MenopauzaAgeing feminin
Manuela Russu, MD, Ph.DConferenţiar Universitar
Şef Clinica de Obstetrică şi Ginecologie “Dr. I. Cantacuzino”
Universitea de Medicină şi Farmacie“Carol Davila”, Bucureşti
MCR, 2014MCR, 2014
Definiţii şi termeni Menopauza este o perioadă în viaţa fiecărei femei care
se defineşte la 12 luni de amenoree după ultima menstruaţie.
Climacteriu defineşte timpul în care nivelele hormonale se schimbă până la oprirea menstrelor; reducerile şi fluctuaţiile hormonale pot determina simptome menopauzale instalate precoce, în timp ce endometrul este stimulat şi apare sângerare uneori ciclică, alteori neregulată.
Menopauza se instalează la vârsta medie de 51,2 ani, cu limite 47- 55 ani; pentru femeile sub 45 ani, intră în discuţie termenul de menopauză precoce, iar sub 40 ani cel de menopauză prematură
Stadiile ageing-ului la femeie
Tranziţia la menopauză (1- 10 ani) Perimenopauza
Menopauza
Stadiile îmbătrânirii reproductive Utian W, American Workshop on Reproductive Ageing, 2001
Tranziţia la menopauzăTranziţia la menopauză - - Incepe cu variaţia lungimii ciclurilor menstruale şi se termină cu ultima menstruaţie (ce nu se recunoaşte decît după 12 luni de amenoree).
• Stadiul -2 (precoce) se caracterizează prin cicluri menstruale cu lungimi variabile (cu >7 zile diferite de lungimea unui ciclu normal, ce este între 21 şi 35 zile),
• Stadiul -1 (tardiv) se caracterizează prin lipsa menstrei pe 2 cicluri consecutive sau amenoree ≥ 60 zile, perioadă în care femeile au ades bufeuri. Durează în medie 4 ani (între 0 şi 10 ani).
PerimenopauzaPerimenopauza - - " în preajma menopauzei", începe în stadiul -2 al " în preajma menopauzei", începe în stadiul -2 al tranziţiei la menopauză şi se termină la 12 luni după ultima menstruaţietranziţiei la menopauză şi se termină la 12 luni după ultima menstruaţie
MenopauzaMenopauza - 12 luni de amenoree după ultima menstruaţie. Reflectă depleţia - 12 luni de amenoree după ultima menstruaţie. Reflectă depleţia completă sau aproape completă a rezervei foliculare ovariene (pot persista foliculi slab completă sau aproape completă a rezervei foliculare ovariene (pot persista foliculi slab
responsivi la FSH pe cîţiva ani)responsivi la FSH pe cîţiva ani)
Stadiile ageingului ovarian Ultima menstră
Stadii -5 -4 -3 -2 -1 +1 +2
Termeni Perioada reproductivă Tranziţia le menopauză Postmenopuză
Precoce Peak Tardivă Precoce Tardivă Precoce Tardivă
Perimenopauză
Durata stadiului
Variabilă Variabilă 1 an 4 ani Pînă la moarte
Ciclul menstrual
Variabil spre regulat
Regulat Lungime variabila a cm(.7 zile faţă de normal)
2 cicluri absente ( 60 zile de amenoree)
Lipsa
Endocrinologie FSH normal FSH FSH FSH
Vârsta 13 45 51(ani)
The STRAW staging system: Soules M, et al, 2011
Ageing ovarian
Ovarul organ cu funcţii multiple • endocrine şi • gametogenice,
suferă extrem de
numeroase schimbări
structurale,
susţinute prin
două concepte
- ageingul ovocitelor şi
- ageingul micro-mediului înconjurător ovocitului, pornit de la procesul complex al semnalizării birecţionale între ovocite şi celulele somatice înconjurătoare- în special celulele granuloase, ce asigură nutriţia ovocitară prin
joncţiunile gap micro-mediul înconjurător
ovocitului afectează procesul de maturare al ovocitelor normale, perfect sănătoase,
neîmbătrînite din foliculii primordiali nerecrutaţi de-a lungul vieţii
Gleicher N, Weghofer A, Barad DH, 2011Controversa: reînnoire foliculară şi neo-
ovogeneză generate de celulele stem ovariene de origine mezenchimală
Kossowska-Tomaszezuk K, De Geyter C, 2013
Vârsta menopauzei Ipoteza “intervalului fix”Ipoteza “intervalului fix”
Demonstraţia legăturii dintre vârsta de debut a neregularităţilor ciclicităţii menstruale şi vârsta menopauzei ↓ la elaborarea ipotezei “intervalului fix” de 13 ani, în multe cazuri este dificil de analizatImbunătăţirea cunoştinţelor asupra ageingului ovarian va aduce date noi pentru predicţia menopauzei şi pentru manipularea etapelor precoce ale foliculogenezei în scopul contracepţiei şi extensiei speranţei fertilităţii Nikolaous D, Templeton A, 2004 Early ovarian ageing. European Journal of Obstetr- Gynecol, and reproductive Biology. 113 (2), 126-133Vârsta menopauzei a rămas relativ constantă în timpuri, fenomen controlat genetic Cramer DW, et al, 1995; Treloar SA et al, 1998; Stolk L, Ultterlinden GA, et al, 2009
Condiţionarea genetică a
vârstei menopauzei S-au stabilit 3 locaţii de pe cromozomii 13, 19 şi 20 care asociază vârsta menopauzei naturale cu timingul ageingului ovarian şi care reglează factorii de risc pentru cancerul mamar, osteoporoză şi boala cardiovascularăStolk L, Ultterlinden GA, et al, 2009Loci at chromosomes 13, 19 and 20 influence age at natural menopause. Nature Genetics: 41:645-647
Regresia liniara a AMH reflecta gena FMR1
Factorii de mediu ce determină vârsta menopauzei Kok et al 2005, Hum Reprod Update
11, 483Vârsta la prima naştereVârsta la ultima naştereVârsta la menarhaConsumul de alcool Greutatea la naştereIndexul de masă corporalăConsumul de cafeaCogniţiaDepresiaDietaNivelul educaţionalEtnicitateaProfesiaInălţimeaVenitul StângăciaStatusul marital•
M
Consumul de carneConsumul de grasimiNeregularităţile ciclului menstrualLungimea ciclului menstrualAvorturile spontaneFolosirea Contraceptivelor oraleParitateaActivitatea fizicăStresul psihosocialRangul din ordinea naşterilorReligiaGemelaritateaFumatulDiabet zaharat tip 2Ooforectomia unilateralăAnul naşteriiGreutateaCreşterea ponderală•Dieta pentru reducerea greutăţii
Impact de 3%
Imbătrânirea sistemului reproductiv feminin
Comparat cu alte organe majore, sistemul reproductiv feminin îmbătrâneşte la un punct de relativă tinereţe
medie: 51 ± 8 ani, existând mare variabilitate în vârsta menopauzei, McKinley, Brambilla DJ, Posner JG, 1992:
The normal menopause transition. Maturitas, 2, 157–160
Studiu prospectiv cross- sectional:
- vârsta perimenopauzei 47,5
ani- vârsta menopauzei 51,3 (limite 48 – 55) ani, - curba distribuţiei fiind
asimetrică (40- 55) - 10% din populaţie intră la menopauză anterior vârstei de 45 ani, şi - < 1% sub 40 ani
Foliculii “non-growing”Gougeon A (1996)- Regulation of ovarian follicular
development in primates: facts and hypotheses. Endocr Rev; 17:121-155
Criteriile morfologice de identificare a foliculilor “non-growing”: 1. prezenţa nucleolilor ovocitari
2. Foliculii “non-growing” primordiali au un singur strat de celule granuloase plate
2. Foliculii “non-growing” intermediari au un sigur strat de celule granuloase între care există cel
puţin o celulă granuloasă cuboidă şi una plată
2. Foliculii “non-growing” primari au un singur strat de celule granuloase cuboide,
fără celule granuloase plate
Dinamica foliculară în ovarian ageing Foliculul ovarian este unitatea morfo- funcţională a ovarului, cu evoluţie deosebită de a altor structuri ale femeii şi altor mamifere, din viaţa intrauterină, în perioada reproductivă şi pînă la moarte. 2 mari categorii de foliculi ovarieni:”resting” şi “growing”
Foliculii mamiferelor constau dintr-un ovocit central, înconjurat de straturi de celule somatice granuloase şi tecale
Ageing Debut din viaţa fetală, după formarea ovarului Mc Laughlin EA, McIver S, 2009
Evenimente biologice:
• recrutarea foliculilor primordiali din pool-ul de foliculi “resting”, cu creşterea foliculilor,
• selecţia foliculului dominant,
• ovulaţia
• luteinizarea
Reînnoire foliculară şi neo-ovogeneză (1) Schimbã dogma asupra originii fetale a ovocitelor şi
foliculilor primari din ovarele mamiferelor
Celule mezenchimale din albuginee sunt progenitoare bipotente,
pentru celule granuloase primitive şi pentru celule germinale, Aceste celule mezenchimale pătrund în profunzime, în cortexul ovarian, unde
formează noi foliculi pentru a înlocui prin reînnoire foliculară. pe cei primari ce au suferit atrezie,
Bukovsky A, Caudale MR, 2012
Fenomenul biologic de reînnoire a foliculilor, apare după ce aceştia suferă degenerare (atrezie) şi clearance celular, şi se produce în
• ovarele de şoareci tineri şi adulţi - Johnson J, Tilly JL, et al, 2004,• în ovarele de şobolan, pe ovarele de feţi umani in vivo şi
• ovarele de femei adulte in vitro Bukovsky A, Dominguez R, et al, 2005
Procesul periodic de reînnoire foliculară cedează între 35 şi 40 ani de viaţă şi foliculii primari rămaşi sunt utilizaţi
în timpul perimenopauzei pînă la epuizare Bukovsky A, Ayala ME, Dominguez R, et al, 2008
Reînnoire foliculară şi neo-ovogeneză (2)
Kossowska- Tomaszczuk K, De Geyter C, 2013: Basel (Elveţia)
Au ajuns la concluzia că: celulele granuloase care proliferează în 2 săptămâni
de la sub 500.000 la peste 50 milioane celule per folicul se diferenţiază spre mai multe tipuri celulare cu funcţii specializate-
implicate în steroidogeneză, nutriţie ovocitară şi formarea unui sinciţiu funcţional,
pot realiza acestea numai prin calităţi de celule stem.
Prin introducerea celulelor granuloase în curs de luteinizare într-o matrice cu colagen tip I, prin
receptorii pentru FSH, activi pentru perioadă prelungită de timp s- au dezvoltat formaţiuni globuloase,
surogate de structuri asemănătoare foliculilor
FIZIOPATOLOGIE Fluctuaţiile estradiolului, scăderea inhibinei
(h. ovarian ce inhibă FSH) şi nivelele crescute de FSH sunt independent asociate simptomelor din perioada de
tranziţie la menopauză,
indicând declinul funcţiei ovariene
Klein NA, et al, 1996; Freeman EW, et al, 2007
de la 36-38 ani, în cadrul conceptului îmbătrînirii ovariene, a aparatului folicular:
compromiterea celulelor germinale (ovocite) şi somatice (celulele granuloase scad numeric prin apoptoză, şi astfel
scade sinteza de steroizi, ca răspuns la gonadotropi). îmbătrânirea reproductivă are ca origine primară
ovarul Klein NA, et al, 1996; Lim AST, et al, 1997
FIZIOPATOLOGIE: hormonologie În menopauza naturală,
foliculii ovarieni îmbătrâniţi sunt tot mai reduşi numeric (după 50 ani s-a dovedit scăderea lor logaritmică) şi
mai puţin responsivi la gonadotropi. Datorită încetării activităţii ovariene, gonadotrofinele, estrogenii, progesteronul şi androgenii se modifică, fără a se cunoaşte cât de repede se instalează aceste modificări după ultima
menstră, dar sunt prezente după primele 6 luni. Ciclurile menstruale = anovulatorii în premenopauză, dispar la menopauză, iar la nivel sanguin, sunt estrogeni şi androgeni încă mulţi ani în postmenopauză, cu schimbarea raportului estrogeni/androgeni în favoarea androgenilor.
Îndepărtarea chirurgicală/prin iradiere a ovarelor determină scăderea brutală a steroizilor sexuali şi apariţia unei simptomatologii severe cu valuri de căldură, depresie, oboseală
Creşterea nivelelor de FSH şi LH,
scăderea estradioluluiscăderea inhibinei
(hormon ovarian ce inhibă FSH) se folosesc de regulă pentru
diagnosticul menopauzei
FIZIOPATOLOGIE: hormonologie
Steroidogeneza la menopauză (1)
Estrogenii: După menopauză nivelele de estradiol sunt constant: < 40 pg/ml – Vermeulen A, Verdonck L, 1978
secreţia ovariană de estradiol fiind neglijabilă
Adashi EY, 1994
aseamănătoare cu a femeilor premenopauzale ooforectomizate
E2 (< 40pg/ml) şi E1 (100pg/ml) din postmenopauză se datorează abilităţii tisulare (adipos, muscular, ficat, măduva osoasă, creier, rădăcina firelor de păr) de a aromatiza androgenii ovarieni şi suprarenalieni: conversia androstendionului - 85% (suprarenalian) şi 15%( ovarian); conversia E1 (după menopauză nivelul E1 este mai mare şi se aseamănă cu nivelurile premenopauzale din faza foliculară precoce); producţia medie de E2 = 12g/24h, fără ritm nictemeral
Steroidogeneza la menopauză (2)
Progesteronul: valori cu 30% mai reduse decât cele din faza foliculară a tinerelor, sursa = suprarenaliană, deoarece ovarele nu mai posedă foliculi care să ovuleze.
Androgenii: prin componenta ovariană şi suprarenaliană, constituind starea denumită "adrenopauză", cu raport androgeni/estrogeni global crescut.
Ovarele sunt răspunzătoare de 20% din secreţia de androstendion şi de 40% din cea de testosteron la postmenopauză datorită stimulării celulelor stromale de LH în exces. Androstendionul: redus la 1/2 la menopauză, cu rată medie de producţie de 1,5 mg /24h şi ritm circadian, peak la ora 8,00 a.m. şi amiază, şi nadir la orele 3,00 şi 4,00 a.m.
Steroidogeneza la menopauză (3)
Testosteronul: puţin modificat (uneori chiar crescut faţă de premenopauză), cu rată de 150 g/24 h şi ritm nictemeral: peak la ora 8,00 a.m şi nadir la ora 4,00 p.m; provine din androstendionul circulant, din secreţia ovariană (celule din hilul ovarian şi celule stromale luteinizate, stimulate de gonadotropi)
Androgenii suprarenali - DHA şi DHAS sunt reduşi cu 60% şi respectiv 80%.
DHA are ritm circadian, iar DHAS nu are
Simptomatologia menopauzei
Ageingul ovarian este mai mult decît ageingul reproductiv
Alterarea ciclicităţii
menstruale:
semnal pentru ageing ovarian
Scăderea numărului de foliculi
determinată de ageing dictează
debutul neregularităţilor
menstruale şi în final absenţa menstrelor
Consecinţele pe termen scurt
ale ageingului ovarian sunt :
- scăderea fertilităţii,- creşterea incidenţei bolii cardiovasculare, osteoporozei, cancerului colorectal
Consecinţele pe termen lung
ale ageingului ovarian sunt : - incidenţa crescută a cancerelor de endometru, ovar, sân,
Hartge P, 2009
Deficienţa estrogenică determinată de reducerea rezervei foliculare ovariene după 40- 45 ani implică alterări morfologice şi funcţionale, unele zgomotoase, altele ascunse şi silenţioase,
~ 70% din femei sunt simptomatice prin deficienţa hormonală.
Simptomele pot apare din timpul existenţei menstrelor, datorită reducerii nivelului hormonal de la 40 ani şi se menţin de la câteva luni la câţiva ani paralel cu menstra.
Există variaţii ale simptomatologiei menopauzale legate de populaţia feminină studiată, climă, rasă/etnie, educaţie, stil de viaţă,
stres Dennerstein L, et al, 2000
comorbidităţi Xu J, Schwartz LK, et al, 2005
Simptomele precoce sunt :
fizice: valuri de căldură/ buferuri, roşeaţa pielii, transpiraţii nocturne- simptome vasomotorii, palpitaţii, insomnii, dureri articulare şi de cap.
Simptomele vasomotorii durează în medie 2 ani, dar la 10% depăşesc 15 ani. sexuale: uscăciunea vaginală, prin scăderea lubrefierii vaginale, scăderea libidoului, dispareunie, micţiuni imperioase psihologice: afectarea comportamentului, iritabilitate, anxietate, tulburări de concentrare, de memorie
Valurile de căldură (bufeurile) simptome menopauzale clasice, afectând 60- 85% femei. Bufeurile şi transpiraţiile nocturne = simptomele vasomotorii, ce variază imens ca severitate şi durată;
• pot apare ocazional şi nu afectează mult, pentru 20% femei sunt severe, interferă cu activitatea, somnul şi calitatea vieţii.
• durează 3 - 5 minute, fiind determinate de influenţele hormonale schimbate asupra centrului termic cerebral.
• Există normal un pattern al creşterii & scăderii temperaturii corporale, cea mai redusă fiind la 3,00 a.m, cea mai crescută la începutul serii; modificări nepercepute normal, dar la menopauză apar la fiecare creştere a temperaturii, indiferent dacă sunt sau nu schimbări ale temperaturii (deplasare în zone cu temperaturi diferite, consum de băuturi calde). În tentativa de control termic, se descarcă substanţe chimice → dilată vasele cutanate, dau senzaţia de căldură, roşeată concomitent cu instalarea transpiraţiei în încercarea reducerii căldurii.
Influenţate de: excesul ponderal, alcool, cofeină, condimente, glutamat
monosodic şi unele medicaţii.
Insomnia, sau afectarea somnului, conducând la oboseală se poate datora transpiraţiilor nocturne, al căror control poate ameliora somnul.
Durerile articulare ce interesează gâtul, pumnul şi umerii, de multe ori nu se recunosc a fi datorate menopauzei.
Tulburările psihologice (depresia) se pot datora celor hormonale, fie direct, fie indirect prin afectarea somnului. Alte evenimente din viaţa femeii la menopauză pot contribui la agravarea acestora: grija faţă de rude vârstnice, copii adolescenţi sau care părăsesc familia (aşa numitul sindrom “al cuibului gol”), presiunea de la locul de muncă. Se apreciază că substituţia estrogenică în asociere cu antidepresive sau cu inhibitorii selectivi ai receptorilor de serotonină pot ajuta terapiei depresiei.
Tulburările de memorie, ale cogniţiei pot apare din perioada tranziţiei la menopauză, dar se accentuează în menopauză tardivă.
Tulburările sexuale - reducerea libidoului, uscăciunea vaginală, dispareunia, vaginismul, se asociază sindromului vasomotor. Au la bază atrofia urogenitală, ce apare cu mai mult de 10 ani anterior ultimei menstre, în perioada tranziţiei la menopauză (Woods NF, Mitchell ES, 2005); aspectul rugos al vaginului dispare, epiteliul vaginal îşi pierde grosimea, se superficializeză vasele, apar peteşii la atingere sau spontane; pH-ul normal < 4,5 creşte la 6- 7,5, fapt ce alterează protecţia
faţă de infecţiile vaginale şi urinare.
Simptomele tardive: se datorează manifestării deficienţei estrogenice la: nivelul vaginului şi vezicii urinare (polakiurie, disurie, nicturie, infecţii urinare, incontinenţă urinară de tip ”urge”- mictiuni imperioase, uscăciune vaginală marcată, leucoree, arsuri şi usturimi), care deşi apar din premenopauză, sunt puternic manifeste la câţiva ani după ultima menstră sau la câţiva ani după oprirea TH. Boala cardiovasculară Osteoporoza Afectarea sistemului nervos central
Boala cardiovasculară (1)
Studiile Framingham
Lerner DJ, Kannel WB, Am Heart J, 1986
confirmate de studii recente - Pepine CJ, et al, 2006
arată creşterea riscului morbidităţii şi mortalităţii prin boala cardiovasculară (coronariană, cerebrală, tromboembolică) la femei faţă de bărbaţi după 45 ani, datorită aterosclerozei, prin reducerea până la dispariţie a efectului protectiv al estrogenilor din perimenopauză şi schimbarea raportului androgeni/estrogeni, prin creşterea relativă a androgenilor
Meyer MR, et al, 2006
Incidenţa mortalităţii şi morbidităţii prin boala coronariană la bărbaţi şi femei timp de 26 ani de
urmărire în
studiile Framingham, Am Heart J, 1986 • Boala cardiovasculară este prima cauză de deces în lume. • Deşi morbiditatea prin boala coronariană este de 6 ori mai mare la bărbăţi decît la femei la 35-44 ani, după 45 ani incidenţa ei creşte mai repede la femei decît la bărbaţi- datorită aterosclerozei, ajungând la rate similare la ambele sexe la 75 ani. • A determinat 32% din toate decesele femeilor comparativ cu 26,9% la bărbaţi- în 2001..
Boala cardiovasculară (3)
Modificările funcţiei endoteliale, afectarea sistemului renină - angiotensină, a profilului lipidic - creşterea brutală a LDL-colesterolului (cu 10-15%), homocisteinei - în sindromul metabolic X, a factorilor inflamatori – proteina C reactivă şi fibrinogenul, apariţia insulino- rezistenţei şi afectarea metabolismului glucidic, afectarea echilibrului fluido - coagulant cu hipercoagulare,
cresc riscul de ateroscleroză coronariană şi cerebrală paralel cu scăderea estrogenilor după primii 5 ani de menopauză cu
HTA, cardiopatie ischemică, infarct miocardic, stroke,
trombo-embolism periferic şi pulmonar, moarte subită
Godsland IF, 2001; Hodis HN, et al, 2003;
Ridker PM, et al, 2005; Kurth T, et al, 2007;
Shaw LJ, et al, 2008
Evoluţia progresivă a aterosclerozei (5 stadii)
WHI: Riscul bolii coronariene: analize ulterioareNew Engl. J. of Med, 2003
Ani de menopauză Hazard Ratio pentru boala coronariană
< 10 0,89
10- 19 1,22
> 20 1,71
RCT-uri bazate pe considerente fiziologice, pe rezultatele studiilor pe animale şi ale studiilor obervaţionale -PEPI trial, 1995; Nurses’ Health Study, 1997, şi anume că:
estrogenii pot fi benefici pentru prevenirea leziunilor aterosclerotice precoce
Women Health Initiative: 2002, 2004 Million Women Study: 2003, 2005, 2007
dovedesc că:
Estrogenii sunt ineficienţi şi chiar dăunători dacă ateroscleroza este instalată
alt aspect controversat al TH: al cancerelor
prevenţia sau favorizarea cancerului de sīn, endometru, ovar, altele, ca şi legătura cu alte boli
WHI: Incidenţa trombozei venoase legată de vârstă (RCT 16.608 femei)
Cushman M, et al, JAMA, 2004:292, 1573-80
Vârsta 50- 59 ani 60 -69 ani 70 -79 ani
Placebo E+ P Placebo E+ P Placebo E+ P
Nr cazuri 13 32 38 76 25 60
Rata anuală
/1000 persoane
ani
0,8 1,9 1,9 3,5 2,7 6,2
RH
(95% IC) 1,02,27
(1,2- 4,3) 2,31
(1,2- 4,4) 4,28
(2,4- 7,7) 3,37
(1,7- 6,6) 7,46
(4,3 -14, 4)
Estrogen + Progestativ & riscul TV
Riscul creşte cu vârsta & greutatea, dar
Femei de 50- 59 ani, cu greutate normală : 0,8/1000 persoane ani similar cu placebo
Cushman M, et al, JAMA, 2004: 292, 1573-80
Coagularea Ţintă a steroizilor sexuali
* Nu se ştie precis dacă aceste schimbări sunt cauzate
o numai de hipoestrogenism
o sau printr- o combinaţie de modificări hormonale
Cresc factorii VII, VIII, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), fibrinogenul,
determinând un status de hipercoagulabilitate la unele cazuri, iar la altele apare situaţia inversă a creşterii antitrombinei III şi activarea proteinei C, care poate fi benefică
Osteoporoza
Reprezintă una dintre cele mai grave efecte ale hipoestrogenismului, mai ales la menopauza prematură sub 45 ani;
- pierderea de masă osoasă prin dezechilibrul între osteoresorbţie şi osteoformare, deteriorarea microarhitecturii cu creşterea fragilităţii şi susceptibilitatea la fracturi sunt descrise la nivelul oaselor trabeculare
- în ordine cronologică se produc la pumn, coloana vertebrală şi şold Pierderea de masă osoasă per se nu este simptomatică pînă la apariţia fracturii, ca urmare a unei simple căderi.
- Fracturile de pumn, coloană vertebrală şi şold, scad calitatea vieţii, reduc independenţa femeii, iar fractura de şold scurtează viaţa - decesul se poate înregistra la 6 luni postfractură
Sistemul nervos central : Ţintă a steroizilor sexuali
fluctuaţiile estrogenilor, alterarea aminelor biogene determină • sindromul vasomotor, • alterarea somnului, comportamentului, cogniţiei, • creşterea riscului de boală Alzheimer
ManagementSimptomele menopauzei pot fi
influenţate de măsuri preventive şi de substituţia hormonală în situaţii
bine analizate.
Măsuri preventive se impun din etapa de tranziţie la menopauză, adică influenţa
obiceiurilor de bază, discutate de regulă în prevenirea îmbătrînirii: exerciţiile fizice regulate, dietă corectă şi cu suplimente de calciu,
vitamină D Rodriguez-Martinez MA, et al, 2002
- Deoarece femeile percep diferit sindromul vasomotor, nu se impun mereu tratamente specifice.
- La cazurile în care sunt puternic influenţate somnul, calitatea vieţii se recomandă individualizarea terapiei:
dietă sănătoasă, scădere ponderală, reducerea consumului de alcool, cafeină, teină, folosirea de haine subţiri, suprapuse, de bumbac, mai
largi şi nu groase şi strâmte, temperatură scăzută nocturn în dormitor, cu geam sau uşă deschise,
sau cu ventilaţie (dacă partenerul permite!).
Terapia hormonală (TH) este discutată a începe în “fereastra de oportunitate”
Shufelt CL, et al, 2011; Sturdee DW, Pines A, 2011
adică anterior instalării leziunilor legate de îmbătrânire în organele ţintă ale steroizilor sexuali, în special a
aterosclerozei şi bolii vasculare adică din perioada tranziţiei la menopauză, când sindromul vasomotor este de cele mai
multe ori prezent şi nu după o perioadă lungă de deficit hormonal, pentru a întârzia procesele
înbătrânirii Rossouw JE, et al, 2007
Se realizează timing-ul adminstrării TH.
Se recomandă administrarea TH în
dozele cele mai mici eficiente
Grodstein F, et al, J Womens Health, 2006 Īn ecuaţia
TH ↔ boala coronariană/ cardiovasculară “alegerea momentului- timingul de începere a TH înseamnă totul”
Timpul de începere a TH
RR la E RR la E + P
In preajma menopauzei 0,66 (0,54- 0,80) 0,72 (0,56 – 0,9)
≥10 ani postmenopauză 0,87 (0,65- 1,10) 0,90 (0,62 – 1,29)
60 + ani 1,07 (0,65 – 1,78) 0,65 (0,31 – 1,38)
Concluzii: • momentul iniţierii TH în legătură cu debutul sau vârsta menopauzei pot influenţa riscul coronarian• se previne dezvoltarea bolii mai uşor decât progresia ei odată instalată
înaintea alterării plăcii de aterom, care s-a dovedit a se produce între 45 şi 55 ani
Indicaţiile terapiei hormonale Indicaţiile terapiei hormonale la menopauzăla menopauză
Pentru femeile cu: valuri de căldură moderate şi severe, sau alte simptome vasomotorii ale femeilor aflate la menopauză cu vârsta până la 50 ani si femeilor în primii 5 ani după 50 ani, care nu au factori de risc evidenţiaţi pentru leziuni ateromatoase instalate;simptome genito-urinare
Studiile observaţionale - Nurses Health Study şi RCT- PEPI, HERS I, WHI, ca si Cohrane Systematic Review au aratat eficacitatea TH in controlul simptomelor vasomotorii de menopauza
Unanimitate în recomandarea TH pentru sindromul climacteric,
tulburările somnului şi urogenitale.Australian, Canadian, France,
UK, USA, Societies of Menopause
Sturdee DW, Pines A (IMS) 2011
Indicaţiile terapiei hormonale Indicaţiile terapiei hormonale la menopauzăla menopauză- op- opţţionaleionale
Se poate recomanda TH în scopul prevenirii osteoporozei şi reducerii fracturilor
Deşi TH s-a dovedit eficientă pentru osteoporoză în creşterea densităţii osoase şi reducerii fracturilor , TH nu este indicaţie de primă linie datorită riscurilor şi
existenţei altor medicamente alternative antiresorbtive eficiente . Se poate să indice TH femeilor în primii ani de la instalarea menopauzei pentru prevenirea tulburărilor ale
cogniţiei şi/sau psihologice. Studiile experimentale umane şi pe animale ca şi cele observaţionale au sugerat o
reducere a dezvoltării bolii Alzheimer la femei la începutul menopauzei sub TH. Pentru tulburările libidoului la femei în postmenopauză se pot recomanda tibolonul sau androgenii, cel mai des DHEAS- pe termen scurt, în raport cu rezultatele
terapeutice.
Contraindicaţiile TH la menopauză (1)
Sângerări vaginale neexplicate Boli hepatice active Tromboze active/ istoric de tromboze venoase profunde sau pulmonare Boala cardio vasculară diagnosticată Lupus eritematos diseminat Femei cu antecedente de cancer mamar Femei cu cancer mamar sau endometru
Contraindicaţiile TH la menopauză (2)
Boli active ale veziculei biliare Istoric de migrene Creşterea trigliceridelor serice Istoric puternic de cancer de sân (mai mult decât un caz la rude grad I) Istoric de fibroame Hiperplazie atipică ductală mamară Terapia hormonală la menopauză interferă cu patologia cardiovasculară, hepatică, creşte riscul neoplaziilor mamare
Terapia hormonală
Alegerea schemei terapeutice se face
individualizat, preventiv şi curativ,
folosind preparate fie pe cale orală, fie transdermic, adaptând dozele, timpul şi calea de administrare
după particularităţile şi patologia pacientei.
TH se recomandă pe durată de 5 ani,
cu control anual general şi genito - mamar Se recomandă o perioadă de încercare a opririi la fiecare 2 ani
sau să se determine pe o perioadă de 3- 6 luni dacă se poate opri sau nu terapia; dacă la oprirea TH reapar simptomele se poate
reîncepe terapia dacă beneficiile depăşesc riscurile
La femeile cu menopauză precoce sau prematură TH se impune a se administra până la vârsta menopauzei naturale.
Spectrul riscului bolii cardiovasculare
Grupa de risc
Risc global Framingham (risc absolut de boală
coronariană pe 10 ani)
Exemple clinice
Risc crescut > 20%
Boala coronariană instalată
Boala cerebrovasculară
Bolile arteriale periferice
Anevrismul aortei abdominale
Diabet zaharat
Bolile renale cronice
Risc intermediar 10- 20%
Boala coronariană instalată subclinică
Sindrom metabolic
Factorii de risc multipli
Risc redus < 10%Femei cu multiplii fact de risc, sindrom metabolic
Rudă de grad I cu debut precoce de boală cardiovasculară aterosclerotică
Risc optim < 10%Nici un factor de risc, stil de viaţă sănătos
Kronos Early Estrogen Prevention Study
(2008-2012) Scop: Ajutorul cercetătorilor să determine dacă TH la
menopauză previne sau întârzie debutul uneia din patologiile ucigaşe ale femeilor: boala cardiovasculară
Intrebări la care KEEPS trebuie să răspundă:• Dacă iniţierea TH suficient de precoce în
menopauză oferă suficientă protecţie împotriva aterosclerozei, una din cauzele majore de boală
cardiacă ? • Dacă alternativa terapeutică cu plasture cu
estradiol natural– metoda transdermică, este mai eficientă sau are un potenţial de siguranţă superior
estrogenilor orali?
Kronos Early Estrogen Prevention Study • durata de 4 ani, studiu randomizat placebo-
control, dublu- orb, fiecare participantă cu maxim 3 ani de menopauză fiind evaluată pe
durată de 4 ani • 9 locaţii de desfăşurare
• 729 femei recrutate: recent în menopauză de 42- 58 ani
• Participantele la studiu au fost împărţite în 3 grupe şi au primit fie estrogeni transdermici, fie estrogeni oral, fie placebo. Participantele tratate
cu estrogeni au primit şi progesteron (bio-identic) 12 zile/lună
Caracteristicile femeilor înrolate în Kronos Early Estrogen
Prevention Study Sunt comparate cu ale celor înrolate în
WHI
– fapt datorat lipsei de confirmare prin WHI a datelor din studiile observaţionale că TH reduce riscul bolii coronariene.
– 2 variabile sunt diferite între WHI şi studiile observaţionale:
• vârsta cronologică şi • apropierea de debutul menopauzei şi a începerii
TH
Predicţia aterosclerozei la debutul menopauzei pentru
iniţierea TH Ateroscleroza nu este anunţată de nivelul estradiolului şi de simptomatologia menopauzală la debutul menopauzei Wolf EF, Harman SM, et al, 2008
pentru Kronos Early Estrogen Prevention Study, KEEPS, 2004 – 2012
Folosirea SRF (2001) s-a dovedit că nu are valoarea predictivă aşteptată pentru instalarea aterosclerozei Miller VM, et al, 2008,
pentru Kronos Early Estrogen Prevention Study, KEEPS, 2004 – 2012
Markeri validaţi cu valoare predictivă precoce pentru ateroscleroză – KEEPS, 2008-
2012 • Grosimea intimă/media din artera carotidă comună
Merriam GR, Harman SM, Hodis HN, et al, 2008
• Calcificările arterelor coronariene – CAC (CT) pt CHD Harman SM, Budoff MJ, 2008
• Apariţia unei populaţii heterogene de microvezicule [microparticule or blood borne microparticles, bogate īn fosfolipidele membranelor celulelor endoteliale acoperite de trombină) cu caracteristici fenotipice, predictive pentru leziunile coronariene
Jayachandran M, Litwiller DR, et al, 2008
• Citokine şi chimokine inflamatorii apărute īn circulaţie din distrucţia trombocitară (trombocitele având şi ele caracteristici fenotipice pentru tromboză) asociată aterosclerozei coronariene
Leung J, JayacMiller VM, et al, 2008
Terapia estrogenică şi Calcificările coronariene
Masson JE, et al, New Engl J Med, 2007,356,2591- 602
Calcificarea plăcii ateromatoase: predictor pentru viitoarele evenimente coronariene
• 1064 participanţi: WHI numai cu estrogeni, 50 -59 ani• 7,4 ani: durata medie de tratament• Măsurători la 1,3 ani după terminarea studiului• Femeile de 50 -59 ani la înrolare: calcificările plăcii în
arterele coronariene - mai reduse decât cu placebo• Scoruri < 30 de Calcificări ale Arterelor Coronariene (Odd 0,39 – p= 0,04)
John C. Stevenson National Heart and Lung Institute,
Imperial College London,
Royal Brompton Hospital, London, UK Cardiovascular disease –
the window of opportunity
Proceedings of the Annual Meeting of the
British Menopause Society, December 2008
Cardiovascular disease “the window of opportunity”
John C. Stevenson, 2008
Reia discuţia începută din 2005 şi arată că:
TH este benefică la femei postmenopauzale !
dacă se ţine seama de rezultatele studiilor observaţionale, care sunt valide, şi
se discută ca prevenţie primară la cazuri fără prezenţa bolii coronariene se începe în jurul vârstei de 50 ani, sub 60 de ani, în perioada de 10 ani de la debutul menopauzei, ceee ce
reprezintă “fereastra de oportunitate”
Boala cardiovasculară John C. Stevenson
Proceedings of the Annual Meeting of
British Menopause Society, December 2008
Pentru femeile mai vârstnice se discută individualizarea
beneficiul fiind în raport cu vârsta, doza recomandată, considerând că dozele de estrogeni recomandate la
femeile mai tinere sunt prea mari şi ar conduce la tulburări tranzitorii de trombogeneză şi remodelare vasculară (cum descriu în primul an WHI, HERS)
Boala cardiovasculară John C. Stevenson
Proceedings of the Annual Meeting of the British Menopause Society, December 2008
*Adaugă: rezultatul studiului pilot efectuat în UK cu doze reduse de estrogeni, care NU a descris nici o problemă cardiovasculară
• TH poate deveni opţiune importantă, deoarece agenţii eficienţi în prevenţia
primară a BCV la bărbaţi nu s-au dovedit la fel de eficienţi şi la femei
TH Conventională vs. TH Bio-Identical (BHT)
THB: este o modificare a TH conventiole, ce implică administrarea suplimentară de hormoni, pe baza a 3 criterii majore:
1. THB are structura chimică identică cu a homonilor existenti natural la om, 2. THB se foloseste pentru a reface nivelele fiziologice normale, astfel incit să nu depăsească niciodată nivelele fiziologice3. THB se administrează via o cale/mod de administrare ce mimează productia naturală (ex. se administrează transdermic pentru a evita afectarea metabolică prin produsii apăruti prin primul pasaj hepatic, ce apar numai cu produsele administrate oral, care cresc riscul afectării coagulării)
Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G
EStrogen and ThromboEmbolism Risk Study Group
Differential association of oral and transdermal oestrogenreplacement therapy with
venous thromboembolism risk. Lancet. 2003
Romero M: Adv Nurse Pract. 2002
Bioidentical hormone replacement therapy. Customising care for peri-menopausal and menopausal women.
Emphasis on individualized doses
rather than "one dose fits all" approach of conventional hormone replacement therapy
1. Estrogenii singuri se administrează numai la femeile histerectomizate, fiind discutat riscul neoplaziei endometriale când se administrează sub un control foarte strict al dozei (minime necesare pentru corecţia sindromului vasomotor). 2. TH combinată : administrare -secvenţială, -ciclică pe termen lung, -continuă. TH secventială: Estrogeni 21- 28 zile plus progesteron/progestative, administrate timp de 12-14 zile pentru a scade riscul de hiperplazie/cancer endometrial. TH ciclică pe termen lung: estrogeni zilnic cu balans progestogenic de 12-14 zile la 3 luni (regim recomandat de Ettinger B, 2000, în SUA) TH continuu combinată: Estrogeni plus progesteron/progestative administrate zilnic, pentru a se evita sângerarea de privaţie sau sâgerarea neregulată, se recomandă la 2 ani după instalarea menopauzei.
Sângerarea sub TH
Secvenţial/ ciclic pe termen lung:
- ciclică progesteron/progestativ indusă:
“ sângerare de privaţie”: din ziua a 11- a de
progestativ/progesteron - dispare după expunere
de lungă durată
Continuu combinat : - “ sângerare de privaţie”:
prin ruptura capilarelor de neoformaţie stimulate de progestativ via MMP
Hickey M, Fraser IS, 2000
- dispare după 6-12 luni de TH
Progesteronul/progestativele folosite în TH se deosebesc atât din punctul de vedere al profilului farmacokinetic cât şi din punctul de vedere al efectelor pe receptorii steroizi.
Sunt rezultate contradictorii ale efectelor progestativelor când se asociază estrogenilor la menopauză, în ceea ce priveşte efectul asupra reactivităţii vasculare şi profilului lipidic, astfel încât este importantă selecţia progestativului pentru prezervarea capitalului sau pentru potenţarea efectelor pozitive ale estrogenilor
Karas RH, 2004Bio-identical Progesterone may work differently and more safely in the body than MPA (a progestogen) Simoncini T, Mannella P, Fornari L, Caruso A, Willis MY,
Garibaldi S, Baldacci C, Genazzani AR- Differential signal transduction of progesterone and MPA in human endothelial cells Endocrinology, 2004
Efecte Adverse ale Estrogenilor Orali
efecte proinflamatorii dovedite prin creşterea proteinei- C reactive
Cushman M, et al, 1999 hipercoagulare- efect dăunător pentru ateromatoza
instalată, - plăci de tip IV şi V↗ factorului VII, a fragmentelor de protrombină 1 şi 2,
a rezistenţei la proteina C activată, ↘ antitrombinei III
Modena Maria Grazia (Departamentul de Medicină Cardiovasculară, Universitatea din Modena):
la Congresul IMS de la Buenos- Aires, oct 2005: E transdermic
• nu se înregistrează creşterea HDL şi a VLDL (transportorul trigliceridelor) şi se înregistrează o scădere semnificativă a efectelor procoagulante.
• ameliorează fluxul vascular pe antebraţ, pe coronare, cu alte cuvinte funcţia endotelială.
• scad TA, • se atenuează efecte dăunătoare: reducerea hipertrofiei
ventriculare stângi• scad semnificativ nivelul proteinei C- reactive - element
important pentru instabilitatea plăcii ateromatoase• scad nivelul glicemiei, deci riscul dezvoltării DZ
Riscul Anual & beneficiile după 7 ani de TE (n= 10.739)
Adaptare: JAMA, 2004, 291, 1701- 12
Per 1000 femei ani
Creşterea:
TV: 7 (*), stroke 12 Descreşterea:
Cancer sîn: 7 (*),
BCV: 5,
Fracturi şold: 6 , Fracturi vertebrale: 6,
Toate fracturile: 57 (* = FS)
Mac Lennan A, Sturdee D, Climacteric 2004
TH şi riscul de Alzheimer în studiul MIRAGE (Multi- Institutional
Research in Alzheimer’s Genetic Epidemiology): Henderson WW, et al: J Neurol,
Neurosurg Psyhyatry, 2005, 76, 103 -5
Nr = 426 cazuri; Control = 545 • Toate (TH) : 0,7 (95% IC– 0,51- 0,95)• 50 - 63 ani: 0,35 (95% IC– 0,19 -0,66)• 64 - 71 ani: 0,86 (95% IC – 0,5 – 1,5)• 72 - 99 ani: 0,97 (95% IC – 0,57 -1,1)
TH şi cogniţia: iniţierea precoce vs tardivă
1. Shywitz SE et al, Menopause, 2003, 10,420 -6 2. Sherwin BB, Tulandi J Endocrinol Metab, 1996, 81, 2545 -9 3. Wolf OT, et al , Neurobiol Ageing , 2005 4. Resnick SM, et al, Clin. Endocrinol Metab, 2006
Iniţierea precoce: TH ameliorează memoria verbală la femei de 50 – 65 ani (1)
E singuri: o mai bună influenţă asupra memoriei verbale la femeile în menopauză (2)
Iniţierea tardivă: TH la femei mai vârstnice: nici un beneficiu (3,4)
Modificările volumului cerebral la femeile recent în menopauză sub
TH• Volumul cerebral scade în medie cu 0,30- 0,35%/ an,
• Volumul ventricular creşte în primele 18 luni de menopauză 3,59- 3,73%.
In KEEPS (Kantarci K, Miller VM, Zais TG, Gunter JL, Jack CR Jr- Clinica Mayo, 2008): rata de scădere a volumului cerebral se compară cu scăderea volumului observată anterior la analiza cogniţiei femeilor cu 2 decade mai vârstnice -79 ani (Jack CR Jr, et al, 2004):
- 0,4% la femei vârstnice vs 0,35% la cazurile KEEPS;
- creşterea volumului ventricular a fost de 2 ori mai mare la cazurile KEEPS (1,7% la vârstnice vs 3,7% la subiecte KEEPS).
Concluziile KEEPS prezentate în Iunie 2012, rezultatele sunt globale, studiul este dublu- orb: Nu se ştie dacă atrofia cerebrală este accelerată în timpul tranziţiei la menopauză, sau dacă TH modifică transformările structurale cerebrale
Chirurgia utero- ovariană şi Demenţa în Premenopauză
La femeile cu ooforectomie bi- sau unilaterală, la cele cu histerectomie la care se conservă ovarele, care au sindromul climacteric cu 3- 4 ani mai devreme decât ar fi avut menopauza naturală, prevenirea demenţei şi a bolii Parkinson trebuie să includă administrarea de estrogeni până la vârsta de 50 ani
Rocca WA, et al. Lancet Oncol. 2006;7:821-828
Chirurgia utero- ovariană şi Demenţa în Premenopauză
Riscul ajustat al demenţei asociat ooforectomiei bilaterale
Virsta la interv. (ani)
Hazard Ratio 95% CI P
< 43 1,74 0,97– 3,14 0,06
43 – 48 1,68 1,06 – 2,66 0,03
> 48 1,09 0,74 – 1,61 0,66
Riscul ajustat al demenţei asociat ooforectomiei unilaterale
Virsta la Interv (a)
Hazard Ratio
95% CI P
< 34 4,61 2,52 – 8,43 < 0,0001
34- 41 1,23 0,67 – 2,26 0,51
> 41 1,50 1,05 – 2,13 0,03
Riscul ajustat al bolii Parkinson asociat
ooforectomiei bilaterale
Virsta la Interv.
(a)
Hazard Ratio
95% CI P
< 38 2,85 1,28 – 6,35 0,001
38- 45 1,38 0,63 – 3,01 0,42
> 45 1,67 0,92 – 3,03 0,09
Cazurile de demenţă şib. Parkinson- la femei cu
ooforectomie bi- (676) sau unilaterală(813) în Olmsted County, Minnesota,
între 1950 şi 1987
Rocca W, 2007 - Mayo Clinic
Rochester Epidemiology Project
Rezultatele sugerează că există:
• o fereastră terapeutică de oportunitate pentru a prescrie terapie estrogenică
femeilor ce suferă ooforectomie sub 50 ani
• această fereastră de oportunitate este înaintea vârstei aproximative a menopauzei naturale,
• când beneficiile neuroprotecţiei depăşesc efectele adverse ale terapiei estrogenice
Atrofia vaginală din timpul tranziţiei la menopauză,
generatoarea disfuncţiei sexuale
A II-a indicatie a terapiei hormonale în Ghidurile de Terapie a Menopauzei
unanim tratată cu estriol Suckling J, et al pentru Cochrane, 2007
Preparate pentru administrare topicã/vaginalã
din România- Colpotrophine® (promenstriene): ovule, unguent- Vagifem ®- ovule- Ovestin ® (estriol): ovule, unguent)- Viviflor ® (estriol+ lactobacili)- ovule
Estriol (E3): legare de receptorii estrogenici nucleari de f. scurta durata,
fara efect sistemic, sau endometrial
Alternative la estrogeni vaginal, Mayo Clinic Staff, 2010
Black cohosh: nu are efect vaginalNorth American Menopause Society Trial, 2010
Isoflavone: puţine evidenţe de efecte vaginale
Vitamina D: poate ameliora uscăciunea vaginală
DHEA: intracrinologie sau sinteza din precursorii adrenali -DHEA şi 4-dion, la nivelul fiecărei celule de ţesut periferic de androgeni şi estrogeni, fără a creşte nivelul hormonilor activi din circulaţie
DHEA transvaginalO idee nouă pentru ameliorarea atrofiei
vaginale după menopauză
propunere neconvenţională de eliberare a unui androgen “misterios” ce nu are receptor şi nici ţesut ţintă, folosind o strategie cu un nume nou: Terapia de Substituţie cu Precursor
HormonalJohn E Buster,
Menopause: Sept/Oct 2009, 16 (5): pp 858-859
DHEA Fernand Labrie, 2010 la BIO-Europe în
Mannheim a început prin colaborare cu Bayer trialuri de fază III a DHEA - Vaginorm în atrofia vaginală şi disfuncţiile sexuale, in SUA, Canada
şi Simmoncini T, 2012: la al XV-lea Congres de
Ginecologie Endocrinologică, Florenţa, martie, 2012: administrarea DHEA vaginal cu efecte epiteliale, conjunctive, vasculare superioare estriolului
Labrie F, Archer D, Balser J, et al, 2009
DHEA (0,25%; 0,5%; 1,0%): - a indus modificări benefice
în procentajul celulelor
parabazale şi superficiale
vaginale, - a redus pH-ul şi - a redus simptomele la 2 săptămîni
La intervalul standard de 12 săptămâni: 0,5% DHEA - scăzut procentajul de celule parabazale [45,9 +/- 5,31 (P < 0.0001 vs placebo) şi
- a crescut celulele superficiale [6,8 +/- 1,29% (P < 0,0001)]
- a scăzut pH-ul [1,5 +/- 0,14 score unit (P < 0,0001)]
Why HRT should be offered to
postmenopausal women
Barry G. Wren, Med. J. of Australia, 2009; 190 (6): 321-325 Dacă TH se începe în primii 5 ani postmenopauză la femei sănătoase, aduce mai multe beneficii decât evenimente adverse Evidenţe substanţiale obiective că beneficiilor TH includ:
• Reducerea simptomelor menopauzei • Reducerea riscului fracturilor osteoporotice, demenţei şi cancerului
colorectal • Ameliorarea stării de bine, a calităţii vieţii,
• Ameliorarea epiteliului vaginal, capacităţii vezicii urinare, a sexualităţii,
• Ameliorarea sistemului cardiovascular, cu reducerea ischemiei miocardice şi a deceselor prin boli cardiovasculare.
• Creşterea longevităţii
