I. DISPONIBILITATEA SUBSTANŢELOR LIPIDICE

1. Trugliceridele cu acizi graşi saturaţi (grăsimi neutre): grăsimile de origine animală: acizii palmitinic (16:0), stearinic (18:0)

2. Trugliceridele cu acizi graşi nesaturaţi: uleiurile vegetale – acizii oleinic (18:1), linoleic (18:2), linolenic (18:3), arahidonic (18:4)

3. Fosfolipide

4. Colesterol: grăsimile animale, ouăle, icrele de peşte

5. Vitamine liposolubile – A, D, E, K

DISMETABOLISMELE LIPIDICE

II. DEREGLĂRILE CONSUMULUI LIPIDELOR

I. Consumul insuficient de lipide: 1. carenţa de acizi graşi saturaţi – substanţe neesenţiale; recuperabilă 2. carenţa de acizi graşi nesaturaţi --- substanţe esenţiale, irecuperabilă --- predominarea colesterolului în membrana citoplasmatică --- diminuarea plasticităţii, conformismului, rezistenţei mecanice 3. carenţa de vitamine liposolubile - substanţe esenţiale, irecuperabilă --- hipovitaminoza A, D, E, K

II. Consumul exagerat de lipide: 1. Hiperlipidemia alimentară persistentă --- Infiltraţia şi distrofia grasă a organelor 2. Obezitate alimentară

III. Consumul excesiv de colesterol: 1. hipercolesterolemia, ateromatoza

III. DIGESTIA LIPIDELOR

DIGESTIA LIPIDELOR NECESITĂ: 1. Acizii biliari – emulsionarea grăsimilor; formarea micelelor; 2. Lipaza gastrică (la copii) 3. Lipaza pancreatică

4. Lipazele intestinale

5. Fosfolipaza pancreatică -- scindarea lipidelor:

acizi graşi, mono- şi digliceride, izolecitina

MALDIGESTIA LIPIDELOR

1. Consumul excesiv de lipide --- insuficienţa relativă a lipazei

2. Insuficienţa pancreasului exocrin – insuficienţa absolută a lipazei

3. Acolia – lipsa bilei (a acizilor biliari) în intestine – neemulsionarea grăsimilor – maldigestia nu se formează micelle - malabsorbţia

4. Hiperperistaltismul intestinal – evacuaţia rapidă a bolului alimentar ---contactul insufficient cu lipazele –maldigestie

5. Afecţiuni intestinale – enterite, atrofia mucoasei – malabsorbţia

Consecinţele metabolice:carenţa de acizi graşi nesaturaţicarenţa de vitamine liposolubile (A,D,E,K):

Consecinţele digestive: dereglarea digestiei glucidelor şi proteinelor --- steatorea, creatorea Consecinţele nutritive: carenţa acizilor graşi nesaturaţi carenţa vitaminelor liposolubile

IV. ABSORBŢIA LIPIDELOR1. Acizii graşi cu lanţul scurt (10 C) – (acidul butiric din lapte) – absorbţia directă în sângele portal – metabolismul în hepatocit

2. Formarea micelelor – (acizi graşi, mono-, digliceridele, fosfolipide, colesterol, vitamine, acizi biliari) 3. incorporarea micelelor în enterocite prin difuzie şi pinocitoză

4. Metabolismul substanţelor lipidice în enterocite – resinteza trigliceridelor formarea chilomicronilor (triglicferide + fosfolipide + cholesterol + apoproteina ApoB48 ) exocitoza chilomicronilopr în limfă trcerea chilomicronilopr din limfă în sângele sistemic – chilomicronemia

5. Recirculaţia enterohepatică a acizilor biliari din componenţa micelelor – absorbţia în sângele portal – captarea de către hepatocit – resecreţia în bilă – reîntoarcerea în duoden (8 cicluri pe 24 ore)

MALABSORBŢIA LIPIDELOR

Cauzele malabsorbţiei lipidelor:

1. Afecţiunile intestinale (enterite, atrofie)

Consecinţele malabsorbţiei lipidelor:

metabolice: carenţa energetică (recuperabilă)

carenţa acizilor graşi nesaturaţi (irecuperabilă)

carenţa vitaminelor liposolubile (irecuperabilă)

digestive: statorea

dereglarea digestiei proteinelor, glucidelor

formarea săpunurilor – dereglarea absorbţiei Ca

TRANSPORTUL LIPIDELOR. HOMEOSTAZIA LIPIDICĂ ÎN SÂNGE

• Toate substanţele lipidice sunt transportate prin sânge în asociaţie cu proteinele - lipoproteine

• Compoziuţia lipoproteinelor: triacilgliceride – lipidele exogene absorbite în intestin; lipidele endogene sintetiuate în ficat fosfolipide – sintetizate în enterocit şi hepatocit colesterol – exogen absorbit în intestine; endogen sintetizuat în ficat apoproteine – sintetizate în enterocit şi hepatocit• Apo- B48 – apoproteina chilomicronilor; ligand pentru receptorii

celulari• Apo- B100 – apoproteina VLDL; ligand pentru receptorii celulari• Apo-E - apoproteina LDL, HDL; ligand pentru receptorii celulari • Apo- C - activatorul lipoproteinlipazei• Apo-A - activatorul lecitincolesterolaciltransferazei (LCAT); esterifică colesterolul cu acizii graşi; încarcă cu cholesterol HDL (HDL3-HDL2)

HOMEOSTAZIA CANTITATIVĂ A LIPIDEMIEI

• Conţinutul total de substanţe lipidice în sânge – normolipidemia – 0,4 – 0,8%

• depăşirea normei lipidemiei sau deviaţiile spectrului lipidic -

hiperlipidemia

V.TRANSPORTUL LIPIDELOR1. Lipidele exogene, fosfolipidele, colesterolul : în componenţa chilomicronilopr

2. Lipidele endogene, fosfolipidele, colesterolul: în componenţa lipoproteinelor VLDL, LDL;3. Colesterolul – spre organe - în componenţa lipoproteinelor VLDL, LDL; de la organe - în componenţa lipoproteinelor HDL

4. Acizii graşi neesterificaţi din adipocite – în asociaţie cu albuminele plasmei

• Apo- B48 – apoproteina chilomicronilor; ligand pentru receptorii celulari• Apo- B100 – apoproteina VLDL; ligand pentru receptorii

celulari• Apo- C - activatorul lipoproteinlipazei• Apo-E - ligand pentru receptorii celulari• Apo-A - activatorul

lecitincolesterolaciltransferazei (LCAT); esterifică colesterolul cu acizii graşi;

încarcă cu cholesterol HDL (HDL3-HDL2)

COMPOZIŢIA LIPOPROTEINELOR

Clasa Lipide neutre

Colesterol liber

Colesterol esterificat

Chilomicroni 90 2 2

VLDL 55 5 12

LDL 8 9 38

HDL 8 7 23

VHDL

Dishomeostaziile lipidice calitative Dislipidemiile

Dislipidemiile primare (congenitale)– Hipertrigliceridemia familială (exogenă)– Hipercolesterolemia familială– Disbetalipoproteinemia familială– Hiperprebetalipoproteinemia familială– Hipertrigliceridemia combinată

(exogenă şi endogenă)

Dislipidemiile secundare (achiziţionate)

1.Tip I (hipertrigliceridemia) – LE sistemic2. Tip IIa hiperbetalipoproteinemia – afecţiuni hepatice,

hipotiroidism3. Tip IIb – sindromul nefrotic, Boala Couching4. Tip III – gamapatia monoclonală5. Tip IV – diabet zaharat, alcoolism, contraceptivele

orale

Consecinţele finale ale hiperlipidemiei: Obezitate Infiltraţia grasă a organelor (ficat, miocard, piele etc.) Hipercolesteroemia – ateromatoză

DEREGLĂRILE METABOLISMULUI COLESTEROLULUI. ATEROMATOZA

Dereglarea metabolismului colesterolului include: dereglarea aportului colesterolului exogen – surplus de

colesterol alimentar; dereglarea sintezei colesterolului endogen – sinteza excvesivă

de colestreol; dereglarea transportului colesterolului – modificarea

apoproteinelor B,E; dereglarea homeostaziei colesterolului în sânge -

hipercolesterolemia dfereglarea utilizării colesterolului – modificarea receptorilor

celulari pentru Apo B,E; incorporarea nespecifică a colesterolului în celule; inhibiţia lipoproteinlipazei; încorportarea nespecifică a colecterolului în monocite/macrofagi; infiltraţia spaţiului interstiţial cu colesterol;

dfereglarea reutilizării colesterolului – insuficienţa HDL; modificarea ApoE; modificarea ApoA

PATOGENIA ATEROMATOZEI

Factorii patogenetici principali:

• HIPERCOLESTEROLEMIA:

• INFILTARŢIA INTIMEI CU COLESTEROL

• INFILTRAŢIA INTIMEI CU CELULE

• INFLAMAŢIA IMUNĂ A INTIMEI

HIPERCOLESTEROLEMIA A.Hipercolesteolemia cu lipoproteine nemodificate

1. Hipercolesterolemia familială (congenitală) 2. Hipercolesterolemia alimentară 3. Instalarea cercului vicios: hiperlipidemia --- saturaţia

hepatocitelor cu colesterol---inhibiţia sintezei receptorilor pentru LDL---retenţia LDL în sânge --- hipercolesterolemie

4. Afecţiuni hepatice --- diminuarea captării din sânge a LDL; diminuarea sintezei acizilor biliari din colesterol –

hipercolesterolemia 5. Afecţiuni renale – sindromul nefrotic - hipercolesterolemia

6. Insuficienţa activatorilor lipoproteinlipazei (heparinei)

7. Inactivarea lipoproteinlipazei (alcool, sarea de bucătărie)

8. Modificarea receptorilor pentru apoB, apoE de pe hepatocite, endoteliocite:

mutaţii în genele receptorilor; peroxidarea receptorilor; glicozilarea receptorilor

9. Procese autoimune: autoanticorpi contra receptorilor apoB, apoE.

Modificarea metabolismului colesterolului în hipercolesterolemie

La concentraţia normală de LDL în sânge: 1. LDL sunt captate în mod specific de receptorii apo B

şi apo E de pe endoteliocite ------complexul format din LDL, receptor şi glicocalixul

celular este învelit de un fragment de membrană citoplasmatică şi incorporat în endoteliocit (formarea fagozomului) ---

--- fagozomul se contopeşte cu lizozomii celualri (formarea fagolizozomului) ---

substanţele lipidice (inclusiv şi colesteroşul) sunt utilizate în celulă.

2. La concentraţia normală în sânge LDL nu sunt captate de monocite (monocitele nu posedă receptori specifici apo B,E).

• La concentraţia excesivă a LDL în sânge:• Cauzele: hipercolesterolemia familială;• hipercolesterolemia alimentară;• hipercolesterolemia la modificarea recptorilor apoB,apoE de pe endoteliocite, hepatocite

(peroxidarea, acetilarea, glicozilarea – receptorii nu recunosc LDL normale, nu le captează, are loc acumularea LDL în sânge – hipercolesterolemia).

• Concentraţia sporită de LDL depăşeşte capacitatea de fixare a receptorilor apoB, apoE---• ---la saturaţia receptorilor specifici apoB şi apoE excesul de LDL (şi colesterol) este captat în mod

nespecific prin receptorii scavenger („măturători, gunoieri”) de pe endoteliocite şi monocite• Captarea nespecifică de către endoteliocite: • are loc adsorbţia fizico-chimică sau difuzia laterală a colesterolului din LDL prin bistratul lipidic al

membranei citoplasmatice direct în citoplasmă---• ---LDL absorbit intracelular nu este „învelit” de membrana citoplasmatică şi nu formează fagozomi---• ---LDL neprotejate de membrana fagozomului sunt supuse proceselor oxidative şi enzimatice şi

transformate în LDL moderat modificate (mmLDL)---• ---mmLDL se deplasează direct spre membrana bazală a endoteliocitului şi trec în stratul subendotelial

(intima vasului) ---• ---în intima vasului se depun nu LDL native, ci modificate – mmLDL--• ---mmLDL în intimă sunt ulterior modificate in situ prin peroxidare, glicozilare şi transformate în LDL

esenţial modificate - mLDL. • Captarea nespecifică de către monocite:• la concentraţia excesivă a LDL în sânge are loc captarea LDL de către monocite prin receptorii scavengeri

---• ---monocitele conţin incluziuni (vezicule) cu LDL – predecesori a celulelor spumoase monocitare. • Concluzie: hipercolesterolemia cu LDL native (nemodificate) conduce la imbibiţia intimei cu

LDL modificate şi formarea predecesorilor celulelor spumoase monocitare în sânge.

• Hipercolesteolemia cu lipoproteine modificate

• Are loc acumularea în sânge a LDL iniţial modificate (mLDL). • Cauzele formării mLDL:• Mutaţii în genele apoproteinelor şi sinteza de ApoB, ApoE anomale---• ---LDL anomale nu sunt recunoscute de receptorii nativi de pe endoteliocite

şi hepatocite şi nu sunt captaţi ---• ---persistenţa LDL în sânge---• ---hiupercolesterolemia. • 2. Peroxidarea, acetilarea, glicozilarea apoproteinelor Apo B şi E (genetic

normale)• 3. Procese autoimune:• autoanticorpi sau limfocite T sensibilizate contra apoproteinelor ApoB,

apoE de pe LDL---• --- blocarea liganzilor ApoB,E de către autoanticorpi ---• ---- liganzii apoB,E de pe LDL nu sunt recunoscuţi de receptorii nativi de pe

endoteliocite şi hepatocite şi nu sunt captaţi ---• ---persistenţa mLDL în sânge---• ---hiupercolesterolemia.

• Modificările metabolismului mLDL. • mLDL (LDL modificate – oxidate, glicozilate, acetilate) nu

sunt captate de receptorii specifici apo B,E de pe endoteliocite şi hepatocite, ci de receptorii scavengeri ---

• --- are captarea nespecifică a mLDL de către endoteliocite şi translocarea (transcitoza) directă a mLDL în intima vasului.

• mLDL sunt captate nespecific şi de către monocite prin receptorii scavengeri – monocitele conţin incluziuni (vezicule) cu mLDL – se formează predecesori a celulelor spumoase monocitare.

• Copmplecşii imuni mLDL+anticorpi+complement sunt fagocitaţi de macrofagi --- formarea predecesorilor celulelor spumoase monocitare în sânge.

• INFILTARŢIA INTIMEI CU COLESTEROL• Hipercolesterolemia cu lipoproteine nemodificate – transportul transendotelial al LDL în intima vasculară:

• Patogenia. • La concentraţia normală de LDL în sânge: • captarea specifică a LDL de receptorii apo B şi apo E de pe endoteliocite ---

complexul format din LDL, receptor şi glicocalix este învelit de fragmentul de membrană citoplasmatică şi incorporat în endoteliocit (fagozom) --- contopirea fagozomului cu lizozomii celualri (fagolizozom) --- degradarea LDL şi utilizarea ulterioară a substanţelor acestora (inclusiv şi colesteroşul).

• La concentraţia normală de LDL în sânge LDL nu sunt captate de monocite (nu posedă receptori specifici apo B,E).

• La concentraţia excesivă a LDL în sânge (depăşeşte capacitatea de fixare a receptorilor apoB,E) suplimentar la captarea specifică se adauăgă captarea nespecifică a LDL prin receptorii scavenger („măturători, gunoieri”) prin adsorbţie fizico-chimică, difuzie laterală din LDL prin bistratul lipidic al membranei citoplasmatice direct în citoplasmă; LDL intracelular nu este „învelit” de membrana citoplasmatică, sunt supuşi proceselor oxidative şi enzimatice, transformate în LDL moderat modificate (mmLDL), se deplasează direct spre membrana bazală şi trec în stratul subendotelial (intima) – astfel în intimă nimeresc nu LDL native, ci iniţial mmLDL. Ulterior are loc modificarea in situ (peroxidarea, glicozilarea) şi transformarea mmLDL în mLDL.

• La concentraţia excesivă a LDL în sânge are loc captarea LDL de către monocite prin receptorii scavengeri – monocitele conţin incluziuni (vezicule) cu LDL – predecesori a celulelor spumoase monocitare.

• B. Hipercolesterolemia cu lipoproteine modificate - transportul transendotelial al mLDL în intima vasculară:

• Patogenia. • a. LP(a) – factor genotipic, lipoproteine superaterogene. • LP(a) crescută: variantă constitţională; risc crescut aterogen: LP(a) LP(a) face

complecşi cu fibrina, colagenul, elastina, fibronectina --- imbibiţia, edemul, dezorganizarea matricei interceulare, ceşterea permeabilităţii, imbibiţia cu lipoproteine (colesterol);

• agregarea trombocitelor; tromboza; • blocada fibrinei; blochează plasmina - blocada fibrinolizei.• b. Modificarea fenotipică a LDL – transformarea în mLDL (LDL modificate –

oxidate, glicozilate, acetilate); mLDL sunt captate nu de receptorii specifici apo B,E de pe endoteliocite, ci de receptorii scavengeri – captarea nespecifică şi translocarea (transcitoza) directă a mLDL în intima vasului.

• mLDL sunt captate de către monocite prin receptorii scavengeri – monocitele conţin incluziuni (vezicule) cu mLDL – predecesorii a celulelor spumoase monocitare.

• Copmplecşii imuni mLDL+anticorpi+complement sunt fagocitaţi de macrofagi --- predecesorii a celulelor spumoase monocitare

• C. Monocitele sanguine imbibate cu colesterol –– transportul în intimă a colesterolului cu predecesorii celulelor spumoase monocitare

• Patogenia. • Monocitele sanguine imbibate cu colesterol ---• ---Adeziunea la endoteliul vascular ---• --- migrarea monocitelor prin fisurile interendoteliale în intima vasului - celule spumoase monocitare; • Celulele spumoase monocitare ---• --- activarea monocitelor-macrofagilor --- • ---sinterza de citokine: IL, TNF, factori de creştere, molecule de adeziune, mitogene, chemokine---

activarea miocitelor;• Activarea miocitelor --- • ---imigrarea miocitrlor vasculare din media în intimă ---• ---proliferarea miocitelor imigrate în intimă (miom vascular)--- • ---adsorbţia colesterolului --- • ---celule spumoase miocitare; • Activarea endoteliocitelor --- citokine: molecule de adeziune --- aderarea celulelor sanguine: monocite,

limfocite --- imigrarea în intima vasului • Inflamaţia intimei; formarea capsulei ateromului• Consecinţele: • leziunea glicocalixului şi endoteliocitelor --- edemul endoteliului --- lărgirea fisurilor interendoteliale ---

creşterea permeabilităţii endoteliului --- translocarea interendotelială a LDL din sânge în interstiţiu.• Consecinţele finale: formarea nucleului lipidic al plăcii ateromatoase: acumularea în intima vasculară a

colesterolului prin transport trans – şi interendotelial şi din celulele spumoase monocitare şi miocitare, limfocite, colagen, fibre elastice, Glucozoaminoglicane.

• D. Modificarea endoteliului – transportul interendotelial al LDL în intima vasculară:

• Cauzele. • Hipertensiune arterială --- leziuni mecanice ale endoteliului, adeziunea şi

agregarea trombocitelor• Turbulenţe ale torentului sanguine --- leziuni mecanice ale endoteliului,

adeziunea şi agregarea trombocitelor • Dereglări reologice --- adeziunea şi agregarea trombocitelor ---

trombogeneza• Agregarea celulelor sanguine --- trombogenza• Fumatul (leziuni directe ale endoteliului)• Imunopatologii --- vasculite alergice • Hipoxie --- leziuni hipopxice ale endoteliului • Viruşi, bacterii endotoxine --- leziuni infecţioase• Patogenia: leziunea endoteliului --- creşterea permeabilităţii endoteliului• --- imbibiţia cu LDL (cholesterol)

• IV.INFLAMAŢIA INTIMEI VASCULARE• Patogenia:• Activarea celulelor rezidente şi imigrate în interstiţiu: • Activarea endoteliocitelor --- expresia E-selectinelor, ICAM, V(vascular)CAM, PE(plachetară,

endotelială)CAM ---• --- adeziunea şi imigrarea în intimă a monocitelor, limfocitelor• Activarea macrofagilor --- secreţia citokinelor: IL1, TNF, factorii de creştere, factorul activării

trombocitelor, chemokine --- imigrarea celulelor sanguine, proliferarea celulelor locale (macrofagi)• Activarea trombocitelor --- agregarea trombocitelor --- trombogeneza – acumularea fibrinei• Activarea miocitelor: imigrarea în intimă - proliferarea (“miom vscular”) obliterarea vasului –

dereglări hemodinamice –– sinteza de collagen – fibre elastice – glucozoaminoglicane • Activarea fibroblaştilor: sinteza de collagen – fibre elastice - glucozoaminoglicane• Activarea dendrocitelor: reacţie imună tip celular• Activarea B limfocitelor: reacţie imună tipă umoral• Consecinţele finale: • inflamaţie imună locală --- formarea capsulei fibroase a ateromului constituită din celulel

mezenchimale şi fibre.

• SCHEMA GENERALĂ A PATOGENIEI ATEROMATOZEI:• Hipercolesterolemia (cu LDL native sau cu mLDL) •

Formarea predecesorilor celulelor • spumoase monocitare în sânge•

Imbibiâia intimei vasului Infiltraţia intimei vasului• cu colesterol cu celule spumoase monocitare•

Mobilizarea miocitelor vasculare • Mobilizarea celulelor inflamatoare:• macrofagi, limfocite •

Inflamaţia intimei vasculare•

Nucleul lipidic al ateromului Capsula ateromului•

A T E R O M

• PATODINAMICA GENERALĂ A ATEROSCLEROZEI:• Ateroscleroza tip I. În intima vasului sunt prezente celule

spumoase solitare.• Ateroscleroza tip II. Strii lipidice – lipide intracelulare, celule

spumoase macrofagale şi miocitare• Ateroscleroza tip III. Strii lipidice – lipide intracelulare, celule

spumoase macrofagale şi miocitare, în plus – lipide extracelulare

• Ateroscleroza tip IV. Aterom format (nucleul lipidic al ateromului)

• Ateroscleroza tip V. Fibroaterom- nucleul înconjurat de capsula fibroasă

• Ateroscleroza tip IV. Leziunile ateromului: tomboza intramurală, hemoragie intramurală, defecte ale capsulei.