EliminareaEliminareamedicamentelormedicamentelor

C.9C.9

See: www.veterinarypharmacon.com Prof. Dr. Romeo T. Cristina

Prin eliminarea medicamenteloreliminarea medicamentelor se înteleg toate procesele care conduc la inactivarea farmaconilorinactivarea farmaconilorsi îîndepartareandepartarea lor prin intermediul:

-- rinichiului, rinichiului, -- bilei si tractului digestiv, bilei si tractului digestiv, -- tractului respirator, tractului respirator, -- pieliipielii si mucoaselor, si mucoaselor, -- glandei mamare si placentei,glandei mamare si placentei,

Precum si transformarea chimica a moleculeiPrecum si transformarea chimica a moleculei

Unitatea de masuraUnitatea de masura pentru viteza de eliminare o constituie: timpul biologic de timpul biologic de îînjumatatire.njumatatire.

Prin acesta perioada scursa pâna când cantitatea de substanţa din organism scade la jumatatescade la jumatate din cantitatea initiala si este unitatea de masura este unitatea de masura temporalatemporala care sta la baza transpunerii matematice a procesului de eliminare.

Timpul plasmatic de Timpul plasmatic de îînjumatănjumatăţţire tire t1/21/2 reprezinta constanta de viteza a unui proces exponential.constanta de viteza a unui proces exponential.

Pentru exprimarile ratei eliminarii pe cale renala, s-a adoptat si în medicina veterinara termenul de: clearance renal.clearance renal.Acesta e exprimat în volumul de plasma (ml)volumul de plasma (ml) ocupat de substanţa medicamentoasa excretata pe o perioada stabilita (1min.)(1min.) prin rinichi. Formula clearaceclearace--ului ului va fi:

CuCuCl = VuE x Cl = VuE x ------------, ,

CpCpUnde:Unde:

Cl Cl = clearance exprimat = clearance exprimat îîn ml;n ml;VuEVuE = volum urina eliminat / minut (ml);= volum urina eliminat / minut (ml);CuCu = concentra= concentraţţia (mg%) substania (mg%) substanţţei medicamentoase aflata ei medicamentoase aflata îîn urina;n urina;CpCp = concentra= concentraţţia (mg%) substania (mg%) substanţţei medicamentoase aflata ei medicamentoase aflata îîn plasma.n plasma.

Desigur, se poate face, prin extrapolare, exprimarea clearance-ului pentru: ficat, pulmon etc.ficat, pulmon etc.

Timpul de Timpul de îînjumatatirenjumatatire a unui medicament în organism poate fi influentat de:►► proteinele plasmatice capabile sa lege proteinele plasmatice capabile sa lege

medicamente sub forma de complexe,medicamente sub forma de complexe,►► de posibilitatea depozitarii tisulare sau de posibilitatea depozitarii tisulare sau ►► de rata metabolizarii.de rata metabolizarii.

RinichiulRinichiul ssi bilai bila (prin ficat) sunt organele principale de excretie a medicamentelor, iar

– saliva, – transpiratia, – glanda mamara si – pulmonul

reprezinta caicai secundaresecundare de de excreexcrettieie..

Farmaconii pot fi eliminati prin:

-- urina urina si -- fecale, fecale, unde se regaseste cantitatea cea mai mare de substanta administrata sau produsii rezultati dupa metabolizare.

Substantele liposolubileliposolubile sunt eliminate dificil pe cale renala (datorita pasajului tubular care va conduce la reabsorbtia permanenta).

În cazul legarii puternicelegarii puternice la albuminele plasmatice, rata filtrarii glomerulare ramâne la un nivel scazut.un nivel scazut.

Mare parte din cantitatea de substanta care a fost filtrata sufera un proces de difuzieproces de difuzie îîn sens inversn sens invers la nivel tubularnivel tubular, datorita caracteristicilor hidrofobecaracteristicilor hidrofobe ale moleculelor.

Viteza de eliminare renala:Viteza de eliminare renala:este maritaeste marita când functia renala este afectata.când functia renala este afectata.

Substantele care sunt eliminate foarte bine urinar realizeaza niveluri sanguine crescuteniveluri sanguine crescute în cazul instalarii insuficientei renale.

Substantele care au clearance renal scazutclearance renal scazut sunt indicate în astfel de afectiuni.

ÎÎn fecale: n fecale: vor apare substantele care •• se elimina pese elimina pe cale biliaracale biliara sau cele • secretate de catre mucoasa intestinalasecretate de catre mucoasa intestinala.

Eliminarea:Eliminarea:

►► sudoripara, salivara si prin laptesudoripara, salivara si prin lapte = putin importante cantitativ.

►► respiratorierespiratorie = cale majoracale majora de eliminarede eliminare pt. narcotice.

Unele substante pot concentraconcentra la locul de eliminare si ating concentratii toxice locale,toxice locale, ex. tulburarile renale provocate de compusi pe baza de: mercur, fenoli si de catre antibioticele aminoglicozidice.

Deci:Deci:

Calea de eliminareCalea de eliminare e diferita, functie de proprietatile medicamentelor:

-- cele insolubile p.o. se vor elimina prin tubul digestiv,cele insolubile p.o. se vor elimina prin tubul digestiv,-- cele hidrosolubile sunt eliminate prin rinichi, cele hidrosolubile sunt eliminate prin rinichi, -- iar cele volatile sau gazoase prin pulmoni.iar cele volatile sau gazoase prin pulmoni.

1.1. MajoritateaMajoritatea substantelor ajunse îîn circulatia generalan circulatia generalase elimina dupa ce au fost supuse în prealabil proceselor de metabolizare.proceselor de metabolizare.

2. Forma2. Forma sub care se elimina medicamentele depinde de transformariletransformarile lor suferite în organism.

Penicilina,Penicilina, mare parte (80%)(80%) se elimina renal: -- 20%20% - filtrare glomerularafiltrare glomerulara si si -- 80%80% - excretie tubulara,excretie tubulara,

fiind aproape integral recuperata sub forma sa activa.aproape integral recuperata sub forma sa activa.

Streptomicina si oxitetraciclinaStreptomicina si oxitetraciclina pot fi, de asemenea, în mare parte recuperate sub forma activa din urina. În alte cazuri:Substanta eliminata nemodificat produce leziuniproduce leziuni renale (ex: cantarida).

Acelasi lucru apare si sub actiunea unor metabolitiunor metaboliti

Sulfamida acetilataSulfamida acetilata precipita precipita îîn mediul acidn mediul acid al urinei sub forma de microcristale ascutite care vor leza tubii renalileza tubii renali sau se vor aglomeraaglomera în lumenul acestora.

3.3. O substanta administrata pe cale respiratorie (volatila sau gazoasa) se absoarbe rapidabsoarbe rapid si se elimina tot rapidelimina tot rapid pe aceeasi cale.

4.4. O substanta administrata oraladministrata oral, care trece în circulatia generala si leaga masivleaga masiv la proteinele plasmatice (ex: sulfamidele retard)(ex: sulfamidele retard) sau de cele tisulare (ex. digitoxina)(ex. digitoxina) se va elimina lentelimina lent, mentinându-se în organism mai multe zile.

5.5. Viteza de eliminare a medicamentelorViteza de eliminare a medicamentelor depinde de:

-- calea de administrare, calea de administrare, -- proprietatile fizicoproprietatile fizico--chimice, chimice, -- fixarea pe proteinele plasmatice sau fixarea pe proteinele plasmatice sau îîn n tesuturi, tesuturi, -- transformarile suferite transformarile suferite îîn organism, n organism, -- calea de eliminare.calea de eliminare.

Când o substanta medicamentoasa (cu eliminare renala) nu este metabolizata, timpul de timpul de îînjumatatirenjumatatire poate ajunge la 2020--30 zile.30 zile.

Un medicament care are o buna distributieare o buna distributie în toate compartimentele organismului si care este secretat de catre tubii renali, va avea (în general) timpul de îînjumatatire de 60 minutenjumatatire de 60 minute.

În cadrul eliminarii medicamentelor există situatiile:

1. eliminarea este totalaeste totala pt. toata cantitatea de substanta administrata (atunci se vorbeste de o eliminare realaeliminare reala), sau când,

2. datorita unor cauze diverse, eliminarea e e incompletaincompleta si atunci ea va fi aparentaaparenta..

Eliminarea pe calea renalaEliminarea pe calea renala

Rinichii sunt cea mai importantacea mai importanta cale de eliminare, majoritatea medicamentelor eliminându-se partial sau total pe aici.

Procesul fiziologic al epurarii renale se desfasoara prin treitrei modalitati:modalitati:

a) filtrare glomerulara;a) filtrare glomerulara;b) excretie tubulara;b) excretie tubulara;c) filtrare glomerulara si excretie tubularac) filtrare glomerulara si excretie tubulara

În timpul circulatiei, plasma = filtrata prin glomerul.filtrata prin glomerul.

Membrana glomerulara, (ca si peretele capilar) ▼▼►►►permite trecerea solutiilor si substantelor cu molecula mica.molecula mica.

FiltratulFiltratul trece ►► în tubii renali (captusiti cu celule epiteliale strâns legate între ele, formând o membrana continua cu caracteristici lipoide).

În timpul pasajului sau prin tubii si tubuli de colectare, 99%99% din apa filtrata se resoarbe si urina va fi urina va fi concentrata. concentrata.

Totodata se pot reabsorbi substantele liposolubile liposolubile neionizate,neionizate, producându-se reechilibrareareechilibrarea între plasma si tubii renali.

Trecerea moleculelor organice prin membrana tubulara se realizeaza în aceleasi conditii ca si la celelalte membrane din organism, (adica conform gradientului de conform gradientului de concentratieconcentratie).

Ele depind de:Ele depind de:

- proprietatile fizico-chimice ale substantelor (marimea (marimea moleculei, coeficientul de partaj, pK)moleculei, coeficientul de partaj, pK) si

-- pHpH--ulul din tubii uriniferi.

Numai medicamentele neionizateneionizate pot fi reabsorbite reabsorbite la nivelul epiteliului tubular (forma ionizataionizata a majoritatii acizilor si bazelor slabe este liposolubilaliposolubila)

Ca atare, cantitatea de medicament excretat va fi în concordanta cu pHconcordanta cu pH--ulul continutului tubilor (Henderson-Hasselbach).

Moleculele organiceMoleculele organice sunt electroliti slabielectroliti slabi si la pH-ul urinar sunt prezenti partial ionizatipartial ionizati si partial partial neionizati.neionizati.

În general, excretia medicamentelor cu un pKa de:

►► 3,0 3,0 -- 7,57,5 pt. acizii slabiacizii slabi si ►► 7,5 7,5 -- 10,510,5 pt. bazele slabebazele slabe

e dependenta de pHdependenta de pH si profund afectata de pHpH--ul urinar.ul urinar.

Excretia medicamentelor bazicemedicamentelor bazice- se creste: prin acidifierea urineiprin acidifierea urinei si - se scade: prin alcalinizarea eiprin alcalinizarea ei (si invers).

Astfel, Procaina (baza slaba)Procaina (baza slaba) cu pK = 8,95pK = 8,95 se elimina de 10 10 oriori mai mult în urina acida. Amfetamina Amfetamina se elimina mai putin (5%)(5%) când pHpH--ul ul urinei = 8urinei = 8 (la acest pH este aproape în totalitate neionizata si se resoarbe) si peste 50%peste 50% în urina cu pH = 5pH = 5Aspirina (acid slab)Aspirina (acid slab) cu pK = 3 se elimina de 80 de ori mai mult în urina alcalina ca în cea acida. Schimbarea pHSchimbarea pH--ului urinarului urinar prin acidifierea sau alcalinizarea urinei atrage dupa sine modificarea eliminarii.

Excretia tubularaExcretia tubulara

se realizeaza prin transport specializat în epiteliul tubilor proximali si este cea mai importanta cale de eliminare.

Exista 2 mecanisme2 mecanisme de transport specializat:de transport specializat:

a. care transporta formele ionizateformele ionizate ale medicamentelor acideacide (pt. ac. salicilic, penicilina, (pt. ac. salicilic, penicilina, probenecid, sulfamide acetilate, glucuronizi si esteri probenecid, sulfamide acetilate, glucuronizi si esteri sulfati etc.)sulfati etc.) si

b. care transporta forme ionizate ale medicamentelor bazicebazice (pt. histamina, tiamina, hexametoniu si alti (pt. histamina, tiamina, hexametoniu si alti derivati de amoniu cuaternar etc.).derivati de amoniu cuaternar etc.).

Cele doua mecanismedoua mecanisme au caracteristici ale transportului activ:

- contra gradientului de concentratie

(dependent de aprovizionarea cu energie). - între acizii slabi si între bazele slabe exista

o competitie.

Eliminarea renala poate fi acceleratapoate fi accelerata prin:

-- cresterea diurezei, cresterea diurezei, -- modificarea pHmodificarea pH--ului urinar si ului urinar si -- îîmpiedicarea reabsorbtiei tubulare.mpiedicarea reabsorbtiei tubulare.

Medicamentele metabolizate metabolizate îîn organismn organism se elimina mai usor caci sunt transformare sunt transformare îîn n compusi hidrosolubili.compusi hidrosolubili.

Starea functionalaStarea functionala a rinichilor influenteazainfluenteaza rata de rata de

eliminare. eliminare.

În caz de insuficienta renalainsuficienta renala,, procesul de eliminare este mult mult îîntârziat. ntârziat.

Astfel, streptomicinastreptomicina se elimina normal 6060--80%80% în primele 24 24 h,h, prin filtrare glomerulara.filtrare glomerulara.

În caz de insuficienta renala eliminarea scade pâna la un procent de 2% 2% îîn 24 n 24 hh.

PlenitudineaPlenitudinea tractului digestivtractului digestiv poate influentapoate influenta timpul timpul de de îînjumatatire al unui medicament. njumatatire al unui medicament.

Un medicament hidrosolubilhidrosolubil administrat înainte de furajare poate fi eliminat renal dupa 10 mipoate fi eliminat renal dupa 10 min.n.

Nivelul maximNivelul maxim al eliminarii se va situa la 60 min60 min..,, dupa care va scadea gradualva scadea gradual (datorita filtrarii glomerulare si reabsorbtiei partiale).

Eliminarea pe cale digestivaEliminarea pe cale digestiva

Numeroase medicamente insolubileinsolubile sau putin putin solubilesolubile administrate p.o. au actiune localaactiune locala în tubul digestiv, unde realizeaza concentratii importante si se elimina prin fecaleelimina prin fecale.

Pe cale digestiva se elimina o serie de substante care difuzeaza pasiv, mai rar activ,pasiv, mai rar activ, din plasma prin mucoasele sau glandele digestive.

În salivasaliva se pot elimina o serie de medicamente cum sunt bromurile, iodurile, sarurile de Hg, Bi si Pb.bromurile, iodurile, sarurile de Hg, Bi si Pb.

Prin mucoasa gastricamucoasa gastrica si sucul gastricsucul gastric se elimina, de asemenea, o serie de medicamente cum sunt: alcaloizii si derivatialcaloizii si derivatiii halogenati. halogenati.

Factorii care maresc eliminarea prin mucoasa gastrica sunt:

-- cei care activeaza circulatia locala sicei care activeaza circulatia locala si-- cei care maresc secretia gastrica.cei care maresc secretia gastrica.

Mucoasele

prestomacelor, stomacului glandular prestomacelor, stomacului glandular si asi a intestinuluiintestinuluise comporta ca membrane semipermeabilemembrane semipermeabile pentrumedicamentele din plasma sanguina.

Ele sunt traversatetraversate în ambele sensuri de către fractiunea libera, in functie de gradientul de gradientul de concentratie.concentratie.

Cantitatea de medicament care, dupdupaa administrarea administrarea

oraloralaa,, poate fi regasita în fecale,fecale, este compusa din:

- medicamentul neabsorbit si

- medicamentul revenit în intestin.Medicamentele acceseaza tractul prin:

- peretele intestinal, - secretiile acestuia

- bila, prin difuziedifuzie sau prin transport activ.transport activ.

Excretia biliaraExcretia biliara

Medicamentele cu greutate moleculara micamoleculara mica (sub 150kD) sunt excretate prin rinichi.

Excretia biliara a moleculelor mari, insolubile insolubile îîn lipiden lipide, indica faptul ca membrana dintre bila si sângele sinusoidal hepatic este puternic poroasaeste puternic poroasa si permite penetratia moleculelor si ionilor cu greutate mai micagreutate mai micadecât a proteinelor plasmatice. Marea majoritate a medicamentelor eliminate prin bilaprin bilasunt sub forma conjugata.conjugata.GGlucuronolucurono--conjugatconjugatiii sunt eliminai sunt eliminaţţi prin bila.i prin bila.

Sucul pancreaticSucul pancreatic- poarte antrena, în cazul administrarilor orale prin trecerea sa în interiorul duodenului, tincturile sau chimioterapicele.

Celula hepaticaCelula hepatica- este permeabila pt. medicamentele liposolubile si- limitat permeabila pt. cele polare, ex. antibioticele care ating proportii ridicate în secretia biliara: tetraciclina, cloramfenicolul, rifampicinatetraciclina, cloramfenicolul, rifampicina etc.

Medicamente eliminate prin bila sunt reabsorbite în intestin şi ajung din nou în ficat, unde o parte:

►► intra intra îîn circulan circulaţţia generalăia generală,,

►► sese metabolizează,

►► se elimina din nou pe cale biliarase elimina din nou pe cale biliara în intestin

CCircuitircuitulul enteroentero--hepatichepatic

îîntârzie eliminarea medicamententârzie eliminarea medicamentelorlor(ex. t(ex. tetraciclinetraciclinaa, cloramfenicol, ampicilina, cloramfenicol, ampicilina alte substanţe formeaza acest circuit, menţinând în organism concentraţii utile terapeutic).

Derivaţii de: acac.. salicilic, tetraclorurile, acsalicilic, tetraclorurile, ac.. salicilic, salicilic, halogenahalogenaţţii, unele antibiotice, (tetraciclinele), ii, unele antibiotice, (tetraciclinele), colorancoloranţţii, substanii, substanţţele de contrastele de contrast etc. excretate prin bilăbilă..

Faptul ca majoritatea substanţelor excretate prin bila sunt reabsorbitereabsorbite şi ajung din nou în ficatficat va stabili un dublu circuit de absorbţie şi eliminare cunoscut sub denumirea de circulacirculaţţie gastroie gastro--enteroentero--hepatica.hepatica.

Ionii de: calciu, fosfor, fier, sarurile metalelor grelecalciu, fosfor, fier, sarurile metalelor grelesunt eliminati la nivelul colonuluicolonului. .

MMedicamentele insolubileedicamentele insolubile administrate oral, care nu se absorb prin tubul digestiv (ex: carbunele carbunele medicinal, uleiul de parafina, bentonitele, caolinul, medicinal, uleiul de parafina, bentonitele, caolinul, sarurile de bismut, sulfatul de magneziu, neomicina, sarurile de bismut, sulfatul de magneziu, neomicina, streptomicina, sulfamidele digestivestreptomicina, sulfamidele digestive etc.) se vor elimina odata cu fecalele. odata cu fecalele.

În medicina veterinara exista si cazul special al purgativelor antrachinonicepurgativelor antrachinonice, care sunt absorbite de catre intestinul subtireintestinul subtire, dar care vor fi eliminate prin prin intestinul grosintestinul gros, prin intermediul circulatiei proprii acestui segment.

Eliminarea pe cale respiratorieEliminarea pe cale respiratorie

Suprafata alveolaraSuprafata alveolara împreuna cu vascularizatia pulmonarabogata permit o echilibrare rapidaechilibrare rapida a agentului volatil din sânge si aerul alveolar.

Prin epiteliul alveolelorPrin epiteliul alveolelor se elimina mai ales substante gazoase:gazoase:-- amoniac, amoniac, -- hidrogenul sulfurat, hidrogenul sulfurat, -- ac. cianhidric, ac. cianhidric, -- bioxid de carbon, bioxid de carbon, -- narcotice gazoase (ex: protoxid de azot, ciclopropan, etilena),narcotice gazoase (ex: protoxid de azot, ciclopropan, etilena),-- anestezice volatile (ex: cloroform, eter, halotan, clorura de eanestezice volatile (ex: cloroform, eter, halotan, clorura de etil),til),-- uleiurile volatile (ex: oleum eucalipti, methae, carvi, thymi, uleiurile volatile (ex: oleum eucalipti, methae, carvi, thymi, pini), pini), -- alcool, alcool, -- guaiacol, guaiacol, -- camfor si altele.camfor si altele.

• Unele substante care se elimina partialse elimina partial pe cale respiratorie sunt folosite în tratamentul parazitozelor pulmonare.

• Medicamentele administrate pp..oo.. sau parenteralparenteralpot suferi în organism procese de metabolizare care sa le transforme transforme îîn substante volatilen substante volatile care se elimina pe cale respiratorie.

� Unele medicamente pot fi partial oxidatepot fi partial oxidate la dioxid de carbon si aceasta fractiune va fi excretata pe cale respiratorie.

� În cazul în care carbonul este radiomarcat,carbonul este radiomarcat,cantitatea excretata pe aceasta cale poate fi aceasta cale poate fi masurata.masurata.

Eliminarea prin piele

Calea cutanata poate reprezenta un emonctoriu deloc de neglijat, care completeaza eliminarea renala.Glandele sudoripareGlandele sudoripare (la speciile la care sunt prezente) si în parte glandele sebaceeglandele sebacee reprezinta calea principala de eliminare cutanata. calea principala de eliminare cutanata.

În general, eliminarea cutanata se bazeaza pe: hipersecretia sudoralahipersecretia sudorala si mai putin pe: cea sebaceecea sebacee (importanta doar la oaie),

efectul fiind fiind favorabilfavorabil la nivelul cutisului si fanerelor (ex: antimicoticele, sulful, arsenul etc.),(ex: antimicoticele, sulful, arsenul etc.), dar si defavorabildefavorabil (ex: dermatitele de eliminare produse ex: dermatitele de eliminare produse îîn n general de halogenati).general de halogenati).

Prin par, fanere si stratul cornospar, fanere si stratul cornos al epidermei se elimina arsenul si sulful.

Eliminarea prin glanda mamaraEliminarea prin glanda mamara

LapteleLaptele este un aliment curent pentru om. EliminareaEliminarea medicamentelor în lapte are semnificatie deosebita.Prin laptePrin lapte se elimina: cloroform, fenazocloroform, fenazonănă, plumb, , plumb, mercur si alte metale grele, cofeina, barbiturice, mercur si alte metale grele, cofeina, barbiturice, colistina, bromuri si halogenati, fenilbutazona, colistina, bromuri si halogenati, fenilbutazona, cortizonul, eter, camfor,cortizonul, eter, camfor, substante care imprima miros laptelui.Pericol poate reprezenta excretia de metale excretia de metale radioactiveradioactive ca o consecinta a accidentelor nucleare, ce poate contamina pasunile

Laptele de vacaLaptele de vacaeste de obicei slab acid (pH: 6,5(pH: 6,5--6,9)6,9)comparativ cu plasma (pH 7,2plasma (pH 7,2--7,4)7,4) si, de aceea, tinde stinde săă concentreze medicamente concentreze medicamente alcaline liposolubilealcaline liposolubile.

Majoritatea medicamentelor sunt capabile sa sunt capabile sa treaca din plasma treaca din plasma îîn lapten lapte = probleme de = probleme de toxicitate la copii.toxicitate la copii.

Eliminarea prin oua

La pasariLa pasari unele medicamente difuzeaza: difuzeaza:

-- îîn ovarn ovar si

-- oviductoviduct

fiind incorporate incorporate îîn oua.n oua.Acest fenomen e semnalat pentru sulfamide.

ConcluziiConcluzii

ExcreExcreţţia unui medicamentia unui medicament va fi rapidăva fi rapidă când acesta sau metabolitul său se află în sânge sub formă ionizatăionizată, , puternic polarizatăputernic polarizată,, deoarece astfel este slab reabsorbit din ultrafiltratul tubular.

Excreţia acizilor slabiacizilor slabi sau a bazelor slabebazelor slabe este influenţată de pH pH şşi de difereni de diferenţţele de concentraele de concentraţţieie de la nivelul pereţilor tubilor contorţi renali.

Excreţia unor medicamente este mult acceleratămult accelerată de sistemele de transport activ.

Păstrarea unui aport sangvin bunaport sangvin bun la nivelul rinichiului sănătos şi, dacă nu este excretat activ, de gradul în care medicamentul este cuplat la proteinele plasmatice.

ÎÎncheierea acncheierea acţţiunii medicamentuluiiunii medicamentului este realizată de inactivarea metabolicăinactivarea metabolică, de stocarea în organism, departe de locul de acţiune şi de excreţia simplă.

Acest proces Acest proces îîncepe imediat ce medicamentul ncepe imediat ce medicamentul absorbit va intra absorbit va intra îîn circulan circulaţţie.ie.

Vă mulVă mulțțumesc pentru atenumesc pentru atențțieie