103
AMINOGLICOZIDE
AMINOGLICOZIDE
Aminoglicozidele reprezintă, după betalactamine, familia de antibiotice cu cea mai largă utilizare terapeutică; constituie o clasă aparte de antibiotice cu acţiune importantă asupra bacteriilor Gram-negative.
Sunt antibiotice cu structură heterozidică → constituite dintr-un aglicon (genină) de care se leagă glicozidic un număr variabil de oze.= sunt denumite şi aminozide sau aminociclitoli.
Utilizarea lor trebuie făcută cu precauţie datorită potenţialului nefrotoxic şi ototoxic pe care îl posedă.
Sunt antibiotice cu acţiune de cele mai multe ori bactericidă în concentraţii scăzute, toate aminoglicozidele pot fi doar bacteriostatice
Aminoglicozide
Primele aminoglicozide descoperite au fost molecule naturale, produse de specii de:
Streptomyces (streptomicina, neomicinakanamicina, tobramicina) sau Micromonospora (gentamicina, sisomicina).
Pornind de la aminoglicozidele naturale, prin procedee de semisinteză au fost ulterior concepute molecule:
mai puţin sensibile la inactivarea enzimatică indusă de bacteriile rezistente şi cu o toxicitate mai redusă
Ex. amikacina, netilmicina etc.
Aminoglicozide
Proprietǎţi generale
Sunt substanţe hidrosolubile şi mai puţin liposolubile, termostabile şi active la diferite valori ale pH-ului.
Aminoglicozidele sunt destul de stabile → pentru administrare orală sau parenterală se utilizează sarea sulfat.
Aminoglicozidele sunt mai eficiente asupra microorganismelor care se multiplică rapid, acţionând şi în final distrugând bacteria prin mai multe mecanisme.
Nu au nevoie decât de un contact scurt cu bacteria pentru a o distruge.
Aminoglicozide
Mecanism de acţiune
Mecanismul principal de acţiune este prin interferarea sintezei proteice bacteriene.
Pentru a ajunge la ribozomi ele trebuie să treacă prin peretele bacterian, iar apoi prin membrana celulară.
Datorită polaritaţii acestor compuşi este necesară implicarea unui mecanism specializat de transport.
În prima fază este importantă legarea aminoglicozidei de componentele anionice din membrana celulară → această fază este dependentă de concentraţie.
Aminoglicozide
Mecanism de acţiune
Următorii paşi sunt energetico-dependenţi şi implică transportul moleculei polare a aminoglicozidului prin membrana citoplasmatică, urmată de interacţiunea cu ribozomii.
Energia necesară pentru acest transfer este, probabil, potenţialul membranei.
Acest proces este mai eficient când energia necesară este generată prin procese aerobice.
Transportul prin membrana celulară este facilitat de un pH alcalin.
Aminoglicozide
Mecanism de acţiune
Locul intracelular de acţiune al aminoglicozidelor este ribozomul, la nivelul subunităţilor 30S, dar şi 50S (se leagă mai ales la prima).
După fixarea ireversibilă de ribozomi, aminoglicozidele perturbă iniţierea sintezei proteice bacteriene (etapa elongării)
inducând o transcripţie eronată a ARN-ului mesager.
Aminoglicozide
Cunoscând aceste aspecte ale modului de acţiune se pot trage concluzii importante pentru activitatea clinică:
în primul rând, se va ţine seama de faptul că foarte importantă este concentraţia extracelulară a antibioticului.
eficacitatea acestuia creşte dacă vârful plasmatic sau concentraţia lui în ţesuturi este de 4-8 ori mai ridicată decât CMI (concentraţia minimă inhibitorie).
datorită necesităţii oxigenului în procesul de transport prin membrana celulară, bacteriile anaerobe sunt rezistente, tot aşa cum antibioticul este inactiv în ţesuturile mai puţin oxigenate.
Aminoglicozide
Acţiunea lor este bactericidă, deşi nu este încă pe deplin elucidat mecanismul prin care se ajunge la distrugerea bacteriei.
Acţiunea aminoglicozidelor este potenţată de antibioticele betalactamice (peniciline, cefalosporine).
modificările produse de antibioticele betalactamice în peretele celular permit o pătrundere mai uşoară a aminoglicozidelor în bacterie.
Aminoglicozide
Clasificare
Aminoglicozidele pot fi clasificate din punct de vedere al structurii chimice, mai exact după natura agliconului, în:
Aminoglicozide cu aglicon streptidinic
Aminoglicozide cu aglicon 2-dezoxistreptaminic
Aminoglicozide
Aminoglicozide cu aglicon streptidinic
Streptomicina este un antibiotic natural izolat din culturi de Streptomyces griseus, în prezent obţinându-se prin biosinteză. datorită caracterului bazic, streptomicina poate forma săruri → în terapie se utilizează sulfatul de streptomicină.
Dihidrostreptomicina este analogul streptomicinei. iniţial s-a crezut că dihidrostreptomicina este mai puţin toxică, însă ulterior s-a constatat că efectul ototoxic se instalează lent, dar ireversibil → motiv pentru care, în prezent, utilizarea sa este recomandată numai pentru aplicaţii locale.
Aminoglicozide
Aminoglicozide cu aglicon 2-dezoxistreptaminic
Între aminoglicozidele cu aglicon 2-dezoxistreptaminic apar diferenţe structurale în ceea ce priveşte natura ozelor şi poziţiile de legare ale acestora de aglicon.
neomicine, paromomicine
kanamicine, gentamicine şi analogi
Aminoglicozide
Neomicine, paromomicine
Neomicinele reprezintă un ansamblu de aminoglicozide (neomicinele A, B, C) izolate în 1949 din culturi de Streptomyces fradiae, de către Waksman şi Le Chevalier. toate neomicinele au în structură o componentă comună numită neozamină.
Paromomicinele sunt produşi de fermentare ai Streptomyces rimosus, care produce două paromomicine: I şi II.
structura acestora este foarte asemănătoare cu cea a neomicinelor. spectrul de activitate antibacteriană este superior neomicinei, dar, la fel ca neomicina, nu se administrează parenteral.
Aminoglicozide
Kanamicine, gentamicine şi analogi
Kanamicinele au fost izolate din culturi de Streptomyces kanamicetycus, fiind descoperite în Japonia; dintre cele trei kanamicine (A, B, C), se foloseşte kanamicina A, sub formă de sulfat → din anul 1957, când a intrat în terapeutică.
Gentamicinele au fost izolate din culturi de Micromonospora purpureea, de către Weinstein, în 1963.
gentamicina utilizată în terapie reprezintă un amestec al mai multor gentamicine (C1, C2, C1A).
Aminoglicozide
Analogii structurali ai kanamicinei: tobramicina
au fost obţinuţi pentru a împiedica acţiunea unor enzime inactivatoare, produse de bacterii. aceasta s-a realizat prin aducerea unor modificări structurale la nivelul moleculei de kanamicină, rezultând analogi mai activi.
Analogii structurali ai gentamicinei: sisomicina, netilmicina
sunt mai stabili la acţiunea dezactivatoare a enzimelor bacteriene, fiind indicaţi în infecţii cu germeni rezistenţi la gentamicină.
Aminoglicozide
Interesează, mai mult, clasificarea din punctul de vedere al spectrului antibacterian:
Aminoglicozide cu spectru îngust În această grupă sunt incluse streptomicina şi dihidrostreptomicina, care sunt active mai ales asupra bacteriilor gram-negative aerobe.
Aminoglicozidele cu spectru larg Neomicina, framicetina (neomicina B), paromomicina şi kanamicina, au spectru de activitate mai larg decât streptomicina, care mai cuprinde, deseori, şi numeroase bacterii gram-pozitive, la fel ca şi multe bacterii gram-negative. Gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina şi netilmicina sunt aminoglicozidele cu spectrul extins care include Pseudomonas aeruginosa.
Aminoglicozide
Se mai poate face o clasificare din punct de vedere al modului de obţinere a aminoglicozidelor:
Aminoglicozide din generaţia I
Aminoglicozide din generaţia II
Aminoglicozide din generaţia III
Aminoglicozidele diverse
Aminoglicozide
Aminoglicozide din generaţia I
În generaţia I intră aminoglicozidele „clasice”, biosintetice, naturale: streptomicina, kanamicina, neomicina, spectinomicina.
După 1965, utilizarea acestor aminoglicozide devine limitată sau chiar, în mare parte, sunt abandonate, datorită:
dezvoltării plurirezistenţei bacteriene, toxicităţii şi mai ales, apariţiei antibioticelor moderne, printre care şi aminoglicozidele de generaţia II şi III.
Aminoglicozide
Aminoglicozide din generaţia II
În generaţia II sunt incluse preparate biosintetice noi: gentamicina, tobramicina şi sisomicina.
Gentamicina şi tobramicina s-au impus în terapie, având un spectru antibacterian larg, activitate bactericidă superioară, toxicitate mai uşor de controlat.
Sisomicina nu se mai foloseşte la ora actuală, deoarece, prin acilare s-a obţinut netilmicina semisintetică, net superioară, încadrată în generaţia III
Aminoglicozide
Aminoglicozide din generaţia III
Din generaţia III fac parte antibiotice obţinute prin semisinteză chimică, prin acilarea unor aminoglicozide biosintetice.
astfel, prin acilarea kanamicinei, au rezultat amikacina, dibekacina şi hebekacina, iar prin acilarea sisomicinei au rezultat netilmicina, episisomicina şi sagamicina.
aceste aminoglicozide au reprezentat un mare progres, → produsele fiind foarte active pe germenii sensibili, mai puţin toxice şi greu inactivate de mecanismele bacteriene de rezistenţă (în special amikacina).
Aminoglicozide
Aminoglicozidele diverse
Cu o structură chimică oarecum diferită de aminoglicozidele tipice, apramicina este, însă, destul de asemănătoare pentru a fi inclusă în această grupă.
Structura spectinomicinei este mai puţin obişnuită (de tip pirano-ciclohexano-dioxanică), dar ca mecanism de acţiune şi spectru antimicrobian este foarte apropiată de aminoglicozide.
Aminoglicozide
Spectru de acţiune
Streptomicina şi dihidrostreptomicina au un spectru relativ restrâns, iar rezistenţa este foarte răspândită pentru aceste antibiotice.
totuşi, există un număr de stafilococi, chiar unii streptococi şi bacili gram-negativi încă sensibili, printre care tulpini de Actinomyces bovis, Pasteurella spp. E. coli, Salmonella spp., Campylobacter fetus, Leptospira spp. şi Brucella spp. Mycobacterium tuberculosis, de asemenea, este încă sensibil la streptomicină.
Aminoglicozide
Spectru de acţiune
Neomicina, framicetina şi kanamicina au spectru mai larg decât streptomicina, iar utilizarea lor clinică este îndreptată deseori împotriva speciilor gram-negative ca E. coli, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Acinetobacter spp.
În general, noile aminoglicozide, ca gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina, netilmicina, isepamicina, dibekacina, arbekacina au spectru larg comparativ cu streptomicina şi kanamicina, fiind deseori foarte eficiente împotriva unei varietăţi largi de bacterii aerobe;
sunt active şi asupra Pseudomonas aeruginosa, în special tobramicina.
Aminoglicozide
Spectru de acţiune
Conform unui studiu recent, isepamicina exercită, in vitro, o activitate de 2-4 ori mai mare decât amikacina asupra membrilor familiei Enterobacteriaceae, dar amândouă au activitate similară asupra Pseudomonas aeruginosa.
Arbekacina, un aminoglicozid folosit pe scară largă în Japonia, a demonstrat a avea cel mai larg spectru antibacterian.
Aminoglicozide
Spectru de acţiune
Bacteriile anaerobe şi fungii nu sunt sensibili la aminoglicozide,
iar streptococii sunt doar moderat sensibili, dacă nu chiar
rezistenţi.
Spectinomicina este activă împotriva a numeroase tulpini de
streptococi, un număr mare de bacterii gram-negative şi
Mycoplasma spp.; cele mai multe Chlamydia spp. sunt
rezistente la acest antibiotic.
Aminoglicozide
Spectru de acţiune
Apramicina, aprobată în terapia veterinară din 1980, este utilizată pentru ţinerea sub control a infecţiilor produse de germeni gram-negativi, mai ales Esherichia coli şi Salmonella, la viţei şi purcei.
este activă, de asemenea, împotriva Proteus, Klebsiella, Treponema şi Mycoplasma spp.
Apramicina este toxică la pisici, în schimb la majoritatea celorlalte specii este considerată sigură (administrarea dozei orală mărită de 3-6 ori rar produce toxicitate).
Aminoglicozide
Absorbţie
Aminoglicozidele se absorb nesemnificativ (<10%) din tractul gastro-intestinal.
Nu sunt inactivate de către conţinutul intestinal şi se elimină sub formă activă prin fecale.
De altfel, neomicina, apramicina şi spectinomicina, datorită absorbţiei intestinale foarte reduse se utilizează pentru tratarea infecţiilor locale de la acest nivel, de exemplu determinate de Escherichia coli sau Salmonella.
Totusi, enteritele sau alte modificări patologice pot creşte absorbţia, iar în insuficienţă renală se pot acumula niveluri toxice.
Aminoglicozide
Absorbţie
Administrate i.m se absorb aproape complet (>90% disponibilitate), vârful plasmatic fiind atins în aproximativ 30-90 minute. Absorbţia după injectarea s.c. se poate prelungi, astfel încât concentraţia maximă serică se realizeazǎ într-un interval de 14-120 minute.
Absorbţia este foarte rapidă atunci când se administrează în cavităţi (intraperitoneal) după administrarea intraperitoneală, deoarece absorbţia poate fi rapidă, substanţială → poate determina efecte adverse serioase.
Aminoglicozide
Absorbţie
Se pot administra şi i.v. - în bolus sau în perfuzii intermitente sau continue.
perfuzarea continuă sau administrarea în bolus prezintă un risc mare de toxicitate totuşi, perfuziile intermitente, o dată pe zi, sunt mai sigure
Niveluri serice bactericide ale aminoglicozidelor pot fi atinse după infuzii intrauterine repetate, mai ales în endometrite.
Aminoglicozide
Distribuţie
După administrarea i.v. distribuţia este completă după o oră.
Datorită polarităţii lor, la pH-ul fiziologic, aminoglicozidele se distribuie în fluidul extracelular
cu minimă penetrare în majoritatea ţesuturilor, cu
excepţia rinichilor (unde se acumulează în cortexul renal) şi în
endolimfa urechii interne.
Aminoglicozide
Distribuţie
Compartimentul fluidelor extracelulare reprezintă aproximativ 25 % din greutatea totală a organismului.
Volumul acestuia influenţează mult concentraţia aminoglicozidelor.
La rândul său volumul este dependent de mai mulţi factori, ca de exemplu deshidratarea.
Distribuţia volumului aminoglicozidelor poate creşte la animalele cu insuficienţă cardiacă şi la cele cu ascită; nou-născuţii au, şi ei, un compartiment al fluidelor extracelulare mai mare raportat la greutatea lor.
Aminoglicozide
Distribuţie
Aminoglicozidele nu se leagă apreciabil la proteinele plasmatice (<20%).
Ating concentraţii terapeutice în lichidul sinovial, pleural şi chiar peritoneal mai ales dacă există o stare inflamatorie.
Totuşi, niveluri plasmatice terapeutice nu se ating în LCR, fluidul ocular, lapte, lichidele intestinale sau în secreţia prostatică.
Concentraţiile în ţesutul fetal şi în lichidul amniotic sunt foarte scăzute la majoritatea speciilor.
Aminoglicozide
Metabolism şi excreţie
Antibioticele aminoglicozide se acumulează în ţesutul renal pentru o perioadă foarte lungă de timp,
ceea ce determină restricţii în administrarea lor la speciile ale căror produse şi subproduse intră în consumul uman.
Astfel, gentamicina administrată injectabil, poate fi decelată timp de 1 an!
Aminoglicozide
Metabolism şi excreţie
Iniţial a fost sugerată o perioadă de remanenţă de 18 luni după administrarea gentamicinei la bovine → în prezent gentamicina nu este recomandată la această specie.
Purceii pot fi tratati cu gentamicină din a treia zi de viaţă, dar chiar şi în această situaţie, unele ţări au adoptat perioade de remanenţă de 40 de zile.
Aminoglicozide
Metabolism şi excreţie
La toate speciile de animale, antibioticele aminoglicozide se elimină nemetabolizate pe cale renală sau prin fecale.
Aminoglicozidele se elimina nemodificate în urină, prin filtrare glomerulară.
Ratele de filtrare glomerulară diferă între specii şi de multe ori sunt mai mici la animalele nou-născute
ceea ce explică sensibilitatea la aminoglicozide a viţeilor nou-născuţi şi a căţeilor.
Aminoglicozide
Indicaţii terapeutice
Există mai multe antibiotice aminoglicozide care au fost descoperite şi utilizate în medicina veterinară.
In prezent sunt utilizate, mai frecvent, în medicina veterinară: amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina şi streptomicina.
În ciuda nefrotoxicităţii crescute, aminoglicozidele sunt
utilizate în controlul infecţiilor sistemice şi locale datorate
bacteriilor aerobe sensibile (în general gram-negative)
deoarece sunt eficiente terapeutic.
Aminoglicozide
Indicaţii terapeutice
Este cazul septicemiilor, traheobronşitelor, pneumoniilor, osteoartritelor, infecţiilor tractului gastro-intestinal, urinar, pielii şi rănilor.
Unele sunt folosite local în infecţii ale ochilor sau urechilor.
Perfuzarea intrauterină pentru tratamentul endometritelor este destul de frecventă sau, ocazional, sunt infuzate în glanda mamară pentru tratarea mastitelor
Aminoglicozide
Indicaţii terapeutice
Dozele trebuie ajustate în funcţie de necesităţile individuale ale animalelor.
Indicaţiile sunt ca dozele să se reducă în insuficienţa renală, la nou-născuţi, la animalele obeze;
Dozele se vor creşte la pacienţii cu edeme, hidrotorax, ascită dacă funcţia renală nu este afectată.
kanamicina - nu se utilizează la păsările de la care se obţin ouă pentru consum uman,
paromomicina - nu se administreazǎ la animalele de la care se obţin lapte sau ouă
apramicina - nu se foloseşte la bovinele în lactaţie, al căror lapte este destinat consumului uman.
Aminoglicozide
Gentamicina
Este o combinaţie de patru componente produse de către Micromonospora purpure.
Aminoglicozide
HOH
2H
2
R
N NH
OHO
OO
CH
NH
O
H
2
NR1
3CH
3
OH
N
CH
Structura chimică a gentamicinei
Gentamicina
Biodisponibilitatea gentamicinei după inocularea i.m. sau s.c. este de 68% la pisică, 92% la vacă, 87% la cai, 95% la câine, 21% la curcă.
La animalele fără afecţiuni gastro-intestinale (mucoasa este integră), absorbţia gentamicinei administrată oral este de aproape 0%.
Datorită faptului că animalele tinere conţin o cantitate mai mare de lichide extracelulare, distribuţia gentamicinei este mult mai ridicată la acestea comparativ cu animalele adulte.
Eliminarea gentamicinei se face prin urină în proporţie de 91-100%.
Gentamicina se elimină şi prin lapte, indiferent de calea de administrare (i.m. sau s.c).
Aminoglicozide
Amikacina
Biodisponibilitatea amikacinei este de 90% după administrarea i.m. şi de 100% după injectarea s.c.
Absorbţia se realizează în 30-60 minute.
Este absorbită de la nivel gastro-intestinal într-o proporţie neglijabilă.
Administrarea i.v. a amikacinei nu determină eliminarea acesteia prin materiile fecale.
Aminoglicozide
Kanamicina
Datorită similitudinilor structurale dintre amikacină şi kanamicină, farmacocinetica acestora este asemănă-toare.
Aminoglicozide
O
CH
O
OH
R
O
OH
OH
CH
N
N NH
OHO
O
2R
H
'
2H
22OH
H2
Structura chimică a kanamicinei
Tobramicina
Este produsă de Streptomyces tenebrarius şi este similară din punct de vedere structural cu kanamicina.
Este rar utilizată în tratamentul câinilor şi pisicilor, deoarece are o eficacitate variabilă împotriva lui Pseudomonas aeruginosa.
După administrarea i.m. sau s.c., biodisponibilitatea tobramicinei poate fi de peste 100%, datorită reziduurilor ce se cumulează în organism.
Absorbţia se realizează în decurs de 30-60 minute.
Aminoglicozide
Neomicina
Nu se acumulează în ţesuturile urechii aşa cum se întâmplă cu celelalte antibioticele aminoglicozide.
Este mult mai potentă decât celelalte antibiotice din această grupă.
Nu se utilizează sistemic, fiind folosită în infecţii bacteriene locale.
Datorită faptului că nu se absoarbe din tubul digestiv, neomicina administrată oral poate fi folosită în infecţii gastro-intestinale cu bacterii Gram-negative.
Se elimină prin fecale în formă activă.
Aminoglicozide
Dihidrostreptomicina
Deoarece dihidrostreptomicina şi streptomicina sunt asemănătoare structural, se consideră că farmacocinetica acestora este identică.
Timpul de înjumătăţire este de 2,5-4,5 ore la bovine şi de 1,5-9,5 ore la cabaline.
Este utilizată şi în tratamentul bolilor produse de Leptospira interrogans.
Aminoglicozide
N-metil-L-glucozamina3
NHCHOH2
HO
O
OH
CH
OH
3
O
CH
OH
C
O
2H
N C HN
NH
O NH C NH
NH
OHOH
O2H
L-streptoza
Streptidina
Aminoglicozide
Structura chimică a streptomicinei
Propamicina
Este un antibiotic aminoglicozid cu spectru larg de acţiune, produsă de către Streptomyces rimosus varietatea paromomycinus, având activitate antibacteriană atât pentru bacteriile Gram negative cât şi Gram pozitive.
Nu se absoarbe din tubul digestiv şi de aceea poate fi utilizată în tratamentul bolilor bacteriene şi a celor produse de protozoarele intestinale.
Propamicina este activă împotriva următoarelor specii parazitare: Giardia, Leishmania, Entamoeba histolytica şi Balantidium coli.
Este ototoxică, nefrotoxică şi poate determina apariţia cataractei.
Aminoglicozide
Toxicitate
Antibioticele aminoglicozide sunt nefrotoxice şi ototoxice
deoarece aceste ţesuturi conţin cantităţi mari de
fosfolipide pentru care aminoglicozidele au afinitate
ridicată → realizând concentraţii mult mai mari decât în
alte ţesuturi ale organismului.
Aminoglicozide
TETRACICLINE
Tetraciclinele au fost izolate pentru prima dată la sfârşitul anilor ’40-’50 din diverse specii de Streptomyces.
Tetraciclinele sunt antibiotice cunoscute şi sub denumirea de cicline având ca structură generală comună = un sistem tetraciclic numit naftacen, care este parţial hidrogenat şi substituit cu diverşi radicali
Reprezentaţii acestui grup diferă structural prin natura substituenţilor R1-R4 influenţează un parametru farmacocinetic important = timpul de înjumătăţire plasmatic
R
OH
R R R
OH OOH
N (CH
OH
CONH
1 3 2 4
O
3)2
2
Structura generală a tetraciclinelor
Tetracicline
Proprietăţi generale
Tetraciclinele sunt stabile în stare de pulberi, însă nu şi în soluţie apoasă, mai ales la un pH mai ridicat (7-8,5)
tetraciclinele au un pH acid, sunt higroscopice şi se pot dizolva în soluţii apoase, unde formează săruri, atât cu acizi cât şi cu baze
Determină fluorescenţă caracteristică când sunt expuse la lumină ultravioletă.
Tetracicline
Proprietăţi generale
Tetraciclinele formează chelaţi slab solubili, cu cationi bivalenţi şi trivalenţi, în special calciu, magneziu, aluminiu şi fier.
Doxiciclina şi minociclina prezintă cea mai mare liposolubilitate şi o penetrare mai bună a bacteriilor precum Staphylococcus aureus, decât o face întregul grup.
Tetracicline
Proprietăţi generale
sunt în general bacteriostatice, esenţial într-o întrebuinţare de succes fiind un sistem receptiv de apărare al gazdei.
în concentraţii ridicate, aşa cum sunt obţinute în urină, devin bactericide, din cauză că organismele par a-şi pierde integritatea funcţională a membranei citoplasmatice.
sunt mai eficiente împotriva microorganismelor în faza de multiplicare, fiind mai active la un pH de 6-6,5
Tetracicline
Mecanism de acţiune
Locul exact implicat în activitatea antibacteriană a tetraciclinelor încă nu a fost clarificat
însă aceste antibiotice se leagă reversibil la ribozomi de tip 30S ai bacteriilor (subunitatea 30S ribozomală) → împiedicând, prin mai multe mecanisme, sinteza proteică - interferează cu sinteza proteinelor bacteriene la nivelul ARN-ului.
Tetraciclinele pătrund în microorganisme:
parţial prin difuziune
parţial printr-un sistem dependent de energie şi de transport, care este responsabil pentru nivelurile ridicate atinse în bacteriile susceptibile
Tetracicline
Clasificare
Tetraciclinele pot fi clasificate după modul de obţinere, în felul următor:
Tetracicline de biosinteză: clortetraciclina (Streptomyces aureofaciens, 1948), oxitetraciclina (Streptomyces rimosus, 1950), tetraciclina (Streptomyces viridifaciens, 1953), dimetilclortetraciclina (Streptomyces aureofaciens, 1957)
Tetracicline de semisinteză: doxiciclina (1958), metaciclina (1960), minociclina (1964)
Tetracicline
Clasificare
Timpii de eliminare permit o altă clasificare:
Tetracicline cu acţiune scurtă: tetraciclina, oxitetraciclina,
clortetraciclina
Tetracicline cu acţiune intermediară: dimetilclortetraciclina,
metaciclina
Tetracicline cu acţiune de durată: doxiciclina şi minociclina
Tetracicline
Spectru de acţiune
Toate tetraciclinele au aproape acelaşi spectru antibacterian larg, care cuprinde ambele tipuri, aerobe şi anaerobe, de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, micoplasme, rickettsii, chlamidii şi chiar şi unele protozoare.
Tulpini de Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Serratia, Klebsiella şi Corynebacterium spp sunt frecvent rezistente, la fel cum sunt şi multe tulpini de Escherichia coli.
În ciuda faptului că există, în general, o rezistenţă încrucişată printre tetracicline, doxiciclina şi minociclina sunt de obicei mai eficiente împotriva stafilococilor.
Tetracicline
Absorbţie
Tetraciclinele pot fi administrate i.v. sau i.m., dar în general, este preferată calea orală, evitându-se astfel reacţiile adverse pe care le pot induce.
In general, TC sunt uşor absorbite de la nivel gastrointestinal, dar această absorbţie variază în funcţie de specie şi de forma de prezentare.
Administrate pe cale orală, tetraciclinele sunt absorbite mai ales în intestinul subţire, astfel încât niveluri eficiente în sânge sunt obţinute în 2-4 ore.
Absorbţia poate fi diminuată de bicarbonatul de sodiu, hidroxidul de aluminiu, hidroxidul de magneziu, fier, săruri de calciu, lapte şi produse lactate.
T1/2 variază între 7-19 ore.
Tetracicline
Absorbţie
Administrarea orală a tetraciclinelor nu este indicată la cai şi rumegătoare, datorită tulburărilor gastrointestinale pe care le produc prin distrugerea microflorei intestinale.
Tetraciclinele pot fi administrate şi în hrana animalelor pentru prevenţia diferitelor boli.
In prezent este interzisă administratea în hrană a TC în concentraţii subterapeutice, ca promotor de creştere.
Tetracicline
Absorbţie
Tetraciclinele se pot absorbi şi de la nivelul uterului sau ugerului.
Soluţii speciale de tetraciclină tampon se pot administra intramuscular şi intravenos
la locul injectării pot produce necroză a ţesutului, în care reziduurile posibil să rămână timp de câteva săptămâni
Tetracicline
Distribuţie
După absorbţie, tetraciclinele se leagă de proteinele plasmatice, într-o măsură ce variază în funcţie de specie, dar si de tipul de tetraciclină (30% oxitetraciclină, 90% doxiciclină)
Tetraciclinele se distribuie rapid în corp, mai ales în urma administrării parenterale. Pătrund în aproape toate ţesuturile şi lichidele din corp.
Concentraţii mari se găsesc în rinichi, ficat, bilă, pulmoni, splină şi oase.
Niveluri mai scăzute sunt detectate în fluidele seroase, sinovia, LCR, lichidele ascitic şi prostatic, dar şi în umoarea vitroasă.
Tetracicline
Distribuţie
In funcţie de liposolubilitate, unele tetracicline pot penetra unele ţesuturi cum ar fi:
creier LCR prostată
Doxiciclina şi minociclina, care sunt mai solubile în lipide, decât alte tetracicline
pătrund rapid prin bariera hemato-encefalică, astfel încât se ating niveluri de aproximativ 30% din concentraţiile plasmatice sunt, de asemenea, prezente în saliva şi lacrimi.
Tetracicline
Distribuţie
deoarece tetraciclinele tind să chelateze ionii de calciu (mai puţin doxiciclina), ele se depun ireversibil:
la nivelul oaselor în creştere, în dentina şi smalţul dentar al dinţilor care încă nu au erupt la animalele tinere.
antibioticele legate în acest fel sunt farmacologic inactive, dar pot servi ca markeri, în oasele în dezvoltare sau în ţesutul osos proliferativ.
Tetracicline
Metabolism şi excreţie
Cu excepţia minociclinei şi doxiciclinei, tetraciclinele nu suferă o metabolizare majoră în organism.
In general 60% din tetracicline sunt eliminate prin filtrare glomerulară în urină, iar restul de 40% prin fecale.
Eliminarea biliară este totdeauna semnificativă (de obicei 10-20%, chiar în cazul administrării parenterală); dealtfel, pentru doxiciclină aceasta este principala cale de excreţie.
Tetraciclinele se elimină, de asemenea, prin lapte, unde sunt atinse niveluri de până la 50-60% din cele plasmatice sau chiar mai mari în cazul laptelui mastitic
Tetracicline
Indicaţii terapeutice
Tetraciclinele sunt întrebuinţate atât la tratarea infecţiilor sistemice, cât şi a celor locale.
Indicaţiile sunt: bronhopneumonia enterita bacteriană infecţii ale tractului urinar colangită metrită mastită prostatită piodermatită
Tetracicline
Indicaţii terapeutice
De asemenea, se folosesc în: cherato-conjunctivita infecţioasă a bovinelor chlamidioză anaplasmoză actinomicoză actinobaciloză nocardioză (mai ales minociclina) erlichioză (mai ales doxiciclina) eperitrozoonoză hemobartoneloză
Minociclina şi doxiciclina sunt mai puţin eficiente împotriva tulpinilor rezistente de Staphylococcus aureus.
Tetracicline
Indicaţii terapeutice
Tetraciclinele s-au folosit ca aditivi furajeri, servind ca promotori de creştere.
Datorită afinităţii tetraciclinelor pentru oase, dinţi şi ţesuturi necrotice, se pot folosi pentru delimitarea tumorilor prin fluorescenţă.
Diferenţele între diferitele tetracicline referitoare la spectru de acţiune sunt legate de liposolubilitatea lor care influenţează absorbţia, distribuţia, metabolismul, excretia şi concentraţia lor la nivel celular.
Doxicilina nu se utilizează la vacile în lactaţie, de la care se obţine lapte destinat consumului uman, de asemenea, la păsările care produc ouă pentru consum uman.
Tetracicline
Clortetraciclina
A fost prima tetraciclină descoperită, intrând în uzul uman în anul 1948.
Clortetraciclina nu mai este folosită în prezent pentru tratarea animalelor de companie, ea fiind utilizată în trecut în hrana şi apa animalelor de fermă, ca aditiv furajer (promotor de creştere).
a fost utilizată sub această formă în hrana porcilor, viţeilor, vacilor, păsărilor, inclusiv a curcanilor.
Tetracicline
Tetraciclina
A fost introdusă în anul 1952, fiind folosită şi astăzi în tratamentul animalelor de companie, a celor exotice, precum şi a animalelor de fermă cu scop preventiv.
Tetracilina se acumulează în cantităţi mari în ţesuturi şi organe, cu excepţia LCR şi a depozitelor adipoase.
Este utilizată în tratamentul bolilor produse de Rickettsia rickettsii, Mycoplasma spp., Leptospira spp. şi Listeria spp.
Tetracicline
Tetraciclina
Asocierea dintre tetracilină şi metoxyfluran (narcotic) determină nefrotoxicitate, care duce la insuficienţă renală şi moarte la carnivore (şi om).
Tetracilina poate determina şoc anafilactic la câini după administrarea i.v.
Tetracicline
Oxitetraciclina (OTC)
este cea mai utilizată TC în medicina veterinară.
Poate fi folosită în afecţiuni respiratorii bacteriene la diferite specii de animale.
După administrarea de OTC → concentraţia serică este foatre mare putând penetra ţesutul pulmonar şi renal, ajungând şi în lichidul bronhial, sinovial, peritoneal şi urină.
Au fost semnalate fenomene de intoleranţă la câini şi viţei, manifestate prin reacţie de hipersensibilitate în urma administrării i.m.
Tetracicline
Oxitetraciclina (OTC)
OTC este indicată în bolile produse de: Corynebacterium equi, Streptococcus zooepidemicus şi Actinobacillus spp.
are o eficacitate redusă în tratamentul bolilor produse de Staphylococcus aureus, E. coli şi Salmonella spp.
nu are nici o eficacitate în tratarea bolilor produse de Pseudomonas aeruginosa.
Utilizarea de OTC sub forma de preparate retard
determină menţinerea unor nivele serice ridicate pe un timp mai îndelungat (3-5 zile), ceea ce constituie un avantaj în tratamentul bolilor bacteriene la speciile de fermă.
Tetracicline
Doxiciclina
Este un derivat sintetic al OTC:
având o mai bună capacitate de penetrare a ţesuturilor, o distribuţie mai largă în organism şi cu proprietăţi antimicrobiene mult mai superioare OTC.
posedă proprietatea de a se elimina prin fecale sub formă inactivă, ceea ce are ca rezultat un impact minor asupra florei bacteriene intestinale.
se leagă mult mai bine de proteinele serice de la câine şi pisică (91-98%) comparativ cu alte specii.
în urma administrării doxiciclinei nu au fost identificaţi metaboliţi.
Tetracicline
Doxiciclina
este mai puţin iritativă decât alte tetracicline la nivel gastro-intestinal la cabaline existǎ posibilitatea administrării pe cale i.v.
totuşi, doxiciclina are un efect puternic negativ la nivel cardio-vascular la cabaline, fiind recomandată evitarea administrării.
la câini şi pisici poate determina vomă.
Tetracicline
Doxiciclina
Doxicilina este indicată în tratamentul bolilor respiratorii şi
digestive produse de: Erlichia canis, Haemobartonella spp.,
Mycoplasma spp., Rickettssia spp., Campylobacter spp. şi
Leptospira spp.
Datorită faptului că doxiciclina se elimină prin fecale
ea poate fi utilizată în cazurile în care animalul prezintă
afecţiuni renale (insuficienţă renală).
Tetracicline
Minociclina
Este un derivat sintetic al tetraciclinei: are o mai bună absorbţie gastro-intestinală timp de înjumătăţire mai lung o mai bună penetrare a ţesuturilor
Datorită bunei penetrări a minociclinei în celulele bacteriene aceasta are o acţiune puternică asupra bacteriilor penicinilazo-rezistente (Staphylococcus aureus) şi asupra unui număr important de bacterii Gram-pozitive şi Gram-negative.
Tetracicline
Minociclina
datorită absorbţiei gastro-intestinale ridicate, biodisponibilitatea minociclinei este ridicată, în acelaşi timp având şi o influenţă minoră asupra microflorei intestinale.
ajunge în concentraţii ridicate în bilă, creier, LCR, secreţii ale aparatului respirator, pulmon, piele, gonade, tiroidă, lapte, prostată.
este parţial degradată prin metabolizare rezultând metaboliţi inactivi.
calea cea mai importantă de eliminare a minocilinei este prin fecale.
Tetracicline
Toxicitate şi reacţii adverse
Animalele cu insuficienţă renală nu pot elimina tetraciclinele şi din această cauză ele se pot acumula în organism
determinând intoxicaţii
Reacţia adversă cel mai des semnalată, după administrarea
orală de tetracicline
= tulburări la nivel gastro intestinal:
datorită iritării stomacului şi intestinului subţire
distrugerii micro-florei bacteriene de asociaţie
Tetracicline
Toxicitate şi reacţii adverse
Tetraciclinele administrate rapid i.v. pot determina colaps cardio-respirator.
Doxiciclina este foarte toxică dacă se administrează la cabaline
putând determina în majoritatea cazurilor moartea acestora.
Tetracicline
FENICOLI
Proprietăţi generale
Fenicolii sunt antibiotice cu spectru larg de activitate.
Reprezentanţii acestei grupe de medicamente sunt: cloramfenicolul, tiamfenicolul şi fluorfenicolul.
Cloramfenicolul a fost izolat pentru prima dată, în anul 1947, din Streptomyces venezuelae.
în prezent, cloramfenicolul este sintetizat chimic.
este puţin solubil în apă, fiind foarte solubil în polietilenglicol şi solvenţi organici.
Fenicoli
Proprietăţi generale
Cloramfenicolul are o structură relativ simplă, fiind un derivat neutru de nitrobenzen, cu gust amar.
este foarte liposolubil şi se utilizează: fie ca bază liberă fie sub formă de ester - palmitat, succinat
este un produs relativ stabil chiar şi la temperaturi ridicate, cu condiţia să nu se depăşească pH-ul de 9
Fenicoli
Proprietăţi generale
Gruparea nitrofenol a cloramfenicolului este înlocuită cu
gruparea metilsulfonil în fluorfenicol şi tiamfenicol.
Fenicoli
: Tiamfenicol32R = SO CH
: Cloramfenicol2R= NO
2COCHCl
OH2R CH
OH
CH CH
NH
Strucura chimică a cloramfenicolului şi tiamfenicolului
Fluorfenicolul este un derivat de tiamfenicol care conţine şi un atom de fluor, în locul grupării hidroxil.
spre deosebire de cloramfenicol, molecula de fluorfenicol nu conţine gruparea nitro, responsabilă de producerea anemiei de tip aplastic.
modificările structurale cresc eficacitatea şi reduc toxicitatea
Fenicoli
2
2O C C
OH H
H NH C CHCl
O
CH FSC2
H3
Structura chimică a fluorfenicolului
Mecanism de acţiune
Cloramfenicolul şi derivaţii săi inhibă sinteza proteinelor bacteriene – interferând cu peptidiltransferaza la nivelul subunităţii 50S ribozomale.
Fenicoli
pentru multe antibiotice, distincţia dintre acţiunea bactericidă şi cea bacteriostatică - nu este foarte exactă şi poate depinde de:
concentraţia a antibiotic atinsă în ţesuturile ţintă, dar şi de agentul patogen implicat.
de exemplu, cloramfenicolul este bacteriostatic dar la concentraţii mai ridicate poate deveni bactericid pentru anumite specii.
în schimb, fluorfenicolul este considerat: bactericid pentru patogenii foarte susceptibili ai tractului respirator al bovinelor, dar bacteriostatic pentru patogenii enterici
Fenicoli
Spectru de acţiune
Cloramfenicolul este activ împotriva multor genuri ale bacteriilor gram-pozitive, gram-negative: Staphylococcus spp., Brucella spp., Corynebacterium pyogenes, Erysipelothrix rhusiopathie, Klebsiella pneumoniae, S. aureus, streptococi, Pasteurella multocida, P. haemolytica, Haemophilus somnus, E. coli, Proteus vulgaris, Mycoplasma spp.
se remarcă eficacitatea fenicolilor împotriva multor Salmonella spp., în timp ce majoritatea tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa sunt rezistente.
anaerobii ca Bacteroides fragilis, dar şi Rickettsia, Chlamidia spp sunt sensibile la fenicoli.
totuşi, fenomenele de rezistentă la cloramfenicol sunt din ce în ce mai frecvent semnalate.
Fenicoli
Spectru de acţiune
Cloramfenicolul este un agent antibacterian foarte bun, însă din cauza reacţiilor adverse s-au dezvoltat celelalte două produse înrudite.
Tiamfenicolul este mai puţin eficient, dar mai sigur decât cloramfenicolul, în schimb fluorfenicolul, un derivat de tiamfenicol, este semnificativ mai activ in vitro decât cloramfenicolul împotriva multor tulpini patogene
tiamfenicolul este mai hidrosolubil şi mai puţin liposolubil, difuzând mai greu prin membranele lipidice.
Fenicoli
Spectru de acţiune
Molecula fluorfenicolului conţine un atom de fluor în locul grupării hidroxil, fiind astfel activ faţă de bacteriile care produc acetil-transferaze şi faţă de bacteriile cloramfenicol-rezistente
totuşi, poate să apară rezistenţă şi în cazul acestui fenicol, aşa cum s-a constatat în cazul unor tulpini de Listeria monocytogenes izolate din ferme de vaci de lapte.
Fluorfenicolul are un spectru larg antibacterian, în care sunt incluse bacterii gram-pozitive şi bacterii gram-negative, cum sunt: streptococii, stafilococii, enterobacteriaceele, Pasteurella spp, Haemophilus spp, Moraxella bovis, Vibrio spp, Aeromonas spp, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella, Fusobacterium necrophorum, Bacteroides melaninogenicus, dar şi Mycoplasma hyopneumoniae, Mycoplasma hyorhinis
Fenicoli
Absorbţie şi distribuţie
Cloramfenicolul se absoarbe foarte bine atât pe cale orală, cât şi parenterală.
La animalele nerumegătoare absorbţia este promptă din tractul gastrointestinal superior atunci când cloramfenicolul este administrat oral.
Microflora rumegătoarelor reduce rapid gruparea nitro a cloramfenicolului, astfel încât acesta este inactivat deja în reticulo-rumen, nemaifiind disponibil pentru absorbţie.
Hrana şi protectoarele intestinale nu influenţează absorbţia cloramfenicolului, spre deosebire de medicamentele care scad motilitatea gastrointestinală.
Fenicoli
Absorbţie şi distribuţie
Fluorfenicolul este rapid absorbit după administrarea per os, doar laptele interferează cu absorbţia. administrat în lapte, potenţa fluorfenicolului este mult diminuată. FLF poate fi administrat oral sau parenteral administrat i.m. - absorbţia FLF este aproape totală, dar mai lentă (18 ore), biodisponibilitatea fiind de 78%.
Succinatul de sodiu al cloramfenicolului se poate administra atât i.v. cât şi i.m., dar devine activ numai după hidroliză.
cinetica reacţiei de hidroliză poate fi înceată şi incompletă în funcţie de specie şi individ. absorbţia cloramfenicolului bază, la injectare i.m., este încetinită.
Fenicoli
Absorbţie şi distribuţie
Cloramfenicolul se leagă de proteinele serice în proporţie de 30-46%, restul rămânând sub formă liberă şi activă.
ajunge la nivele ridicate în majoritatea ţesuturilor şi lichidelor intercelulare (inclusiv SNC).
cele mai ridicate concentraţii se găsesc în rinichi, ficat şi bilă.
niveluri substanţiale, aproximativ 50% din valorile plasmatice, ajung de asemenea în multe din fluidele corpului, cum ar fi LCR şi umoarea apoasă.
Fenicoli
Absorbţie şi distribuţie
concentraţiile din lapte sunt aproximativ 50% din cele din plasmă şi pot fi mai ridicate în mastite.
difuziunea transplacentară este observată la toate speciile, cu niveluri de aproximativ 75% la fetus, comparativ cu mama.
Cloramfenicolul nu atinge concentraţii active în lichidul sinovial sănătos, dar în artrita septică concentraţia activă poate fi atinsă.
15-20% din concentraţiile serice maxime de cloramfenicol sunt remarcate în abcese
Fenicoli
Absorbţie şi distribuţie
Fluorfenicolul este cuplat într-un procent redus de proteinele plasmatice – până la 18,6%.
Fluorfenicolul, de asemenea, pătrunde în majoritatea ţesuturilor corporale (se constată concentraţii ridicate în rinichi, pulmon, vezica urinară, ţesut muscular şi cardiac, intestin, secreţii bronhiale, bilă, urină), deşi, în lichidul cefalo-rahidian (LCR) şi umoarea apoasă, mai puţin decât cloramfenicolul.
Penetrează în toate ţesuturile, dar nu are aceleaşi calităţi ca şi cloramfenicolul de a ajunge în SNC şi alte lichide intercelulare.
Fluorfenicolul se regăseşte în laptele vacilor în lactaţie.
Fenicoli
Metabolizare şi excreţie
După absorbţia în circulaţia sistemică cloramfenicolul este metabolizat în ficat
timpul de înjumătăţire variază în funcţie de specie între 1-5 ore.
principala cale de eliminare este cea renală se elimină prin urină în proporţie de 6-25% în formă activă, restul fiind excretat sub formă de metaboliţi inactivi.
calea biliară joacă, de asemenea, un rol în excreţie deseori ciclul enterohepatic este pronunţat şi în fecale se regăsesc doar cantităţi mici de antibiotic ciclurile enterohepatice prelungesc, într-o oarecare măsură, nivelurile sanguine la ierbivore.
Fenicoli
Metabolizare şi excreţie
În organism, fluorfenicolul este parţial biotransformat; peste ½ din doza administrată este eliminată sub formă nemodificată, în special prin urină şi parţial prin fecale.
T1/2 este de 2-4 ore la vaci şi sub 2 ore la cai pentru FLF
FLF se elimină în proporţie de 64% prin
urină nemetabolizat, restul fiind sub formă de
metaboliţi.
Fenicoli
Indicaţii terapeutice
Cloramfenicolul se foloseşte în tratamentul infecţiilor locale şi sistemice:
infecţiile respiratorii cronice meningoencefalita bacteriană abcesele de la nivelul SNC oftalmitele şi infecţiile intraoculare pododermatitele dermatitele otita externă
sunt infecţii bacteriene care de cele mai multe ori răspund favorabil la cloramfenicol.
Fenicoli
Indicaţii terapeutice
infecţiile cu Salmonella şi Bacteriodes sunt, de asemenea tratate cu succes cu cloramfenicol la fel ca şi infecţiile urinare - cu toate că în urină sunt prezente concentraţii scăzute de cloramfenicol activ
Cloramfenicolul poate fi
administrat la speciile de
reptile şi amfibieni.
Fenicoli
Indicaţii terapeutice
Fluorfenicolul este singurul compus al grupei sale care e folosit exclusiv la animalele de consum. FLF este aprobat pentru tratarea bolilor respiratorii la bovine; de asemenea se utilizează în necrobaciloza interdigitală produsă de Fusobacterium necrophorum şi Bacteriodes melaninogenicus, dar şi în keratoconjunctivita infecţioasă produsă de Moraxella bovis. la porcine, FLF dă rezultate favorabile în pleuropneumonie, rinita atrofică, boala Glasser şi alte boli cauzate de microorganisme susceptibile la fluorfenicol.
Fenicoli
Indicaţii terapeutice
F LF se foloseşte şi la păsări, în colibaciloză, pasteureloză, coriză, infecţii stafilococice, infecţii produse de Ornitobacterium rhinotracheale şi altele
iar la peşti, în vibrioză, pasteureloză, infecţii cu Aeromonas şi alţi germeni sensibili la acest antibiotic.
în schimb, fluorfenicolul nu se utilizează la animalele în lactaţie, de la care se obţine lapte destinat consumului uman
atât fluorfenicolul cât şi tiamfenicolul nu se administrează la păsările care produc ouă pentru consumul uman.
Fenicoli
Indicaţii terapeutice
Fluorfenicolul nu ar trebui folosit la vacile de lapte care au vârsta de până la 20 luni, viţei de carne, viţei mai mici de 1 lună sau viţei care doar laptele ca hrană.
Cloramfenicolul, dealtfel, a fost interzis în unele ţări
Tiamfenicolul nu este aprobat în S.U.A., dar folosirea lui este permisă în Europa
Fenicoli
Reacţii adverse şi precauţii
Cel mai important fenomen indus de cloramfenicolul este supresia măduvei osoase şi consecutiv poate induce anemie.
datorită faptului că se elimină şi prin lapte, o parte din cloramfenicolul administrat animalelor poate ajunge în consumul uman, determinând aceleaşi reacţii adverse.
din acest motiv, în prezent cloramfenicolul este interzis a fi administrat la animalele ale căror produse şi subproduse intră în consumul uman.
Fenicoli
Reacţii adverse şi precauţii
Cloramfenicolul interacţionează cu fenobarbitalul, determinând prelungirea efectului anesteziei.
Cloramfenicolul are un efect antagonist cu eritromicina.
Datorită interzicerii cloramfenicolul la animalele de rentă
→ au fost sintetizate noi substanţe similare ca structură cu acesta, care au aproximativ acelaşi spectru de acţiune, dar nu determină aceleaşi reacţii adverse.
astfel au fost sintetizate tiamfenicolul şi fluorfenicolul.
Fenicoli
