Calea pentozofosfailor

GluconeogenezaCalea acidului glucuronicMetabolizarea fructozeiMetabolizarea galactozeiMetabolizare glicogen

Gluconeogeneza (GNG)Caracteristicile gluconeogenezei: Presupune sintez de glucoz:-aa -lactat-glicerol-propionat din acizi grai cu numr impar de atomi de carbon Val i Leu

are loc n principal n ficat i rinichi

ncepe la 4-6 ore de la ultima mas devine maxim la ~ 16 ore,

cnd rezervele (variabile) de glicogen hepatic s-au epuizat

este un proces caracteristic fazei catabolice;

raport glucagon/insulin mare.

GNG este un proces: -reductiv (necesit NADH + H+)

-consumator de energie provenit din arderea AG furnizai prin lipoliza TAG, din esutul adipos.

Pentru sinteza unui mol de glucoz:

Sunt trei etape specifice GNGireversibilecatalizate de enzime specifice

Unele enzime din GNG sunt mitocondrialealtele citosolice

Piruvat

Soarta metabolic a piruvatului

Malat

AspartatOxaloacetat Citrat

Piruvat

Etapele specifice GNG1.Transformarea piruvatului n fosfoenolpiruvat2.Transformarea fructozo-1,6-bisfosfatului n fructozo-6-fosfat3.Transformarea glucozo-6-fosfatului n glucoz.

Transformarea piruvat fosfoenolpiruvat

Necesit 2 enzimepiruvat carboxilaza exclusiv mitocondrialfosfoenolpiruvat carboxikinaza mitocondrial i citosolic

Substratele utilizate n GNG2 categorii :de provenien neglucidic: -anumii aa i -AG cu numr impar de atomi de carbon;

de provenien glicolitic dintr-un esut extrahepatic: -lactat-alanin-glicerol

circuite de substrate ntre:

ficat i esuturile periferice

ciclul lactatului (ciclul Cori)

ciclul alaninei (ciclul Felig)

Gluconeogeneza din lactat

Lactatul din eritrocitmuchi n contracie sau alte esuturi, trece n snge de unde este captat de miocard, ficat, rinichi.

n miocard: lactat CO2 + H2O + ATP

ficat i rinichi: lactat glucoz

Gluconeogeneza din aa

Aminoacizii

Glucoformatori

Gluco i cetoformatori

ceto-formatori (prin degradare se pot obine corpi cetonici)

Aminoacizii glucoformatori:

Ala, Glu, Gln, Asp, Asn, Arg, Pro, His, Val, Met, Ser, Gly, Thr, Cys se transform n intermediari ai ciclului Krebs Tyr, Phe, Ile, Trp gluco i cetoformatoriAminoacizii cetoformatori: Leu i Lys genereaz: acetoacetat i acetoacetil-CoA care nu pot fi transformate n glucoz.

n foame, crete proteoliza muscular

Proteoliza excesiv, n inaniie, poate afecta integritatea celulareste limitat prin sinteza i utilizarea corpilor cetonici

Gluconeogeneza din glicerol

n inaniie sau foame:

TAG AG + glicerol (adipos)

Acetil~CoA ATP Ficat (GNG)

convertit, n ficat, la corpi cetonici, care vor fi eliberai n snge

Gluconeogeneza din acid propionic

Acidul propionic n forma sa activ de propionil~CoA, provine din dou surse:

b-oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon;

metabolismul aminoacizilor ramificai (Val, Ileu).

Curs 8Reglarea gluconeogenezeiCalea pentozo fosfailorCalea acidului glucuronicMetabolizarea fructozeiMetabolizarea galactozei

Reglarea gluconeogenezei Reglarea GNG prin: -concentraia substratelor-concentraia ATP (nivelul energetic celular)-modificarea concentraiei enzimelor reglatoare ale GNG -modificarea activitii enzimelor reglatoare aleGNG.

Ce relaie este ntre glicoliz i GNG ?

Intensitatea GNG trebuie s fie invers proporional cu intensitatea glicolizei.

Reglare hormonalInsulina reprim transcrierea genelor pentru enzimele reglatoare ale GNG

induce sinteza glucokinazei i piruvatkinazei hepatice, enzime ale glicolizei.

insulina stimuleaz glicoliza i inhib lipoliza, condiie nefavorabil desfurrii GNG.

Glucagonul, glucocorticoizii i adrenalina activeaz transcrierea genelor enzimelor reglatoare ale GNG;

Prin lipoliza TAG se formeaz-glicerol, substrat al GNG -acizi grai din care energie (ATP)echivaleni reductori (NADH)

Modificarea covalent sau alosteric a activitii enzimelor reglatoare din GNG

Piruvat-carboxiligaza este activat alosteric de acetil-CoA.

Acetil-CoA rezultat prin b-oxidare activeaz piruvatcarboxiligaza i inhib piruvat dehidrogenaza, deciznd intrarea piruvatului n gluconeogenez

Fosfoenolpiruvat carboxikinaza, este activat de creterea concentraiilor ATP i oxaloacetat.

Fructozo-1,6-bisfosfataza este inhibat alosteric de AMP i fructozo-2,6-bisfosfat, ambii activatori alosterici ai FFK-1, enzima reglatoare a glicolizei.

Glucozo-6-fosfataza reglarea activitii ei prin concentraia glucozei sanguine

Ingestia de etanol inhib gluconeogeneza

Etanol + Piruvat Acetaldehid + Lactat

Etanol + Oxaloacetat Acetaldehid + Malat

Calea pentozofosfailor untul pentozo-fosfailor Calea fosfogluconatului

Are loc n citosolul celulelor din:ficat; esutul adipos; glanda mamar n lactaie; cortexul suprarenalelor; gonade; eritrocite; cornee.

cale de degradare oxidativ a glucozei:

-nu se consum O2

-nu se consum i nu se produce ATP

-se produc pentoze i NADPH

este o cale anabolic utilizeaz cei 6 C ai glucozei pentru a face pentoze i echivaleni reductori

Pentozele servesc la biosinteza: nucleozidelor; nucleotidelor; polinucleotidelor (ARN, ADN), coenzimelor (NAD+, FAD, CoA-SH);

NADPH necesar pentru:biosinteze reductive: hormoni steroizi; colesterol; acizi grai; aminoacizi via glutamat dehidrogenaz; regenerarea G-SHtransformarea Met-Hb n Hb;funcionarea monoxigenazelor citocrom P450 dependente;sinteza anionului superoxid ( ), specie bactericid produs sub aciunea NADPH-oxidazei din membrana leucocitului.

Etape majore: oxidativ i neoxidativ.

Etapa oxidativ, ireversibil;glucozo-6-fosfat CO2 2 NADPHpentoz fosforilat (ribulozo-5-fosfat)

etapa neoxidativ esut adipos si ficat -este reversibil

functie de necesitile metabolice ale celulei

Rolul acestei etape: n primul rnd generare R-5-fosfat conversia zaharuri cu 5C din diet n zaharuri cu 6C i 3C utilizai n glicoliz

Primele enzime implicate:

Transaldolaze

Transcetolaze (cofactor tiaminpirofosfat)Rearanjaz scheletele atomilor de carbon

Rezultat net:Pentoze acizi nucleici

sau

3 moli pentoze 2 moli hexoze1 mol trioz

Hexozele pot fi reciclate n cale NADPHTrioza poate intra n: glicoliz gluconeogenez

glicoliza i untul pentozelor sunt stimulate de insulin,

Intensitatea caii pentozelor depinde de starea fiziologic a celuleicalea pentozelor este indus de creterea

Glicoliza este indus de creterea

In hematii

Deficiene enzime Deficiena genetic a transcetolazei - afinitatea extrem de redus a acesteia pentru TPP (tiaminpirofosfat), duce la tulburri neurologice i comportamentale

Deficiena de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, n special n eritrocit, se exprim n susceptibilitatea crescut a eritrocitului la hemoliz, determinat de scderea coninutului de G-SH. -medicamente cu caracter oxidant (aspirin, antimalarice) accentueaz deficiena enzimatic

In procesul de transformare a glicerolului in glucoz, primul intermediar glicolitic format este:A.Glicerol-3-PB.Acidul 1,3-bisfosfoglicericC.Gliceraldehid-3-PD.DihidroxiacetonfosfatulE.Acidul piruvic

Eritrocitul i procur energia metabolic prin:A.Sinteza de pentoze din Glucozo-6-PB.Gluconeogeneza din aminoaciziC.Conversia glucozei la lactatD.Fosforilarea oxidativ cuplat cu ciclul KrebsE.Conversia lactatului la Acetil~CoA

Ce ci de metabolizare glucoz sunt eseniale pentru eritrocit ???

Curs 10Calea acidului glucuronicMetabolizarea fructozeiMetabolizarea galactozeiMetabolizare glicogen

Calea acidului glucuronic

cale metabolic de degradare oxidativ a glucozei

are loc n citosol.

glucozo-1-P UTP i UDP-glucozo-pirofosforilaza

UDP-glucoz

UDP-glucuronat

Metabolizarea fructozeiFructoza din diet: fructe miere zaharoz

Posibiliti de transformare a fructozei

1.Transformarea fructozei n fructozo-6-fosfat.

cantiti mici de fructoz pot fi metabolizate n esutul adipos i n muchi.

2.Transformarea fructozei n fructozo-1-P Fructokinazaprezent n ficat nu acioneaz asupra glucozei activitatea ei nu este influenat de foame sau insulin

Aldolaza Bprezent n ficat transform fructozo-1-P n 2 trioze

Lipsa reglrii transformrii fructozei n trioze

poate conduce la lactacidemie sau la

amplificarea lipogenezei

Generarea fructozei din glucoz(calea poliolilor)

Aldozoreductaza se afl n: cristalin, retin, nervii periferici, ficat, rinichi, placent, hematii i n celulele din ovare i veziculele seminale (insulino independente)

Sorbitol dehidrogenaza, oxideaz sorbitolul cu producerea fructozei, n celulele din ficat, ovare, sperm i veziculele seminale

fructoza sursa major de energie pentru spermatozoizi n veziculele seminalemitocondriile spermatozoizilor conin LDH enzim exclusiv citosolic n alte celule

Spermatozoizii pot metaboliza complet fructoza la CO2 i H2O, prin combinare:Fructoliz (citosol)captarea lactatului n mitocondrii oxidarea lactatului la: - piruvat - acetil-CoA - CO2 i H2O. Nu mai sunt necesare navetele

In hiperglicemie n diabetul zaharatactivitatea aldozreductazei este foarte crescutacumulare de sorbitol dar i depleie NADPH, cofactor al glutation reductazei, enzim implicat n aprarea antioxidant.

In celulele cu sorbitol dehidrogenaza redus sau absentretincristalinrinichi celulele nervoase, sorbitolul este sechestrat n celule determinnd modificri osmotice prin retenie de ap

Strile patologice asociate cu acest fenomen: Cataractaneuropatia perifericafeciuni vasculare care pot duce la nefropatie i retinopatie.

Corelaii clinice

Fructozuria esenial:lipsa fructokinazei sau defecte ale acesteia Intolerana ereditar la fructoz scderea sau absena activitii aldolazei B. acumulare de fructozo-1-fosfat

hipoglicemie sever dup ingestie de fructoz (fructozo-1-fosfatul inhib enzima reglatoare din glicogenoliz)

Metabolismul galactozei Surse:hidroliza lactozei alimentare, n intestin conversia glucozei la galactoz

UDP-glucoza = intermediar n procesul de transformare a galactozei n glucoz

Deficiene enzimatice n metabolismul galactozeia.Deficiena galactokinazei duce la -galactozemie i galactozurie

clinic apare cataracta

galactoza intracelular galactitol (poliol) modificri osmotice cataract la nivelul cristalinului

Deficiena uridil-transferazei duce la alterri hepatice Cataracttulburri neuropshice

Consecinele deficienei:acumulare de galactozo-1-fosfat (citotoxic) n ficat i galactoz liber;depleie celular de fosfat liber;apar: icter, leziuni renale, cerebrale, deteriorare mental, cataract, scdere n greutate

Care dintre urmtoarele enzime nu este prezent n celula muscular ?A.Creatin kinazaB.PiruvatkinazaC.PiruvatdehidrogenazaD.HexokinazaE.Glucozo-6-fosfataza

Curs 10

Metabolizarea glicogenului

Metabolizarea glicogenului Glucoza:-singura surs de energie pentru eritrocite-sursa major de energie pentru creier

Surs de glucoza:-dieta -gluconeogeneza -glicogenoliza (degradarea glicogenului).

Depozite de glicogen -n muchi ( 1% din greutatea umed) -n ficat (6% din greutatea umed).

ficatul utilizeaz depozitul de glicogen n scopul meninerii glicemiei;

muchiullipsit de glucozo-6-fosfatazutilizeaz glicogenul ca rezerv de energie pentru necesitile proprii

Rezervele de glicogen, scad n 12-24 ore de inaniie

Producerea de ATP din glicogen depinde de tipul fibrei musculare alb sau roie.

Granule de glicogen (complexe ale glicogenului cu enzimele implicate n sinteza i degradarea sa) se afl n citoplasma hepatocitelor i a celulelor musculare.

Metabolismul glicogenuluidegradarea intracelular a glicogenului (glicogenoliza) i

biosinteza intracelular a glicogenului (glicogenogeneza).

Degradarea glicogenului (glicogenoliza)-proces citosolic -cuprinde patru etape: fosforolizaderamificareaizomerizarea glucozo-1-P glucozo-6-Pmetabolizare glucozo-6-P funcie de esut

Fosforoliza glicogenului catalizat de glicogen fosforilaz

Rezult glucoz activat fr consum de

ATP

Deramificarea moleculei de glicogen catalizat de o enzim cu activitate dubl:transferazic (amilo-1,4-1,6-glucan transferaz);hidrolazic (amilo-1,6-glucozidaza).

Glucoza liber eliberat n muchi este imediat fosforilat de hexokinaz

Izomerizarea glucozo-1-P glucozo-6-P

Soarta glucozo-6-fosfatului este funcie de esut:

In ficat glucozo-6-fosfat glucoz circulaie

In muchi, esut lipsit de glucozo-6-fosfataz, glucozo-6-fosfat glicoliz energie

Calea lizozomal de degradare a glicogenului a-glucozidaza lizozomal, (pH optim 4), detaaz hidrolitic i transport n citosol resturile de glucoz de la capetele nereductoare ale glicogenului

Reglarea glicogen fosforilazei

-covalent (fosfo-defosfo) -alosteric*AMP: activator al enzimei n mod deosebit n esutul muscular *glucozo-6-P i ATP: inhibitori alosterici ai enzimei.

Glicogen fosforilaza: 2 forme interconvertibile prin fosfo-defosfo, a (relaxat) i respectiv b (tensionat).

Normal se produce suficient Glu-6-P, pentru meninere glicemie

Interconversia este realizat de fosforilaz-kinaz i fosforilaz-fosfataz

Fosforilaz-kinaza: (a, b, g, d)4.

Subunitile d (calmodulina) i g sunt subuniti catalitice

Subunitile a, b au roluri reglatorii se fosforileaz resturi de Ser sau Thr

Reglarea fosforilaz-kinazei:Covalent (fosfo-defosfo)Prin ionii de Ca2+ pe 2 ci adrenalina acetilcolina

In faz catabolic scade glicemiacrete eliberarea de glucagon i adrenalin

Crete AMPc produs de:Adrenalin la nivel muscular i hepaticglucagon la nivel hepatic

O cascad identic se produce n muchii scheletici prin aciunea adrenalinei ca urmare a rspunsului fight or flight

Glicogenogenezaare loc n citosolul celulelor din ficat i muchi;

este proces consumator de energie

Are locn ficat, n perioade anabolice, la raport sanguin insulin/glucagon mare n muchi: n perioade de repaos.

Biosinteza glicogenului presupune formarea legturilor a-1,4 i a-1,6 glucozidice printr-o succesiune de 6 reacii

Sinteza legturilor a-1,6 glucozidice, este catalizat de enzima de ramificare (amilo-1,4-1,6-transglucozidaza)

Reglarea glicogenogenezei Enzima reglatoare = glicogen sintaza:-reglare alosteric (control metabolic) enzima este activat de concentraii foarte mari de glucozo-6-fosfat (efectorul alosteric)

-covalent, fosfo-defosfo (control hormonal)

Glicogen sintaza, tetramer, (a)4 -poate exista n dou forme interconvertibile, fosfo defosfo. Interconversia realizat de: glicogen-sintaz-kinaza i glicogen-sintaz-fosfataza.

sinteza glicogenului este sczut cnd:concentraia glucozo-6-P este mic;activitatea proteinkinazelor este mare;-activitatea fosfoprotein fosfatazei-1 este mic

Reglarea activitii fosfoprotein fosfatazei-1

Glicogenogeneza este amplificat de:hiperglicemie;concentraii intracelulare mari de glucozo-6-P;activiti reduse sau absente ale kinazelor ce pot fosforila glicogen sintaza;activare pronunat a fosfoproteinfosfatazelor.

Glicogenoze dezordini biochimice caracterizate prin depuneri masive de glicogen normal sau anormal (de tipul dextrinelor limit), n ficat, muchi, lizozomi, intestine, splin

Tabelul 12.1 Tipuri de glicogenoze.

Tipul glicogenozeiDeficiena enzimatic i consecineleTipul I Glicogenoza hepato-renal sau boala von GierkeG-6-fosfataza este absent sau activitatea ei este foarte redus n singurele esuturi care conin enzima: ficat, rinichi i intestin; glucoza este imobilizat sub form de glicogen n ficat i rinichi;boala apare n primele luni de via i are, adesea, o evoluie fatal.Tipul II Glicogenoza generalizat sau sindromul Pompe.absena enzimei acide lizozomale (1,4-1,6 glucozidaz), care degradeaz hidrolitic glicogenul determin acumularea glicogenului n lizozomii din muchiul cardiac i scheletic i din sistemul nervos central.