Sunt pentoze, Cale uronici, metabolizare fructoză gala

transcript

• Calea pentozofosfaţilor

• Gluconeogeneza

• Calea acidului glucuronic

• Metabolizarea fructozei

• Metabolizarea galactozei

• Metabolizare glicogen

Gluconeogeneza (GNG)

Caracteristicile gluconeogenezei:

Presupune sinteză de glucoză:

-lactat

-glicerol

-propionat

☺ din acizi graşi cu număr impar de atomi de carbon

☺ Val şi Leu

• are loc în principal în

ficat şi

rinichi

• începe la 4-6 ore de la ultima masă

devine maximă la ~ 16 ore,

când rezervele (variabile) de glicogen hepatic

s-au epuizat

• este un proces caracteristic

fazei catabolice;

• raport glucagon/insulină mare.

GNG este un proces:

-reductiv (necesită NADH + H+)

-consumator de energie provenită din arderea AG furnizaţi prin lipoliza TAG, din ţesutul adipos.

• Pentru sinteza unui mol de glucoză:

2NADi6P6ADPGlucoză)H2(NADH4HOH6ATP2Piruvat

• Sunt trei etape specifice GNG– ireversibile– catalizate de enzime specifice

• Unele enzime din GNG sunt • mitocondriale• altele citosolice

Glucozã

Glucozo-6-fosfat

Fructozo-6-fosfat

Fructozo-1,6-bisfosfat

Gliceraldehid-3-fosfat Dihidroxiaceton-fosfat

Etapa hexozelor

1,3-Bisfosfoglicerat

NADH + H+

3-Fosfoglicerat

ATPFosforilare la nivel de substrat

2-Fosfoglicerat

FosfoenolpiruvatADP

ATP9 Fosforilare la nivel de substrat

Piruvat

Etapa triozelor

Piruvat

Soarta metabolică a piruvatului

Glucozã

Piruvat LactatLactat

dehidrogenaza

NADH + H+

Transaminare

Piridoxal fosfatAlaninã

ATPCO2 Piruvat

dehidrogenazaBiotinã

ADP + P

Piruvatcarboxilaza

Acetil -CoAOxaloacetat

NADH + H+

KrebsCiclul

CO2+H2O

Aspartat Oxaloacetat Citrat

Piruvat

Etapele specifice GNG

• 1.Transformarea piruvatului în fosfoenolpiruvat

• 2.Transformarea fructozo-1,6-bisfosfatului în fructozo-

6-fosfat

• 3.Transformarea glucozo-6-fosfatului în glucoză.

Piruvat

Glucozã

Fosfoenolpiruvat

Piruvat kinaza

AminoaciziAlaninã

Lactat

Acetil-CoA

piruvatdehidrogenaza

piruvatcarboxilaza

fosfoenolpiruvatcarboxikinaza

Gliceraldehidã-3-P

Oxaloacetat

Succinil-CoA

Propionat

CiclulKrebs

Aminoacizi

Dihidroxiaceton-P

Glicerol Glicerol-3-P

Glucozo-6-fosfat

Fructozo-6-fosfat

GlucokinazãHexokinazã Glucozo-6-fosfatazã

Fructozo-1,6-bisfosfatazã

Fosfofructokinaza-1

Transformarea piruvat fosfoenolpiruvat

Necesită 2 enzime

piruvat carboxilaza exclusiv mitocondrială

fosfoenolpiruvat carboxikinaza mitocondrială şi citosolică

ATP + CO2

Piruvatcarboxilaza

Biotinã+ ADP + Pi

CH3-CO~SCoA

PiruvatOxaloacetat

Lactat

AlaninãGly, Cys, Ser, Thr CH

Malat Aspartat

Piruvat

Malat Aspartat

OxaloacetatFosfoenolpiruvat+GTP -CO2

OPO3H2

MitocondrieCitosol

Fosfoenolpiruvat

Glucozã

Fosfoenolpiruvat

Oxaloacetat

Piruvat

piruvat kinaza

Glucagonvia AMPc

NADH + H+

Citosol

Piruvat

Oxaloacetat

piruvatcarboxilaza ATP

Biotinã

NADH+H+

AspMalat

NADH+H+

Mitocondrie

Tesut adipos

Glucagonvia AMPc

Acizigrasi

Acetil-Coa

NADH+H+

Corpi cetonici

Sânge

Alaninã

Lactat

fosfoenol-piruvatcarboxikinaza

CH2 OPO3H2

Fructozo-6-fosfat

Fructozo-1,6-bisfosfataza

CH2 OPO3H2

OPO3H2

H2OH3PO4

Glucozo-6-fosfat

CH2 OPO3H2

CH2 OH

Glucozã

Glucozo-6-fosfataza

Gluconeogenezã Glicogenolizã

nu se aflã în muschi

Substratele utilizate în GNG

2 categorii : de provenienţă neglucidică:

-anumiţi aa şi

-AG cu număr impar de atomi de carbon;

de provenienţă glicolitică dintr-un ţesut extrahepatic:

-lactat

-alanină

-glicerol

• circuite de substrate între:

– ficat şi ţesuturile periferice

–ciclul lactatului (ciclul Cori)

Ficat SângeEritrocitMuschi în contractii anaerobe intense

2 Lactat

Glucozã Glucozã Glucozã

2 LactatLactat

PiruvatPiruvat

Glicogen

ciclul alaninei (ciclul Felig)

Ficat SângeMuschi

2 Lactat6 ATP

Glucozã Glucozã Glucozã

2 AlaninãAlaninã

2 Alaninã

2 Piruvat

Glicogen

2 Piruvat NH3

Aminoacizi

Gluconeogeneza din lactat

• Lactatul din

– eritrocit

– muşchi în contracţie sau

– alte ţesuturi, trece în sânge de unde este captat de

» miocard, ficat, rinichi.

• În miocard: lactat CO2 + H2O + ATP

• ficat şi rinichi: lactat glucoză

Gluconeogeneza din aa

• Aminoacizii

– Glucoformatori

– Gluco şi cetoformatori

– ceto-formatori (prin degradare se pot obţine corpi cetonici)

• Aminoacizii glucoformatori:

Ala, Glu, Gln, Asp, Asn, Arg, Pro, His, Val, Met, Ser, Gly, Thr, Cys

se transformă în intermediari ai ciclului Krebs

Tyr, Phe, Ile, Trp gluco şi cetoformatori

• Aminoacizii cetoformatori: Leu şi Lys generează: acetoacetat şi acetoacetil-CoA care nu pot fi transformate în glucoză.

GlicinãCisteinãSerinãTreoninã

Lactat

Piruvat

Glucozã

Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

Acizi grasiLeucinãIzoleucinãTriptofan

TransaminareAlaninãTriptofan

Oxaloacetat

Fumarat

Succinil-SCoA -cetoglutarat

Citrat(mitosolic) Citrat

(citosolic)

Acetil-CoA

Compusi steroidiciAcizi grasi

Fosfoenol-piruvatGlucozã

Oxaloacetat(citosolic)

Malat(Citosolic)

TirozinãFenilalaninã

Transaminare

Glutamat Glutaminã

Purine

Histidinã

ProlinãArgininã

CO2Propionat

Transaminare

Aspartat

Pirimidine

IzoleucinãMetioninãValinã

Porfirine(hem)

• În foame, creşte proteoliza musculară

• Proteoliza excesivă, în inaniţie, poate afecta integritatea celulară– este limitată prin sinteza şi utilizarea corpilor

cetonici

Gluconeogeneza din glicerol

• În inaniţie sau foame:

TAG AG + glicerol

(adipos)

Acetil~CoA ATP Ficat (GNG)

• convertită, în ficat, la corpi cetonici, care vor fi eliberaţi în sânge

Fructozo-6-fosfat

Glucozã H3PO4

ATPADP

Glucozo-6-fosfat

GlucokinazaATP

ADPGlucozo-6-fosfataza

(reticul endoplasmic)

CITOSOL

Fosfofructokinaza-1

Dihidroxiacetonfosfat Gliceraldehid-3-fosfat

Glicerol-3-fosfat

Glicerol

3-Fosfoglicerat

2-Fosfoglicerat

FosfoenolpiruvatH2O

NADH+H+

ADPGlicerolkinaza

enzime inactive

enzime inductibile

Gluconeogeneza din acid propionic

• Acidul propionic în forma sa activă de propionil~CoA, provine din două surse:

–-oxidarea acizilor graşi cu număr impar de atomi de carbon;

–metabolismul aminoacizilor ramificaţi (Val, Ileu).

CO2 H2O

Propionil-CoA carboxilaza

Biotinã

ADP + Pa

Propionil - CoA

D-metil-malonil-CoA

Metilmalonil-CoA racemazã

L-metil-malonil-CoA

Metilmalonil-CoA izomerazã

Coenzima vit. B12

Succinil-CoA

Intermediar al ciclului Krebs

CH COOH

CO-S-CoA

CHOOC H

CO-S-CoA

H3C CH2 CO S-CoA

Curs 8

• Reglarea gluconeogenezei

• Calea pentozo fosfaţilor

Piruvat

Glucozã

Fosfoenolpiruvat

Piruvat kinaza

AminoaciziAlaninã

Lactat

Acetil-CoA

piruvatcarboxilaza

fosfoenolpiruvatcarboxikinaza

Gliceraldehidã-3-P

Oxaloacetat

Succinil-CoA

Propionat

CiclulKrebs

Aminoacizi

Dihidroxiaceton-P

Glicerol Glicerol-3-P

Glucozo-6-fosfat

Fructozo-6-fosfat

GlucokinazãHexokinazã Glucozo-6-fosfatazã

Fructozo-1,6-bisfosfatazã

Fosfofructokinaza-1

Reglarea gluconeogenezei

• Reglarea GNG prin:

-concentraţia substratelor

-concentraţia ATP (nivelul energetic celular)

-modificarea concentraţiei enzimelor reglatoare ale GNG

-modificarea activităţii enzimelor reglatoare aleGNG.

• Ce relaţie este între glicoliză şi GNG ?

• Intensitatea GNG trebuie să fie invers

proporţională cu intensitatea glicolizei.

Reglare hormonală

• Insulina reprimă transcrierea genelor pentru enzimele

reglatoare ale GNG

• induce sinteza glucokinazei şi piruvatkinazei hepatice,

enzime ale glicolizei.

• insulina stimulează glicoliza şi inhibă lipoliza, condiţie

nefavorabilă desfăşurării GNG.

• Glucagonul, glucocorticoizii şi adrenalina activează

transcrierea genelor enzimelor reglatoare ale GNG;

• Prin lipoliza TAG se formează

-glicerol, substrat al GNG

-acizi graşi din care energie (ATP)echivalenţi reducători (NADH)

Modificarea covalentă sau alosterică a

activităţii enzimelor reglatoare din GNG

• Piruvat-carboxiligaza

este activată alosteric de

acetil-CoA.

Acetil-CoA

rezultată prin -oxidare

activează piruvatcarboxiligaza şi

inhibă piruvat

dehidrogenaza, decizând

intrarea piruvatului în gluconeogeneză

Glucozã

Fosfoenolpiruvat

Oxaloacetat

Piruvat

piruvat kinaza

Glucagonvia AMPc

NADH + H+

Citosol

Piruvat

Oxaloacetat

piruvatcarboxilaza ATP

Biotinã

NADH+H+

AspMalat

NADH+H+

Mitocondrie

Tesut adipos

Glucagonvia AMPc

Acizigrasi

Acetil-Coa

NADH+H+

Corpi cetonici

Sânge

Alaninã

Lactat

fosfoenol-piruvatcarboxikinaza

Fosfoenolpiruvat carboxikinaza,

este activată de

creşterea concentraţiilor ATP şi

oxaloacetat.

Fructozo-1,6-bisfosfataza este inhibată alosteric de AMP şi fructozo-2,6-bisfosfat, ambii activatori alosterici ai FFK-1, enzima reglatoare a glicolizei.

CH2 OPO3H2

Fructozo-6-fosfat

CH2 OPO3H2

OPO3H2

H2OH3PO4

Glucozo-6-fosfat

CH2 OPO3H2

CH2 OH

Glucozã

Glucozo-6-fosfataza

Gluconeogenezã Glicogenolizã

nu se aflã în muschi

Glucozo-6-fosfataza reglarea activităţii ei prin

concentraţia glucozei sanguine

Lactat

Piruvat

Oxaloacetat

Fosfoenolpiruvat

Fructozo-6-fosfat

Glucozã

H3PO4Fructozo-6-fosfat

ADPGlucozo-6-fosfat

CitratATP

ATPADP+P

Acetil-CoA

GDP + CO2

AlaninãAcetil-CoA

Acil-CoA

Ingestia de etanol inhibă gluconeogeneza

Etanol + Piruvat Acetaldehidă + Lactat

Etanol + Oxaloacetat Acetaldehidă + Malat

HNADHOCH3CHazădehidrogen AlcoolNADOH2CH3CH

NADLactatLDHHNADHPiruvat

NADMalatazădehidrogenMalat HNADHtOxaloaceta

Curs 9

• Calea pentozofosfaţilor

• Metabolizare glicogen

Calea pentozofosfaţilor

Şuntul pentozo-fosfaţilor

Calea fosfogluconatului

• Are loc în citosolul celulelor din:

ficat;

ţesutul adipos;

glanda mamară în lactaţie;

cortexul suprarenalelor;

gonade;

eritrocite;

cornee.

• cale de degradare oxidativă a glucozei:

-nu se consumă O2

-nu se consumă şi nu se produce ATP

-se produc pentoze şi NADPH

☻ este o cale anabolică

utilizează cei 6 C ai glucozei

pentru a face pentoze şi

echivalenţi reducători

• Pentozele servesc la biosinteza:

nucleozidelor;

nucleotidelor;

polinucleotidelor (ARN, ADN),

coenzimelor (NAD+, FAD, CoA-SH);

• NADPH necesar pentru:

–biosinteze reductive:

hormoni steroizi;

colesterol;

acizi graşi;

aminoacizi via glutamat dehidrogenază;

–regenerarea G-SH

–transformarea Met-Hb în Hb;

–funcţionarea monoxigenazelor citocrom P450 dependente;

–sinteza anionului superoxid ( ), specie bactericidă produsă sub acţiunea NADPH-oxidazei din membrana leucocitului.

Etape majore:

oxidativă şi

neoxidativă.

Etapa oxidativă, ireversibilă;

glucozo-6-fosfat CO2

2 NADPH

pentoză fosforilată (ribulozo-5-fosfat)

CH2 OPO3H2

CH2 OH

Glucozo-6-fosfat

NADPH+H+

Glucozo-6-fosfatdehidrogenazã

CH2 OPO3H2

6-fosfo-glucono-lactonã

Lactonaza

CH2 OPO3H2

6-fosfo-gluconat

NADPH+H+

dehidrogenazã6-fosfo-gluconat

Ribulozo-5-fosfat

Insulinã (nutritie)

Fructozo-1,6-bisfosfatAcizi grasi activati

CH2 OPO3H2

CH2 OH

CH2 OPO3H2

CH2 OH

Ribulozo-5-fosfat

Ribozo-5-fosfat Xilulozo-5-fosfat

epimerazaizomeraza

• etapa neoxidativă ţesut adipos si ficat

-este reversibilă

functie de necesităţile metabolice ale celulei

Rolul acestei etape:

☻ în primul rînd generare R-5-fosfat

☻ conversia

zaharuri cu 5C din dietă în

zaharuri cu 6C şi 3C utilizaţi în glicoliză

pentoze hexoze

• Primele enzime implicate:

• Transaldolaze

• Transcetolaze (cofactor tiaminpirofosfat)

Rearanjază scheletele atomilor de carbon

3 Glucozo-6-P 3 Ribulozo-5-P

5 NADPH 3 CO2

epimerazã epimerazã

izomerazã

Xilulozo-5-P Ribozo-5-P Xilulozo-5-P

Gliceraldehidã-3-P Sedoheptulozo-7-P

transcetolazã

Fructozo-6-P

transaldolazã Eritrozo-4-P

Fructozo-6-P

transcetolazã

Gliceraldehidã-3-P

Glicolizã

C5C5 C5

• Rezultat net:– Pentoze acizi nucleici

– 3 moli pentoze 2 moli hexoze1 mol trioză

Hexozele pot fi reciclate în cale NADPHTrioza poate intra în: glicoliză

gluconeogeneză

Glucozo-6-fosfat

Fructozo-6-fosfat6-Fosfo-gluconolactonã

Acid 6-fosfogluconic

Ribulozo-5-fosfat

lactonaza

glucozo-6-fosfatdehidrogenaza

6-fosfogluconatdehidrogenaza

6-Fosfo-glucoizomeraza

Fosfofructokinaza-1

Aldolaza

2 Trioze fosforilate

Piruvat

Calea pentozelorGlicoliza

glicoliza şi şuntul pentozelor sunt

stimulate de insulină,

Intensitatea caii pentozelor depinde de starea fiziologică a celulei

• calea pentozelor este indusă de creşterea

• Glicoliza este indusă de creşterea

• In hematii

G-S-S-G

NADPH+H+

Glucozo-6-P

6-P-Gluconat

Glutation-peroxidazã

Glutation-reductaza

Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza

6-fosfo-gluconatdehidrogenaza

NADPH+H+Ribulozo-5-fosfat

• Deficienţe enzime

Deficienţa genetică a transcetolazei - afinitatea extrem de

redusă a acesteia pentru TPP (tiaminpirofosfat), duce la

tulburări neurologice şi comportamentale

Deficienţa de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, în special în

eritrocit, se exprimă în susceptibilitatea crescută a eritrocitului

la hemoliză, determinată de scăderea conţinutului de G-SH.

-medicamente cu caracter oxidant (aspirină, antimalarice)

accentuează deficienţa enzimatică

• In procesul de transformare a glicerolului in

glucoză, primul intermediar glicolitic format

A.Glicerol-3-P

B.Acidul 1,3-bisfosfogliceric

C.Gliceraldehid-3-P

D.Dihidroxiacetonfosfatul

E.Acidul piruvic

Fructozo-6-fosfat

Glucozã H3PO4

ATPADP

Glucozo-6-fosfat

GlucokinazaATP

ADPGlucozo-6-fosfataza

(reticul endoplasmic)

CITOSOL

Fosfofructokinaza-1

Dihidroxiacetonfosfat Gliceraldehid-3-fosfat

Glicerol-3-fosfat

Glicerol

3-Fosfoglicerat

2-Fosfoglicerat

FosfoenolpiruvatH2O

NADH+H+

ADPGlicerolkinaza

enzime inactive

enzime inductibile

• Eritrocitul îşi procură energia metabolică prin:

A.Sinteza de pentoze din Glucozo-6-P

B.Gluconeogeneza din aminoacizi

C.Conversia glucozei la lactat

D.Fosforilarea oxidativă cuplată cu ciclul Krebs

E.Conversia lactatului la Acetil~CoA

• Ce căi de metabolizare glucoză sunt

esenţiale pentru eritrocit ???

Calea acidului glucuronic

• cale metabolică de degradare oxidativă a glucozei

• are loc în citosol.

glucozo-1-P

UTP şi UDP-glucozo-pirofosforilaza

UDP-glucoză

UDP-glucuronat

Glucozã

Glucozo-6-P

Glucozo-1-P

UTPPPa

dehidrogenazã

2(NADH+H+)

Sinteza deglicogen

UDP-galactozã

Sintezaglicoproteinelor

Glicozaminoglicani

+ R-COOH

O-CO-R

-Glucuronoconjugati

Acid glucuronic

Acid L-gulonic

L-xilulozã

Xilitol

D-Xilulozã

Calea pentozelor

D-xilulozo-5-fosfat

L-gulono-lactonã

2-ceto L-gulonolactonã

om, maimutã, cobai

Acid ascorbic

Glicogen

UDP-glucozã UDP-glucuronat

Metabolizarea fructozei

• Fructoza din dietă:

fructe

zaharoză

Posibilităţi de transformare a fructozei

1.Transformarea fructozei în fructozo-6-fosfat.

cantităţi mici de fructoză pot fi metabolizate în

ţesutul adipos şi în muşchi.

ADP fosfat -6 -Fructozo Hexokinază ATP Fructoză

Glucoza= Ic

2.Transformarea fructozei în fructozo-1-P

Fructokinaza

prezentă în ficat

nu acţionează asupra glucozei

activitatea ei nu este influenţată de foame sau insulină

Aldolaza B

prezentă în ficat

transformă fructozo-1-P în 2 trioze

Glucozã

Glucozo-6-P

GkucokinazaKM=10 mM

InsulinãHexokinazaKM=0,1 mM

Fructozo-6-P

ADPFosfofructokinaza 1 ATP

Citrat

AMPFructozo-2,6-P2

Fructozo-1,6-P2

FosfoenolpiruvatADP

Piruvat

Piruvat kinaza(activã defosfo)

InsulinaFructozo-1,6-P2

Alaninã, ATPAcil-CoAAcetil-CoA

Glucagon

Insulinã

Glucagon

Dietã

D-Fructozã D-Sorbitol

NADH+H+ NAD+

Fructozo-1-fosfat

fructokinazaATP

Blocatã în fructozurie esentialã

aldolaza BBlocatã în intolerantãereditarã la fructozã

D-Gliceraldehidã

Dihidroxiacetonfosfat

alcooldehidrogenazã

NADH + H+

Glicerol

Glicerol-3-fosfat

glicerolkinazã

ATPADP

glicerol fosfatdehidrogenazã

Gliceraldehidã-3-fosfat tiokinaze

Lipide

ATPADPPiruvat sau Lactat

(fructolizã, analog glicolizei)

D-Glucozã(gluconeogenezã)

Glicogen

Lipsa reglării transformării fructozei în trioze

poate conduce la lactacidemie sau la

amplificarea lipogenezei

Generarea fructozei din glucoză

(calea poliolilor)

CH2 OH

OH CH2

CH2 OH

Glucozã Sorbitol Fructozã

NADPH+H+

aldoz reductaza

NADH+H+

sorbitoldehidrogenaza

• Aldozoreductaza se află în:

cristalin, retină, nervii periferici, ficat, rinichi, placentă, hematii şi în celulele din ovare şi veziculele seminale (insulino independente)

• Sorbitol dehidrogenaza, oxidează sorbitolul cu producerea fructozei, în celulele din ficat, ovare, spermă şi veziculele seminale

☼ fructoza

sursa majoră de energie pentru spermatozoizi

în veziculele seminale

mitocondriile spermatozoizilor conţin LDH

enzimă exclusiv citosolică în alte celule

Spermatozoizii pot metaboliza complet fructoza

la CO2 şi H2O, prin combinare:

Fructoliză (citosol)

captarea lactatului în mitocondrii

oxidarea lactatului la: - piruvat

- acetil-CoA

- CO2 şi H2O.

• Nu mai sunt necesare navetele

• In hiperglicemie

– În diabetul zaharat

• activitatea aldozreductazei este foarte crescută

• acumulare de sorbitol dar şi depleţie NADPH, cofactor

al glutation reductazei, enzimă implicată în apărarea

antioxidantă.

CH2 OH

OH CH2

CH2 OH

Glucozã Sorbitol Fructozã

NADPH+H+

aldoz reductaza

NADH+H+

sorbitoldehidrogenaza

• In celulele cu sorbitol dehidrogenaza redusă sau absentă– retină– cristalin– rinichi – celulele nervoase, sorbitolul este sechestrat în

celule determinând modificări osmotice prin retenţie de apă

• Stările patologice asociate cu acest fenomen:

– Cataracta

– neuropatia periferică

– afecţiuni vasculare care pot duce la

• nefropatie şi retinopatie.

Corelaţii clinice

• “Fructozuria esenţială”:lipsa fructokinazei sau defecte ale acesteia

• “Intoleranţa ereditară la fructoză” scăderea sau absenţa activităţii aldolazei B. acumulare de fructozo-1-fosfat

• hipoglicemie severă după ingestie de fructoză (fructozo-1-fosfatul inhibă enzima reglatoare din glicogenoliză)

Metabolismul galactozei

Surse:

• hidroliza lactozei alimentare, în intestin

• conversia glucozei la galactoză

• UDP-glucoza = intermediar în procesul de transformare a galactozei în glucoză

GalactozaATP

galacto-kinaza

Galactozo-1-fosfat UDP-Galactozã

UDP-Glucoza

Glucozo-1-fosfat

uridiltransferaza epimeraza

Sinteza de cerebrozide,gangliozide, GAG, glicoproteine

UDP-Glucoza

Glicogenn

Glicogen(n + 1)

glicogen sintaza

Lactoza

rest de glicogen

fosforilaza

Glucozo-1-fosfat

Glucozo-6-fosfat

Glucozã

H3PO4ATP

Deficienţe enzimatice în metabolismul galactozei

a.Deficienţa galactokinazei duce la

-galactozemie şi galactozurie

clinic apare cataracta

–galactoza intracelulară

galactitol (poliol)

modificări osmotice

cataractă la nivelul cristalinului

• Deficienţa uridil-transferazei duce la – alterări hepatice – Cataractă– tulburări neuropshice

• Consecinţele deficienţei:

–acumulare de galactozo-1-fosfat (citotoxic) în ficat şi galactoză liberă;

–depleţie celulară de fosfat liber;• –apar: icter, leziuni renale, cerebrale, deteriorare

mentală, cataractă, scădere în greutate

• Care dintre următoarele enzime nu este prezentă în

celula musculară ?

A.Creatin kinaza

B.Piruvatkinaza

C.Piruvatdehidrogenaza

D.Hexokinaza

E.Glucozo-6-fosfataza

• Metabolizarea glicogenului

Metabolizarea glicogenului

• Glucoza:-singura sursă de energie pentru eritrocite-sursa majoră de energie pentru creier

• Sursă de glucoza:-dieta -gluconeogeneza -glicogenoliza (degradarea glicogenului).

• Depozite de glicogen

-în muşchi ( 1% din greutatea umedă)

-în ficat (6% din greutatea umedă).

• ficatul utilizează depozitul de glicogen în scopul

menţinerii glicemiei;

• –muşchiul

☺lipsit de glucozo-6-fosfatază

utilizează glicogenul ca rezervă de energie pentru

necesităţile proprii

• Rezervele de glicogen, scad în 12-24 ore de inaniţie

• Producerea de ATP din glicogen depinde de tipul fibrei musculare “albă” sau “roşie”.

• Granule de glicogen

(complexe ale glicogenului cu enzimele implicate în sinteza şi

degradarea sa)

se află în citoplasma hepatocitelor şi a celulelor

musculare.

10 - 40 nm

Enzime

H2C OH

Legãturã -1 4

Legãturã -1 6

Capetenereducãtoare

Capãtul reducãtor

Glicogen

Granule de glicogen

Metabolismul glicogenului

• degradarea intracelulară a glicogenului (glicogenoliza) şi

• biosinteza intracelulară a glicogenului (glicogenogeneza).

• Degradarea glicogenului (glicogenoliza)

-proces citosolic

-cuprinde patru etape:

fosforoliza

deramificarea

izomerizarea glucozo-1-P glucozo-6-P

metabolizare glucozo-6-P funcţie de ţesut

• Fosforoliza glicogenului catalizată de

glicogen fosforilază

CH2-OH

CH2-OHO

CH2-OH

+ H3PO4

CH2-OH

OPO3H2

CH2-OH

Glicogen (structurã partialã) -D-Glucozo-1-fosfat Glicogenn-1

Glicogenfosforilaza

Glucagon InsulinãAdrenalinã

• Rezultă glucoză activată fără consum de

• Deramificarea moleculei de glicogen

catalizată de o enzimă cu activitate dublă:

–transferazică (amilo-1,4-1,6-glucan

transferază);

–hidrolazică (amilo-1,6-glucozidaza).

• Glucoza liberă eliberată în muşchi este

imediat fosforilată de hexokinază

• Izomerizarea

glucozo-1-P glucozo-6-P

• Soarta glucozo-6-fosfatului este funcţie de ţesut:

• In ficat glucozo-6-fosfat glucoză circulaţie

In muşchi, ţesut lipsit de glucozo-6-fosfatază,

glucozo-6-fosfat glicoliză energie

Calea lizozomală de degradare a glicogenului

☺-glucozidaza lizozomală, (pH optim 4),

detaşază hidrolitic şi transportă în citosol

resturile de glucoză de la capetele

nereducătoare ale glicogenului

Curs 10

Metabolismul glicogenului

• reglarea glicogenolizei

• glicogenogeneza

Reglarea glicogen fosforilazei

-covalentă (fosfo-defosfo)

-alosterică

*AMP: activator al enzimei în mod deosebit în ţesutul

muscular

*glucozo-6-P şi ATP: inhibitori alosterici ai enzimei.

• Glicogen fosforilaza:

2 forme interconvertibile prin fosfo-defosfo,

“a” (relaxată) şi respectiv “b” (tensionată).

• Normal se produce suficient Glu-6-P, pentru menţinere glicemie

Glicogen fosforilaza "b" Glicogen fosforilaza "a"

Fosforilaz kinaza

Fosfoprotein fosfataza-1

ATP ADP

(fosfo), activã(defosfo), inactivã

Glicogen(glucozã)n

Glucozo-1-P + (glucozã)n-1

• Interconversia este realizată de

fosforilaz-kinază şi fosforilaz-fosfatază

Fosforilaz-kinaza: (.

• Subunităţile calmodulina) şi sunt subunităţi catalitice

• Subunităţile au roluri reglatorii – se fosforilează resturi de Ser sau Thr

• Reglarea fosforilaz-kinazei:

– Covalentă (fosfo-defosfo)

– Prin ionii de Ca2+ pe 2 căi adrenalina

acetilcolina

• In fază catabolică

– scade glicemia

– creşte eliberarea de

glucagon şi

adrenalină

• Creşte AMPc produs de:

– Adrenalină la nivel muscular şi hepatic

– glucagon la nivel hepatic

• O cascadă identică se produce în

muşchii scheletici prin acţiunea

adrenalinei ca urmare a

răspunsului fight or flight

Glicogen fosforilaza "b"

(inactivã)(defosfo)

Glicogen fosforilaza "a" (fosfo)(activã)

Fosfoproteinfosfataza - 1 H2OPa

AMPc Insulinã

Glucozo-6-P

Fosforilaz kinaza b

(defosfo)

Fosforilaz kinaza a

(fosfo)(activã)

(inactivã)Ca2+

Fosfoprotein fosfataza - 1

AMPc InsulinãATP

Proteinkinaza AAMPc

(defosfo)(inactiv)

Fosfoprotein fosfatazã

Proteinkinaza AAMPc

(activ)Inh-1-P

DEGRADARE GLICOGEN

Glicogenogeneza

• are loc în citosolul celulelor din ficat şi muşchi;

• este proces consumator de energie

• Are loc

în ficat, în perioade anabolice, la raport sanguin

insulină/glucagon mare

în muşchi:

în perioade de repaos.

• Biosinteza glicogenului presupune formarea

legăturilor -1,4 şi

-1,6 glucozidice printr-o succesiune de 6

reacţii

Glucozã

Glucokinaza (ficat)

Hexokinaza (muschi)

Glucozo-6-fosfat

Fosfoglucomutaza

Glucozo-1-fosfat

Glucozo-1-fosfaturidiltransferaza

PPa2Pa

UDP-glucoza

Glicogen sintaza

(Glucozã)n

(Glucozã)n+1UTP

Nucleozid-difosfatkinazã

ADPATP

Insulinã

Glucagon

• Sinteza legăturilor -1,6 glucozidice, este

catalizată de enzima de ramificare (amilo-1,4-

1,6-transglucozidaza)

HO-Tirozinã

Glicogeninã

UDP-glucozã

O-Tirozinã

Glicogeninã

UDP-glucozã

O-Tirozinã

GlicogeninãO

Complexul glicogeninã-glicogen

n UDP-glucozãn UDP

Glicogen sintaza si Enzima de ramificare

Reglarea glicogenogenezei

• Enzima reglatoare = glicogen sintaza:

-reglare alosterică (control metabolic)

☺enzima este activată de concentraţii foarte mari de

glucozo-6-fosfat (efectorul alosteric)

-covalentă, fosfo-defosfo (control hormonal)

• Glicogen sintaza, tetramer, ()4

-poate exista în două forme interconvertibile,

fosfo – defosfo.

Interconversia realizată de:

glicogen-sintaz-kinaza şi

glicogen-sintaz-fosfataza.

Glicogen sintaza "a" sau "I"

(activã)(defosfo)

Glicogen sintaza "b" sau "D" (fosfo)

(inactivã)

Fosfoproteinfosfataza - 1 H2OPa

Fosforilaz kinaza a

ATP ADP

Proteinkinaza A

(defosfo)(inactiv)

Fosfoprotein fosfatazã

Proteinkinaza AAMPc

(activ)Inh-1-P

Glucozo-6-P

Glicogen sintaz-kinaza

Protein-kinazacalmodulin-dependentã

Protein kinaza C

Diacilglicerol

AMPcInsulinã

• sinteza glicogenului este scăzută când:

–concentraţia glucozo-6-P este mică;

–activitatea proteinkinazelor este mare;

-activitatea fosfoprotein fosfatazei-1 este mică

Reglarea activităţii fosfoprotein fosfatazei-1

Fosfoprotein fosfataza-1

Inhibitorul - 1

Inhibitorul -1

Adrenalinã Glucagon

AMPc dependentãProtein kinaza A- glicogenul foarte ramificat

In muschi

glicogen fosforilaza a

In ficat

Glicogen fosforilaza

Glicogen sintaza

• Glicogenogeneza este amplificată de:

–hiperglicemie;

–concentraţii intracelulare mari de glucozo-6-P;

–activităţi reduse sau absente ale kinazelor ce

pot fosforila glicogen sintaza;

• –activare pronunţată a fosfoproteinfosfatazelor.

Glicogenoze

• dezordini biochimice caracterizate prin depuneri

masive de glicogen normal sau anormal (de tipul

dextrinelor limită), în ficat, muşchi, lizozomi,

intestine, splină

Tabelul 12.1 Tipuri de glicogenoze.

Tipul glicogenozei Deficienţa enzimatică şi consecinţele

Tipul I Glicogenoza hepato-

renală sau boala von Gierke

–G-6-fosfataza este absentă sau activitatea ei este foarte redusă în singurele ţesuturi care conţin enzima: ficat, rinichi şi intestin;

–glucoza este imobilizată sub formă de glicogen în ficat şi rinichi;

–boala apare în primele luni de viaţă şi are, adesea, o evoluţie fatală.

Tipul II Glicogenoza

generalizată sau sindromul Pompe.

–absenţa enzimei acide lizozomale (1,4-1,6 glucozidază), care degradează hidrolitic glicogenul determină acumularea glicogenului în lizozomii din muşchiul cardiac şi scheletic şi din sistemul nervos central.

Tipul III Glicogenoza Forbes; Cori.

–absenţa enzimei de deramificare, determină depunerea de glicogen anormal (se acumulează polizaharide ramificate), în special în ficat şi muşchiul striat.

Tipul IV Glicogenoza Andersen.

–absenţa enzimei de ramificare, amilo-(1,4-1,6)-transglucozidaza, determineă acumularea de glicogen cu lanţuri extrem de scurte (polizaharide cu foarte puţine ramificaţii) în ficat, splină, intestin;–evoluţia bolii este fatală în primii ani de viaţă, prin afecţiune hepatică sau cardiacă.

Tipul V Glicogenoza McArdle.

–absenţa fosforilazei musculare duce la depuneri masive de glicogen normal;–toleranţă redusă la exerciţii fizice datorită incapacităţii muşchiului de a folosi glicogenul propriu, principala sursă de glucoză în condiţii de efort;–boala se manifestă numai în cursul efortului muscular (deşi celula musculară are mult glicogen, foarte puţin lactat apare după efort).

Tipul VI (HERS) -deficit de fosfofructokinază în muşchi şi eritrocit.

Sunt pentoze, Cale uronici, metabolizare fructoză gala

Documents