea celulelor normale. Neoplasmele apar ca nişte paraziţi care concurează cu ţesuturile normale pentru necesităţile lor metabolice. Din acest motiv, în evoluţia lor, neoplasmele pot determina caşexia bolnavilor. Neoplasmele au un grad de autonomie prin proliferarea lor continuă, dar sunt totuşi legate de organismul gazdă prin vase care aduc substanţe nutritive, oxigen şi variate substanţe care pot favoriza sau nu tumora. Astfel, autonomia tumorii nu este completă, toate neoplasmele depinzând de gazdă prin nutriţie şi irigare sanguină.
Termenul de „tumoră” a fost iniţial aplicat unei măriri de volum a unei regiuni datorită formării exudatului inflamator. De mult timp însă, termenul este utilizat în sensul de neoplasm.
Oncologia este specialitatea medicală care se ocupă cu studiul şi tratamentul tumorilor sau neoplasmelor (termenul grecesc oncos - tumoră). Un alt termen latin vechi este cel de „cancer” prin care se înţelege totalitatea tumorilor maligne. Acest termen a fost utilizat deoarece tumorile maligne sunt neregulate, infiltrative şi aderente la structurile din jur, asemănătoare unui crab (sau rac).
5.2. TERMINOLOGIE
Toate tumorile, benigne sau maligne, au o structură de ţesut, având două componente de bază: parenchimul tumoral constituit din totalitatea celulelor transformate proliferate şi stroma tumorii care este alcătuită din ţesut conjunctiv şi vase. Deşi parenchimul reprezintă celulele proliferate care dau numele tumorii, tipul de proliferare şi evoluţia, totuşi el este dependent de
107
stroma pe care o stimulează. În unele tumori suportul stromal este redus, tumora având o consistenţă moale şi un aspect macroscopic cărnos (de unde termenii descriptivi de encefaloid, medular). Alteori celulele tumorale stimulează formarea unei strome colagene abundente, reacţie denumită „desmoplastică”. Unele tumori (ex. cancerul de glandă mamară) sunt dure datorită desmoplaziei, fiind etichetate cu termenul descriptiv de „schir”.
Tumorile benigne sunt în general denumite prin adăugarea sufixului „oma” la denumirea celulei transformate de origine. În cazul tumorilor benigne ale celulelor mezenchimale, aceasta este regula de denumire (ex. tumora benignă produsă prin proliferarea fibroblastelor este denumită fibrom, cea determinată de proliferarea condroblastelor poartă denumirea de condrom, etc.). În cazul tumorilor de origine epitelială situaţia este mai complexă. Tumorile epiteliale benigne sunt clasificate după criterii variate, unele fiind denumite după celula de origine, altele după arhitectura microscopică (ex. papilom). Polipul este doar un aspect macroscopic, microscopic aspectele putând varia de la procese inflamatorii, la procese neoplazice precum adenomul sau carcinomul.
Principalele tumori epiteliale benigne sunt adenomul şi papilomul.Termenul „adenom” este aplicat neoplasmelor epiteliale benigne care
derivă din glande exocrine, endocrine şi organe parenchimatoase cu formarea unor aspecte variate glandulare sau cordonale. În organele parenchimatoase, adenoamele apar macroscopic ca formaţiuni nodulare cu capsulă incluse în ţesutul de origine (ex. adenom de tiroidă, corticosuprarenală, hepatocelular, renal, etc.). Dacă celulele proliferate au capacitatea de a produce o secreţie, se poate forma o cavitate delimitată de celulele proliferate, tumora fiind denumită chistadenom (ex. chistadenom ovarian). Când epiteliul proliferează realizând proiecţii în interiorul cavităţii, tumora este denumită chistadenom papilifer (ex. ovarian, pancreatic).
Când un neoplasm benign apare în organe cavitare producând proiecţii vizibile macroscopic la nivelul mucoasei, este denumit polip adenomatos (constituit din elemente glandulare).
„Papilom” este termenul utilizat pentru tumori epiteliale benigne care au aspecte macroscopice de tumori vegetante cu proiecţii vizibile papilare sau aspecte microscopice în care epiteliul proliferat este dispus pe axe conjunctivo-vasculare digitiforme (ex. papilom scuamocelular, papilom urotelial).
Tumorile maligne cu origine epitelială sunt denumite carcinoame. Trebuie luat în considerare însă, că epiteliile derivă din toate cele trei straturi germinale: carcinoame ale tegumentului (ectoderm), ale epiteliului tubular renal (mezoderm) sau ale epiteliului intestinal (endoderm).
Carcinoamele sunt împărţite în două mari categorii: carcinom scuamocelular (epidermoid) şi adenocarcinom. În prima categorie sunt încadrate carcinoamele care se aseamănă cu epiteliul scuamos multistratificat cheratinizat sau necheratinizat. În adenocarcinom, celulele neoplazice au originea în epiteliile unistratificate ale glandelor şi ale organelor parenchimatoase, având capacitatea de forma structuri glandulare în tumorile diferenţiate. Uneori
108
celulele tumorale nu sunt diferenţiate, tumorile fiind denumite carcinoame puţin diferenţiate.
Parenchimul tumoral, atât în tumorile benigne cât şi în cele maligne, provine dintr-o singură celulă, fiind deci monoclonal. Prin tehnici de biologie moleculară s-a demonstrate că majoritatea neoplasmelor sunt monoclonale. În cursul proliferării, celula stem poate prezenta o diferenţiere divergentă, ceea ce va duce la apariţia tumorilor mixte. Un exemplu este tumora mixtă a glandelor salivare, caracterizată prin componente epiteliale dispersate într-o stromă fibromixoidă, uneori cu formarea de insule de cartilaj sau os. Aceste elemente celulare se consideră că ar deriva din celulele epiteliale sau / şi mioepiteliale din glandele salivare (de aici denumirea de adenom pleomorf). Şi fibroadenomul de glandă mamară este considerat o tumoră mixtă deoarece conţine un amestec de elemente ductale proliferate (adenom) incluse într-un ţesut fibros lax (fibrom). Deşi studii recente au demonstrat monoclonalitatea numai pentru componenta fibroblastică (neoplazică), proliferarea elementelor epiteliale fiind indusă de aceasta, termenul de fibroadenom este menţinut. Tumorile mixte cu aspecte multiple nu trebuie confundate cu un teratom care este alcătuit din celule mature sau imature sau ţesuturi reprezentative din mai mult decât un strat germinal, uneori chiar din toate cele trei foiţe embrionare. Teratoamele au originea în celulele totipotente prezente în gonade (ovar, testicul) şi uneori sechestrate în resturile embrionare la nivelul liniei mediane a corpului. Aceste celule totipotente au capacitatea de a se diferenţia în orice tip de celulă prezentă în corp, astfel că în structura tumorii pot apare concomitent plaje de os, epitelii, muşchi, ţesut adipos, nervos, etc. Când toate componentele sunt bine diferenţiate, tumora este denumită teratom chistic matur şi are evoluţie benignă. Când componentele sunt imature, tumora este denumită teratom imatur, malign.
În tabelul nr. 5.1 sunt prezentate denumirile specifice pentru cele mai frecvente forme de neoplasme.
Există denumiri mai puţin raţionale, ca limfom, mezoteliom, melanom, seminom, care sunt însă intrate în terminologia curentă medicală. În afara neoplasmelor există o serie de denumiri care ar putea să determine confuzie. Astfel, hamartomul este o malformaţie localizată, constituită din componente tisulare locale, dar dispuse într-o arhitectură dezorganizată. Hamartomul hepatic este alcătuit din hepatocite mature, vase sanguine şi posibil canale biliare dispuse dezordonat. Hamartomul pulmonar este un nodul format din insule de cartilaj, bronşii şi vase sanguine. Altă denumire confuză este cea de coristom, care semnifică tot o anomalie congenitală ne-neoplazică. Constă într-un rest heterotopic de celule mature (ex. noduli de parenchim pancreatic matur incluşi în submucoasa stomacului, duodenului sau intestinului subţire).
Terminologia neoplasmelor are o importanţă deosebită deoarece are conotaţii clinice şi histogenetice, încadrând tumora ca evoluţie, respectiv origine.
109
Tabel nr. 5.1 : Nomenclatura tumorilorTumori formate dintr-un singur
tumori formate din mai multe tipuri celulare derivate din mai multe straturi germinale - teratoame
●celule totipotente din gonade sau din resturi embrionare
Teratom chistic matur (chist dermoid)
Teratom imatur,teratocarcinom
5.3.CARACTERELE GENERALE ALE NEOPLASMELOR BENIGNE ŞI MALIGNE
Criteriile generale reale prin care se deosebesc tumorile benigne de cele maligne sunt gradul de diferenţiere şi anaplazia, rata de dezvoltare a tumorii, invazia locală şi metastazarea.
5.3.1.Diferenţierea şi anaplazia
Termenii „diferenţiere” şi „anaplazie” se referă numai la celulele transformate care constituie parenchimul tumoral. Stroma nu constituie un element de distincţie între neoplasmele benigne şi cele maligne. Cantitatea stromei poate să definească consistenţa unei tumori. Diferenţierea celulelor neoplazice se referă la gradul lor de asemănare atât morfologic, cât şi funcţional, cu corespondentele normale.
Neoplasmele benigne sunt alcătuite din celule bine diferenţiate care se aseamănă foarte mult cu celulele normale. De exemplu, lipomul este alcătuit din adipocite mature a căror citoplasmă este încărcată cu lipide, condromul constă din celule cartilaginoase mature care sintetizează matrice cartilaginoasă
111
(condrina), în ambele situaţii diferenţierea fiind atât morfologică, cât şi funcţională. În tumorile benigne, mitozele sunt foarte rare şi au o configuraţie normală.
Neoplasmele maligne se caracterizează printr-o varietate mare a diferenţierii celulelor neoplazice, de la bine diferenţiate, la complet nediferenţiate. Tumorile maligne ale căror celule nu prezintă nici un aspect de diferenţiere sunt denumite anaplazice. Anaplazia reprezintă lipsa totală de diferenţiere şi constituie unul din caracterele de bază ale tumorilor maligne. Anaplazia, ca termen medical, semnifică „întoarcerea la celulele embrionare”, adică dediferenţierea sau pierderea totală a diferenţierii structurale şi funcţionale a celulelor normale. Cancerele apar din proliferarea celulelor stem din ţesuturi care au pierdut capacitatea de diferenţiere. Ele nu provin din dediferenţierea celulelor specializate.
Celulele anaplazice prezintă un pleomorfism marcat (variaţie mare a dimensiunilor şi formelor celulare). Caracteristic, nucleii sunt extrem de hipercromatici şi mari. Raportul nucleu/citoplasmă este aproape 1:1 (comparativ cu 1:4, 1:6 în celulele normale). Pot apare celule gigante tumorale (cu dimensiuni foarte mari comparativ cu cele din jur) fie mononucleate, fie cu mai mulţi nuclei. Nucleii anaplazici prezintă variaţii de dimensiuni şi formă şi uneori au aspecte bizare. Cromatina este dispusă în grămezi voluminoase, iar nucleolii pot avea dimensiuni mari. Mai important este numărul mare de mitoze, unele atipice, cu fusuri cromatiniene multiple, cu aspect tripolar sau quadripolar. Celulele anaplazice pierd polaritatea fiind dispuse la întâmplare unele faţă de celelalte. Celulele tumorale pot să formeze mase solide sau plaje, fără să respecte arhitectura ţesutului de origine (de exemplu structura glandulară). Deci anaplazia reprezintă modificarea extremă în creşterea celulară din spectrul proliferărilor celulare. Astfel, tumorile maligne diferă mult în ceea ce priveşte diferenţierea: la o extremă sunt formele anaplazice, la cealaltă extremă sunt tumorile maligne bine diferenţiate, asemănătoare cu ţesutul de origine.
Formele histologice diferenţiate► Adenocarcinoamele bine diferenţiate de la nivelul tractului gastro-intestinal, prostatei, glandei mamare, formează glande care sunt similare celor normale. Astfel, structurile glandulare din carcinoamele bine diferenţiate ale prostatei pot fi dificil de deosebit de proliferările benigne.► Carcinoamele papilare şi folicular sunt forme diferenţiate ale carcinomului tiroidian.► Carcinomul trabecular sau cordonal cu producere de bilă este o formă diferenţiată a carcinomului hepatic.
Tumorile alcătuite din elemente diferenţiate şi elemente puţin diferenţiate în proporţie egală sunt etichetate drept adenocarcinoame moderat diferenţiate.
- adenoamele şi carcinoamele tiroidiene bine diferenţiate au capacitatea de a sintetiza hormoni tiroidieni cu producerea unor sindroame de hiperfuncţie tiroidiană. Şi localizările din alte glande endocrine se pot însoţi de elaborare de hormoni;
● La cealaltă extremitate a spectrului funcţional se găsesc cancerele anaplazice în care aspectele morfologice nediferenţiate corespund unor funcţii celulare embrionare sau în care, prin depresarea unor gene, apar capacităţi funcţionale aberante. Astfel, unele cancere elaborează proteine fetale (antigene fetale) care nu sunt produse de ţesuturile adulte corespunzătoare. Există cancere de origine ne-endocrină, care pot sintetiza hormoni producând sindroame paraneoplazice endocrine ectopice. De exemplu, carcinoamele bronhogene pot produce hormoni adrenocorticotropi, hormon paratiroidian-like, insulină, glucagon, etc.
5.3.2. Rata de creştere
Tumorile benigne au o rată lentă de creştere, în timp ce majoritatea cancerelor au o rată mai rapidă de dezvoltare, cu invazie locală şi diseminare la distanţă (metastazare) ceea ce poate determina decesul bolnavului.
Există şi excepţii. De exemplu, leiomioamele uterine sunt influenţate de nivelul sanguin al hormonilor estrogeni, motiv pentru care ele cresc rapid în timpul sarcinii şi încetează să se dezvolte sau chiar se atrofiază devenind fibroase, hialinizate şi calcificate după menopauză. Alţi factori, precum circulaţia sanguină a tumorilor benigne pot să afecteze ritmul lor de creştere. Adenoamele glandei hipofize localizate în şaua turcească pot să se micşoreze la un anumit moment deoarece dimensiunile mari determină compresie pe vasele sanguine.
În concluzie, tumorile benigne în general cresc lent, dar există o variaţie a ratei de creştere de la un neoplasm, la altul.
Rata de proliferare a tumorilor maligne se corelează cu nivelul lor de diferenţiere, existând o mare variaţie. Unele tumori maligne cresc încet timp de mai mulţi ani, apoi pot intra într-o fază de proliferare rapidă, ceea ce semnifică apariţia unei subclone agresive de celule transformate. Alte tumori maligne cresc lent, iar în cazuri excepţionale pot stagna sau chiar pot dispare spontan prin necroză tumorală (ex. coriocarcinoamele gestaţionale). În afară de aceste exemple excepţional de rare, gradul de malignitate al cancerelor se măreşte progresiv în timp, dar cu cât tumora proliferează mai rapid, cu atât este favorizată apariţia arilor de necroză ischemică datorate circulaţiei care devine deficitară.
5.3.3. Invazia locală
113
Un neoplasm benign rămâne localizat la locul de origine, nu are capacitatea de a infiltra, invada sau metastaza la distanţă, aşa cum se întâmplă în cancer. De exemplu, tumorile benigne ca fibroamele şi adenoamele se măresc încet prin expansiune şi comprimă ţesuturile din jur, ceea ce le permite formarea unei capsule care le separă de ţesutul de origine. Această capsulă este formată din stroma nativă a ţesutului din jur pe măsură ce celulele parenchimatoase se atrofiază sub presiunea expansiunii tumorale şi din stroma tumorii. Totuşi, nu toate tumorile benigne sunt încapsulate. Astfel, leiomiomul nu prezintă capsulă, fiind delimitat de ţesuturile din jur printr-o zonă comprimată a miometrului normal şi un plan de clivaj. Alte tumori benigne, cum sunt cele vasculare de la nivelul dermului sau din organele profunde, au chiar un caracter infiltrativ. Aceste aspecte subliniază faptul că încapsularea este un caracter al tumorilor benigne, dar absenţa capsulei nu semnifică un aspect de malignitate.
Tumorile maligne cresc prin infiltrare, invazie, distrucţie şi penetrare a ţesuturilor înconjurătoare. Tumorile maligne nu sunt încapsulate, deşi unele pot să prolifereze lent, comprimând ţesuturile din jur şi formând o pseudocapsulă. În aceste situaţii examinarea microscopică poate evidenţia celule canceroase care penetrează marginea şi infiltrează structurile adiacente. Modul infiltrativ de creştere impune excizia chirurgicală largă, cu o cantitate mare din ţesutul normal din jur, chirurgul trebuind să cunoască potenţialul invaziv în variate forme de cancer. Vulnerabilitatea ţesuturilor la invazie este diferită. Astfel, în ţesutul conjunctiv, fibrele elastice sunt mult mai rezistente decât fibrele colagene. Această diferenţă poate fi în relaţie cu raportul înalt dintre metaloproteinaze (colagenaze) şi elastază din tumorile maligne invazive. Totuşi colagenul dens, compact, ca cel din tendoane, membrane, capsule articulare, rezistă la invazie mult timp. Arterele sunt mai rezistente decât venele şi limfaticele.
În concluzie, metastazarea şi invazia locală cu aspect penetrant şi distructiv sunt caracterele cele mai importante care diferenţiază tumorile maligne de cele benigne.
5.3.4. Metastazarea
Termenul „metastază” semnifică dezvoltarea de implante tumorale secundare, la distanţă şi în discontinuitate faţă de tumora primară. Această capacitate este proprie tumorilor maligne. Invazivitatea permite cancerelor să penetreze în cavităţile celomice ale organismului (pleură, peritoneu, pericard), în vasele sanguine şi limfatice. Cu puţine excepţii, toate cancerele dau metastaze. Excepţii majore sunt tumorile sistemului nervos central şi carcinomul bazocelular al pielii. Ambele au caracter foarte invaziv local, dar dau foarte rar metastaze. La cealaltă extremă sunt sarcoamele osteogene care în momentul diagnosticului au deja metastaze pulmonare. Aproximativ 30% din bolnavii nou diagnosticaţi prezintă metastaze în momentul diagnosticului, la care se adaugă 20% care au metastaze oculte. În general, cu cât tumora primară este mai mare în dimensiuni şi mai anaplazică, cu atât este mai probabilă prezenţa metastazelor. Există şi excepţii. De exemplu, cancere foarte mici
114
(oculte) tiroidiene, pulmonare se pot manifesta iniţial prin metastaze, în timp ce unele cancere sunt voluminoase, dar nu au metastaze.
Neoplasmele maligne metastazează pe trei căi principale: prin cavităţi seroase sau de-a lungul unor suprafeţe, pe cale limfatică şi pe cale hematogenă.
1. Diseminarea prin cavităţile seroaseCarcinomul de colon poate invada şi penetra peretele intestinal şi să se
reimplanteze la distanţă în cavitatea peritoneală. Similar, cancerele bronho-pulmonare pot disemina în cavitatea pleurală, iar cancerele ovariene la nivelul seroasei peritoneale. Uneori mucusul secretat de carcinoamele ovariene sau intestinale umple cavitatea peritoneală sub forma unei mase gelatinoase numită „pseudomixoma peritoneii”. Neoplasmele SNC precum meduloblastomul sau ependimomul pot penetra ventriculii cerebrali, iar celulele neoplazice pot fi vehiculate prin LCR determinând implante pe suprafeţele meningeale ale encefalului sau măduvei rahidiene.
2. Diseminarea limfaticăEste caracteristică pentru carcinoame, sarcoamele preferând calea
hematogenă. Deoarece însă există numeroase conexiuni între sistemul limfatic şi cel sanguin, în final toate formele de cancer diseminează pe ambele căi. Modul de afectare a ganglionului limfatic depinde de localizarea neoplasmului primar şi de căile limfatice de drenaj ale sale. Astfel, carcinomul de glandă mamară localizat în cadranul supero-extern, va afecta iniţial ganglionii axilari, în timp ce în carcinomul localizat în cadranul intern, vor fi afectaţi ganglionii toracici de-a lungul arterelor mamare interne. Ulterior vor fi afectaţi ganglionii subclaviculari şi supraclaviculari. Carcinoamele bronhogene din căile aeriene principale metastazează iniţial în ganglionii limfatici bronşici regionali, apoi perihilari, traheobronşici şi mediastinali. În unele cazuri, celulele maligne pot doar traversa canalele limfatice dintr-un grup ganglionar trecând la ganglionii din staţia următoare (metastaze prin „omisiune” sau „pe sărite”). În final celulele canceroase din vasele limfatice vor ajunge în compartimentul vascular pe calea ductului toracic.
În general, limfadenopatia din vecinătatea unui neoplasm primar malign este suspectată de metastază, dar nu întotdeauna este astfel. Deoarece produsele necrotice ale tumorii şi antigenele tumorale pot iniţia modificări reactive în ganglionii limfatici, precum hiperplazia foliculilor limfoizi şi acumularea histiocitelor în sinusurile subcapsulare sau medulare (histiocitoză sinusală), o limfadenopatie în raport cu o tumoră malignă primară poate fi de mai multe cauze:
- diseminarea şi proliferarea metastatică a celulelor neoplazice;- hiperplazia foliculară;- hiperplazia ariei paracorticale T;- histiocitoza sinusală.3. Diseminarea hematogenă
Diseminarea hematogenă este cea mai gravă consecinţă a unui
115
cancer. Celulele canceroase invadează frecvent capilarele şi venulele, în timp ce arteriolele şi arterele, având perete mai gros, sunt mai rezistente. Odată cu invazia venoasă, celulele neoplazice vor urma sensul fluxului venos care drenează ţesutul în care este localizată tumora. Vena portă drenează fluxul venos de la organele abdominale (stomac, intestin, splină) în ficat. Venele cave drenează sângele în pulmon. Astfel, neoplasmele maligne primare gastro-intestinale vor metastaza în ficat, iar prin intermediul sistemului venos cav, tumorile localizate în aria de drenaj vor metastaza în pulmon. Prin poziţia sa în circulaţia sanguină, pulmonul poate trimite în circulaţia arterială celulele canceroase, determinând metastaze în orice organ sau ţesut care acceptă proliferarea lor (ficat, os, creier, piele, etc.). Cancerele care apar în vecinătatea coloanei vertebrale pot să embolizeze prin plexul paravertebral, producând frecvent metastaze vertebrale în carcinoamele de tiroidă şi de prostată. Unele carcinoame au tendinţa de a invada venele. Carcinomul renal invadează vena renală unde creşte ca o masă tumorală ce se poate extinde până în vena cavă inferioară şi chiar la nivelul cordului drept. Carcinoamele hepatice, prin venele suprahepatice se pot extinde până în vena cavă inferioară. Trebuie remarcat că proliferările intravenoase nu sunt însoţite de diseminare hematogenă.
Metastazele viscerale au aspect nodular multiplu, sunt alb-slăninoase, fără nici o reacţie din partea ţesutului în care se dezvoltă. Pulmonul, ficatul şi osul sunt cele mai frecvente localizări ale metastazelor produse pe cale hematogenă, urmând creierul, tegumentele şi glanda suprarenală. Apar rar metastaze în rinichi, organele cavitare şi în ţesuturile moi.
Histologic, metastaza poate fi similară tumorii primare, poate avea un grad de diferenţiere mai redus sau, în cazul glandei tiroide, poate fi identică cu parenchimul normal.
În sinteză, caracterele generale ale tumorilor benigne şi maligne sunt prezentate în tabelul nr. 5.2.
Tabel nr. 5.2 : Caracterele generale ale tumorilor benigne şi maligneCARACTERUL TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
diferenţiere, anaplazie
bine diferenţiate; structura poate fi similară
ţesutului de origine
Variate grade de diferenţiere; structură histologică atipică; uneori lipsă totală
de diferenţiere (anaplazie)rata de
proliferareLentă, progresivă rapidă
încapsularea Circumscrise, frecvent încapsulate
Neregulate, difuze, fără capsulă sau cu pseudocapsulă
relaţia cu ţesuturile din jur
Compresiune pe ţesuturile din jur
Invazie şi distrugerea ţesutului din jur
diseminarea Totdeauna localizate Diseminare de-a lungul seroaselor, prin vasele limfatice şi sanguine cu formare de metastaze ganglionare şi viscerale
efecte Prin compresiune pe structuri vecine;
Distrug ţesuturile; îndepărtarea tumorii nu este urmată de revenire la funcţia
116
îndepărtarea tumorii este urmată de revenire la
normal
normală
5.4. CARCINOGENEZA
5.4.1. Bazele moleculare ale cancerului
Leziunile genetice, care nu distrug celula, constituie punctul central al carcinogenezei.
Leziunile genetice (mutaţiile) pot fi dobândite prin acţiunea agenţilor de mediu (substanţe chimice, iradierea, virusuri) sau pot fi transmise ereditar prin linia germinală.
Ipoteza genetică a cancerului consideră că o masă tumorală poate apare dintr-o expansiune clonală a unei singure celule progenitoare cu mutaţii ale genelor care reglează proliferarea celulară. Alterările genetice sunt similare în toate celulele neoplazice ceea ce înseamnă că tumorile sunt monoclonale.
Cele trei clase de gene care reglează creşterea celulară sunt:- protooncogenele, care favorizează proliferarea celulară;- genele supresor tumorale (antioncogenele);- genele reglatoare ale morţii programate (apoptoza).
Toate aceste gene sunt principalele ţinte ale mutaţiilor care dacă nu sunt reparate pot transforma celula normală în celulă tumorală.
Alelele mutante ale protooncogenelor sunt considerate dominante deoarece ele pot să transforme celula normală, chiar şi în prezenţa corespondentelor lor normale. Dimpotrivă, ambele alele normale ale genelor supresor tumorale trebuie să fie mutante pentru a produce transformarea, motiv pentru care aceste gene sunt denumite oncogene recesive. Genele care reglează apoptoza pot fi dominante ca protooncogenele sau pot să se comporte ca genele supresor tumorale.
În plus faţă de cele trei clase de gene, există o a patra, care reglează repararea ADN-ului lezat, fiind şi ele implicate în carcinogeneză. Genele reparatoare ale ADN afectează proliferarea sau supravieţuirea celulară indirect, prin influenţarea capacităţii organismului de a repara mutaţiile altor gene ca protooncogenele, genele supresor tumorale şi genele care reglează apoptoza. Incapacitatea genelor reparatoare de ADN poate să determine mutaţii în genom, favorizând transformarea neoplazică.
Carcinogeneza este un proces progresiv format din etape multiple la nivel genetic, cu corespondent fenotipic manifestat prin modificările microscopice ale celulelor transformate. Un neoplasm malign are mai multe atribute fenotipice precum proliferarea excesivă, invazia locală, capacitatea de a metastaza. Aceste caracteristici sunt dobândite secvenţial, fenomen denumit progresie tumorală. La nivel molecular, progresia apare prin acumularea mutaţiilor genetice care sunt favorizate de defecte în repararea ADN (fig. 5.1).
117
Studiul modificărilor genetice din celulele tumorale a arătat o bază moleculară fermă pentru conceptul de carcinogeneză, care se desfăşoară în mai multe etape (multisecvenţial):
Fig. 5.1. Patogeneza cancerului (după Cotran et al. 1999)
118
Celula normală
Factori de mediu dobândiţi -iradierea-substanţe chimice-virusuri
Factori genetici: mutaţii ale genelor care afectează creşterea celulară sau repararea ADN
neoplasm malign
● experimente de transfecţie a ADN arată că pentru transformarea totală a celulelor in vitro sunt necesare cel puţin două gene (ex. genele myc şi ras pot transforma fibroblastele, dar fiecare separat nu are efect);● orice cancer uman analizat prezintă multiple alterări genetice ce constau în activarea mai multor oncogene şi pierderea a două sau mai multe gene supresor. Oricare din aceste alterări reprezintă etape cruciale în progresia de la o celulă normală, la o tumoră malignă;● deoarece unele anomalii kariotipice au specificitate pentru anumite tumori maligne, evidenţierea lor poate fi importantă pentru diagnostic şi pentru prognostic.
5.4.2. Biologia proliferării tumorale
Formarea unei tumori maligne poate fi realizată în mai multe etape: transformarea neoplazică a unei celule, expansiunea clonală a celulei transformate, invazia locală şi în final metastazarea. Astfel, formarea unei mase tumorale de către descendenţii clonali ai unei celule transformate este un proces complex influenţat de mai mulţi factori. Unii factori, precum timpul de dedublare al celulelor tumorale, sunt intrinseci celulelor transformate, în timp ce alţii, ca angiogeneza, reprezintă răspunsurile gazdei stimulate de celulele tumorale sau de produsele lor. Factorii care influenţează proliferarea tumorală pot fi grupaţi astfel:
Angiogeneza tumoralăÎn afară de cinetica celulară, cel mai important factor este irigarea
sanguină. Tumorile nu se pot mări peste 1-2 mm în diametru dacă nu sunt vascularizate. Mai mult, angiogeneza este o corelaţie biologică a malignităţii deoarece fără vascularizaţie, celulele tumorale nu ar putea da metastaze. Mai multe studii arată că angiogeneza este funcţională şi eficientă prin factorii secretaţi. Factorii angiogenici asociaţi tumorilor sunt produşi de însăşi celulele tumorale şi de către celulele inflamatorii (ex. macrofagele) care infiltrează tumora. Cei mai importanţi sunt: factorul de bază a creşterii fibroblastului (bFGF – basic fibroblast growth factor) şi factorul de creştere a endoteliului vascular (VEGF – vascular endothelial growth factor). De asemenea, contribuie şi TNF-α derivat din macrofage. Neovascularizaţia are un dublu efect asupra creşterii tumorale: perfuzia cu substanţe nutritive şi oxigen pe de o parte şi secreţia factorilor de creştere pentru celulele tumorale de către celulele endoteliale nou formate. Studii recente arată că angiogeneza este controlată printr-un echilibru între factorii angiogenici şi cei inhibitori. În ultima categorie sunt trombospondina şi angiostatina. Producţia de trombospondin este reglată de către gene p53. Odată cu pierderea p53, producţia de trombospondină de către celulele tumorale este redusă, balanţa înclinându-se către factorii angiogenici.
119
Angiogeneza nu este numai necesară pentru creşterea tumorală, ea facilitează şi producerea metastazelor prin accesul oferit celulelor tumorale de a pătrunde în vase. Astfel, în cancerele glandei mamare, densitatea microvascularizaţiei a fost considerată un factor de prognostic. Datorită importanţei angiogenezei, există un mare interes actual în utilizarea inhibitorilor de angiogeneză ca terapie adjuvantă în cancere.
Progresia şi heterogenitatea genetică tumoralăEste bine stabilit că după o perioadă de timp de evoluţie, multe tumori
maligne devin mai agresive şi dobândesc un potenţial mai mare de malignitate. Acest fenomen se referă la progresia tumorală şi trebuie să fie clar diferenţiat de creşterea în volum a tumorii. Studii clinice şi experimentale relevă că intensificarea malignităţii se manifestă prin proliferare accelerată, invazivitate şi capacitatea de a da metastaze la distanţă. Acest fenomen biologic este corelat cu apariţia secvenţială a subpopulaţiilor de celule care diferă din punct de vedere fenotipic prin diferite aspecte precum, capacitatea de invazie, rata de proliferare, capacitatea de metastazare, cariotip, susceptibilitatea la medicamente antineoplazice. Deşi majoritatea tumorilor maligne sunt iniţial monoclonale, prin acumularea mutaţiilor, se realizează subclone de celule tumorale cu diferite atribute fenotipice, tumora devenind heterogenă genetic, cu intensificarea malignităţii şi dobândirea unei rezistenţe la chimioterapie (fig. 5.2 ).
5.4.3. Creşterea celulelor tumorale in vitro
În culturi, celulele tumorale demonstrează mai multe diferenţe în raport cu celulele normale:
- celulele tumorale nu răspund la semnalele reglatorii. Celulele normale cresc în cultură până formează un monostrat confluent, apoi replicările încetează datorită „inhibiţiei de contact” sau „densităţii dependente de inhibiţie”. Celulele transformate nu prezintă inhibiţie de contact şi nici inhibiţie dependentă de densitate în cultură celulară ceea ce reflectă faptul că nu necesită factori de creştere sau prezenţa unei suprafeţe. De aceea celulele transformate cresc în cultură dezordonat, în multiple straturi suprapuse;
- solicită cantităţi scăzute de ser în cultură. Celulele transformate pot creşte în condiţiile unei cantităţi mai mici de ser decât au nevoie celulele normale, ceea ce reflectă necesităţi scăzute pentru factorii de creştere prezenţi în ser. Multe celule transformate sintetizează şi secretă factori de creştere polipeptidici care stimulează propria proliferare (efect autocrin);
- proliferează independent de ancorare. În timp ce celulele normale proliferează numai când sunt ancorate la o suprafaţă solidă, cele tumorale cresc independent de aceasta, putând să prolifereze în agar moale;
120
- celulele tumorale sunt insuficient maturate. Celulele tumorale păstrează pentru lungi perioade de timp viabilitatea, capacitatea de replicare, fără a se diferenţia şi fără moarte celulară;
- celulele transformate sunt perene. Celulele normale se pot multiplica printr-un număr limitat de diviziuni celulare, apoi mor. Celulele transformate sunt capabile de a fi menţinute în cultură perioade îndelungate, chiar decenii;
121
Fig. 5.2. Progresia tumorală şi heterogenitatea celulară (după Stevens 1995)
- transplantabilitatea celulelor transformate. În contrast cu celulele diferenţiate, normale, celulele transformate cresc in vitro şi pot forma tumori atunci când sunt injectate la gazde singenice;
- celulele transformate prezintă o coeziune scăzută. Deoarece în celulele transformate apar modificări în glicozilarea proteinelor de suprafaţă celulară. Alterările cantitative ale unor glicoproteine (ex. fibronectina) au ca urmare o coeziune slabă, redusă între celule. Acest fenomen favorizează invazia şi metastazarea.
5.4.4. Aspecte morfologice ale celulelor transformate
● Modificări nucleareCaracteristic, nucleii conţin o cantitate mai mare de ADN, ceea ce le
conferă o colorare intensă cu hematoxilină (hipercromazie). Nucleii sunt disproporţionat de mari, astfel încât raportul nucleo-citoplasmatic poate ajunge la 1:1, de la valorile normale de 1:4 sau 1:6. Forma nucleară este extrem de variată, iar cromatina formează frecvent boţuri voluminoase distribuite de-a lungul membranei nucleare. Un alt aspect important este anaplazia cu formarea de nuclei giganţi, pleomorfi, sau multinucleere. Aceste celule gigante tumorale nu trebuie confundate cu celulele gigante inflamatorii tip Langhans sau tip corp străin, în care nucleii multipli au o configuraţie normală. În celula canceroasă gigantă, nucleii sunt hipercromatici, neregulaţi, voluminoşi, cu nucleoli giganţi. Prezenţa nucleolilor mari, unici sau multipli, în nucleii celulelor maligne reflectă activitatea înaltă de sinteză a acestor celule.
Numărul de mitoze reprezintă un alt indicator al activităţii proliferative, dar mitozele în sine nu sunt un indicator de tumoră (chiar tumoră malignă). Multe ţesuturi normale (ex. măduva osoasă) ca şi hiperplaziile mucoaselor prezintă un turn-over rapid şi mitoze, dar acestea sunt de configuraţie normală. În tumorile benigne numărul de mitoze este redus (cu configuraţie normală) sau chiar absent. În tumorile maligne, numărul de mitoze poate să reflecte capacitatea proliferativă, dar cel mai important aspect este prezenţa de mitoze atipice, bizare, cu producerea de fusuri tripolare, quadripolare sau multipolare. Mitozele anormale vor determina anomalii în numărul şi structura cromozomilor. Citometria în flux poate fi utilizată pentru a determina valorile ploidiei ADN în ţesuturile neoplazice. Ţesuturile normale, reactive sau neoplazice (benigne sau maligne) pot fi diploide. Modificarea numărului de cromozomi din nucleu este denumită aneuploidie. Leziunile aneuploide sunt obişnuit de natură tumorală malignă, dar există şi excepţii. În unele tumori ploidia ADN are valoare prognostică (aneuploidia indicând o tumoră agresivă, dificil de tratat). Totuşi, un număr mare de neoplasme agresive sunt diploide.
122
● Aspecte citoplasmaticeÎn celulele canceroase citoplasma este redusă şi marcat bazofilă datorită
unui număr mare de ribozomi ARN. ● Dispoziţia celulelor canceroase
Orientarea celulelor canceroase anaplazice este anarhică. Ele se dispun sub formă de insule, plaje sau mase mari cu proliferare dezorganizată. ● Studiile de microscopie electronică au arătat că celulele neoplazice au o organizare ultrastructurală asemănătoare celulelor normale.
Celulele bine diferenţiate, fie că sunt neoplazice benigne sau maligne, deviază puţin de corespondentele lor normale. Odată cu pierderea diferenţierii, se produce o acumulare progresivă a cromatinei nucleare sub formă de boţuri, simplificarea reticulului endoplasmatic rugos, creşterea numărului de ribozomi liberi şi un pleomorfism marcat al mitocondriilor. Variate organite pot fi reduse ca dimensiuni sau număr, cu distribuţie anormală în citoplasmă. ● Membrana celulară este neregulată, cu emiterea de mici pseudopode.
5.4.5. Aspecte funcţionale ale celulelor transformate
Celulele neoplazice diferenţiate au o funcţie similară cu cea a ţesutului de origine aşa cum a fost exemplificat mai sus. În celulele neoplazice nediferenţiate morfologic, pot apare aspecte ale unei lipse totale de diferenţiere funcţională, astfel încât celula anaplazică are capacitatea de a produce antigene embrionare sau, prin depresarea genelor din linia germinală, poate produce substanţe care nu au fost niciodată produse de celulele normale corespunzătoare. Celulele anaplazice, oricare ar fi originea lor, se pot asemăna unele cu celelalte şi nu cu celulele normale de origine, fenomen denumit convergenţă biochimică.
5.4.6. Mecanismele de producere a invaziei locale şi diseminării la distanţă
Invazia şi diseminarea celulelor canceroase sunt procese complexe care implică mai multe etape secvenţiale. Celulele din parenchimul unei tumori maligne sunt heterogene ca potenţial metastatic. Numai unele clone posedă combinarea produselor genice care satisface toate etapele. Cascada metastatică poate fi subdivizată în două faze: invazia matricei extracelulare şi diseminarea vasculară.
● Invazia matricei extracelulareŢesuturile umane sunt organizate într-o serie de compartimente separate
unul de altul prin două tipuri de matrice extracelulară (ECM): membranele bazale şi ţesutul conjunctiv interstiţial. Deşi organizate diferit, fiecare din aceste tipuri este alcătuit din colagen, glicoproteine şi proteoglicani Celula tumorală interacţionează cu ECM în mai multe stadii în cascada metastatică. Celulele maligne trebuie mai întâi să distrugă membrana bazală subiacentă, apoi să traverseze ţesutul conjunctiv interstiţial şi în final să aibă acces la vascularizaţie
123
prin penetrarea membranei bazale vasculare. Acest ciclu se repetă atunci când embolii tumorali extravazează din vas. Invazia ECM este un proces activ care poate fi efectuat în patru etape:
- detaşarea celulelor tumorale una de alta;- ataşarea lor la componentele matricei;- degradarea ECM;- migrarea celulelor tumorale.
Prima etapă în cascada metastatică este „libertatea” celulelor tumorale. E-cadherinele acţionează ca un gel intercelular, iar când acestea dispar, creşte potenţialul metastatic al celulelor maligne. Expresia celulară redusă a unor integrine se asociază cu o creştere în potenţialul malign al melanoamelor.
Etapa următoare este ataşarea celulelor la proteinele ECM (laminină, fibronectină). Celulele epiteliale normale au receptori pentru laminina membranei bazale, care sunt polarizaţi la suprafaţa lor bazală. În contrast, celulele carcinomatoase au mult mai mulţi receptori distribuiţi în jurul membranei celulare. Între densitatea receptorilor pentru laminină ai celulelor carcinomatoase ale glandei mamare şi metastazele ganglionare există o corelaţie. O corelaţie similară există între capacitatea de a lega fibronectina, glicoproteină majoră a ţesuturilor interstiţiale şi invazivitate.
A treia etapă a invaziei este degradarea locală a membranei bazale şi a ţesutului conjunctiv interstiţial. Celulele tumorale secretă enzime proteolitice sau induc celulele gazdă (ex. fibroblastele) să elaboreze proteaze. Mai multe enzime care degradează matricea sunt denumite metaloproteinaze şi cuprind gelatinaze, colagenaze şi stromolizine. Colagenaza de tip IV este o gelatinază care clivează colagenul tip IV din membranele bazale epiteliale şi vasculare. Tumorile benigne ale glandei mamare, colonului şi stomacului prezintă o activitate colagenazică tip IV foarte redusă, în timp ce corespondentele maligne au o supraexpresie a acestei enzime. Concomitent, nivelele inhibitorilor de metaloproteinaze sunt reduse, astfel că echilibrul este înclinat mult către degradarea tisulară. Corelaţii similare au fost notate cu alte proteaze, inclusiv cathepsina D. Supraexpresia acesteia apare în cancerele invazive ale glandei mamare. Toate aceste observaţii subliniază eventuala includere a inhibitorilor de proteaze printre agenţii terapeutici.
Etapa finală este locomoţia, propulsând celulele tumorale prin membranele bazale degradate şi zonele de proteoliză ale matricei. Migrarea pare să fie mediată de citokinele produse de celulele tumorale, cum sunt factorii de motilitate cu efect autocrin. În plus, produsele de clivaj ale componentelor matricei (ex. colagen, laminină) şi unii factori de creştere (ex. factorii de creştere insulin-like I şi II) au activitate chemotactică pentru celulele tumorale. Acest aspect ar putea avea un rol în circulaţia selectivă de organ a celulelor tumorale.
Unele dintre organele ţintă potenţiale pot să reprezinte un mediu nefavorabil şi de aceea metastazele nu se pot dezvolta. Astfel, prezenţa unor
124
concentraţii mari de inhibitori de proteaze, poate împiedica stabilirea coloniei tumorale.
5.4.7. Mijloacele de apărare ale organismului gazdă împotriva tumorilor. Imunitatea antitumorală
Transformarea malignă este determinată de alterări genetice, dintre care unele pot favoriza expresia unor proteine care apar ca non-self pentru sistemul imun. Ideea că tumorile nu sunt în întregime self a fost concepută de către Ehrich care a propus că recunoaşterea mediată imun de către celulele tumorale autologe poate fi un mecanism pozitiv capabil să elimine celulele transformate. Ulterior, Lewis Thomas şi McFarlone Burnet au formulat acest concept sub termenul de „supraveghere imună”. Faptul că tumorile apar, înseamnă că supravegherea imună este imperfectă; totuşi, dacă unele tumori pot scăpa de supravegherea imună, aceasta nu înseamnă că altele nu au fost îndepărtate.
● Antigenele tumoraleAntigene care pot stimula un răspuns imun au fost demonstrate atât
experimental, cât şi în unele cancere umane. Antigenele tumorale pot fi clasificate în două mari categorii:
- antigene specific tumorale (TSAs – Tumor Specific Antigens) sunt cele prezente numai pe celulele tumorale;
- antigene asociate tumorii (TAAs – Tumor Associated Antigens) care sunt prezente atât pe celulele tumorale, cât şi pe unele celule normale.● Mecanismele efectorii antitumoraleAmbele tipuri ale imunităţii, mediată celular şi umorală, pot să aibă
activitate antitumorală. Efectorii celulari care mediază imunitatea pot fi:► Limfocite T citotoxice. Rolul limfocitelor T citotoxice specific sensibilizate este bine stabilit în tumorile induse experimental. La om, par să joace un rol protector, mai ales pentru neoplasmele asociate cu virusuri (ex. limfomul Burkitt indus de virusul Epstein-Barr şi tumorile induse de HPV). Prezenţa celulelor CD8+ restrictive MHC care pot distruge celule tumorale autologe în tumorile umane, sugerează că rolul celulelor T în imunitatea împotriva tumorilor umane poate fi mai mare decât s-a crezut până acum.► Celule natural-killer (NK). Acestea sunt limfocite capabile de a distruge celulele tumorale fără o sensibilizare anterioară, constituind prima linie de apărare antitumorală. După activarea cu IL-2, celulele NK pot să lizeze o mare varietate de celule tumorale, chiar şi pe cele ne-imunogene pentru celulele T. Celulele T şi NK pot acţiona antitumoral în mod complementar. Tumorile care nu exprimă antigene MHC clasa I, nu pot fi recunoscute de către celulele T, dar pot fi atacate de celulele NK. Pe lângă liza directă a celulelor tumorale, celulele NK pot să participe şi la citotoxicitatea celulară dependentă de anticorp (ADCC).► Macrofagele. Macrofagele activate manifestă in vitro o citotoxicitate selectivă împotriva celulelor tumorale. Celulele T, celulele NK şi macrofagele pot colabora, deoarece interferonul γ (IFN-γ) secretat de celulele T şi NK, este
125
un activator puternic al macrofagelor. Aceste celule pot să distrugă celulele tumorale prin mecanisme similare cu cele utilizate pentru distrugerea microbilor (ex. prin metaboliţi de oxigen reactiv) sau prin secreţia factorului de necroză tumorală α (TNF α).
Mecanismele umorale pot participa la distrugerea celulei tumorale prin două mecanisme: activarea complementului şi inducerea ADCC de către celulele NK.
5.5. ASPECTE CLINICE ÎN NEOPLAZII
În final, importanţa neoplasmelor se regăseşte în efectele lor asupra organismului gazdă. Orice tumoră, chiar una benignă, poate să determine morbiditate şi mortalitate. Mai mult, orice tumoră trebuie apreciată dacă este malignă sau nu. Această diferenţiere este cea mai importantă pentru instituirea unei terapii corespunzătoare. De aceea toate tumorile trebuie evaluate histopatologic.
Efectele tumorii asupra gazdeiEvident că tumorile maligne sunt mult mai nocive pentru gazdă decât
tumorile benigne. Totuşi ambele tipuri pot să determine probleme fie prin efecte locale de compresiune, fie prin producere excesivă de hormoni, sau producere de sângerări şi infecţii secundare atunci când tumorile ulcerează pe suprafeţe naturale. În plus, cancerele pot da metastaze, caşexie şi sindroame paraneoplazice.
Localizarea are o deosebită importanţă în ambele tipuri de tumori. Un adenom de hipofiză de 1 cm poate să comprime şi să distrugă glanda normală, asociindu-se cu sindroame de hiperfuncţie sau hipofuncţie hipofizară; un leiomiom de 0,5 cm dezvoltat în peretele arterei renale poate să determine ischemie renală cu hipertensiune severă reno-vasculară; un carcinom de dimensiuni mici în ductul biliar comun poate produce obstrucţia tractului biliar cu deces.
Tumorile maligne pot determina efecte generale:- Anemia apare ca o consecinţă a pierderii cronice de sânge (ex. în
tumori gastro-intestinale sau genito-urinare). Anemia feriprivă instalată poate fi responsabilă pentru simptoamele iniţiale de astenie în cancer. Anemia poate fi şi rezultatul unei nutriţi deficitare, mai ales în cancerele cavităţii orale şi în cele esofagiene sau al înlocuirii metastatice a măduvei osoase.
- Malnutriţia este frecvent observată în tumorile maligne localizate la cap, gât sau tractul intestinal superior, dar şi în alte tipuri de cancer. Malnutriţia poate fi determinată şi de greaţa şi vărsăturile bolnavului tratat prin radioterapie sau chimioterapie. De asemenea, carcinoamele pot produce substanţe care să determine anorexie sau să împiedice absorbţia intestinală.
126
- Caşexia canceroasă se manifestă în stadiile terminale, când bolnavul prezintă pierderea progresivă a ţesutului adipos, cu anorexie, anemie, astenie fizică. În general există o corelaţie între dimensiunile tumorii, stadiul clinic al cancerului şi gradul de severitate al caşexiei.
- Sindroame paraneoplazice. Aceste sindroame reprezintă un complex de simptome care apar la bolnavi cu tumori maligne şi care nu pot fi explicate prin extinderea locală sau la distanţă a neoplasmului sau prin producerea de hormoni. În tabelul nr. 5.3 sunt prezentate aceste sindroame).
Tabel nr. 5.3.: Sindroame paraneoplazice (după Cotran şi col. 1999)Sindrom clinic Tip de cancer Mecanism cauzalSindroame endocrinectopice● sdr. Cushing
c. bronho-pulmonar cu celule mici, c. de pancreas, tumori neurale
ACTH sau substanţe similare
● hipersecreţie de ADH c. bronho-pulmonar cu celule mici, tumori intracraniene
hormon antidiuretic sau natriuretic atrial
● hipercalcemie c. scuamo-celular bronho-pulmonar, c. glandă mamară, c. renal, leucemie/limfom cu celule T adulte, c. ovarian, fibrosarcom, alte sarcoame
● hipoglicemie c. hepatocelular.carcinoid bronşic, c. pancreas, c. gastric.
insulină sau substanţe similare
●sdr. Carcinoid c. renal, hemangiom cerebelos,c.hepatocelular
serotonină, bradikinină, histamină
● policitemie eritropoietinăSindroame cu tulburări nervoase şi musculare● miastenie● tulburări SNC şi periferic
c. bronhogenicc. glandă mamară
imunologic
Tulburări osteo-articulare şi ale ţesuturilor moi● osteoartropatie hipertrofică cu mărirea degetelor (beţe de toboşar)
c. bronhogenic necunoscut
Tulburări vasculare şi hemoragice● tromboză venoasă (fenomen Trousseau, tromboflebita migratorie)
c. pancreasc. bronhogenicalte tipuri de cancere
produşi tumorali (mucină) care activează coagularea
● endocardită trombotică ne-bacteriană
cancer în stadii avansate hipercoagulabilitate
127
● anemie c. tiroidiene necunoscutTulburări dermatologice● acantozis nigricans
● dermatomiozită
c. gastric, c. bronho-pulmonar, c. endometrial
b. bronhogenic, c. glandă mamară
Imunologic? Secreţie de factor de creştere epidermală?Imunologic?
Alte sindroame● sdr. nefrotic Cancere variate
Antigene tumorale, complexe imune
c. – carcinom5.6. GRADAREA ŞI STADIALIZAREA TUMORILOR
Sistemele de gradare şi stadializare în tumori sunt necesare pentru aplicarea terapiei diferenţiate şi pentru compararea rezultatelor terapiei aplicate.
Sistemul de gradare al cancerelor se bazează pe nivelul de diferenţiere al celulelor tumorale şi pe numărul de mitoze din tumoră, aspecte care se corelează cu agresivitatea neoplasmelor. În acest mod cancerele se clasifică în patru grade (I – IV) pe măsură ce apar din ce în ce mai multe celule anaplazice în structura histologică a tumorii. În general, gradul I reprezintă tumori bine diferenţiate (cu structuri diferenţiate peste 75% din structura tumorii); în gradul II structurile diferenţiate sunt între 50 – 75%, în gradul III sunt sub 50%, iar în gradul IV structurile diferenţiate reprezintă sub 25% din tumoră. În general, cu cât neoplasmul este mai bine diferenţiat, evoluează mai lent şi invers, cu cât este mai puţin diferenţiat, cu atât are o evoluţie mai rapidă şi o agresivitate mai mare.
Stadializarea se bazează pe dimensiunea tumorii primare, extinderea la ganglionii limfatici regionali şi prezenţa sau absenţa metastazelor la distanţă pe cale hematogenă. În prezent se utilizează două sisteme majore de stadializare:
1. sistemul propus de Uniunea Internaţională de luptă Contra Cancerului (UICC);
2. sistemul propus de Comitetul american de stadializare a cancerului (AJC – American Joint Committee).UICC utilizează sistemul TNM, în care T reprezintă tumora primară, N
reprezintă ganglionii limfatici regionali şi M, metastazele la distanţă. Stadializarea TNM variază cu forma specifică de cancer, dar există principii generale. Astfel, T0 semnifică o leziune in situ, iar pe măsură ce dimensiunile tumorii cresc notarea se face cu T1, până la T4. N0 semnifică ganglioni limfatici neafectaţi, N1 presupune afectarea ganglionilor limfatici regionali, iar N2 a ganglionilor la distanţă. M0 arată că nu există metastaze viscerale, iar M1 şi uneori M2 indică prezenţa acestora. Este importantă menţionarea faptului că gradul şi stadiul în cancer sunt esenţiale pentru stabilirea terapiei adecvate. În general, stadiul are o valoare clinică mai mare decât gradul unei tumori.
5.7. NEOPLASMELE EPITELIALE BENIGNE128
Neoplasmele benigne cu origine în celulele epiteliale sunt în principal de două tipuri: papilomul şi adenomul.
5.7.1. Papilomul
Papilomul este o tumoră epitelială benignă care formează, macroscopic şi microscopic, proiecţii digitiforme de epiteliu susţinut de axe conjunctive. Are originea în epiteliile multistratificate sau unistratificate, denumirea completă fiind de papilom scuamocelular sau intraductal. Proliferarea epitelială este însoţită de o dezvoltare corespunzătoare a ţesutului conjunctiv de susţinere şi a vaselor sanguine care formează proiecţiile digitiforme.
Exemple tipice sunt papiloamele de la nivel cutanat, ale esofagului, laringelui, exocolului, numite papiloame scuamocelulare. În canalele galactofore se pot dezvolta papiloame intraductale, constituite din proiecţii papilare acoperite de epiteliu unistratificat.● Veruca vulgaris (denumită popular, neg) este o formaţiune exofitică, fermă, cu bază largă de implantare. Poate fi observată la orice vârstă, dar este mai frecventă la copii şi adolescenţi. Cauza este virusul papilomului uman (HPV) care se transmite prin contact între persoane sau prin autoinoculare. Evoluţia lor este autolimitată, cu regresie spontană în 6 luni – 2 ani.● Condiloma acuminatum (veruci venerice) se dezvoltă la nivelul penisului, organelor genitale externe feminine, perineului şi rectului. Sunt tumori exofitice de câţiva centimetri în diametru, cu aspect conopidiform şi bază largă de implantare. Histologic constă în epiteliu pluristratificat identic cu cel al pielii, dispus pe axe conjunctivo-vasculare, cu aspect papilar. Astfel, se identifică stratul bazal, separat de axul conjunctivo-vascular prin membrana bazală. Acest strat este acoperit de mai multe rânduri de celule poligonale cu numeroase tonofibrile (stratul spinos). Când acesta este foarte bine dezvoltat, se utilizează termenul de acantoză. Urmează straturile granulos şi keratinizat, care dacă sunt mai groase decât normal, papilomul este considerat hipergranulos şi hiperkeratinizat. Unele celule din stratul spinos pot prezenta un halou clar perinuclear cu o condensare periferică a citoplasmei şi nuclei mai mari, neregulaţi. Acestea sunt celule infectate viral, denumite koilocite. Uneori aceste celule conţin în citoplasmă granule de keratohialin condensat şi agregate eozinofile de keratină ca rezultat al efectului citopatic viral.
Papilomul se poate dezvolta în canalele galactofore, epiteliul proliferat fiind dispus pe axe conjunctivo-vasculare subţiri, cu caracter digitiform care se dezvoltă în lumenul ductului (papilom intraductal).
O altă localizare relativ frecventă este tractul urinar, unde tumora este denumită papilom urotelial sau tranziţional.
5.7.2. Adenomul
129
Adenoamele derivă din epiteliul ductelor (canale), al glandelor acinoase şi al mucoaselor. Astfel, ele apar din proliferarea epiteliului unor glande exocrine, endocrine sau a parenchimului unor organe ca ficatul sau rinichiul. În general, adenomul nu prezintă comunicarea iniţială cu ductul sau acinul de origine. Adenoamele au forme diferite în raport cu forma anatomică a organului în care s-au dezvoltat.
Adenoamele dezvoltate în glande endocrine, exocrine sau organe parenchimatoase au o formă nodulară, cu capsulă şi sunt incluse în parenchimul respectiv.
Microscopic, au o structură asemănătoare cu a glandelor de origine, deci sunt bine diferenţiate, păstrând şi activitatea funcţională secretorie. Exemplul este al adenoamelor glandelor endocrine care au o importanţă particulară deoarece sunt capabile de a genera sindroame de hipersecreţie endocrină: hipertiroidism dacă se dezvoltă în glanda tiroidă, hiperparatiroidism primar (glande paratiroide), sindrom Cushing sau sindrom Conn când se dezvoltă în corticosuprarenală, feocromocitom când sunt localizate în medulosuprarenală.
Adenoamele glandelor endocrine alcătuite din mai multe tipuri celulare (ex. adenohipofiza şi insulele pancreatice) pot fi constituite dintr-un tip celular predominat care secretă un hormon particular produs în mod normal de acel tip de celulă. De exemplu, adenoamele insulelor pancreatice pot fi alcătuite predominant din celule β şi secretă insulină, din celule α şi secretă glucagon, din celule δ cu secreţie de somatostatin, celule G care secretă gastrină (sindrom Zollinger-Ellison).
În toate aceste localizări, adenoamele apar ca noduli rotunzi sau lobulaţi, solizi, înconjuraţi de o capsulă fibroasă rezultată prin atrofia de compresiune a ţesutului glandular din jur şi din condensarea stromei lor. Adenoamele variază în dimensiuni de la cele microscopice, la cele cu peste 10 centimetri diametru.
Similar, adenoamele glandelor exocrine sunt frecvente şi apar mai ales în glandele salivare, glanda mamară, glanda prostată.
Unul din cele mai frecvente adenoame este fibroadenomul glandei mamare care este considerat o tumoră mixtă alcătuită din componentă epitelială şi conjunctivă. Prin tehnici moleculare s-a demonstrat că numai componenta conjunctivă (stroma) este monoclonală, deci neoplazică. Fibroadenomul are două varietăţi structurale:
- peri-canalicular, atunci când ţesutul conjunctiv este dispus în jurul elementelor epiteliale care rămân deschise;
- intra-canalicular, când componenta conjunctivă proliferează mai mult şi comprimă lumenul canalelor dând impresia generală de prezenţă a ţesutului conjunctiv în interiorul elementelor epiteliale. Uneori ambele forme histologice se găsesc în acelaşi fibroadenom.Când celulele adenomului au capacitate de secreţie exocrină, apare o
cavitate plină cu secreţie seroasă sau mucoasă şi tapetată de celulele proliferate,
130
tumora fiind denumită chistadenom. Localizarea cea mai frecventă este ovarul, unde după proliferarea epiteliului celomic de înveliş, celulele produc o secreţie abundentă mucoasă sau seroasă cu formarea unui spaţiu chistic mare – chistadenom simplu. Când epiteliul care delimitează spaţiul chistic formează proiecţii intrachistice, tumora este denumită chistadenom papilifer. Aceste tumori au evoluţie benignă, dar pentru forma papilară există un risc de transformare malignă în chistadenocarcinom papilar. Chistadenoame papilare pot apare, dar rar, în pancreas, rinichi.
Adenoamele dezvoltate la nivelul mucoaselor, în organe cavitare, sunt denumite polipi adenomatoşi. Aceştia trebuie diferenţiaţi de pseudopolipi, proliferări cu caracter reactiv, ne-neoplazic, care se pot prezenta macroscopic cu aspect similar (ex. polipii inflamatori). Polipii pot fi unici sau multipli (polipoză), sesili (cu bază de implantare scurtă şi largă) sau pediculaţi (cu bază de implantare lungă şi subţire). Din punct de vedere histologic, polipii adenomatoşi pot fi de trei tipuri:
1. Polipul de tip tubular este constituit dintr-o proliferare de tubi glandulari, deseori ramificaţi. Epiteliul glandular poate prezenta diferite grade de displazie. Macroscopic are aspect rotund, neted, pedunculat, cu un diametru de sub 1 cm.
2. Polipul vilos este denumit astfel datorită proiecţiilor digitiforme constituite din axe conjunctivo-vasculare acoperite de epiteliu de suprafaţă. Macroscopic are un aspect vegetant, este sesil, cu un diametru de peste 2 cm.
3. Polipul adeno-vilos (tubulo-vilos) reuneşte aspectele descrise la primele două entităţi.
Localizarea cea mai importantă a polipilor adenomatoşi este tractul gastro-intestinal. La acest nivel, leziunile displazice ale epiteliului glandular pot reprezenta un teren favorizant pentru dezvoltarea carcinomului. Când sunt multipli, riscul de transformare malignă creşte. Astfel, în polipoza familială, care se caracterizează printr-un număr foarte mare de polipi, riscul este de 100%, indicaţia chirurgicală de extirpare a segmentului de colon afectat fiind absolută.
5.8. NEOPLASME EPITELIALE MALIGNE (CARCINOAME)
Termenul „carcinom” poate fi aplicat oricărei tumori maligne cu origine în celulele epiteliale. Carcinomul se poate dezvolta din leziuni precanceroase sau direct din celula normală (de novo). Stadiile iniţiale ale leziunilor precanceroase pot fi recunoscute histologic prin modificările nucleare precum pleomorfismul, numărul mare de mitoze, pierderea polarităţii şi anomaliile de diferenţiere frecvent asociate cu infiltrate inflamatorii şi modificări stromale.
5.8.1. Tulburări preneoplazice
131
Unele situaţii clinice sunt bine cunoscute ca predispoziţii pentru dezvoltarea unei tumori maligne, fiind denumite leziuni preneoplazice. Totuşi, apariţia acestora nu este urmată inevitabil de dezvoltarea tumorii maligne, de cele mai multe ori această evoluţie nu se produce. Aceste leziuni trebuie cunoscute pentru a fi tratate şi a preveni apariţia neoplaziei maligne. Principalele leziuni preneoplazice sunt:● Replicarea regenerativă persistentă produsă în următoarele situaţii: carcinom scuamos la marginea unei plăgi cutanate de mult timp nevindecate sau a unei fistule cutanate cronice; carcinom hepatocelular pe o ciroză hepatică preexistentă.● Proliferările hiperplazice şi displazice. De exemplu: hiperplazia endometrială atipică poate evolua spre carcinom endometrial; metaplazia scuamoasă a epiteliului bronşic este un teren de apariţie a carcinomului bronhogenic.● Gastrita cronică atrofică cu metaplazie intestinală favorizează carcinomul gastric de tip intestinal, în special când se asociază anemie pernicioasă.● Rectocolita ulcerată cronică reprezintă un factor predispozant pentru carcinomul colo-rectal.● Leucoplazia la nivelul cavităţii orale, la nivel vulvar sau penian are risc înalt pentru carcinomul scuamocelular.● Adenoamele tubulare, viloase şi tubulo-viloase ale colonului, cu caracter familial sau sporadic, se transformă frecvent în carcinoame colo-rectale.● Tumorile benigne au risc variabil de transformare malignă. De exemplu, adenoamele tractului gastro-intestinal, pe măsură ce cresc în dimensiuni, au un risc de peste 50% de transformare malignă, în timp ce leiomioamele uterine prezintă un risc foarte redus, aproape nul.
Carcinomul in situ (CIS) reprezintă un stadiu intermediar în producerea unui cancer. CIS se prezintă histologic ca un epiteliu (uşor de observat în epiteliile unistratificate şi în ariile de metaplazie epidermoidă) cu toate atipiile citologice de malignitate limitate la grosimea sa, fără a depăşi membrana bazală. Poate fi depistat prin citodiagnosticul produselor biologice recoltate din tractul respirator sau căile genitale feminine sau biopsii de la nivel bronşic şi joncţiunea exo-endocol uterin.
5.8.2. Carcinomul avansat
Indiferent de modalitatea de apariţie, orice carcinom prezintă două aspecte histologice de bază care pledează pentru originea epitelială: parenchimul tumoral este constituit din plaje sau insule de celule în contiguitate, prin structuri caracteristice epiteliului şi capacitatea epiteliului de a incita formarea unei strome între plajele de celule tumorale. În plus, carcinoamele pot păstra histologic, în diferite proporţii, elemente diferenţiate care amintesc de epiteliul de origine.
Aspecte macroscopiceCarcinoamele apărute pe suprafeţe şi în organele cavitare au trei aspecte
macroscopice:132
- vegetant, exofitic, care se prezintă ca o masă de ţesut conopidiformă sau polipoidă care proemină în lumen;
- ulcerat, când tumora apare ca o pierdere de substanţă care penetrează stratul muscular, cu margini nodulare sau uşor reliefate;
- infiltrativ, când se prezintă ca o arie cu ştergerea pliurilor mucoasei, îngroşarea marcată a peretelui, mai ales a stratului submucos şi a stratului muscular, având o duritate determinată de reacţia desmoplazică.Carcinoamele dezvoltate în glande sau organe parenchimatoase pot
avea două forme macroscopice de bază:- carcinom nodular unic care apare ca o masă cu margini relativ bine
definite prin contrastul dintre culoarea normală a parenchimului şi culoarea masei tumorale. Aspectul dinţat al marginilor demonstrează caracterul invaziv al tumorii în ţesutul din jur;
- carcinom difuz când tumora are formă neregulată, nedefinită, datorită invaziei locale.În general, pe secţiune, carcinomul este albicios, presărat cu arii roşii de
hemoragie şi arii galben-cenuşii de necroză.
5.8.3. Varietăţi de carcinom
Majoritatea tumorilor epiteliale maligne pot fi incluse în două mari categorii: carcinom scuamocelular (epidermoid) şi adenocarcinom. În afara acestora, există alte tipuri speciale, în raport cu organul de origine.
● Carcinomul scuamocelularCarcinomul scuamos este o tumoră malignă a epiteliului pluristratificat
scuamos keratinizat (piele) sau nekeratinizat (buze, limbă, faringe, esofag, exocol uterin, vagin). Se poate dezvolta şi pe arii de metaplazie epidermoidă care apar în epitelii unistratificate după acţiunea unor factori iritativi cronici (ex. la nivel bronşic la marii fumători, la nivelul tractului urinar sau în vezicula biliară sub acţiunea iritativă a calculilor). O localizare importantă este joncţiunea scuamo-cilindrică (ex. colul uterin).
Carcinomul scuamos cutanat debutează ca o papulă mică şi se extinde prin contiguitate cu invazia treptată a structurilor profunde. Pe măsura dezvoltării, pot apare ulceraţii, tumora fiind ulcero-vegetantă. Histologic, este alcătuită din insule şi plaje de epiteliu atipic care invadează suportul conjunctiv (dermul). Gradul de diferenţiere al tumorii se apreciază prin proporţia de elemente diferenţiate din structură. Elementele diferenţiate sunt insulele constituite din celule spinoase cu nuclei atipici care se keratinizează spre centru formând mase concentrice de keratină numite perle keratozice, perle epiteliale sau globi cornoşi. Când acestea sunt în proporţie de peste 75%, carcinomul este bine diferenţiat, la o proporţie de 50% este moderat diferenţiat, iar sub 25% este slab diferenţiat. Gradul histologic este corelat cu prognosticul. Carcinomul cutanat este frecvent bine diferenţiat, având o evoluţie lentă, metastazele apărând tardiv în evoluţie. Prin contrast, carcinoamele scuamoase ale
133
mucoaselor sunt mai puţin bine diferenţiate, au o evoluţie mai rapidă, dau frecvent metastaze ganglionare care apar în stadii precoce datorită bogăţiei de vase limfatice în aceste localizări.
● Carcinomul bazocelularEste o tumoră malignă care apare numai la tegumente, mai frecvent la
nivelul feţei şi al buzelor. Debutează ca un nodul care se măreşte lent, într-o perioadă de luni sau ani de zile (1-2 ani). În al doilea stadiu, suprafaţa se ulcerează rezultând o pierdere de substanţă (ulcus rodens) cu margini perlate şi cu vase capilare congestionate evidente macroscopic (telangiectazii). Tumora creşte lent în direcţie laterală, ţesuturile profunde fiind afectate tardiv.
Histologic se caracterizează prin celule care se aseamănă cu cele din stratul bazal al pielii şi anexelor. Celulele tumorale se dispun sub formă de plaje sau insule cu invazia suportului conjunctiv. La periferia insulelor celulele sunt dispuse în „palisadă”, iar în centru sunt dispuse dezordonat şi au o densitate foarte mare. Aceste tumori sunt local invazive, dar aproape niciodată nu dau metastaze. Sunt foarte radiosensibile, tratamentul chirurgical urmat de iradiere ducând la vindecare când tumorile sunt mici.
● AdenocarcinomulAdenocarcinomul este un neoplasm malign cu origine în epiteliile
unistratificate, ductale şi în parenchimele glandulare exocrine, endocrine şi ale viscerelor. Cele mai importante localizări sunt tractul gastro-intestinal (stomac, colon), pancreasul exocrin, glanda mamară, prostata. Bronşiile şi uterul pot prezenta atât carcinom scuamos, cât şi adenocarcinom.
Macroscopic, adenocarcinomul dezvoltat în organe cavitare poate fi vegetant (exofitic, polipoid), ulcerat sau infiltrativ, cu manifestări clinice de stenoză. Când se dezvoltă în organe parenchimatoase poate avea aspect nodular sau difuz, neregulat, cu aspect de „crab”. Mai rar tumorile sunt chistice (chistadenocarcinom localizat mai frecvent în ovar).
Histologic, adenocarcinomul poate fi diferenţiat, moderat diferenţiat şi slab diferenţiat.
Adenocarcinomul diferenţiat poate avea aspect tubular sau cu formare de structuri papilare (ex. carcinom de tiroidă), acini sau cordoane (ex. carcinom hepatocelular) de celule atipice.
Adenocarcinomul moderat diferenţiat prezintă alături de elemente diferenţiate şi mase sau insule de celule pleomorfe, nediferenţiate, anaplazice (în proporţie de 50%).
Adenocarcinomul slab diferenţiat prezintă elemente diferenţiate sub 25%. Celulele maligne formează mase neregulate, fără o arhitectură specifică şi cu caracter infiltrativ.
Tipuri speciale de adenocarcinom► Carcinomul mucos (coloid sau mucinos) este un adenocarcinom în
care secreţia de mucus este marcată şi eliberată atât la polul bazal, cât şi apical în stromă. De aceea macroscopic aceste tumori au un aspect gelatinos, iar
134
microscopic se caracterizează prin plaje de mucus în care plutesc celulele tumorale. Localizările mai frecvente sunt stomacul, colonul şi glanda mamară.
► Carcinomul cu celule „în inel cu pecete” este caracterizat prin faptul că celulele maligne au capacitatea de a produce mucus pe care însă îl reţin intracelular ceea ce va duce la deplasarea excentrică a nucleului (aspect de „inel cu pecete”). Se poate asocia cu eliberarea parţială a mucusului în stromă. Această formă de adenocarcinom, indiferent de localizare, are o dispoziţie difuză, invazivă, prognosticul fiind foarte rezervat.
În carcinoame, alături de plajele şi insulele carcinomatoase, se formează o stromă constituită din ţesut conjunctiv matur, vase sanguine de tip capilar şi vase limfatice. În unele carcinoame stroma este foarte abundentă, incitată de celulele tumorale. În această situaţie, consistenţa tumorii este dură (ex. carcinom schiros de glandă mamară, gastric).
5.9. TUMORILE ŢESUTURILOR MOI
Clasic, tumorile ţesuturilor moi sunt definite ca proliferări mezenchimale care apar în ţesuturile ne-epiteliale, extrascheletice ale corpului cu excluderea viscerelor, învelişurilor creierului şi sistemului hematolimfopoietic. Aceste tumori se clasifică după tipul de ţesut pe care îl reproduc (Tabel nr. 5.4). Ele îşi au originea în corespondentele diferenţiate normale.
Tumorile mezenchimale benigne sunt mai numeroase decât cele maligne, raportul între ele fiind de 100:1. Tumorile benigne sunt descoperite incidental. Mai puţin frecvente sunt sarcoamele ţesuturilor moi, caracterizate prin dezvoltare locală invazivă, dar care nu dau metastaze viscerale. Sarcoamele sunt rare, reprezentând mai puţin de 2% din cancer.
Tabel nr. 5.4 : Clasificarea tumorilor ţesuturilor moi◊ Tumori ale ţesutului adipos
Lipom Liposarcom
◊ Tumori şi leziuni tumor-like ale ţesutului fibros Fasciita medulară Fibromatoze – superficiale şi profunde Fibrosarcom
◊ Tumori ale ţesutului muscular striat Rabdomiom Rabdomiosarcom
◊ Tumori ale ţesutului muscular neted Leiomiom Leiomiosarcom
◊ Tumori vasculare Hemangiom Limfangiom
135
Hemangioendoteliom Hemangiopericitom Angiosarcom
◊ Tumori cu histogeneză inertă Tumora cu celule granulare Sarcom sinovial Sarcom alveolar al părţilor moi Sarcom epitelioid
◊ Tumori ale ţesutului nervos periferic Neurofibrom Schwannom Tumori maligne ale tecii nervilor periferici
5.9.1. Patogenie şi aspecte generale
Deşi cauzele sunt în general necunoscute, totuşi s-au precizat asocieri între radioterapie, arsurile chimice sau termice, traumatisme şi dezvoltarea ulterioară a unui sarcom. Sarcomul Kaposi, la bolnavii de SIDA şi bolnavii imunosupresaţi este corelat cu virusurile şi imunocompetenţa defectivă. Cel mai frecvent, sarcoamele apar sporadic, dar există un număr limitat de cazuri asociate cu sindroame genetice. Cel mai bine studiate sunt neurofibromatoza tip 1 (neurofibrom, schwannon malign), sindromul Gardner (fibromatoza), sindrom Li-Fraumeni (sarcom ale ţesuturilor moi) şi sindromul Oster-Weber-Rendu (telangiectazia).
Analizele citogenetice şi moleculare ale tumorilor ţesuturilor moi au adus date semnificative privind biologia lor. Anomaliile cromozomiale specifice nu pot fi utilizate ca markeri de diagnostic, dar aduc elemente importante privind geneza lor. De exemplu, multe oncogene mutante ce reglează factorii de transcripţie sau proteinele ciclului celular pot determina proliferarea celulară necontrolată.
Tumorile ţesuturilor moi pot apare în orice localizare, deşi aproximativ 40% apar în extremităţile inferioare (mai ales coapsă), 20% în extremităţile superioare, 10% cap şi gât şi 30% la nivelul trunchiului şi retroperitoneului. Incidenţa este uşor mai mare la bărbaţi decât la femei, raportul fiind 1,4:1. Sarcoamele specifice pot fi corelate cu grupele de vârstă, astfel rabdomiosarcomul apare la copii, sarcomul sinovial la adulţii tineri, iar la adulţi apar liposarcomul şi histiocitomul fibros malign. De asemenea, sarcoamele sunt importante pentru patologia tumorală la copii, la care reprezintă 15% din tumorile maligne şi constituie a patra tumoră malignă după tumorile cerebrale, neoplasmele hematopoetice şi tumora Wilms.
Unele aspecte ale tumorilor ţesuturilor moi pot influenţa prognosticul:◊ In general, tumorile care apar în localizări superficiale (ex. tegumente,
ţesut subcutanat) au un prognostic mai bun decât cele localizate profund. La bolnavii cu sarcoame localizate profund, sarcoamele de grad histologic mare produc metastaze în 80% din cazurile cu tumori mai mari de 20 cm şi în 30% când tumorile sunt mai mari de 5 cm.
136
◊ Supravieţuirea generală la 10 ani de la diagnostic este de 40% pentru sarcoame.
◊ Încadrarea histologică corectă a sarcoamelor contribuie semnificativ la stabilirea prognosticului. Aspectele importante de diagnostic sunt morfologia şi dispoziţia celulelor. În general, în subtipurile slab diferenţiate, criteriile de histopatologie curentă nu sunt suficiente pentru a diferenţia un sarcom de altul. De aceea, sunt necesare tehnici auxiliare ca imunohistochimia, microscopia electronică, citogenetica şi metodele moleculare.
◊ Sarcoamele se clasifică în raport cu gradul histologic în sarcoame ce pot fi gradate şi sarcoame care, prin categoria de diagnostic, nu mai necesită gradierea. Pentru sarcoamele care pot fi gradate, gradul are mare importanţă privind prognosticul. Stabilirea gradierii de la I la III se bazează pe proporţia de elemente diferenţiate, pe media numărului de mitoze pe câmpul microscopic mare, pe densitatea celularităţii, pleomorfism şi intensitatea necrozei. Activitatea mitotică şi intensitatea necrozei sunt sugestive asupra ritmului de dezvoltare al tumorii. Dimensiunea, profunzimea şi stadiul aduc informaţii utile pentru diagnostic şi prognostic.
◊ Stadializarea determină prognosticul şi alegerea tipului de terapie.
5.9.2. Tumorile ţesutului adipos
● LipomulLipoamele sunt cele mai frecvente tumori ale ţesuturilor moi, care pot
să apară în orice parte a corpului, dar mai ales în ţesutul subcutanat, la adulţi. Majoritatea lipoamelor sunt leziuni sporadice, solitare. Cazuri rare familiale se asociază cu prezenţa de lipoame multiple. Majoritatea lipoamelor apar ca mase cu dezvoltare lentă, fără afectarea pacienţilor.
Macroscopic, lipomul este o masă galbenă, moale. Leziunile superficiale sunt mai puţin bine demarcate. Microscopic, lipoamele sunt alcătuite din ţesut adipos matur, identic cu ţesutul normal, dar sunt delimitate de o capsulă conjunctivă. Mai rar pot apare variante histologice de lipom, când se asociază cu mult ţesut fibros (fibrolipom) sau cu mai numeroase vase sanguine (angiolipom), cu fibre musculare netede (miolipom) sau cu măduvă osoasă (mielolipom). O variantă adiţională e angiomiolipomul, care conţine un amestec de ţesut adipos, fibre musculare netede şi vase sanguine. Acest tip de tumoră apare mai ales în rinichi.
● LiposarcomulLiposarcoamele sunt corespondentele maligne ale lipoamelor, fiind
formate din adipocite atipice. Aceste tumori apar la adult în al V-lea – al VI-lea deceniu, fiind cea mai frecventă tumoră malignă din acest grup de vârstă. In contrast cu lipoamele, majoritatea liposarcoamelor apar în ţesuturile profunde (coapsă şi spaţiul retroperitoneal) şi viscere. În varianta de liposarcom mixoid s-a identificat translaţia cromozomială t(12;16).
Liposarcoamele apar macroscopic ca mase bine circumscrise. Microscopic, există două grupuri histologice: un grup cu evoluţie lentă, cu grad
137
redus (liposarcom diferenţiat şi liposarcom mixoid) şi un grup de variante agresive, cu grad mare de malignitate (liposarcom cu celule rotunde şi liposarcom pleomorf).
Evoluţia şi prognosticul liposarcoamelor sunt mult influenţate de subtipul histologic.
5.9.3. Tumori şi leziuni tumor-like ale ţesutului fibros
Proliferările ţesutului fibros sunt heterogene. Există leziuni reactive, ne-tumorale precum fasciita nodulară, în timp ce fibromatozele se caracterizează printr-o proliferare locală persistentă difuză. Acestea pot fi rezolvate chirurgical.
Proliferările pseudosarcomatoase reactive nu sunt leziuni neoplazice. Ele se constituie ca răspuns la anumiţi factori locali, ca factorii fizici sau ischemia.
Clinic, evoluează rapid, iar histologic sunt constituite din celule mezenchimale care pot mima sarcoamele datorită hipercelularităţii, numărului de mitoze şi aspectului primitiv al celulelor. Reprezentativ pentru această categorie de leziuni este fasciita nodulară.
Fasciita nodulară are ca sinonime fasciita infiltrativă sau pseudosarcomatoasă, care e cea mai frecventă formă dintre pseudosarcoamele reactive. Apare la persoanele adulte, în ordinea frecvenţei pe antebraţ sau pe torace şi spate. Bolnavii prezintă tipic, în câteva săptămâni, o masă rapid proliferativă, solitară şi dureroasă, care în 10-15% din cazuri, apare după un traumatism local.
Leziunile de fasciită nodulară apar în dermul profund, subcutanat sau în muşchi. Macroscopic, fasciita nodulară are câţiva centimetri în diametrul cel mai mare, cu o configuraţie nodulară, cu marginile puţin definite. Histologic, este bogat celularizată, alcătuită din fibroblaste cu aspect imatur, dispuse la întâmplare (simulând proliferarea celulară din cultură) sau fascicule scurte neregulate. Celulele variază ca dimensiuni şi forme (fuziforme şi stelate), au nucleoli evidenţi şi numeroase mitoze. Frecvent, stroma este mixoidă şi conţine limfocite şi eritrocite extravazate. Tratamentul de elecţie este excizia chirurgicală, după care nu recidivează.
● Tumori fibrohistiocitareTumorile fibrohistiocitare sunt alcătuite dintr-un amestec de fibroblaste
şi celule cu aspect de histiocit încărcat cu lipide. Ca şi tumorile fibroblastice, grupul de tumori fibrohistiocitare prezintă o mare variaţie a tablourilor histologice şi a evoluţiei biologice, de la leziuni benigne, la sarcoame de grad mare. Alte leziuni au o poziţie intermediară, cu recidivă locală, dar fără a determina metastaze.
● Histiocitomul fibros (dermatofibrom)Histiocitomul fibros este o tumoră benignă care se prezintă ca un nodul
mobil, bine definit în derm sau în ţesutul subcutanat. Majoritatea cazurilor apare la adulţi. Tabloul histologic poate fi variabil, dar este format din celule
138
fuziforme amestecate cu celule histiocitare cu citoplasma spumoasă, bogată în lipide. Marginile leziunii sunt infiltrative, dar nu are caracter invaziv. Nu recidivează după excizia locală.
● Dermatofibromul protuberansAcest neoplasm ocupă o poziţie intermediară între tumorile
fibrohistiocitare benigne şi histiocitomul fibros malign. Macroscopic, se prezintă ca o masă nodulară cu dezvoltare lentă în derm şi ţesutul celular subcutanat. Majoritatea bolnavilor sunt adulţi, cu tumori cu caracter infiltrativ ce recidivează frecvent după excizia locală. În cazuri excepţionale, pot să se producă metastaze. Microscopic, dermatofibromul protuberans este alcătuit din fibroblaste dispuse într-un tablou „storiform”, constituit din fascicule scurte ce pleacă şi se termină în vecinătatea vaselor. Mitozele sunt rare, iar fibroblastele prezintă o atipie redusă.
● Histiocitomul fibros malignHistiocitomul fibros malign (HFM) constituie un grup heterogen de
tumori agresive ale ţesuturilor moi, caracterizate printr-un pleomorfism citologic cu celule bizare multinucleate, cu arhitectură „storiformă” şi un fond alcătuit din stromă colagenă, cu elemente celulare inflamatorii şi macrofage spumoase. Apar în musculatura extremităţilor şi retroperitoneal.
Macroscopic, se prezintă ca mase alb-cenuşii, neîncapsulate, de 5-20 cm diametru. Microscopic, pot prezenta mai multe variante ca: „storiform”, pleomorf, mixoid, inflamator, cu celule gigante şi angiomatoid.
Majoritatea variantelor de HFM sunt agresive şi dau metastaze cu o rată de 30-50%.
● FibromatozeleFibromatozele sunt un grup de proliferări fibroblastice care se distinge
prin tendinţa de dezvoltare infiltrativă asociată cu recidivă după excizia chirurgicală. Astfel, aceste proliferări au o creştere invazivă locală dar, spre deosebire de fibrosarcoame, nu metastazează.
Fibromatozele sunt divizate în două grupuri clinico-patologice majore: fibromatozele superficiale şi profunde. Fibromatozele superficiale cuprind entităţi ca fibromatoza palmară (contractura Dupuytren), fibromatoza plantară şi fibromatoza penisului (boala Peyronie), care apar în fascia superficială. Deoarece aceste leziuni sunt constituite din mult colagen, ele produc deformări sub formă de contractură a palmelor şi plantelor. Fibromatozele profunde cuprind aşa-numitele tumori desmoide, ce apar în abdomen şi muşchii trunchiului şi extremităţilor. Comparate cu fibromatozele superficiale, cele profunde sunt caracterizate printr-o tendinţă mai mare de recidivă şi de dezvoltare într-o manieră agresivă.
Aspectul fibromatozelor variază după localizare. Leziunile sunt macroscopic constituite din structuri nodulare şi bandelete cu caracter infiltrativ, fără margini evidente. Microscopic, fibromatozele sunt alcătuite din fibroblaste cu caracter uniform şi cu producerea unei cantităţi mari de fibre de colagen.
● Fibrosarcoamele
139
Fibrosarcoamele sunt neoplasme maligne, alcătuite din fibroblaste. Majoritatea cazurilor apar la adulţi în anumite localizări ca ţesuturile profunde ale coapsei, genunchiului şi trunchiului. Fibrosarcoamele nu prezintă aspecte clinice specifice, care să permită diferenţierea lor de celelalte tumori ale ţesuturilor moi. În general, fibrosarcoamele se dezvoltă lent, chiar pe o perioadă de ani înainte de a fi diagnosticate. Ca şi celelalte sarcoame, fibrosarcoamele recidivează după excizie şi pot metastaza, mai ales pe cale hematogenă, în pulmon.
Macroscopic, fibrosarcoamele sunt leziuni solitare, neîncapsulate, cu caracter infiltrativ, cu margini slab definite, cu arii de hemoragii şi necroză. Histologic, fibrosarcomul diferenţiat este alcătuit din fascicule de fibroblaste cu dispoziţie variată. Fibroblastele din fascicule sunt dispuse într-un tablou ce aminteşte „osul de hering”. Atipia nucleară şi indicele mitotic constituie elemente de gradiere histologică a fibrosarcoamelor. Astfel, în fibrosarcoamele de grad I, atipia nucleară şi indicele mitotic sunt reduse, în timp ce în gradul III există un pleomorfism nuclear şi un număr mare de mitoze.
5.9.4. Tumori cu diferenţiere musculară scheletică
Neoplasmele ţesutului muscular sunt aproape toate maligne. Varianta benignă, rabdomiom, este foarte rară şi apare la nivelul cordului.
● RabdomiosarcomulRabdomiosarcoamele sunt cele mai frecvente sarcoame la copil şi
adolescent. Apar înainte de vârsta de 20 de ani. Aceste tumori se pot dezvolta în orice regiune anatomică, dar cel mai frecvent se localizează la nivelul capului şi gâtului sau tractului genitourinar, regiune cu o componentă musculară redusă în mod normal. Aceste tumori apar în legătură cu muşchiul scheletic, numai la extremităţi.
Rabdomiosarcomul este subclasificat în următoarele variante: embrionar, alveolar şi pleomorf. Rabdomioblastul apare în toate tipurile, fiind elementul de diagnostic histologic. Rabdomioblastele pot fi rotunde sau alungite, cu o citoplasmă abundentă, eozinofilă, granulară, bogată în filamente groase şi subţiri. Ultrastructural, rabdomioblastele conţin sarcomere iar imunohistochimic se colorează cu anticorpi la vimentină, actină, desmină şi mioglobină.
Rabdomiosarcomul embrionar este cel mai frecvent tip, constituind 66% din rabdomiosarcoame. Acest tip cuprinde sarcomul botrioid şi variantele cu celule fuziforme. Tumorile apar la copii sub vârsta de 10 ani, în cavitatea nazală, orbită, urechea medie, prostată şi regiunea paratesticulară. Subtipul sarcom botrioid se dezvoltă în organele cavitare, delimitate de mucoasă, precum nazofaringele, canalul biliar comun, vezica urinară şi vaginul. Macroscopic, sarcomul botrioid are un aspect de ciorchine de strugure care proemină în cavitatea organului (ex. vezica urinară, vaginul). Microscopic, celulele tumorale mimează celulele musculare scheletice în variate stadii ale embriogenezei. Tumorile sunt alcătuite din mase de celule rotunde şi fuziforme maligne, într-o
140
stromă mixoidă. Rabdomioblastele pot prezenta striaţii transversale la coloraţii speciale.
Rabdomiosarcomul alveolar apare cel mai frecvent la adolescent în musculatura profundă a extremităţilor. Microscopic, tumora prezintă o reţea de septuri fibroase ce delimitează celulele tumorale dispuse în cuiburi sau agregate. Celulele tumorale din centrul acestor agregate degenerează astfel că formează un spaţiu liber asemănător cu alveolele pulmonare (de aici denumirea de rabdomiosarcom alveolar). Studiile citogenetice au arătat că această variantă are aberaţia cromozomială t(2;13) sau t(1;13).
Rabdomiosarcomul pleomorf este caracterizat prin numeroase celule mari, uneori multinucleate, cu nuclei bizari şi citoplasma eozinofilă. Această variantă este rară şi apare în ţesuturile moi profunde la adulţi.
Rabdomiosarcoamele sunt neoplasme agresive, totuşi variantele histologice influenţează supravieţuirea. Subtipul botrioid are prognosticul cel mai bun, urmat de varianta embrionar, pleomorf şi alveolar.
5.9.5. Tumorile ţesutului muscular neted
● LeiomiomulLeiomiomul este tumora benignă a ţesutului muscular neted, cu
localizarea cea mai frecventă la nivelul uterului. De asemenea, leiomioamele pot apare în piele şi subcutanat la muşchii erectori ai firului de păr; alte localizări: mamelon, scrot şi labii (leiomioame genitale) şi mai rar, ţesuturile profunde.
Macroscopic, au aspect de noduli cu diametrul mai mare de 1-2 cm, fără capsulă. Microscopic, leiomioamele sunt alcătuite din fascicule de celule fuziforme, ce se intersectează în unghi drept, fără atipii şi cu un număr redus de mitoze.
● LeiomiosarcomulLeiomiosarcoamele reprezintă 10-20% din toate sarcoamele ţesuturilor
moi. Aceste tumori apar la adulţi, mai ales de sex feminin şi se dezvoltă la nivelul pielii şi în ţesuturile moi profunde ale extremităţilor sau retroperitoneal.
Leiomiosarcoamele se prezintă ca mase ferme nedureroase. Histologic, sunt caracterizate prin celule fuziforme maligne, dispuse în fascicule cu nuclei în formă de trabuc. Ultrastructural, celulele musculare netede maligne conţin benzi de filamente subţiri, cu corpi denşi şi vezicule pinocitare şi fiecare celulă este înconjurată de membrana bazală. Imunohistochimic, celulele tumorale se colorează cu anticorpi la vimentină, actină şi desmină.
Leiomiosarcoamele superficiale sau cutanate sunt mici şi au prognostic bun, în timp ce tumorile retroperitoneale sunt mari şi nu pot fi excizate în totalitate. De aceea determină decesul atât prin invazie locală cât şi prin metastaze.
5.9.6. Tumorile ţesutului vascular
141
Tumorile benigne şi leziunile similare● Hemangiomul este caracterizat printr-un mare număr de vase dispuse
în lobuli separaţi prin ţesut conjunctiv, fără capsulă, cu un caracter infiltrativ în organul în care a apărut. Hemangioamele sunt localizate, dar pot uneori să cuprindă o extremitate întreagă, situaţie în care se utilizează termenul de angiomatoză. Majoritatea leziunilor sunt superficiale în regiunile capului şi gâtului, dar pot să se dezvolte în viscere, mai ales în ficat.
Hemangioamele sunt foarte frecvente mai ales la copil, constituind 7% din toate tumorile benigne. Majoritatea hemangioamelor la copil - fie capilare, fie cavernoase - sunt prezente la naştere şi se măresc odată cu dezvoltarea copilului. Totuşi, multe din leziunile capilare regresează spontan, înainte de pubertate. Există mai multe variante histologice şi clinice.
● Hemangiomul capilar, grupul cel mai mare, este alcătuit din vase sanguine înguste, ce seamănă cu capilarele cu pereţi subţiri, delimitaţi de endoteliu. Localizările frecvente sunt cutanate, subcutanate, la nivelul mucoaselor cavităţii orale şi buze şi la nivelul viscerelor astfel ca ficatul, splina şi rinichii. Hemangiomul capilar tip „căpşună” (hemangioame juvenile), la nivelul pielii la nou născut, este extrem de frecvent (1 la 200 de naşteri) şi poate fi multiplu. Acest tip de hemangiom se dezvoltă rapid în primele luni, apoi începe să scadă, astfel că regresează până la vârsta de 7 ani în 90% din cazuri.
Hemangioamele au dimensiuni variate, de la câţiva milimetri până la câţiva centimetri, leziunile fiind roşii strălucitoare până la albastru, plane sau uşor reliefate, acoperite de epiteliu intact. Uneori pot fi leziuni pediculate, ataşate printr-un pedicul subţire.
Histologic, hemangioamele sunt neîncapsulate, lobulate, ca agregate de capilare cu pereţi subţiri, cu endoteliu turtit şi lumenul plin cu eritrocite; vasele sunt legate între ele prin ţesut conjunctiv. Lumenele pot fi nedesfăşurate, parţial sau complet trombozate cu trombi recenţi sau în curs de organizare conjunctivă. Ruperea vaselor determină microhemoragii, iar eritrocitele extravazate determină apariţia macrofagelor cu pigment de hemosiderină.
● Hemangiomul cavernos. Mai puţin frecvent decât varietatea capilară, hemangiomul cavernos este marcat de formarea de canale vasculare largi, de forme variate, cu pereţi subţiri, delimitaţi de un endoteliu turtit, pline cu sânge. Aceste tumori sunt difuze, neîncapsulate şi frecvent afectează structurile profunde.
Macroscopic, hemangiomul cavernos are un aspect buretos, roşu închis, albăstrui, cu un diametru de 1-2 cm. Relativ rar apar forme gigante, ce afectează arii subcutanate mari ale feţei, extremităţilor sau altor regiuni ale corpului. Histologic, masa este net definită, neîncapsulată, iar spaţii vasculare cavernoase mari sunt parţial sau complet pline cu sânge, separate prin stromă conjunctivă subţire. Pot să se producă tromboze intravasculare ce se pot calcifica.
În majoritatea cazurilor, hemangioamele au o semnificaţie clinică redusă, dar în localizare cerebrală pot produce simptoame de compresiune sau ruptură. In boala von Hippel-Lindau, hemangioamele cavernoase apar în cerebel
142
sau trunchiul cerebral şi ochi, asociate cu leziuni angiomatoase similare în alte localizări sau cu neoplasme chistice în pancreas şi ficat sau cu alte neoplasme viscerale.
● LimfangiomulLimfangioamele sunt tumori benigne ale vaselor limfatice. Se observă
mai multe varietăţi.Limfangioamele (capilare) simple sunt mase alcătuite din vase limfatice
mici, care apar subcutanat în regiunea capului şi gâtului şi în axilă. Rar se constată pe trunchi, în organele interne sau în ţesutul conjunctiv din cavităţile abdominală sau toracică. Pe suprafeţe ele sunt uşor reliefate sau uneori pedunculate, de 1- cm diametru. Histologic, sunt alcătuite dintr-o reţea de spaţii limfatice delimitate de endoteliu, conţin limfă iar în stroma limfoidă se observă aglomerări limfatice.
Limfagiom cavernos (higroma chistică). Sunt tumori benigne, alcătuite din spaţii limfatice, fiind similare cu hemangiomul cavernos. Frecvent apare la copii laterocervical şi în axilă, mai rar retroperitoneal, ajungând la dimensiuni de 15 cm diametru. Tumorile sunt constituite din spaţii chistice foarte mari, delimitate de celule endoteliale şi separate prin ţesut conjunctiv, ce conţin agregate limfoide. Tumora nu prezintă capsulă şi de aceea îndepărtarea chirurgicală poate fi dificilă.
● Tumora glomică (glomangiomul)Tumora glomică este un neoplasm benign, frecvent manifestat clinic
prin durere. Este alcătuită din fibre musculare netede modificate din corpul glomusului, o anastomoză arterio-venoasă specializată cu funcţie în termoreglare. Tumora glomică poate fi localizată oriunde în piele (sau ţesuturile moi şi uneori în tractul gastrointestinal), dar cel mai frecvent apare în porţiunea distală a degetelor, mai ales sub unghie. Excizia este tratamentul curativ.
Macroscopic, tumora glomică are dimensiuni mici (sub 1 cm), este rotundă, roşu albastră, fermă, uneori cu focare de hemoragie recentă sub unghie.
Histologic, tumora este alcătuită din două componente: canale vasculare ramificate separate prin stromă de ţesut conjunctiv ce conţine al doilea component – agregate, cuiburi şi insule de celule glomice specializate, dispuse tipic în jurul vaselor. Celulele glomice sunt mici, uniforme, rotunde sau cubice, cu citoplasmă puţină, iar la ME au aspecte similare cu fibrele musculare netede.
● Tumori vasculare cu grad intermediar (grad scăzut de malignitate)Sarcomul KaposiSarcomul Kaposi este o tumoră considerată rară până când a devenit o
problemă medicală la pacienţii cu SIDA.Patru forme clinice sunt astăzi considerate:Sarcomul Kaposi cronic, aşa-numit clasic sau european, descris de
Kaposi în 1872, apare la bărbaţii în vârstă din Europa de est sau ţările din vecinătatea Mării Mediterane. Această formă se manifestă şi în asociere cu
143
apariţia unei a doua tumori maligne sau cu stări imune alterate, dar nu cu SIDA. Clinic, sarcomul Kaposi debutează ca plăci cutanate roşii purpurii, apoi ca noduli la nivelul extremităţilor inferioare. Aceste formaţiuni cresc lent, se extind spre localizări proximale ale membrilor inferioare şi sunt persistente, cu o evoluţie cu recăderi şi remisiuni.
Sarcomul Kaposi limfadenopatic, aşa-numit african sau endemic, apare mai ales la copii din tribul Bantu (aceeaşi distribuţie geografică cu limfomul Burkitt). Clinic, se manifestă cu limfadenopatie localizată sau generalizată, cu o evoluţie foarte agresivă. Leziunile cutanate sunt puţine şi rare. Afecţiunea are o evoluţie agresivă, cu implicarea ganglionilor limfatici şi a viscerelor.
Sarcomul Kaposi asociat cu transplantul apare post-operator după un interval de câteva luni, până la câţiva ani, la primitori de transplant care au fost supuşi la imunoterapie în doze mari. Leziunile cutanate sunt localizate şi pot regresa după întreruperea tratamentului imunosupresiv. Dacă leziunile au afectat organele interne, pot constitui cauze de deces pentru bolnavii respectivi.
Sarcomul Kaposi asociat cu SIDA (epidemic) apare la aproximativ 25% din bolnavii de SIDA sau chiar într-un procent mai mare, frecvent la bărbaţi homosexuali. Aproximativ 40% din bolnavii acestui grup de risc au dezvoltat Sarcom Kaposi comparat cu numai 5% din toţi bolnavii cu SIDA. Sarcomul Kapsi asociat cu SIDA începe prin leziuni cutanate care se extind precoce la ganglionii limfatici, intestin şi alte viscere. Majoritatea bolnavilor decedează prin complicaţii cu infecţii oportuniste. Aproximativ o treime din bolnavii cu sarcom Kaposi şi SIDA dezvoltă ulterior o a doua tumoră malignă, frecvent limfom.
Macroscopic, leziunile cutanate au trei stadii de evoluţie, fiind identificate ca pete, plăci şi noduli.
Histologic, se observă o proliferare vasculară neregulată, cu lumene similare unor fante delimitate de celule endoteliale ce se regăsesc şi între vase sub forma unor fascicule amestecate în infiltratul inflamator format din limfocite, plasmocite şi macrofage. In stadiul de placă şi nodul, predomină fasciculele de celule fuziforme în care se pot identifica vasele similare cu fantele. Aspectul caracteristic este fondul ce conţine şiruri de eritrocite şi picături de hialin, amestecate cu infiltratul inflamator. Mitozele sunt frecvente ca şi globulele citoplasmatice rotunde, roz.
PatogenieFără o deplină certitudine, în prezent se consideră că tumora este
alcătuită din celule mezenchimale primitive sau endoteliale iar evoluţia sa este influenţată de starea de imunitate a bolnavului. Se pare că există o asociere virală, astfel că produsele HIV şi ale virusului herpetic tip 8 joacă un rol în inducerea acestei tumori prin elaborarea locală de factori de creştere sau citokine. Aceste substanţe acţionează prin mecanism paracrin sau autocrin, producând proliferarea necontrolată a celulelor tumorale.
● Hemangioendoteliom
144
Termenul de hemangioendoteliom este utilizat pentru a desemna neoplasme vasculare ce prezintă aspecte histologice şi evolutive intermediare între hemangioamele benigne şi angiosarcomul anaplazic.
● Tumori maligne vasculareAngiosarcoamele sunt neoplasme endoteliale maligne, cu structură
variată, de la tumori foarte diferenţiate ce se aseamănă cu hemangioamele (hemangiosarcom), la tumori a căror anaplazie le face dificil de diferenţiat de carcinoame sau melanoame.
Aceste tumori apar la ambele sexe, la adult, cu localizare în special la nivelul pielii, ţesuturilor moi, glandei mamară şi ficatului.
Angiosarcoamele hepatice sunt rare, dar constituie un aspect important deoarece se asociază cu carcinogene distincte ca pesticidele arsenicale, thorotrast (mediu de contrast radioactiv utilizat în radiologie) şi clorura de polivinil (utilizată în industria maselor plastice).
Angiosarcoamele pot apare în ariile de limfedem cu durată de peste 10 ani, ca în cazurile de mastectomie pentru cancer de glandă mamară.
Macroscopic, angiosarcoamele cutanate pot apare iniţial ca mici noduli multipli, roşii, cu progresie la mase cărnoase mari de culoare palidă, alb-cenuşiu. Marginile se opresc imperceptibil în structurile înconjurătoare. Centrul tumorii este moale, cu prezenţa de arii de necroză şi hemoragii.
Microscopic, în raport cu gradul de diferenţiere ale acestei tumori pot fi observate arii vasculare de dimensiuni variate, delimitate de celule endoteliale anaplazice sau arii nediferenţiate, cu celule atipice, fără formarea de vase.
Clinic, angiosarcoamele prezintă o evoluţie malignă, cu invazie locală şi metastaze la distanţă.
HemangiopericitomulDerivat din pericite, celule normale dispuse la periferia capilarelor şi
venulelor, hemangiopericitomul este o tumoră rară, ce se localizează în orice regiune anatomică, dar apare cel mai frecvent la nivelul extremităţilor (mai ales coapsă) şi în aria retroperitoneală.
Macroscopic, se prezintă ca o masă de 4 - 8 cm, nedureroasă, care se măreşte lent. Microscopic, tumora este alcătuită din numeroase capilare ramificate, înconjurate de mase şi cuiburi de celule fuziforme sau ovoide sau chiar rotunde. In urma impregnaţiei argentice se evidenţiază că pericitele proliferate sunt separate prin membrana bazală de celulele endoteliale.
După excizie, tumorile pot recidiva şi aproximativ 50% dau metastaze în pulmon, ficat şi os.
● Sarcomul sinovialSarcomul sinovial reprezintă 10% din sarcoamele ţesuturilor moi şi
apare la grupul de vârstă 20-40 de ani. Majoritatea se dezvoltă în vecinătatea articulaţiilor mari ale extremităţilor, mai ales ale membrelor inferioare.
Deşi este denumit sarcom sinovial, totuşi nu apare din celulele sinoviale, ci mai curând, derivă din celulele mezenchimale din jurul cavităţilor
145
articulare uneori putând fi identificat în localizări fără articulaţii. Rar, aceste tumori apar în regiunea parafaringiană sau în peretele abdominal.
Microscopic, markerul histologic al sarcomului sinovial este morfologia bifazică a celulelor tumorale, adică celule similare celulelor epiteliale, care formează glande şi celule fuziforme. Celulele epiteliale sunt cubice sau cilindrice şi formează glande sau cordoane solide. Celulele fuziforme sunt dispuse în fascicule dens celularizate care înconjoară celulele epiteliale. Majoritatea sarcoamelor sinoviale sunt monofazice, fie că sunt compuse numai din celule fuziforme, fie din celule epiteliale. Leziunile alcătuite numai din celule fuziforme sunt uşor confundate cu fibrosarcoamele.
Imunohistochimia este utilă în identificarea acestor tumori deoarece celulele epitelioide şi fuziforme sunt pozitive pentru keratină şi antigenul de membrană epitelială, diferenţiind aceste tumori de alte sarcoame. În plus, majoritatea sarcoamelor sinoviale prezintă o translocaţie cromozomială caracteristică t(x;18) şi gena fuzată (syT-ssx).
În sarcoamele sinoviale rata de supravieţuire la 5 ani variază de la 25-62% şi numai 11-30% supravieţuiesc 10 ani. Locurile frecvente de metastazare sunt ganglionii limfatici regionali, pulmonul şi scheletul.
5.10. TUMORI CU DIFERENŢIERE OSOASĂ SAU CARTILAGINOASĂ
Aceste tumori sunt localizate cel mai frecvent în sistemul osos, dar pot apare şi în ţesuturi moi extrascheletice. Diagnosticul tumorilor în general şi al tumorilor osoase în special necesită o integrare a datelor clinice cu aspectul radiologic, cu morfologia macroscopică şi microscopică pentru fiecare caz în parte. În tabelul nr. 5.5 sunt prezentate cele mai frecvente tumori osoase.
Tabel Nr. 5.5.: Clasificarea tumorilor osoase şi cartilaginoaseTIP DE
suprafaţa osului; microscopic se aseamănă cu osul normal
Osteom osteoid Metafiza femurului şi tibiei
10-20 ani Tumori corticale dureroase; microscopic, trabecule osoase cu formare de os spongios.
Osteoblastom Coloana vertebrală
10-20 ani Localizat la nivelul apofizelor transverse şi spinoase; microscopic, similar cu osteomul osteoid.
● tumori maligneOsteosarcom Metafiza distală a 10-20 ani ○ central: se dezvoltă în canalul
146
primar femurului şi proximală a tibiei şi humerusului
medular;○ periosteal: se dezvoltă sub periost, înconjoară ca un manşon metafiza şi în stadii avansate invadează canalul medular; microscopic: mase de celule atipice care formează osteoid sau chiar lamele osoase.
Tabel Nr. 5.5. - continuareTIP DE
TUMORĂLOCALIZARE VÂRSTĂ MORFOLOGIE
Tumori cu diferenţiere cartilaginoasă● tumori benigneosteocondrom Metafiza oaselor
lungi10-30 ani Excrescenţe osoase
acoperite de cartilaj; uneori cu caracter ereditar; solitare, sau multiple.
condrom Oasele mici ale extremităţilor
30-50 ani Tumori solitare, încapsulate, care se aseamănă cu cartilagiul normal; aspect histologic similar cu cartilagiul hialin, dar prezintă axe conjunctivo-vasculare şi capsulă la periferie.
● tumori malignecondrosarcom Centura scapulară,
pelvis, extremitatea proximală a femurului, coaste
40-60 ani Apar în canalul medular şi erodează cortexul; microscopic: plaje de cartilagiu bine diferenţiat sau anaplazic.
● Tumora cu celule gigante
Epifiza oaselor lungi 20-40 ani Leziuni litice cu erodarea corticalei osoase; microscopic, conţine celule gigante asemănătoare osteoclastului şi celule mononucleate fuziforme.
● Tumora Ewing Diafiză şi metafiză 10-20 ani Apar în canalul medular; microscopic: mase de celule mici, rotunde, care conţin glicogen; evoluţie agresivă, cu metastaze viscerale.
Cele mai frecvente tumori maligne ale osului sunt metastazele, în special ale carcinoamelor. Cinci carcinoame au o predilecţie particulară pentru a trimite pe cale hematogenă emboli tumorali la nivel osos: carcinomul de glandă
147
mamară, carcinomul bronhogenic (mai ale carcinomul nediferenţiat cu celule mici), adenocarcinomul renal, adenocarcinomul de tiroidă şi adenocarcinomul de prostată (care determină frecvent o reacţie scleroasă a osului în jurul metastazelor).
5.11. TUMORILE MELANOCITELOR
● LentigoTermenul de lentigo se referă la o hiperplazie localizată (benignă) a
melanocitelor, care poate apare la orice vârstă.Macroscopic, se prezintă ca macule ovale sau rotunde, brune, de 5-10
mm, dispuse la nivelul pielii şi mucoasei. Microscopic, aspectul histologic esenţial este hiperplazia melanocitară liniară din stratul bazal al epidermului, care apare hiperpigmentat.
● Nevul nevocelular (nev pigmentat, molă)Nevusul nevocelular se referă la orice neoplasm benign al
melanocitelor, fie congenital fie dobândit.Aspectul clinic frecvent al nevilor nevocelulari dobândiţi este de
macule sau papule, rotunde, brune, uniform pigmentate, sub 6 mm diametru, cu margini bine definite. In tabelul de mai jos (Tabel nr. 5.6) se prezintă aspectele clinico-histologice ale nevilor melanocitari mai frecvent întâlniţi.
Nevii nevocelulari sunt iniţial formaţi din melanocite care s-au transformat de la celule unice dendritice normale, amestecate printre keratinocitele bazale, in celule ovale sau rotunde ce proliferează în agregate sau “cuiburi” de-a lungul joncţiunii dermo-epidermice. Nucleii celulelor nevice sunt uniformi, cu contur rotund, cu nucleoli puţin evidenţiaţi sau absenţi, fără activitate mitotică (nev joncţional). Celulele nevice cu aceste caractere proliferează în derm şi formează nevus compus. Uneori celulele nevice joncţionale regresează, astfel că nevul este constituit numai din componenta dermică - nevus dermic.
Proliferarea progresivă a celulelor nevice de la joncţiunea dermo-epidermică în dermul subiacent este însoţită de un proces de maturare al celulelor. Astfel, celulele nevice superficiale, mai puţin mature, sunt mai mari, produc melanină, formează cuiburi, ajungând în părţile profunde ca celule mai mici, fără pigment sau cu pigment mai puţin şi formând astfel cordoane asemănătoare ţesutului neuronal. Această metamorfoză se corelează cu transformările enzimatice; astfel, celulele dendritice melanocitare din stratul superficial conţin tirozinază pentru fotosinteza melaninei, iar celulele profunde, mai mici, dobândesc capacitatea de a dezvolta o activitate colinesterazică, similară celor din ţesutul neuronal. Această secvenţă de maturare a celulelor
148
nevice are importanţă în diagnostic, deoarece nevii fără maturare prezintă un potenţial de transformare în melanom malign.
Tabel nr. 5.6.: Forme de nevi melanocitari
Tipul de nev Aspectele histopatologiceAspectele
citologice de diagnostic
Semnificaţia clinică
1. Nevus congenital Localizat în dermul profund şi subcutanat, în jurul anexelor, a structurilor nervoase şi a vaselor sanguine
Melanocite identice cu cele ale nevi-lor dobândiţi
Prezente la naş-tere, variantele gigante au un risc mare de transformare în melanom
2. Nevi dobândiţi Ne
vus joncţionalCuiburi mici de melanocite la nivelul stratului bazal
Melanocite fără atipii
Risc de transfor-mare
Nevus intradermic Cuiburi mici de melanocite numai în derm, în jurul anexelor şi vaselor - -
Fără risc de transformare
Nevus compus
Cuiburi de melanocite atât joncţional cat şi dermic
- -
Risc de transfor-mare
Nevus albastru
Infiltrare dermică de melanocite, fără dispoziţie în cuiburi, asociată cu fibroză
Melanocite dendritice, intens pig-mentate
Nodul albastru negru, confun-dabil clinic cu melanomul
Nevus Spitz
(celule fuziforme şi epitelioide)
Proliferare fasciculară Celule mari cu citoplasmă abundentă eozinofilă, celule fuzi-forme în cui-buri cu matu-rare profundă
Frecvent la copii şi tineri, nodul de culoare roşiatică
149
▪ Nevus cu halou Infiltrat limfocitar în jurul celulelor nevice
Aspect iden-tic cu al nevilor dobândiţi
Răspuns imun al gazdei atât la celulele nevice cât şi la melano-citele normale
Nevus displazic
Cuiburi intraepidermice mari, coalescente
Atipie citologică
Precursor poten-ţial al melano-mului malign
● Nevii displazici Clark şi col. (1978) au descris în detaliu caracteristicile leziunilor
denumite mole BK (abreviere după primele litere ale numelui familiilor studiate) sau nevi displazici.
Macroscopic, nevii displazici apar ca macule cu centru uşor ridicat, mai brun şi periferia plată, neregulată.
Histologic, nevii displazici sunt nevi compuşi cu arhitectură şi citologie atipică Cuiburile de celule nevice din epiderm sunt alungite, cu fuzionări sau coalescenţe anormale intre cuiburi adiacente. Ca parte a acestui proces, celulele nevice încep să înlocuiască stratul bazal normal de-a lungul joncţiunii dermo-epidermice, producând aşa numita hiperplazie lentiginoasă. Atipia citologică a melanocitelor proliferate din nevul displazic constă din nuclei neregulaţi, angulari, şi hipercromatici. Aceste aspecte se asociază cu un infiltrat limfocitar şi o fibroză particulară, liniară, ce înconjoară crestele epidermice afectate de cuiburile nevice.
Date recente sugerează că unii nevi displazici sunt precursori ai melanomului malign. Nevi displazici au fost identificaţi la mulţi membri ai familiilor care dezvoltă melanom malign (sindrom melanotic ereditar). În aceste cazuri, analizele genetice au demonstrat o transmitere automat dominantă a defectelor genelor localizate pe 1p36, 9p21, 12g14. În privinţa probabilităţii reale de a dezvolta melanom malign a persoanelor cu sindrom de nev displazic, concluziile trase în urma cercetărilor, menţionează o probabilitate de 56% la vârsta de 59 de ani.
Nevii displazici au prezentat expresia unor antigene anormale pe suprafaţa celulelor, anomalii cariotipice şi o vulnerabilitate in vitro la efectele mutagene ale luminii ultraviolete.
● Melanomul malignMelanomul malign este un neoplasm malign relativ frecvent, cu
prognostic sever, evoluând spre deces.Deşi cea mai mare parte a melanoamelor apare în piele, totuşi există şi
alte localizări precum mucoasele orale şi anogenitale, esofagul, meningele şi mai ales globul ocular.
Aspectele clinice cele mai importante se identifică pe baza modificării culorii unei leziuni pigmentate. Spre deosebire de nevii benigni (ne-displazici), melanoamele prezintă o pigmentare variabilă: negru, brun, roşu, albastru închis
150
şi cenuşiu, iar marginile sunt neregulate. Se consideră semne clinice relevante ale unui melanom următoarele aspecte:o o mărire a unui nev existent anterior;o prurit sau durere localizate la nivelul unui nev;o apariţia de noi leziuni pigmentare la adult;o conturul neregulat al leziunilor pigmentate;o variaţia pigmentării;o ulcerarea unui nev pre-existent.
Melanomul malign are posibilitatea dezvoltării în două modalităţi: radială (orizontală) şi verticală. Iniţial, proliferarea radială indică dezvoltarea melanomului pe linie orizontală în epiderm şi straturile dermice superficiale pentru o perioadă lungă de timp. Pe parcursul acestui stadiu, celulele tumorale nu au capacitatea de a genera metastaze. Tipurile specifice fazei de dezvoltare orizontală a melanomului sunt lentigo malign, melanomul cu extindere superficială şi melanomul lentiginos acral / al mucoaselor.
În timp, tabloul de dezvoltare se modifică, aceasta devenind verticală. Melanomul proliferează şi invadează straturile dermice mai profunde ca o masă de celule atipice fără semn de maturare, ajungând în dermul reticular. Această etapă este marcată clinic prin apariţia unui nodul într-o maculă relativ plată rezultată din proliferarea radială. Formarea nodului se corelează cu momentul apariţiei unei clone de celule tumorale cu potenţial metastatic.
Celulele tumorale ale melanomului sunt considerabil mai mari decât celulele nevice, au nuclei mari cu contur neregulat şi nucleoli mari, eozinofili. Aceste celule nu formează cuiburi. Prognosticul şi răspunsul la tratament poate fi apreciat printr-o serie de parametri ce sunt incluşi în buletinul de analiză anatomo-patologică al piesei de exereză chirurgicală.
În evoluţie, melanomul malign poate genera metastaze atât pe calea limfatică, cat şi hematogenă, cu metastaze viscerale în ficat, pulmon, tract digestiv, pancreas, creier.
5.12. TERATOAMELE
Teratomul este o tumoră alcătuită din ţesuturi multiple, străine locului de apariţie şi cu originea în una, două sau toate cele trei foiţe embrionare. Aceste tumori trebuie diferenţiate de anomaliile de dezvoltare precum hamartomul şi coristomul.
Teratoamele au originea în celulele totipotente, motiv pentru care sunt localizate în gonade. Mai rar apar din resturi celulare primitive sechestrate în cursul embriogenezei pe linia mediană a corpului. Din acest motiv, teratoamele pot fi localizate, în afară de gonade, în glanda pineală, baza craniului, mediastin, retroperitoneal şi în regiunea sacro-coccigiană.
Celulele totipotente se diferenţiază în ţesuturi embrionare, extraembrionare (placenta şi sacul vitelin) şi ţesuturi mature care îşi au originea în toate cele trei foiţe embrionare.
151
Teratoamele apar la orice vârstă, de la naştere pană la vârsta adultă.Teratoamele pot fi divizate în trei categorii: Teratom chistic matur (denumit impropriu chist dermoid). Are o
structură chistică cu un perete căptuşit cu epiderm, care în stratul conjunctiv prezintă anexele pieii şi alte ţesuturi precum; ţesut neural, epiteliu respirator, epiteliu intestinal, os, cartilaj, dinţi. Conţinutul chistului are un aspect macroscopic similar brânzei, sebaceu, cu fire de păr. Îndepărtarea chirurgicală nu este urmată de recidivă, tumora având o evoluţie benignă.
Teratomul imatur solid se prezintă macroscopic ca o structură compactă sau microchistică, cu arii de necroză şi hemoragie. Microscopic se pot observa ţesuturi embrionare, extraembrionare, fetale şi ţesuturi mature. Din aceste motive deosebim microscopic aspecte de carcinom embrionar, coricarcinom negestaţional, tumoră a sacului vitelin.
Carcinomul embrionar este puţin diferenţiat. Macroscopic apare ca noduli alb-cenuşii cu arii de necroză şi hemoragie. Microscopic, celulele sunt complet nediferenţiate şi sunt dispuse variat: mase solide, acinar, tubular sau papilar.
Tumora sacului vitelin, numită şi tumora sinusului endodermic, apare în forma sa pură în testiculul copiilor sub trei ani. Mai frecvent este asociată cu carcinomul embrionar sau cu coriocarcinomul. Imunohistochimic, în celulele tumorale se poate demonstra alfa feto-proteina.
Coriocarcinomul negestaţional este un neoplasm foarte agresiv care, în formă pură, reprezintă 1% din tumorile testiculare. Histologic, celulele totipotente, reproduc cele două componente ale ţesutului placentar (citotrofoblastul alcătuit din mase de celule cubice cu nuclei centrali şi sinciţiotrofoblastul, care apare ca mase de epiteliu sinciţial cu nuclei pleomorfi şi citoplasmă abundentă, vacuolizată). Aceste două componente ale trofoblastului nu formează vilozităţi placentare, fiind dispuse în mase dezorganizate. Imunohistochimic, poate fi pusă în evidenţă gonadotrefina corionică în sinciţiotrofoblast. Tumora are o evoluţie foarte malignă, dând metastaze viscerale încă din primele stadii.
Teratoamele monodermale sau specializate sunt rare şi se dezvoltă la nivelul ovarului. Un exemplu este struma ovarii, care are structură de glandă tiroidă, putându-se chiar asocia cu sindrom de hiperfuncţie tiroidiană. Un alt exemplu este carcinoidul.
