Sedative-hipnotice

În această grupă sunt incluse substanţe care produc o deprimare nespecifică de

diverse intensităţi dar sub toate aspectele a activităţii sistemului nervos central.

Deprimarea activităţii sistemului nervos este dependentă de doza folosită. Astfel, la

doze mici se produce o deprimare cunoscută sub numele de sedare, dozele mai mari au

efect hipnotic, dozele foarte mari produc somn anestezic iar la doze şi mai mari survine

moartea.

În categoria substanţelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai medicamentele cu

această destinaţie. Efectul sedativ se însoţeşte de scăderea anxietăţii. Unele medicamente au un

efect anxiolitic mai intens decât efectul sedativ şi sunt considerate medicamente anxiolitice şi

nu sedativ-hipnotice.

Efectul sedativ constă în:

deprimare psihomotorie cu liniştire

diminuarea reacţiilor psihovegetative

micşorarea performanţelor psiho-motorii

somnolenţă.

Sunt influenţate toate structurile sistemului nervos central dar structurile

inhibitorii par să fie mai sensibile decât structurile cu funcţii excitatorii la efectul acestor

medicamente. La doze subsedative aceste substanţe pot deprima preferenţial

structurile inhibitorii producând o stare de dezinhibiţie manifestată în fapt

ca o stare de excitaţie psihomotorie. Fenomenele se manifestă mai ales la

persoanele în vârstă.

Utilizare terapeutică:

pentru combaterea manifestărilor anxioase (în nevroze, în afecţiuni medicale

cu componentă psihosomatică sau psihovegetativă)

în chirurgie ca premedicaţie

îngrijirea postoperatorie

pentru a favoriza instalarea somnului

pentru relaxarea musculaturii striate (mai ales cînd contractura musculară

este secundară stărilor de tensiune psihică).

De asemenea, se produce o creştere a timpului de reacţie la stimuli care

interesează atât reflexele condiţionate cât şi reflexele necondiţionate. Aceasta poate

determina o creştere importantă a riscului de accidente dacă sunt administrate unor

persoane care desfăşoară activităţi ce impun o reactivitate promptă (de exemplu:

şoferi, controlori de trafic aerian, etc.). Scade de asemenea capacitatea de învâţare

şi memorizare şi implicit performanţele intelectuale.

Efectul hipnotic constă în producerea unei stări de somn din care bolnavul poate fi

trezit, foarte asemănător cu somnul fiziologic. La persoanele cu insomnie

aceste

substanţe scad latenţa somnului, prelungesc durata totală de somn (de

obicei

moderat), cresc profunzimea somnului, scad timpul de veghe şi numărul de

treziri peste noapte.

Somnul fiziologic se caracterizează prin alternanţa unor perioade de somn

cu unde

lente cu perioade de somn cu unde rapide (somn paradoxal sau rapid eye

movement - REM).

Somnul cu unde lente este deosebit de odihnitor şi se asociază cu o

scădere a tonusului

vascular periferic precum şi a altor funcţii vegetative ale organismului. În această

perioadă a

somnului se pot produce vise, frecvent cu caracter de coşmar, de care obişnuit

nu ne aducem

aminte. Somnul REM se caracterizează printr-o activitate electrică a

cortexului

asemănătoare cu cea din starea de veghe şi prin prezenţa unor mişcări rapide

ale globilor

oculari. În această perioadă a somnului se produc visele de care ulterior ne

amintim. Sedativ-

hipnoticele produc, în măsuri diferite, creşterea duratei somnului lent cu

scurtarea duratei

totale şi a numărului perioadelor de somn REM. Rolul fiziologic al alternanţei

perioadelor şi

fazelor de somn nu este cunoscut. Foarte probabil acestea sunt foarte

importante în

menţinerea funcţionalităţii corticale. Administrarea cronică a sedativ-hipnoticelor,

mai ales a

2

compuşilor cu acţiune de lungă durată, poate duce la instalarea unor stări

de nevroză atribuite modificării modelului electrofiziologic al somnului.

După durata somnului produs, hipnoticele se clasifică în:

compuşi cu durată de acţiune scurtă sau medie (2-6 ore), utile mai ales la

persoanele cu insomnie prin deficit de instalare a somnului

compuşi cu durată de acţiune lungă (8 ore sau mai mult), utile, mai ales, la

persoanele cu deficit de menţinere a somnului.

Durata efectului hipnotic depinde de compus, dar şi de doză şi condiţiile ambiante.

Sedativ-ipnoticele deprimă SRAA cu diminuarea consecutivă a procesului de

vigilenţă corticală. Au fost descrise, de asemenea, acţiuni la nivelul creierului limbic.

Ambele efecte contribuind la protejarea scoarţei de influenţele emoţionale excesive.

Mecanismul biochimic al acţiunii hipnotice este incomplet cunoscut. Probabil, hipnoticele

interferă funcţionalitatea unor circuite neuronale le nivelul SNC (noradrenergice,

dopaminergice, serotoninergice şi GABA-ergice).

Reacţiile adverse ale sedativ-hipnoticelor sunt datorate acţiunii deprimante nervos

centrale:

diminuarea performanţelor psihomotorii cu îngreunarea diferitelor activităţi

care presupun atenţie şi îndemânare

starea de oboseală

ameţeală, buimăceală care survin şi persistă mai ales după dozele mari de

sedativ-hipnotice cu acţiune prelungită.

Uneori, în cazul administrării cronice a sedativ-hipnoticelor, aceste

simptome pot deveni permanente. Acţiunea de scurtare a perioadei de somn

REM pare a fi un factor important în producerea unor astfel de reacţii

adverse.

Starea de excitaţie prin dezinhibiţie, care precede uneori somnul, poate fi

neplăcută pentru dozele mari şi în prezenţa stimulilor dureroşi.

La unele persoane sedativ-hipnoticele pot provoca, paradoxal, fenomene de

excitaţie, euforie şi iritabilitate.

La bătrâni survin uneori episoade confuzive.

Repetarea administrării sedativ-hipnoticelor (în special a barbituricelor)

determină treptat o „datorie" de somn REM, iar la oprirea tratamentului

poate apare un „rebound" al acestuia, asociat frecvent cu coşmaruri.

3

Reacţiile alergice, relativ rare, se manifestă de obicei sub formă de erupţii

cutanate morbiliforme.

Folosirea îndelungată a sedativ-hipnoticelor, în doze mari, poate duce la

dependenţă asemănătoare celei produse de alcool.

Sindromul de abstinenţă survine la mai puţin de 24 ore după întreruperea

medicaţiei, în cazul sedativ-hipnoticelor cu acţiune de scurtă durată şi după

mai multe zile în cazul celor cu acţiune prelungită. Intensitatea este

variabilă, fiind în general mai gravă pentru sedativ-hipnoticele cu acţiune

scurtă. Simptomele constau în anxietate, senzaţie de

slăbiciune, tremor,

convulsii şi fenomene psihotice, fiind asemănătoare celor din

abstinenţa

alcoolică, ceea ce impune reluarea tratamentului hipnotic, apoi

întreruperea

lui treptată.

Intoxicaţia acută cu sedativ-hipnotice se manifestă prin anestezie

generală

profundă, cu caracter de comă. Tratamentul constă în favorizarea

eliminării

toxicului, susţinerea funcţiilor vitale şi evitarea complicaţiilor

infecţioase.

Este contraindicată asocierea sedativ-hipnoticelor cu băuturi alcoolice sau

cu alte deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene de potenţare).

Instalarea gradată a efectelor face posibilă utilizarea unor astfel de medicamente fie ca

sedative fie ca hipnotice, în funcţie de doza în care se administrează. Pentru unele

medicamente deprimarea sistemului nervos central este de mică intensitate

astfel încât nu pot fi utilizate decât ca sedative. Printre acestea se numără

diferite bromuri şi o serie de preparate vegetale (Valeriana, Passiflora,

Crataegus, etc.) care sunt actual puţin folosite, bromurile datorită riscului de

toxicitate cumulativă iar în cazul preparatelor vegetale beneficiile terapeutice

par a fi predominant de natură placebo.

Alte substanţe deprimă sistemul nervos central de asemenea natură încât

se pot utiliza numai ca hipnotice (glutetimida, zolpidemul, etc.).

4

MECANISMUL DE ACȚIUNE AL SEDATIV-HIPNOTICELOR

Sedativ-hipnoticele ac ionează pe receptorii GABA localiza i la nivelul membranelor ț ț

neuronale în SNC. Receptorul GABA este un canal de Cl- alcătuit din 5 subunită i care pot fi ț

de mai multe tipuri în func ie de structura polipeptidică: , , , , care la rândul lor ț α β γ δ ε

prezintă mai multe subtipuri. Sedativ-hipnoticele ac ionează asupra receptorului GABAț A

care prezintă ca izoformă majoră configura ia: 2 subunită i ț ț α1, 2 subunită i ț β2 i ș 1

subunitate γ1.

Situsul de legare al GABA se găse te între subunită ile adiacente i (vezi ș ț α ș β

figura).

Situsul de legare al benzodiazepinelor (BZD) este localizat între subunitatea

i , inclusiv pentru receptorii GABA ce con in subunită i 2, 3 i 5. α ș γ ț ț α α ș α

Situsul de legare al barbituricelor (BT) este diferit de cel pentru BZD sau

GABA fiind încă neclar definit - dar se tie că barbituricele nu prezintă ș

selectivitate pentru o anumite izoforme ale receptorului GABA - ac ionează ț

pe toate tipurile de receptori GABAA.

5

Zolpidemul i zaleplona ac ionează asemănător cu BZD dar prezintă ș ț

selectivitate fa ă de izoformele receptorului GABA care con in subunită i 1. ț ț ț α

BZD cresc frecvența de deschidere a canalului de Cl- poten ând ț

inhibi ia ț

determinată de GABA la nivel spinal, hipotalamic, hipocampic, substan ei negre, ț

cerebelului i cortexului cerebral. BZD nu substituie GABA ci doar determină ș

modificări alosterice ale receptorului care vor favoriza ac iunea GABA. ț

BT cresc durata de deschidere a canalului de Cl-. Efectul BT este mai

intens

comparativ cu cel al BZD deoarece BT pot mima ac iunea GABA activând direct ț

canalul de Cl- în paralel cu reducerea ac iunilor neurotransmi ătorilor excitatori (ac. ț ț

glutamic). Datorită multiplelor moduri de ac iune BT au efecte deprimante SNC mult ț

mai intense decât BZD i pot induce anestezia chirurgicală mult mai eficient decât ș

BZD sau alte sedativ-hipnotice.

Benzodiazepinele

Sunt compuşi care prezintă un nucleu benzodiazepinic, nucleu benzenic condensat cu un

heterociclu cu 7 atomi dintre care 2 atomi de azot în poziţiile l şi 4 (mai rar l şi 5 sau 2 şi 3), cu

substituenţi 5-aril şi 7-C1, CF3 sau NO2-.

BZD se împart în:

agoni ti - facilitează ac iunea GABA (diazepam) - modulatori alosterici ș ț

pozitivi

antagoni ti - blochează ac iunea BZD agoniste dar nu i pe cea a BT ș ț ș

(flumazenil)

agoni ti de tip invers - interac ionează cu situsul BZD dar ac ionează ca ș ț ț

modulatori alosterici negativi cu reducerea ac iunii GABA - beta-carbolinele ț

(produc agita ie psihomotorie). ț

Administrate la nevrotici sau în afecţiuni însoţite de tensiune psihică şi anxietate, BZD

înlătură atât anxietatea cât şi simptomele asociate acesteia: emotivitate, astenie, insomnie,

palpitaţii, tulburări digestive funcţionale, etc.

6

Efectul sedativ-hipnotic implică mecanismele GABA-ergice din:

sistemul nervos central

de la nivelul sistemului reticulat activator ascendent

sistemul limbic

fascicol medial al creierului anterior

hipotalamus.

Rezultă o diminuare a procesului de vigilenţă, scăderea participării

în procesele agresive, o deprimare a comportamentului de recompensă şi

pedeapsă precum şi a reacţiilor vegetativ-endocrine la stimulii emoţionali.

Corelată cu efectul sedativ-hipnotic este relaxarea musculară determinată de

inhibarea reflexelor polisinaptice medulare iar la doze mari şi de deprimarea transmisiei

neuromusculare.

Unele benzodiazepine (diazepamul, clonazepamul) au şi acţiune

anticonvulsivantă consecutivă deprimării procesului de difuzare subcorticală a

descărcărilor convulsivante.

FARMACOCINETICA BZD

Din punct de vedere farmacocinetic BZD se absorb în general bine din

intestin. Diazepamul, medazepamul şi triazolamul se absorb rapid, clordiazepoxidul mai

lent. Se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Difuzează bine în creier;

trec, prin bariera placentară, şi în lapte.

Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic după două modele de

biotransformare. Majoritatea compuşilor (diazepamul, medazepamul, clorazepatul, etc.)

suferă iniţial un proces de oxidare microzomială cu formarea de metaboliţi activi,

urmată în timpul doi de glucuronoconjugare cu formarea de compuşi inactivi. Deoarece

procesul de oxidare microzomială este mai lent la vârstnici, prematuri şi hepatici

utilizarea acestui tip de benzodiazepine impune prudenţă în situaţiile amintite. Unele

benzodiazepine (oxazepam, lorazepam) sunt inactivate direct prin

glucuronoconjugare. Deoarece acest proces este puţin afectat de vârstă sau hepatopatii

aceste benzodiazepine sunt de preferat în astfel de situaţii.

Eliminarea produşilor de metabolizare se face majoritar pe cale renală. O mică parte se

elimină prin secreţia biliară şi reintră în ciclul en-terohepatic.

7

INDICAȚII TERAPEUTICE ALE BZD

afecţiuni neuropsihice însoţite de anxietate

în afecţiuni medicale cu manifestări psihosomatice sau psihovegetative

în tratamentul unor forme de insomnie

în pregătirea preanestezică şi îngrijirea postoperatorie

în pregătirea manevrelor endoscopice

în alcoolismul acut

tratamentul convulsiilor

ca miorelaxante (tratamentul spondilozei lombare şi a altor dureri de cauză

vertebrală; boli neurologice, cum ar fi leziunile vechi de neuron motor central sau

scleroza laterală amiotrofică).

REACȚIILE ADVERSE ALE BZD

sedare

reducerea performanţelor psihomotorii

slăbiciune musculară

ataxie

cefalee

tulburări de vedere

vertij

greaţă, vomă, disconfort epigastric, diaree

uneori, mai ales la bătrâni, pot apare reacţii paradoxale: anxietate,

iritabilitate, agitaţie motorie (chiar convulsii), stări confuzionale.

Sunt contraindicate în miastenia gravă (sunt miorelaxante). Trebuie administrate cu

prudenţă la şoferi, dispeceri, şi în general la cei care mânuiesc maşini de precizie sau

periculoase.

Trebuie evitată asocierea altor deprimante centrale şi îndeosebi a băuturilor alcoolice.

Nitrazepamul (5 - 10 mg seara la culcare), flurazepamul (15 - 30 mg seara la

culcare), flunitrazepamul (1 - 2 mg seara la culcare) şi triazolamul (0,25 - 1 mg seara la

culcare) sunt derivaţi benzodiazepinici cu acţiune sedativă şi hipnotică rapidă, de

durată medie. Sunt preferate ca hipnotice deoarece reduc mai puţin somnul paradoxal,

realizând un somn asemănător somnului fiziologic.

8

Unele substanţe (flunitrazepamul) sunt folosite şi pentru inducerea anesteziei

sau pentru narcoanalgezie. Provoacă de asemenea relaxare musculară.

Nu determină inducţie enzimatică semnificativă. Au toxicitate redusă iar riscul

de dependenţă este considerat mai mic comparativ cu barbituricele.

Alte benzodiazepine (diazepamul, clordiazepoxidul, bromazepamul,

oxazepamul, lorazepamul, etc.) sunt preferate ca anxiolitice

Barbituricele

Barbituricele sunt derivaţi ai acidului barbituric (compus cu nucleu pirimidinic,

rezultat din condensarea ureii cu acid malonic)

Barbitalul, primul compus utilizat terapeutic (în 1903 de către Fisher şi von Mering) nu

mai este folosit.

Actual sunt folosiţi numeroşi derivaţi obţinuţi prin diferite substituiri la C5, C2

sau la N-ul nucleului de bază. Compuşii activi ca hipnotice prezintă radicali alifatici,

aliciclici sau aromatici la C5; numărul optim de atomi ai celor doi radicali este de 5-8.

Prezenţa unor radicali asimetrici nesaturaţi sau halogenaţi creşte acţiunea hipnotică.

Substituentul 5-fenil conferă proprietăţi anticonvulsivante. Când radicalii substituenti au

catenă ramificată sau cu structură aliciclică acţiunea este de scurtă durată. In general,

modificările structurale care cresc liposolubilitatea cresc intensitatea efectului hipnotic

dar scurtează inducţia şi durata acţiunii şi grăbesc metabolizarea.

Înlocuirea cu sulf a oxigenului de la C2 (tiobarbiturice) sau metilarea la N creşte

liposolubilitatea şi scurtează durata acţiunii. Astfel de derivaţi se folosesc ca anestezice

intravenoase.

În funcţie de doză barbituricele au acţiune sedativă, hipnotică sau

anestezică generală.

Deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific şi se

manifestă

la nivelul scoarţei cerebrale, sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului.

Chiar

la doze mici este deprimat sistemul reticular activator ascendent. In

principal,

barbituricele facilitează şi prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA.

La

dozele uzuale se fixează pe receptorii GABA-ergici, probabil pe alte sedii decât

cele

pentru GABA şi benzodiazepine, inducând modificări conformaţionale ce

favorizează

starea deschisă a canalelor pentru clor, cu hiperpolarizare şi inhibiţie

consecutivă.

9

Dozele mari ar activa direct canalele de clor. În plus, barbituricele diminua

acţiunea depolarizantă a glutamatului (neurotransmiţător excitator în SNC).

FARMACOCINETICA BT

În funcţie de compus şi de necesităţile terapeutice barbituricele pot fi

administrate intern, intrarectal sau injectabil intravenos

sau

intramuscular .

Absorbţia barbituricelor este în general bună. Compuşi cu durată de acţiune

scurtă sau intermediară (ciclobarbital, amobarbital), se absorb mai bine

decât cei cu durată de acţiune lungă (fenobarbital).

Compuşii liposolubili se leagă parţial de proteinele plasmatice, se distribuie

repede sistemului nervos, redistribuirea către alte ţesuturi se face relativ

repede, epurarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică.

Compuşii cu liposolubilitate redusă se leagă puţin de proteinele plasmatice,

se distribuie mai lent la creier, redistribuirea către alte ţesuturi şi apoi

epurarea este de asemenea mai lentă.

Epurarea BT se face atât prin metabolizare hepatică cât şi prin eliminare

renală.

Barbituricele trec uşor în sângele fetal. în proporţie mică sunt secretate în

laptele matern.

Metabolizarea, predominant hepatică, se face în principal prin oxidarea

radicalului la C5 cu formarea de compuşi carboxi, hidroxi, ceto şi prin

deschiderea nucleului barbituric. N-dezalchilarea compuşilor N-metilaţi şi N-

glucozilarea reprezintă căi metabolice secundare.

Metaboliţii inactivi se elimină renal. Fenobarbitalul se elimină urinar 20-

30% nemodificat. Proporţia eliminării barbituricelor creşte prin

alcalinizarea urinii, fapt important practic în tratamentul

intoxicaţiei

acute cu barbiturice.

Cantităţi mici de barbiturice se elimină prin bilă, fecale şi secreţia lactată.

Barbituricele, mai ales compuşii cu timp de înjumătăţire

lung

(fenobarbitalul), au acţiune inductoare asupra enzimelor

microzomiale

şi a altor enzime hepatice (excepţie face secobarbitalul). Efectul se

instalează în câteva zile de la începerea tratamentului şi se menţine

un

timp (zile-săptămâni) după întreruperea acestuia. Se produce o

10

creştere caracteristică a cantităţii de citocrom P-450,

glucuronil-

transferază, ALS-sintetază (enzimă mitocondriala cu rol în sinteza

porfirinelor), aldehiddehidrogenază. Consecutiv creşte

viteza metabolizării hepatice a unor compuşi fiziologici, a unor

medicamente administrate concomitent, precum şi a

însuşi barbituricului (autoinducţie enzimatică).

Fenobarbitalul are anumite particularităţi privind metabolizarea hepatică şi anume

creşte metabolismul sărurilor biliare şi are acţiune coleretică, putând fi folosit în

cazuri selecţionate de colestază. Deoarece măreşte prin inducţie enzimatica acţiunea

glucuroniltransferazei hepatice şi cantitatea de proteină Y (care intervin în conjugare şi

transportul bilirubinei), este indicat în tratamentul stărilor de hiperbilirubinemie

neconjugată şi pentru profilaxia icterului nuclear.

Acţiunea inductoare a enzimelor metabolizante trebuie avută în vedere atunci când

fenobarbitalul se asociază altor medicamente -hipnoticul scade activitatea

anticoagulantelor orale, a digitoxinei, griseofulvinei şi a unor hormoni steroizi

(se recomandă doze mai mari din acesta din urmă, iar la oprirea administrării barbituricului,

scăderea dozelor).

INDICAȚII TERAPEUTICE ALE BT

tratamentul insomniilor - în insomnii trebuie administrate în cure scurte,

intermitente, pentru a evita dereglarea tipului fiziologic de somn şi apariţia

toleranţei şi a dependenţei.

premedicaţie în anesteziologie

în doze mici, pot fi indicate şi pentru acţiune sedativă în stări de anxietate,

agitaţie

ca medicaţie adjuvantă în afecţiuni care necesită sedare (hipertensiune

arterială, tulburări digestive, tireotoxicoză, hiperexcitabilitate, sindrom

nevrotic în menopauză)

în stări de agitaţie psihomotorie indusă de diferite medicamente (stimulante

psihomotorii, simpatomimetice etc.). BZD sau alte sedative sunt de preferat

ca sedative.

11

antiepileptice sau în alte stări convulsive (intoxicaţii cu excitante centrale,

tetanos, eclampsie).

În funcţie de durata efectului hipnotic (care este direct proporţional cu timpul de

înjumătăţire plasmatic al compusului) barbituricele se clasifică în:

1. barbiturice cu acţiune de durată lungă (peste 8 ore - fenobarbitalul,

barbitalul)

2. barbiturice cu acţiune de durată medie (2-7 ore - amobarbitalul,

ciclobarbitalul)

3. barbiturice cu acţiune de durată scurtă (pentobarbitalul).

REACȚII ADVERSE ALE BT

somnolenţă şi diminuarea performanţelor psihomotorii

nelinişte şi iritabilitate

La bătrâni, sau în prezenţa durerii, barbituricele pot provoca o stare

confuzională.

Tratamentul prelungit duce deseori la dereglarea modelului fiziologic de

somn. La întreruperea medicaţiei pot apare fenomene de rebound (insomnie,

somn neodihnitor cu coşmaruri, tulburări psihice şi de afect).

Reacţiile alergice, destul de rare, se pot manifesta prin dermatită (mai ales

erupţii morbiliforme), rareori leziuni hepatice (care pot fi grave).

Administrarea zilnică de barbiturice dezvoltă toleranţă datorită în parte

metabolizării mai rapide, în parte micşorării sensibilităţii neuronale. Efectul hipnotic

scade după 1-2 săptămâni de tratament, dozele eficace crescând progresiv. Sensibilitatea la

acţiunea toxică se păstrează în mare măsură.

Toleranţa este încrucişată pentru hipnotice, alcool, anestezice generale şi parţial

pentru alte sedative. Tratamentul îndelungat cu doze mari (400 - 800 mg/zi) provoacă

relativ frecvent fenomene de intoxicaţie cronică, cu stare confuzivă, tulburări

afective, nistagmus, dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta

dependenţă fizică şi psihică; sindromul de abstinenţă este uneori grav (mai ales pentru

compuşii cu durată scurtă de acţiune) şi constă în modificări electroencefalografice,

nervozitate, agitaţie, insomnie, tremor iar în cazurile grave chiar delir şi convulsii.

12

Toxicitatea acută este relativ mică, totuşi, intoxicaţia în scop de suicidar sau prin

supradozare terapeutică (favorizată de dezvoltarea toleranţei şi de starea confuzivă) este

frecventă.

o Insuficienţa hepatică şi renală marcate cresc toxicitatea, interferând în

funcţie de compus cu procesul de inactivare şi eliminare.

o Dozele care produc intoxicaţie gravă sunt de aproximativ 20 de ori mai mari

decât cele terapeutice; dozele mortale sunt cuprinse între 3 - 10 g, uneori mai

mari. Bolnavul prezintă iniţial o stare precomatoasă (bolnavul îşi pierde

conştienţa şi trece în somn anestezic superficial) care evoluează către comă,

cu deprimarea respiraţiei şi circulaţiei.

o Uneori apar leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare.

o Dacă doza este foarte mare moartea poate surveni prin stop respirator şi

colaps circulator cu insuficienţă renală acută.

o Diagnosticul se pune în funcţie de împrejurările intoxicaţiei şi prin

determinarea compusului sau a metaboliţilor săi în sânge sau urină.

În funcţie de condiţiile producerii intoxicaţiei, de timpul scurs şi de compusul cu care

s-a produs intoxicaţia pot fi utile diferite măsuri terapeutice:

provocarea vomei, eventual spălaturi gastrice (dacă toxicul a fost înghiţit);

susţinerea respiraţiei (intubaţie, aspirarea secreţiilor, respiraţie artificială),

susţinerea circulaţiei (transfuzie cu sânge sau substituenţi coloidali, eventual

noradrenalină sau dopamină)

sus inerea funcţiei renaleț (administrarea de lichide şi sare în cantităţi

suficiente);

alcalinizarea urinei (favorizează eliminarea unor barbituricele - de ex.

fenobarbital);

diureză osmotică (se administrează manitol);

dializă peritoneală sau hemodializă;

antibioterapie (scade frecvenţa complicaţiilor infecţioase pulmonare).

13

Barbituricele sunt contraindicate:

la persoane cu alergie specifică

insuficienţă renală

insuficien ă hepatică avansată ț

porfirie hepatică (poate fi declanşată o criză severă, mergând până la

paralizie şi moarte, datorită stimulării sintezei porfirinelor prin acţiune

inductoare enzimatică hepatică).

Fenobarbitalul este un barbituric cu acţiune lentă şi prelungită (efectul apare la

circa l oră de la administrarea orală şi se menţine 8 ore sau mai mult). Este folosit ca

hipnotic pentru menţinerea somnului (100 mg la culcare), ca sedativ (15-30 mg de 2 - 3

ori/zi) şi ca anticonvulsivant în tratamentul epilepsiei (în marele rău) sau în alte

stări

convulsive acute (injectat intramuscular sau intravenos - ! nu în cazul preparatului

românesc).

Amobarbitalul, ciclobarbitalul, secobarbitalul sunt barbiturice cu o durată de

acţiune medie sau scurtă. Efectul se instalează în 15 - 30 minute şi durează 2-7 ore (în

funcţie de doză şi de condiţii). Sunt de preferat fenobarbitalului, atunci când insomnia se

datorează dificultăţii de adormire.

Alte sedative

Benzoctamina are proprietăţi sedative, anxiolitice şi hipnotice. Este bine suportată

chiar de bătrâni şi nu deprimă respiraţia. Doza orală este de 10 mg de 3 ori/zi ca sedativ

sau anxiolitic şi 20 mg la culcare ca hipnotic. Se poate injecta intramuscular sau intravenos

lent, 10 - 20 mg.

Hidroxizina are proprietăţi sedative, anxiolitice, antiemetice şi antihistaminice,

efecte ce durează 6-8 ore. Se administrează obişnuit oral 50 - 100 mg/zi. La nevoie poate fi

injectată intramuscular, chiar intravenos lent.

14

Alte hipnotice

Zolpidemul (derivat imidazopiridinic) este folosit ca hipnotic administrat intern (5 -

10 mg, înainte de culcare). Grăbeşte instalarea, creşte durata şi ameliorează calitatea

somnului. Nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant. Deşi

structural

diferit, mecanismul acţiunii este asemănător benzodiazepinelor la nivelul

receptorului GABA-ergic. Are toleranţă bună, risc de dependenţă mic.

Zopiclona este folosită ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mg la vârstnici şi hepatici; înainte

de culcare). Are proprietăţi asemănătoare benzodiazepinelor şi acţionează de

asemenea asupra receptorilor GABA-ergici. Are efect hipnotic, sedativ, anxiolitic,

miorelaxant şi anticonvulsivant. Nu produce inducţie enzimatică.

Glutetimida se foloseşte ca sedativ şi hipnotic (doza hipnotică este 250-500 mg).

Efectul se instalează rapid (20 - 30 minute) şi durează 6-7 ore. Nu are acţiuni fetale.

Este inductor enzimatic, este contraindicată în porfiria hepatică.

Metaqualona are proprietăţi hipnotice, sedative şi anxiolitice, este

antispastic,

antitusiv, anestezic local şi slab antihistaminic. Efectele sunt de durată scurtă-

medie.

Bromizovalul este un sedativ şi hipnotic, cu acţiune slabă, care se menţine 4-5 ore.

Nu dă efecte secundare.

Cloralhidratul (un alcool) are acţiune hipnotică rapidă (20-30 minute) şi durată

medie (5-7 ore). Doza hipnotică este de l g. Produce un somn liniştit, foarte

asemănător celui fiziologic deoarece practic nu influenţează somnul

paradoxal.

Are şi efect anticonvulsivant. După administrare, cloralhidratul este convertit în

tricloretanol (C13C - CH2OH), care este cauza imediată a somnului. Acesta este

metabolizat în ficat şi eliminat urinar conjugat cu acidul glucuronic, sub formă de acid

urocloralic, ca acid tricloracetic sau ca atare. Se administrează oral şi în clisme

(asociat cu protectoare ale mucoaselor deoarece are efecte iritante puternice).

Produce toleranţă rapid. Este contraindicat la cardiaci, în bolile hepatice şi bolile

15

renale grave (are oarecare toxicitate pentru miocard, parenchim hepatic şi

renal). Este actualmente puţin folosit.

Paraldehida (poliester rezultat din condensarea a trei molecule de acetaldehidă) este

un sedativ şi hipnotic eficace care are şi efecte anticonvulsivante. Are

gust

neplăcut şi imprimă un miros dezagreabil respiraţiei. Este folosit rareori, mai ales în

stări de excitaţie ale alcoolicilor şi pentru combaterea convulsiilor acute. Este

contraindicat la pulmonari şi hepatici.

16