Protocol Mielom Multiplu - Societatea Romana de Hematologie · 2020. 9. 30. · asimptomatice...

transcript

PROTOCOLDEDIAGNOSTIC,TRATAMENTŞIMONITORIZAREPENTRUMIELOMULMULTIPLU

Elaboratde:SorinaBădelița,DanielCoriu

CentruldeHematologieşiTransplantMedular,InstitutulClinicFundeni,Bucureşti

Adresamailcontact:sorinabadelita@gmail.com

Mielomul multiplu (MM) este o boală malignă ce constă în proliferarea monoclonală a celulelorplasmocitare, cu o frecvenţă de 1% din totalul afecţiunilormaligne şi 10% din cele hematologice.Clona plasmocitară produce o imunoglobulină monoclonală, evidenţiată prin intermediulelectroforezei proteinelor serice care identifică componentul monoclonal (CM). Proteină Mreprezintăun„markertumoral”serologicutilîndiagnosticşimonitorizare.

PREZENTAREACLINICĂ:

• Boala osoasă (90% pacienţi) : dureri osoase, fracturi pe os patologic, osteoliză (rarosteoscleroză),plasmocitoame

• Anemie(70%pacienţi):paloare,fatigabilitate

• Afectarerenală(Cr>2mg/dl)(20%pacienţiladiagnostic):

! Afectaretubulară(nefropatiamielomatoasăcudepozitedecilindriformaţiînprincipaldinlanţurimonoclonaleuşoareprecipitate–proteinăBenceJones)

! Factori favorizanţi pentru insuficienţă renală: hipercalcemia, deshidratarea,hiperuricemia,utilizareamedicamentelornefrotoxice saua substanţeide contrast înradiologie.

! Factoripredictoripentrurecuperareainsuficiențeirenale:Crser.<4mg/dl,Calcemia<11.5mg/dl,Proteinurie<1g/24ore,rehidratareaadecvată.

• Hipercalcemie(>/=11mg/dl)(10-15%pacienţi):astenie fizică,oboseala,polidipsie,poliurie,litiază renală, constipaţie, anorexie, greaţă, vomă, confuzie, stupoare sau comă. Lipsarecunoaşteriiacesteicomplicaţiipoateducelaafectarerenalăcronicăsauchiardeces.

• Afectareaneurologică (10-20%pacienţi):compresiamedulară, compresia rădăcinii nervilor,neuropatiaperiferică,plasmocitomulintracranianşideterminarealanivelulleptomeningelui.

• Infecţiibacterienerecurenteşipersistente:

! MM la diagnostic: Streptoccocus pneumonie, Staphyloccocus aureus şi Haemophilusinfluenzae

! MMRefractar/Recădere/Insuficienţărenală:BGNsauStaphyloccocusaureus

! Factoriderisc: scădereanivelului Imunoglobulinelorserice (prinafectareaproducţieide anticorpi), boala activă, granulocitopenia indusă de chimioterapie, afectarea

funcţiei renale şi tratamentul cu glucocorticoizi (în special dozele mari deDexametazon).

• Hipervascozitate: sângerare (mai ales oro-nazal), purpură, scăderea acuităţii vizuale,retinopatie, simptomeneurologice,dispnee,dispneecu insuficientăcardiacăcongestiva.Deobicei apare la valori ale proteinei monoclonale de: IgM>30g/l, IgA>40g/l, IgG>60g/lMajoritateapacienţilordevinsimptomaticilaovaloaredepeste6-7cp(N<1.8cp).

DIAGNOSTIC:

• INVESTIGAŢIILADIAGNOSTIC:

! Anamnezăşiexamenclinic

! Hemogramăcufrotiudesângeperiferic

! Creatininăserică(clearancelacreatinina),uree,ionogramă

! Calcemie,albuminăserică

! LDH,beta2microglobulină

! Vâscozitateserică(dacăCM>4g/dlsauexistăsimptomedehipervâscozitate)

! Electroforeza proteinelor serice şi cuantificarea componentului monoclonal,Imunofixareproteineserice

! Dozareaimunoglobulinelorserice,dozarealanţuriloruşoarelibereserice

! Proteinurie/24h,electroforezaproteinelorurinare,imunofixareaproteineurinare

! Evaluarealeziunilorosteolitice:CTallbodylowdose(noulstandard)/Rxschelet/IRM/PET-CT(nuesteprocedurastandard)

! Puncţiemedularăşibiopsieosteo-medulara

! Excitogenetic/FISH[del13,del17p13,t(4;14),t(11,14),t(14;16),anomaliicr1](panelminimal)

! Imunofenotiparea(puncţiemedulară);învedereastabiliriiMRD(dacăestecazul).

! RMN vertebral - în cazul durerilor osoase persintente sau în cazul semnelor decompresiunemedulară

! Biopsietisulară(formaţiunitumorale)-diagnosticplasmocitomosossauextramedular

! Biopsiegrăsimeabdominală–incazulsuspiciuniiasocieriiamilodozeitiplanţuşor

• CRITERIIDEDIAGNOSTICPOZITIVŞIDIFERENŢIAL:

Afecţiune Definiţie Referinţă

Gamapatiemonoclonalacusemnificaţienedeterminată(MGUS)

Toatecriteriile:

! CM<3g/dl! Plasmocitemedulare<10%! Absențaafectăriideorgan(criteriileCRABcepot

fiatribuiteproliferăriiplasmocitare)

Gamapatiemonoclonalacusemnificaţienedeterminatătiplanţuriuşoare(LightchainMGUS)

Toatecriteriile:

! RaportK/Lanormal(<0.26sau>1.65)! Creştereaniveluluilanţuluiuşorimplicat! FărăexpresiaImunoglobulinelorpeImunofixare! Plasmocitemedulare<10%! Absențaafectăriideorgan(criteriileCRABcepot

Mielommultipluasimptomatic(Smolderingmultiplemieloma)

Ambelecriterii:

! CMplasmă(IgGsauIgA)≥3g/dlsauCMurină≥500mg/24hşi/sauPlasmocitemedulare10-60%

! Absența criteriilor de mielom activ sau deamiloidoză

NCCN2016

Mielommultiplu(MM)–simptomatic(activ)

Plasmocite medulare ≥ 10% sau plasmocitomextramedularşicelpuţinunuldintreurmătoarelecriterii:

! Prezențamarkeruluitumoral:o ≥60%plasmocitemedulareo raportFLCînser≥100o > 1 leziune descrisă la IRM (dimensiune≥5mm)

! Evidenţierea afectării de organ ce poate fiatribuităproliferăriiplasmocitare(criteriiCRAB):

o Hipercalcemie≥11.5mg/dlsaucreştereacu >1mg/dl peste limita superioară anormalului

o Insuficienţă renală: Cr serică > 2 mg/dlsau ClCr < 40 ml/min (folosind formulaMDRD/CKD-EPI)

o Anemie: scăderea Hb cu >2 g/dl faţă denormal,sau<10g/dl

o Leziuni osoase: ≥1 leziuni osteoliticeevidenţiatelaCT,RxsauPET-CT

GamapatiemonoclonalacusemnificaţienedeterminatătipIgM(IgMMGUS)

Toatecriteriile:

! IgMseric<3g/dl! Infiltratmedularlimfoplasmocitar<10%! Absența afectării de organ (anemie, simptome

constituţionale, hipervâscozitate, adenopatii sauhepato-splenomegaliecepotfiatribuiteuneibolilimfoproliferative)

MacroglobulinemieWaldenstrom

Toatecriteriile: 4

asimptomatica(SmolderingWaldensromMacroglobulinemia)

! Gamapatie monoclonala IgM (indiferent devaloareaCM)

! ≥ 10% infiltrat medular limfoplasmocitar (deobicei intratrabecular) cu limfocite mici cudiferenţiere plasmocitara sau plasmacitoida şiimunofenotip: IgM+, CD5 +/-, CD10-. CD19+,CD20+, CD23+, ce exclude alte bolilimfoproliferative

! Anemie, simptome constituţionale,hipervâscozitate, adenopatii,hepatosplenomegalie care pot fi atribuite uneibolilimfoproliferative

Plasmocitomsolitar Toatecriteriile:

! Biopsiecedovedeşteplasmocitomulsolitar(osossautisular)

! Măduvaosoasăfărăplasmociteclonale! Rx schelet şi IRM coloană şi pelvis normale (cu

excepţiaplasmocitomuluisolitar)! Absențaafectăriideorgan(criteriileCRABcepot

SindromPOEMS(Mielomulosteosclerotic)

Toatecriteriile:

! Polineuropatie! Boală proliferativă de plasmocite monocloale

(aproapeîntotdeaunaλ)! Unuldintreurmătoarelecriteriimajore:

1. Leziuniosoasesclerotice2. BoalaCastelman3. NivelcrescutalVEGF

• Unuldintreurmătoarelecriteriiminore:1. Organomegalie (splenomegalie,

hepatomegaliesauadenopatie)2. Exces de volum extravascular (edem,

revărsatpericardic,ascită)3. Endocrinopatie (SR, Tiroidă, gonadală,

parotidiană,pancreatică)4. Modificări cutanate (hiperpigmentare,

hipertricoză, hemangiom glomeruluid,pletoră, acrocianoză, flushing,leuconichie)

5. Papiledem6. Trombocitoză/Policitemie

Leucemiacuplasmocite

• >20%plasmociteînsângeleperiferic• >2000plasmocite/µL

Wintrobe'sClinical

Hematology13thEd.

MielomulmultipluIgDşiIgE

• IgD:o CMfoartemicsaufără(peEF)o mai frecvent afectare renală, asociere

amiloidoză, proteinurie, afectareextramedulară, leziuni litice, mai desimplicarealanţuluiuşorλ

• IgE: 40 cazuri în literatură

Wintrobe'sClinical

Hematology13thEd.

• STADIALIZARE

Stadiu CriteriiDurie-Salmon CriteriiISS CriteriiR-ISS

I Toatecriteriile:

• Hb>10g/dl• Calcemianormalăsau≤

12mg/dl• Rx.Schelet:structurăosoasă

normalsauplasmocitomsolitar

• CMscăzut:o IgG<5g/dlo IgA<3g/dlo ProteinaBenceJones

<4g/24h

Beta-2microglobulina≤3.5mg/lşialbuminaserică≥3.5g/dl

ISSI+risccitogeneticstandard+LDHnormal

II FărăcriteriipentrustadiulIsauIII

Fără criterii pentrustadiulIsauIIIa

Fără criterii pentrustadiulIsauIII

III Unulsaumaimultedintreurmătoarelecriterii:

• Hb<8.5g/dl• Calcemia>12mg/dl• Osteolizeavansate• CMcrescut:

o IgG>7g/dlo IgA>5g/dlo ProteinaBence

Jones>12g/24h

Beta-2microglobulina≥5.5mg/l

ISSIII+risccitogeneticînaltsauLDHcrescut

Subclasificare:

A. Funcţierenalănormală(Crserica<2mg/dl)B. Funcţierenalăanormală(Crserica≥2mg/dl)

a Există 2 posibilităţipentru ISS II: 1) beta2-microglobulina <3.5mg/l, albumina < 3.5g/dl; 2) beta2-microglobulina 3.5-5.5,indiferent de valoareaalbuminei

Grupederisccitogenetic:

Risccrescut Riscstandard

" Del17p" t(4;14),t(14;16);" anomaliicr1

celelalteanomaliicromozomiale

MONITORIZAREŞICRITERIIDEINIŢIERETERAPIE:

Criteriideiniţiereaterapieispecifice:prezențacelpuţinaunuicriteriuCRAB

! Hipercalcemie≥11.5mg/dl

! Insuficienţărenală:Crserică>2mg/dlsauClCr<40ml/min

! Anemie:normocromă,normocitară;scădereaHbcu>2g/dlfaţădenormal,sau<10g/dl

! Leziuniosoase:osteolize,osteopenieseverăsaufracturipatologice

Alţibiomarkerispecifici:

• Plasmocitozamedulară≥60%

• RaportK/Lanormal:

o ≥100(kappaimplicat)

o <0.01(lambdaimplicat)

• >1leziunefocalăpeIRM(dimensiunide≥5mm)

MarkeripredictiviaiprobabilităţiiridicatedeprogresieaMMsunt:

- infiltratulmedularplasmocitarmareladiagnostic,

- raportulFLC≥100,

- niveleleridicatedeplasmocitecirculante,

- <5%plasmocitenormalelaimunofenotipare,

- rataridicatădeproliferareaplasmocitelordupăfazăSîncitometriadeflux,

- ≥3leziunifocalelaMRI,

- deleţia17pdetectatăprinstudiicitogenetice,

- creşterilesemnificativealenivelelorsericealeproteineiMsaulanţuriloruşoare,

- oscădereinexplicabilăaclearance-uluicreatinineicu≥25%,precumşicreştereaproteineiMurinare

TRATAMENT:

PLASMOCITOMSOLITAR:

Radioterapie

Chirurgie

Urmărire(3-6luni):-Creatininaserică,uree,albumina,Ca-mia,B2M,LDH;

-Proteinurie/24h

-EFProtSerice,DozareIgşiLanţuriuşoare;

- Aspirat MO (suspiciune apariţiei unui infiltrat medular cu plasmocite încondiţiileîncareaparmodificăripehemograma:anemie,trobocitopenie)

-Rxschelet-laapariţiadurerilorosoasesauanual

- RMN/CT - în cazul durerilor osoase persistente sau în cazul semnelor decompresiunemedulară

MIELOMMULTIPLUASIMPTOMATIC(smoldering):

Standard,NUsetrateazăînprezent(setrateazădoarîncadrultrialurilorcliniceMMsmolderingcurisccitogeneticcrescut).

Urmărire(3-6luni):-EF,cuantificareCM,DozareIgşiLanţuriuşoarelibere;

-Hemogramacuformulaleucocitara;

-Creatininaserică,uree,albumina,Ca-mia,B2M,LDH;

-Rxschelet-laapariţiadurerilorosoasesauanual

- Aspirat MO (suspiciune apariţiei unui infiltrat medular cu plasmocite încondiţiileîncareaparmodificăripehemograma:anemie,trobocitopenie

-RMN/CT - în cazul durerilor osoase persintente sau în cazul semnelor decompresiunemedulară

ProgresilaMMsimptomatic->tratament

MIELOMMULTIPLUSIMPTOMATIC:

TratamentulcomplicaţiilorMM:

Tratamentulhipercalcemiei:

Hipercalcemiauşoară(10.5–11.5mg/dl)sepoaterezolvacurehidratareorală/pev.

Hipercalcemia moderată-severă > 11.5 mg/dl- rehidratare cu soluţie salină, diuretice, alcalinizare,dexametazon(seîncearcăcreştereaexcreţieirenale).

Înhipercalcemiaseverăserecomandăfolosireaunuibifosfonat.Dacăvaloarearămânecrescutădupă72h,sevaadministraadouadoză.

Dacă pacientul prezintă insuficienţă renală acută şi hipercalcemie la diagnostic se recomandătratamentulconservatoralhipercalcemieifărăfolosireabifosfonaților.

Terapiacubifosfonati (PamidronatsauAcidZoledronic)esterecomandată la toţipacienţiicuMMsimptomaticindiferentdacăleziunileosoasesuntevidentesaunu.În tratamentul cu bifosfonați se recomandă suplimentarea cu Calciu p.o. şi vitamina D dupăadministrareaacestora.Dozastandard:

- Pamidronat90mgivînpevde2ore- AcidZoledronic4mgivînpevde20min

AjustareadozelordebifosfonațiîncazulBRCasociatăpacienţilorcuMM:

EGFR Pamidronat Zoledronat

30/35-60ml/min 30-90mgîn4h 3mgîn20min

<30ml/min Nerecomandat Nerecomandat

Recomandărideutilizareabifosfonaţilor*

• Întreruperea terapiei cu bifosfonaţi după 1 sau 2 ani de tratament la pacienţiirespondenţi

• Reluareatratamentuluilapacienţiicuafecţiuneactivăpeduratachimioterapiei• Interzicerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu gamapatii monoclonale

asimptomatice (mielom multiplu asimptomatic, gamapatie monoclonală desemnificaţienedeterminată)

• Consultstomatologicînaintedeutilizareşievaluareadentarăşiurmărirealapacienţiisupuşilaterapiecubifosfonaţi

• Încazulextracţiilordentaresevaîntrerupeadministrareadebifosfonati3luniînainteşidupăextracţiadentară

Ocomplicaţieasociatăterapieicubifosfonaţioreprezintăosteonecrozaasepticădemandibulă(ONJ)(10%pacienţi).ÎntrerupereasaucontinuareaterapieicubifosfonaţilapacienţiicumielomcaredezvoltăONJrămâneoproblemămajoră.Nusuntdisponibiledateprospectiverandomizatepentrudeterminareaduratei sau frecvenţei tratamentului cubifosfonaţi lapacienţii cumielom şiONJ. Înplus,bifosfonaţiiauuntimpdeînjumătăţireextremdelungînoase,cares-aestimatcădepăşeşte10ani,aşaîncâtsistareaadministrăriidebifosfonaţipoateaveasaunuefectasupraONJ.

BoalaosoasădinMielomulmultiplu:Boala osoasă apare cu o incidenţă de 90% la pacientul cuMielomMultiplu. Apariţia bolii osoasedifuze sau focale poate duce la durere, fracturi în os patologic/ compresie a măduvei osoase şihipercalcemie.Leziunilescheletaleafecteazămobilitatea, independențazilnicăapacientului şi scadcalitateavieţii,precumşicresccostultratamentului.Fracturilepeospatologic:Fracturile de la nivelul oaselor lungi necesită stabilizare şi ulterior radioterapie. Radioterapia esteutilă în controlul durerii şi iniţiază şi vindecarea la nivelul fracturii. Atunci când leziunile litice suntmari şi pot cauza instabilitate scheletala, este necesară reevaluarea ortopedică, iar în cazuriselectate se poate interveni chirurgical. Se poate opta pentru vertebroplastie sau kyphoplastie încazuldureriiasociatecufracturivertebrale.Vertebroplastiaşikyphoplastia

Vertebroplastia percutană este o tehnică ce presupune injectarea percutană depolimetilmetacrilat (o componentă a cimentului osos) în corpii vertebrali, pentru stabilizarea sauatenuarea durerii. Corpul vertebral afectat e injectat bilateral sau unilateral, tehnica oferindameliorare imediată la un număr semnificativ de pacienţi. kyphoplastia e o tehnică dinvertebroplastiecepresupuneintroducereaunuibaloncareesteexpandatîncorpulvertebral.Aceastătehnicăîncearcăsăreaducăcorpulvertebrallaînălţimeasainiţialăşioferăuncompartimentîncarepoatefi injectatcimentulosos.Ambeletehniciduclaatenuareadureriiosoaseindusedemielomşiîmbunătăţirea activităţii funcţionale la pacienţii cu fracturi cu compresie vertebrală secundarăafectării osoase. Capacitatea de reuşită a intervenţiei chirurgicale depinde de amploarea afectăriiosoaseşieinversproporţionalăcutimpulscursdelaapariţiafracturiipeospatologic.

Radioterapia

Radioterapiaeutilăîntratarealeziunilorosoasedinmielomulmultiplu.Aproximativ70%dinpacienţiicumielompotefectuaradioterapiepedurataevoluţieibolii.Durereaosoasăetratatăderegulăcu30Gy pentru atenuarea durerii. Se evită radioterapia în doze mai mari înainte de autotransplantulmedularpentruanucompromitecontinuareachimioterapieisaudeaîmpiedicarecoltareadecelulestempentruautotransplantululterior.

Compresiamedulară:Compresiamedulară datorată unei localizări focale extramedulare apare în 5% dintre pacienţii cuMielom Multiplu de-a lungul evoluţiei bolii lor. Aspectul clinic depinde de natura compresieimedulare: leziuneosoasă/leziunedeţesutmoale, localizare,extindereabolii,şiratadeprogresiealeziuniimedularecompresive,darînmodobişnuitasociazăpierdereasensibilităţii,parestezii,parezalanivelulmembrelor,dificultatelamersşitulburaresfincteriană.Aceastaesteourgenţămedicalăcenecesitădiagnosticşitratament:

- EsteurgenţainiţiereatratamentuluicuDexametazona40mg/zi,4zile;- EfectuareaînurgentăaexamenuluiRMNsauCT(cândexistăcontraindicaţiepentruRMN);- Este obligatoriu consultul neurochirurgical; intervenţia chirurgicală se face pentru

decompresieşiesteconsolidatăderadioterapie.- Pentru determinările de ţesut moale se recomandă de primă intenţie radioterapia, care

trebuieînceputăîn24hdeladiagnostic.

TratamentulInsuficiențeirenale:

- Hidratare>2litridesoluţiesalinăşiSerGlucozat10%,alcalinizare,diureticezilnic;- Tratamentul factorilor precipitanţi : hipercalcemie, sepsis, hiperuricemie, întreruperea

drogurilornefrotoxice(înspecialAINS);- Un studiu recent a arătat că boala renală e reversibilă la circa 70% din pacienţii nou

diagnosticaţicumielomşitrataţicuregimuriceconţinDexametazonaîndozămare;- Monitorizareaniveluluilanţuriloruşoarelibere;- Pacienţiicuinsuficiențărenalănecesităreducereadozeidebifosfonați.

Lapacienţiicudisfuncţierenalărataderăspunslachimioterapiaconvenţionalăemaiscăzutădecâtlaceicufuncţierenalănormală(40%faţăde60%):• Se recomandăevitarea regimurilorcareconţinMelphalan,dincauzanecesităţiiajustăriidozeideMelphalan pentru evitarea mielosupresiei excesive, ducând astfel, în general, la un tratamentsuboptimal.Înplus,răspunsullaMelphalanetardiv.• Tratamentul convenţional preferat la debut: pulsuri intermitente cuCiclofosfamidă/DexametazonşiBortezomib.• HDT/ASCT cu MEL-140: fezabil la pacienţii sub 60 ani cu status de performanţă bun şi boalachemiosensibilă.•Plasmafereza:nuesteutilăpacienţilorcumielommultipluşiBRCînstadiuavansat.• Hemodializa:măsură paliativă valoroasă. Iniţierea hemodializei trebuie discutată cu un nefrologcareareexpertizaîntratamentulbolilorhematologice.Tratamentulhipervascozitatii:Plasmaferezăterapeuticăşichimioterapie.

Tratamentulinsuficiențeimedulare:

Neutropeniaseveră:

Apare la diagnostic la pacienţii cu infiltrare plasmocitarămasivă la nivelmedular. La aceştipacienţi granulocitopenia de regulă se ameliorează atunci cândboala răspunde la chimioterapie şireapare la recădere. Această neutropenie se corectează cu factor de stimulare a coloniilorgranulocitare(G-CSF).

Anemia:Apare fie la diagnostic prin infiltrare medulară cu celule mielomatoase, fie pe parcursul

tratamentuluisecundarchimioterapiei.DacănivelulHb<8g/dlserecomandăadministrareadeMER;dacănivelulHb<10g/dlsevoradministraEPO.

RecomandărideterapiecuEPOlapacienţiicucancer

• NivelHb<10g/dl• LimitatînanumitecircumstanţeclinicedacăHbecuprinsăîntre10g/dLşi12g/dL.• Întrerupereaterapieidacănuapareniciunrăspunsîn8săptămâni(Hb↑:1-2g/dL)• SelectareadozeipentrumenţinereaHbpânăla12g/dL.• DacăHb>12g/dLsereducedozacu50%

• DacăHb>14g/dLseîntrerupeEPOşisereiacudozăredusădacăscadesub12g/dL.• Sevacontolanivelulferitinei

Tratamentulşiprofilaxiainfecţiei

Episoadele infecţioase la pacienţii cu MM ar trebui gestionate drept complicaţii potenţialgravenecesitândîncepereaimediatăaterapiei.Dacăseridicăsuspiciuneauneiinfecţiibacterieneserecomandaîncepereadeurgenţăaantibioterapiei,depreferabilîmpotrivabacteriilorîncapsulate.Serecomanda efectuarea screening-ului bacteriologic la fiecare episod infecţios şi administrareaantibioticelorspecificefloreilocaleşiconformantibiogramei.

NuexistănişteindicaţiistandardînceeacepriveşteprofilaxiainfecţieilapacienţiicuMM,daruneleindicaţiideordingeneralpotfifolosite.Profilaxiainfecţiilorînmielomulmultiplu

• Nuserecomandăimunoglobulinaiv• Vaccinareaantigripalăanuală• VaccinareapneumococicăşiHInfluenza:recomandatămaialesînmieloameleIgGcu

valoricrescutealeproteineimonoclonalesericeşivaloriredusealeIgnormale• Antibiotic

• Posibilbeneficiualprofilaxiei:primele2lunideterapie• Recomandatlapacienţiicuriscridicat(iniţiereaterapieilapacienţicuinfecţiigrave

anterioareşiceicuinsuficienţărenală)Datoritărisculuideapariţiearezistenţeilapeniciline,nuserecomandafolosireaacestoralapacienţiicuinfecţiipneumococicerecurente.Lapacienţiiselectaţiaficuriscridicat,înaintedeobţinereaunuirăspuns la chimioterapie, profilaxia antibiotică cu macrolide noi (Telitromicina) sau noileFluorochinolone(Levofloxacina)poatefiluatăînconsiderare.

TratamentulspecificMM:

Atenţie–medicamentelemarcatecu*suntaprobateînRomânia,darnusuntrambursatedecătreCNASpentruaceastaindicaţie

-medicamentelemarcatecu**nusuntaprobateînRomânia.

I.Tratamentuliniţialalpacienţilorelegibilipentrutransplant(recomandărighidESMO2017)

LapacienţiinoudiagnosticaţicuMM,caresuntconsideraţieligibilipentruASCT(pacienţi<65-70ani,fărăcomorbidități importanteasociate), importantsăseeviteterapiaprelungităpebazădeMelphalan, deoarece poate interfera cumobilizarea adecvată a celulelor stem, indiferent dacă seintenţioneazătransplanttimpuriusau întârziat.Astfel,determinareaeligibilităţii laSCT influenţeazădeciziadeaseaplicasaunuterapiapebazădemelphalan.

EligibilipentruASCT

Figura1.TratamentuldeprimăintențiealpaciențilorcuMielomMultiplusimptomaticCTD-ciclofosfamidă,thalidomidă,dexametazonă;MP–melphalan,prednison;MPT–melphalan,prednison,thalidomidă;PAD–bortezomib,doxorubicin,dexametazon;Rd-lenalidomidă,low-dosedexametazon;RVD–lenalidomidă, bortezomib, dexametazon; VCD - bortezomib, ciclofosfamidă, dexametazon; VMP –bortezomib, melphalan, prednison; VRd – lenalidomidă, low-dose dexametazon, bortezomib; VTD –bortezomib,thalidomidă,dexametazon.

Pacienţiistabiliţidreptcandidaţi laASCTsuntderegulătrataţicu4-6ciclurideterapiedeinducţie fără melphalan, urmată de recoltarea de celule stem. Recoltarea de celule stem serealizeazădestulderepededelainiţiereaterapiei,atâtlapacienţiiceurmărescdinstartvariantaASCT (categorie IIB),câtşi laceicedoresc rezervareaASCTdreptopţiune întârziată înstadiuldeboalărefractară/recazută.

Înurmaunortrialuriclinicedetipprospectiv,s-ademonstratcăVCDşiPADaueficacitatesimilară,VCDavândtoxicitatemaimică.Totodată,s-aobservatsuperioritateaVTDcomparativcuVCDînceeacepriveşteobţinerearăspunsuluidetipVGPR,daresteînsoţitmaifrecventdeneuropatieperiferică.Astfel, la acest moment, tripla terapie care implică bortezomib şi dexametazon reprezintătratamentul standard înainte de autotransplant (fig.1). În Europa, cel mai frecvent se efectueazăcurele de tip VTD şi VCD, probabil odată cu obţinerea aprobării pentru RVd, cea din urmă va fiutilizatăpescarălargă.

Majoritatea pacienţilor ating răspunsul maximal la tratamentul de inducţie după 4-6 cicluri detratament.Deşirăspunsulcompletînaintedeautotransplantreprezintăunfactordeprognosticbun,nu există dovezi care să susţină prelungirea tratamentului de inducţie pentru a obţine răspunsulcomplet.Esterecomandatsătratezipânălaobţinereaacelpuţinunuirăspunsparţial,careaparedeobiceidupă4-6cicluridetratament.

PentruASCTsepreferărecoltadegrefondinsângeleperiferic,decâtdinmăduvaosoasă,iarregimuldecondiţionarestandardsefacecuMelphalan200mg/mpiv.BeneficiulASCTîntandems-aobservatlapacienţiicarenuauobţinutVGPRdupăprimulautotransplantcâtşipentruceicufactori

Inducție:VTDVCDPADRVD

Primaopțiune:VMP/Rd/VRd

AII-aopțiune:MPT/VCD

Alteopțiuni:CTD,MP,

BendamustinPrednison

Melphalan200mg/mp,urmatdeASCT

IntreținerecuLenalidomida

deprognosticcitogeneticnefavorabili.ÎnurmaASCTîntandemcreşteatâtperioadadesupravieţuirefărăprogresiabolii,câtşisupravieţuireaglobală.

Allotransplantuldecelulestemnureprezintăoopţiunedeprimaintenţieşinutrebuieefectuatdecâtîncontextulunortrialuriclinice.

Regim: Moddeadministrare:Bortezomib+Doxorubicin+Dexametazon(PAD)(CategorieIIB)

Bortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Dexametazon40mgZ1-4(ciclurile2-4),9-12(ciclul1),17-20(ciclul1)Doxorubicin9mg/mpbolussaupevcontinuape24hz1-4Serepetala3sapt,3-4cicluriSAUBortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Doxorubicin9mg/mpbolussaupevcontinuape24hz1-4Dexametazon40mgZ1-4,9-12,17-20Serepetala4sapt,3-4cicluri

Bortezomib+Talidomida*+Dexametazon(VTD)(CategorieIA)

Bortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Talidomida50-200mgp.o.laculcare,searaDexametazon40mgz1-2,4-5,8-9,11-12SAUDexametazonZ1-4si9-12SAUDexametazonZ1-4(toateciclurile)si9-12(ciclul1si2)Serepetala3sapt.,3-4cicluriSAUBortezomib1.3mg/mp,scZ1+8+15+22Talidomida100-200mgp.o.laculcare,searaZ1-21Dexametazon20mgz1-2,8-9,15-16,22-23SAUDexametazon40mgZ1+8+15+22Serepatala4saptamani,4cicluriinaintedeTMO

Bortezomib+Lenalidomida**+Dexametazon(VRd)

Bortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Lenalidomida25mgpoz1-14Dexametazon40mgz1-2,4-5,8-9,11-12SAUDexametazon40mg/ziz1,8,15Repetaticiclulla3sapt,3-4cicluriSAUBortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+8+15Lenalidomida25mgpo./ziz1-14Dexametazon40mgz1-2,8-9,15-16SAU

Dexametazon40mg/ziz1,8,15,22Repetaticiclulla3sapt

Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon(VCD)(CategorieIIB)

Bortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Ciclofosfamida300mg/mp/ziz1,8,15,22Dexametazon40mgz1-4,9-12,17-20Repetatila4sapt,3-4cicluriSAUBortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Ciclofosfamida500mg/mpz1,8,15Dexametazon40mgz1,8,15Repetatila3saptpentru3-4cicluriSAUBortezomib(1.3mg/mpivbolusin3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11Ciclofosfamida900mg/mpin60minz1Dexametazon40mgz1,8,15Repetatila3sapt,pentru3-4cicluriSAUBortezomib1.3mg/mpZ1+8+15+22Ciclofosfamida300mg/mpZ1+8+15+22Dexametazon40mgZ1+8+15+22Repetatila4saptamani

CriteriiderăspunsînMM

Dezvoltarea criteriilor de răspuns a fost esenţială în gestionarea mielomului multiplu. Criterii derăspunsuniformstabilitepentruMMdegrupulinternaţionaldestudiualMieloamelor.

Subcategoriederăspuns Criteriiderăspuns

Răspunsmolecularcomplet •CR+ASO-PCRnegativ (sauNextGenSequencing),sensibilitate10-5

Răspunsimunofenotipiccomplet • CRs + absența caracterului clonal al infiltratului

plasmocitar laanaliza≥1mlndecelule lacitometriedeflux(in>4culori)

Răspunscomplet(CR)a •Imunofixarenegativăaseruluişiurinei

•Dispariţiatuturorplasmocitoamelordeparțimoi•<5%plasmociteînmăduvaosoasă

Răspunscompletstringent(sCR)b CR,conformdefiniţieidemaisus•RaportFLCnormalşi•Absenţaplasmocitelorclonalelaimunohistochimiesaucitometriedefluxîn2-4culori

Răspunsparţialfoartebun(VGPR)a •CMsericşiurinardecelabilprinimunofixaredarnulaelectroforeză,sau•Reducereacu≥90%acomponentuluiMsericșiacomponentuluiMurinar<100mgla24ore

Răspunsparţial(PR) • Reducerea cu 50% a proteinei M serice şireducerea proteineiM în urina pe 24 ore cu ≥90%saupânăla<200mgla24ore• Dacă proteina M serică şi urinară suntnemăsurabile, e necesară o reducere ≥50% adiferenţei dintre nivelul FLC implicat şi normal înloculcriteriilorreferitoarelaproteinaM•DacăniveluriledeproteinaMsericăşiurinarăsuntnemăsurabile, iar proba de lanţ seric uşor e totnemăsurabilă, e necesară o reducere ≥50% acelulelor plasmocitare dinmăduvă osoasă în loculcriteriilor referitoare la proteina M, cu condiţia caprocentajullabazăsăfifost≥30%.•Pelângăcriteriiledemaisus,dacăsuntprezentelabază, se impune şi reducerea cu ≥50% a mărimiiplasmocitoamelordeparțimoi.

Boalastabilă(SD) Neîndeplinirea criteriilor de CR, VGPR, PR sauafecţiuneprogresivă

Boalaprogresivă(PD)b Creşterea cu 25% faţă de valoarea răspunsuluiminim pentru unul sau mai multe din criteriile demaijos:

- ComponentMseric(creştereaabsolutătrebuiesăfie≥0,5g/dL)c

- crestereaCMsericcu≥1g/dl,dacăcelmaimicCMafost≥5g/dl

- ComponentMurinar(creştereaabsolutătrebuiesăfie≥200mg/24ore)şi/sau

Adaptat cu permisiunea acordată din partea Durie şi a altora. Criterii internaţionale derăspuns uniform pentrumielomul multiplu. Leukemia 2006; 20:1467-73; şi Kyle RĂ, Rajkumar SV.Criteriidediagnostic,stadializare,stratificarearisculuişievaluarearăspunsuluiîncazuriledemielommultiplu.Leukemia2009;23:3-9

Toatecategoriilederăspuns (CR,sCR,VGPR,PRşiPD)necesitădouăevaluăriconsecutiverealizateînoricemomentînainteainstituiriioricăreinoiterapii

aNote clarificatoare la criteriile IMWG pentru codificarea CR şi VGPR la pacienţii la caresinguraafecţiunemăsurabilăedupănivelurileFLCserice:Laastfeldepacienţi,înafaracriteriilorCRenumeratemaisus,CRmaipresupuneşiunraportFLCnormalde0,26-1,65.LaaceştipacienţiVGPRpresupune în plus o scădere cu >90% a diferenţei dintre nivelurile FLC ale lanţurilor uşoare libereimplicateşicelenormale.

bNoteclarificatoarelacriteriileIMWGpentrucodificareaPD:seprecizeazăcă,criteriilepentruboala progresivă la nivel medular se vor aplica doar la pacienţii fără afecţiunemăsurabilă pentru

proteinaMşiFLC.Precizămcă„creştereade25%”sereferălarezultatelemedulogramei,proteineiMşiFLCşinuse referă la leziunileosoase,plasmocitoamele tisularesauhipercalcemie.De reţinutcă„valoareaminimăresponsabilă”nutrebuiesăfieovaloareconfirmată.

Boala minimă reziduală (MRD) reprezintă un concept care permite evaluarea calităţiirăspunsului la tratament, la acest momentMRD –ul este un obiectiv important numai în studiileclinice. Studiile recente arată caMRDnegativă este asociată cu îmbunătăţirea atât a supravieţuiriifărăprogresiabolii,câtşiasupravieţuiriiglobale.

Subcategoriederăspuns Criteriiderăspuns

CriteriileIMWGpentruMRDnegativ

MRDnegativsusținut MRD negativ în măduva osoasă (citometrie in fluxși/sau secvențiere genetică) și prin investigațiiimagisticeconformdefinițieidemai jos,confirmatălaunintervalde1an.

MRDnegativlacitometrieinflux

Absența fenotipului clonal al plasmocitelor princitometria în flux de ultimă generație la aspiratulmedular, folosind procedura operațională standardEuroFlow pentru determinarea MRD în MielomMultiplu ( sau a uneimetode echivalente validate)cusensibilitateminimăde1din105celulenucleate.

MRDnegativprinmetodedesecvențiere

Absența plasmocitelor clonale la NGS la nivelulaspiratuluimedularîncareprezențauneicloneestedefinităprinmaipuținde2citirisecvențialeidenticeobținute după secvențierea ADN-ului cu ajutorulplatformei Lymphosight (sau a unei metodeechivalentevalidate)cuosensibilitateminimăde1din105celulenucleate.

Investigațiiimagistice+MRDnegativ

MRDnegativdeterminatăprincitometrieînfluxsauNGSplusAbsența captării patologice a radiotrasorului ladiagnosticsaulaoPET-CTanterioarăsaureducereacaptării sub valoarea SUV de la nivelul circulatieimediastinalesauațesuturilordinjur.

IMWG, InternationalMyelomaWorking Group,MRDminimal residual disease, NGS secvențiere de ultimăgenerație,PET-CTtomografiecomputerizatacuemisiedepozitroni,SUVstandardiseduptakevalue

II.Tratamentuliniţialalpacienţilorneelegibilipentrutransplant

Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru transplant sunt trataţi prin terapie standard pe bază deMelphalan.TimpdecâtevadeceniiMPsefoloseştecaregimstandardpentruacestgrupdepacienţi.În timp, în ciuda ratelor de răspuns superioare, nu s-a raportat niciun beneficiu sub aspectulsupravieţuirii laniciunuldinregimurilemaiagresivedepolichimioterapieînraportcuMP.Decâţivaaniauapărutdouăcombinaţiinoicuratedesupravieţuire(OS)considerabilsuperioarefaţădeMP:Melphalan,Prednison,Thalidomida(MPT)şiMelphalan,Prednison,Bortezomib(VMP).

Atât MPT cât şi VMP sunt asociate cu rate de răspuns ridicate, ambele regimuri fiindsemnificativsuperioareregimuluiMPsubaspectulOS.

- MPT prezintă avantajul administrării orale; ar fi regimul de preferat pentru pacienţii cu riscstandardcarenusuntcandidaţilatransplant,maialesdatăfiinduşurinţaadministrăriiorale

- VMP prezintă avantajul de a nu creşte riscul de DVT şi există date că poate depăşi efectul deprognosticadversalanomaliilorcitogeneticecuriscridicat.

-VMP,R**d,MPT,MPR**,Bendamustine*+prednisonsuntaprobatedeEMA

-RdesteaprobatpânălaprogresiaboliişiestesuperiordpdvalPFSşiOS,MPTului.

- Bendamustine* + prednison, este recomandată pacienţilor cu polineuropatie secundarăadministrăriianterioaredetalidomidasaubortezomib(MPTsauVMP)

Regim: Moddeadministrare:

REGIMURIPREFERATE

Lenalidomida**+LowdoseDexametazon(Rd)

(CategorieIA)

Lenalidomida25mgpo/ziz1-21

Dexametazon40mgz1,8,15,22

Lafiecare4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalăprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

Melphalan+Prednison+Bortezomib(VMP)

(CategorieIA)

Ciclurile1-4

Melphalan9mg/mp/ziz1-4

Prednison60mg/mp/ziz1-4

Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11+22+25+29+32

Ciclurileurmătoare:

Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+8+22+29

Ciclurieserepetala6Spânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

Melphalan9mg/mp/ziz1-4

Ciclurileserepetala35dezile

Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon(VCD)

(CategorieIIIA)

Ciclofosfamida300mg/mp/ziz1,8,15,22

Dexametazon40mgz1-4,9-12,17-20

Repetaţila4S,3-4cicluri

Ciclofosfamida500mg/mpz1,8,15

Dexametazon40mgz1,8,15

Repetaţila3Spentru3-4cicluri

Ciclofosfamida900mg/mpîn60minz1

Dexametazon40mgz1,8,15

Repetaţila3S,pentru3-4cicluri

Bortezomib1.3mg/mpZ1+8+15+22

Ciclofosfamida300mg/mpZ1+8+15+22

Dexametazon40mgZ1+8+15+22

Repetaţila4săptămâni

Lenalidomida25mgpoz1-14

Dexametazon40mgz1-2,4-5,8-9,11-12

Dexametazon40mg/ziz1,8,15

Repetaţiciclulla3sapt,3-4cicluri

Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+8+15

Lenalidomida25mgpo./ziz1-14

Dexametazon40mgz1-2,8-9,15-16

Dexametazon40mg/ziz1,8,15,22

Repetaţiciclulla3sapt

Melphalan+Prednison+Lenalidomida**(MPR)

(CategorieIIC)

Melphalan0.18mg/kg/ziz1-4

Prednison2mg/kg/ziz1-4

Lenalidomida10mg/ziz1-21

Ciclurieserepetala4saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

Melphalan5mg/mpz1-4

Prednison60mg/mpz1-4

Melphalan+Prednison+Thalidomida(MPT)

(CategorieIIC)

Melphalan0.2-0.25mg/kg/zi,z1-4

Prednison2mg/kgsau100mg/ziz1-4

Thalidomida50-200mg/zi,z1-42

Melphalan0.25mg/kg/zi,z1-5

Prednison1mg/kgmg/ziz1-5

Melphalan4mg/mp/zi,z1-7

Melphalan0.25mg/kgZ1-4(0.2mg/kglapacienţiicuvârsta>75deani)

Prednison2mg/kgZ1-4

Thalidomida100-200mgZ1-28(100mgpentrupacienţiicuvârsta>75deani)

Ciclurileserepetala6săptămâni

Melphalan+Prednison(MP) Melphalan4mg/mp/zi,z1-7

Melphalan0.2-0.25mg/kg/zi,z1-4

Prednison2mg/kgsau100mg/ziz1-4

Ciclurileserepetala4-6saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

veryfit fit

Melphalan8-9mg/mp/ziz1-4

Serepetala4-6sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

Bendamustin*+Prednison

(CategorieIIC)

Bendamustina60mg/mpZ1-2

Prednison60mgZ1+8+15+22

Serepetala28dezile,6cicluri

Ciclofosfamida+Thalidomida+Dexametazon(CTD)

(CategorieIIC)

Ciclofosfamida500mgpo,Z1+8+15

Thalidomida100mgpo(max200mg)

Dexametazon20mgpo,Z1+8+15+22

Serepetala28dezile.

Deoarece pacienţii >65 de ani asociază deseori mai multe comorbiditati, care pot influenţasemnificativ prognosticul postchimioterapie, alegerea protocolului terapeutic prezintă un anumitgrad de dificultate. Pentru a reduce rata complicaţiilor tratamentului, se recomanda încadrareapacienţilorînfuncţiedeprezenţasauabsenţafactorilorderisc,scorulgeriatric(scorCharlson,ADL,IADL)în3categorii:nivel0,nivel-1şinivel-2şiajustareadozelorînfuncţiedeacestea(fig.2).

FIT UNFIT FRAIL

<80deani fit70-80deani Unfit70-80deani

Go-go moderate-go slow-go

Dozăcompletă

Dozereduselanivel-1

Dozereduselanivel-2

ADL6IADL6

Charlson0

ADL5IADL6-7Charlson1

ADL6IADL6

Charlson≥2

ADL,Activityondailyliving;IADL,InstrumentalActivityonDailyLiving;scorCharlsondecomorbiditați;MPR-R,melphalan,prednison, lenalidomide, urmat de intreținere cu lenalidomidă; MPT, melphalan, prednison, thalidomidă; VMP,bortezomib, melphalan, prednison; Rd, lenalidomide, low-dose dexamethasone; Vd, bortezomib, low-dosedexamethasone; VMPT-VT, bortezomib, melphalan, prednison, thalidomide, urmat de intreținere cu bortezomib plusthalidomide

Fig.2AlgoritmuldetratamentalpacientilorneeligibilipentruASCTcudozecrescute(Melphalan200)

Nivel0 Nivel-1 Nivel-2

Lenalidomida**25mg,Z1-21/4S 15mg/d,Z1-21/4S 10mg,Z1-21/4S

Thalidomida100mg/zi 50mg/zi 50mg/la2zile

Bortezomib1,3mg/m2Z1,8,15,22/5S 1mg/m2Z1,8,15,22/5S 1,3mg/m2Z1,15/4S

Melphalan0,2mg/kg,Z1-4/5S 0,15mg/kg,Z1-4/5S 0,10mg/kg,Z1-4/5S

Prednison2mg/kg,Z1–4/5S 1,5mg/kg,Z1-4/5S 1mg/kg,Z1-4/5S

Medicament <65ani 65-75ani >75ani

Dexametazona 40mg,po,Z1-4,15-18,la4S

40mg,po,Z181522,la4S 20mg,po,Z181522,la4S

Lenalidomida** 25mg,po,Z1-21,la4S 15-25mg,po,Z1-21,la4S 10-25mg,po,Z1-21,la4S

Bortezomib 1.3mg/m2,sc,Z14811,la3S

1.3mg/m2,sc,Z14811,la3S

1-1.3mg/m2,sc,Z181522,la5S

Melphalan 0.25mg/kg,po,Z1-4,la6S

0.25mg/kg,po,Z1-4,la6S 0.18mg/kg,po,Z1-4,la6S

TratamentulMMcurisccrescutcitogenetic

PacienţiidiagnosticaţicumielommultiplucurisccrescutauoratămedieOSdedoarcirca2ani,chiarşidupăASCTîntandem.Pentruaceştipacienţiexistătreiopţiuni:

VMP/MPTVCD/VRD/CRDMPR-R/VMP-VT

VMP/MPTVD/RD

ASCTcudozescazute(MEL100)(varsta<70ani)

- Prima opţiune e să se trateze pacienţii în funcţie de eligibilitatea la transplant, conformdescrierii de mai sus. Pentru pacienţii eligibili de autotransplant să se efectuezeautotransplant în tandem şi să se continue tratamentul printr-o terapie de întreţinere petermenlungculenalidomida**(aprobatăEMApentruaceastaindicaţie)saucuBortezomib*(nuesteaprobatdeEMA,darpreferabilpentrudel17p,conformtrialurilorclinice),dat fiindrisculderecidivă,darnuexistăstudiifinalizateînacestsens.

- AdouaopţiuneoreprezintăstrategiileterapeuticenovatoarecareincludBortezomibînfazeleincipientealeboliişirezervăSCTpentrurecădere.Înmaimultestudii,Bortezomibulparesăînvingăefectuladversaldeleţiei13.

- AtreiaopţiuneesăseaibăînvedereASCTurmatdetransplantalogenicnon-mieloablativlapacienţiiselectaţi(doarîntrialuriclinice).

III.Tratamentulmielomuluimultiplularecădereşi/saurecăzut/refractar

MMrefractarşirecăzutedefinitcareprezentândpacienţiiceobţincelpuţinunrăspunsminor(MR)saumaibun,urmatderecidivăşiprogresieînterapiadesalvaresauînregistreazăprogresieîntermende60ziledelaultimaterapie.

Terapia repetată conducede regulă la durate de răspuns din ce în cemai scurte, ceea ce reflectăapariţia rezistenţei la medicament. Scăderea duratei răspunsului poate să reflecte şi modificări înbiologiaafecţiuniiînorganismulfiecăruipacient,celuleletumoraleexprimândunfenotipmaiagresiv,oratăproliferativămaimareşirateapoptoticemairidicate.

Boalaprogresivă(progresiadeboală)estedefinităprintr-ocreşterecu25%faţădecelmaibunrăspundobţinutaoricăruiadintre:

- Componentmonoclonalseric(creştereabsolută≥0.5g/dl)- Componentmonoclonalurinar(creştereabsolută≥200mg/24h)- Infiltratmedularplasmocitar(creştereabsolută≥10%)lapacienţiilacarenusepoatemăsura

nivelulcomponentuluimonoclonal- Diferenţaîntrelanţurilekappaşilambda(raportultrebuiesăfieanormalşicreştereaabsolută

trebuiesăfie>10mg/dl)Progresiadeboalaestedeasemeneadiagnosticataprinidentificareadenoileziuniosoasesaudeţesuturimoi(ex.plasmocitoame)saudacăexistăocreştereadimensiunilorunorleziunipreexistente.Apariţiauneivaloricrescuteacalciuluiseric>11.5mg/dlinexplicabilăprinaltmecanismesteconsideratăunmarkerdePB.

Cândprogresiadeboalăesteevidenţiată,evaluarearăspunsuluiiniţiallaterapiepoatefiutilizatpentruidentificareapacienţilorcareseincadrazăîngrupaderiscînalt(„highrisk”).

-Pacienţiicarerecadlamaipuţinde12lunidelaprimaliniedeterapiesauprogreseazăîncursulterapiei (boala refractară) sunt consideraţi că având profil „high risk”, chiar dacă rezultatulexamenuluiFishîiîncadraîngrupaderiscstandard.

- Pacienţii încadraţi în grupa de risc înalt („hish risk”) conform rezultatul examenlui Fish, carerecadlamaimultde2anidelatratamentuliniţial,potficonsideraţicăfăcândpartedingrupaderiscstandardlarecădere,înabsenţaapariţieiunornoianomaliicitogenetice.

Chiardacăs-auidentificatmaimulţifactorideprognosticpentrumielomulnoudiagnosticat,rămânde definit factorii cu valoarea de prognostic în contextul afecţiunii refractare/recidivate. Totuşi,printre pacienţii cu risc crescut se numără cei cu t(4;14) sau t(14;16), deleţie 17 sau deleţie 13,hipodiploidie,anomaliicr1cunivelridicatalβ2microglobulinei,nivelulredusalalbumineisericesaunivel crescut LDH. Problemele importante la populaţia cuMM refractar/recăzut sunt: insuficienţarenală,determinărileextramedulare,mielomulhiposecretorşiboalaosoasăavansată.

ReguligeneraledeurmăritînalegereatratamentuluipentruMMrecazut-refractar:

- Alegerea noii linii de terapie se bazează pe tipul reacţiilor adverse posibile. De exemplucarfilzomib sau ixazomib** pot fi preferaţi în locul schemelor terapeutice pe bază debortezomiblapacienţiicuneuropatiepreexistentăsaucareaudezvoltatneuropatieperifericădupăadministrareadebortezomib.

- Caoalterantivă la înlocuireauneischemeterapeuticeexistentesepoate încercaadăugareade noi medicamente la combinaţia terapeutică utilizată. De exemplu la pacienţii care auprogresie de boală sub tratament cu Lenalidomidă şi Dexametazon se poate obţine unrăspuns bun prin adăugarea de daratumumab (DRd), bortezomib (VRd), carfilzomib (KRd),ixazomib sau elotuzumab**. În mod asemănător, pacienţii care au progresie de boală subbortezomib şi dexametazon pot răspunde la asocierea de ciclofosfamida (CyBorD) saudaratumumab.

- Pacienţiicareauprogresiedeboalăsubtratamentculenalidomidaşibortezomibpotfitrataţicu noi combinaţii precum KRd, regimuri pe bază de pomalidomidă**, panobinostat sauschemeterapeuticecareincluddaratumumab.

- Pacienţiicurecădereagresivănecesităcombinaţiimulti-drog,întimpcepacienţiivârstnici,cucomorbiditățivorficandidaţipentruschemeterapeuticemaisimpleşimaiuşordetoleratcade exemplu elotuzumab, lenalidomida, dexametazon sau ixazomib, lenalidomida şidexametazon

- La fiecare recădere o nouă combinaţie terapeutică poate aduce beneficii clinice. Astfel,regimurileexistentetrebuieutilizateprogresiv,lafiecarenouărecădere.Pentrumajoritateapacienţilor,încazulîncarestareaclinicăopermite,trebuiesăseaibăînvedereadministrareadeliniiterapeuticecaresăincludăcelpuţinodatăîndecursulevoluţieiboliimedicamenteanti-mielomactive(lenalidomida,bortezomib,ciclofosfamida,melphalan,dexametazon, carfilzomib, pomalidomida, ixazomib, elotuzumab, daratumumab,panobinostat)

Pentrupacienţiieligibilipentruautotransplantmedular,larecădere:

- Pentrupacienţiicaresunteligibilipentrutransplantdecelulestem,darnuauefectuatunATCSîncadrulprimeiliniidetratament,serecomandăutilizareadechimioterapieîndozemariurmatădeATCS.

- PentrupacienţiicareauefectuatdejaunATCSşiauavutunrăspunsdedurată(18-24luni)dupăprimultransplant,trebuiesăseiaînconsiderarealdoileaATCSlarecădere.

- PacienţiicarerecaddupătratamentecareincludBortezomibpotavearăspunsbunlanoigeneraţiideinhibitorideproteazomprecumcarfilzomibsauixazomib.Înmodasemănător,pacienţiicarerecaddupăoliniedetratamentcareconţinelenalidomidapotavearăspunslaonouăschematerapeuticăceconţineimunomodulatoridenouageneratie-expomalidomida.

EMA,2015,aprobalaprimarecădereVRDşiVD+DoxorubicinPegilat.

EMA,2015şi2016,aprobă:

- VD + Panobinostat pentru tratamentul MM recăzut după expunerea la bortezomib şi unimunomodulator.

- KRD(Carfilzomib27mg/mp)şiKD(Carfilzomib56mg/mp),lapacienţiicuMMrecăzutcareauprimitcelpuţinoliniedetratamentanterior.

- EloRD,lapacienţiicuMMrecăzutcareauprimitcelpuţinoliniedetratamentanterior.

- IxaRD(Ixazomib**,primul inhibitordeproteazomicuadministrareorală), lapacienţiicuMMrecăzutcareauprimitcelpuţinoliniedetratamentanterior.

EMA,aprobăPomalidomida**-dex(a3aclasadeImiD-uri),pentrupacienţiicareauprimitcelpuţin2liniianterioaredetratamentbazatepeLenalidomidăşiBortezomib.

EMA, aprobăDaratumumabmonoterapie în cazul pacienţilor care au primit anterior tratament cubortezomibşilenalidomidăsauDaratumumab+VDsauDaratumumab+RDlarecădere.

Al2leaASCTseefectueazălarecăderedacăpacienţiiauprezentatPFSmailungăde18-24luni.

Primarecăderedupătratamentuldeinducțiebazată

peBortezomib

Primarecăderedupătratamentuldeinducțiebazată

peimunomodulatori

Kd/Vd DaraVDPanoVDEloVDVCD

Rd DaraRdKRdIxaRdEloRD

Următoarelerecăderi

Daratumumab(monoterapiesauîncombinații)

Kd/KRd

Trialuriclinice

Pomalidomida-Dex+

Cyclo/Ixa/Bort/Dara/Elo

Fig.3AlgoritmdetratamentlarecădereBort, bortezomib; Cyclo, ciclofosfamida; Dara, daratumumab; DaraRd, daratumubam, lenalidomida, low dose dexametzon;DaraVD,daratumumab,bortezomib,dexametazon;Dex,dexametazona;Elo,elotuzumab;EloRD,elotuzumab,lenalidomida,dozascazutadexametazon;EloVD,elotuzumab,bortezomib,dexametazon;Ixa, izaxomib;IxaRD, izaxomib, lenalidomida,dozascazutadexametazon; Kd, carfilzomib, low dose dexametazon; KRd, carfilzomib, lenalidomida, low dose dexametazon; PanoVD,panobinostat, bortezomib, dexametazon; Rd, lenalidomida, low dose dexametazon; VCD, bortezomib, ciclofosfamida,dexametazon;Vd,bortezomib,lowdosedexametazon.

Dacărecădereaareloclapeste12luni,sepoaterepetatratamentuldeinducţie!!!

Regim: Moddeadministrare:

Carfilzomib+Dexametazon(Kd)

(CategorieIIA)

Carfilzomib56mg/mpZ1-2,8-9,15-16(20mg/mpZ1-2,doarînciclul1)

Dexametazon20mgZ1-2,8-9,15-16,22-23

Serepetala28dezile

Carfilzomib+Lenalidomida**+Dexametazon(KRd)

(CategorieIIA)

CICLUL1

Carfilzomib20mg/mp(max44mg)ivîn2-10min,z1-2

Carfilzomib27mg/mp(max59.4mg)ivîn2-10min,z8-9,15-16

Lenalidomida25mgz1-21

CICLURILE2-12

Carfilzomib27mg/mp(max59.4mg)ivîn2-10min,z1-2,8-9,15-16

Carfilzomib27mg/mp(max59.4mg)iv2-10min,înzilele1-2,15-16

Dexametaon40mg/ziz1,8,15,22

Serepetăla4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

Lenalidomida**+Dexametazon+Ixazomib**(IRd)

(CategorieIIA)

Lenalidomida25mgpoZ1-21

Dexametazona40mgpoZ1+8+15+22

Ixazomib4mgpoZ1+8+15

Serepetala28dezile

Lenalidomida**+Dexametazon+Daratumumab(DRd)

(CategorieIIA)

Lenalidomida25mgpoZ1-21

Dexametazon40mg,săptămânal

Daratumumab16mg/kgiv,săptămânal(Z1+5+15+22)ciclurile1-2;la2săptămâni(Z1+15)ciclurile3-6;lunar(Z1)ciclurile7+

Serepetăla4săptămâni

Bortezomib+Dexametazon+Daratumumab(DVd)

(CategorieIIA)

Bortezomib1.3mg/mpscZ1+4+8+11(ciclurile1-8)

Dexametazon20mgpoZ1-2,4-5,8-9,11-12(ciclurile1-8)

Daratumumab16mg/kgivZ1+8+15(ciclurile1-3);Z1(ciclurile4+)

Ciclurile1-8serepetala21dezile

Ciclurile9+serepetala28dezile

Panobinostat+Bortezomib+Dexametazon(VD-Pano)

(CategorieIIC)

Ciclurile1-8:

Panobinostat20mgpoz1,3,5,8,10,12

Bortezomib1.3mg/mpz1,4,8,11

Dexametazon20mg/mpz1-2,4-5,8-9,11-12

Ciclurile9-16:

Panobinostat20mgpoz1,3,5,8,10,12

Bortezomib1.3mg/mpz1,8

Dexametazon20mg/mpz1-2,8-9

Serepetăla21zile

Bortezomib+Dexametazon Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11

Dexametazon20mgZ1-2,4-5,8-9,11-12;

Repetăla3săptămâni,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

(CategorieIIA)

Dexametazon40mg(cicluri1-4),20mg/zi(cicluri5-8)z1-2,4-5,8-9,11-12

Dexametazon20-40mg/ziz1,8,15

Repetaţiciclulla3sapt,8cicluri

Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;1+8

Dexametazon40mg,z1-2,8-9,

Bortezomib+Caelyx Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11

Caelyx30mg/mpîn60minz4

Bortezomib+Talidomida*+Dexametazon Ciclurile1-8:

Talidomida50-200mgp.o.laculcare,searaz1-21

Dexametazon40mgz1-4

Serepetăla3sapt,pentru8cicluri

Talidomida50-200mgp.o.laculcare,searaz1-42

Dexametazon40mgz1-4

Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametazon(VCD) Bortezomib(1.3mg/mpivbolusîn3-5secsausubcutan;)Z1+4+8+11

Ciclofosfamida500mg/ziz1,8,15,22

Repetaţila3sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

Ciclurile1-8:

Ciclofosfamida50mg/ziz1-21

Repetaţila3saptpentru8cicluri

Ciclofosfamida50mg/ziz1-35

Ciclofosfamida+Lenalidomida+Dexametazon Ciclofosfamida500mg/ziz1,8,15,21

Dexametazon40mg/ziz1-4,12-15

Dexametazon+Ciclofosfamida+Etoposid+Cisplatin Dexametazon40mg/mp/ziz1-4

Ciclofosfamida400mg/mppevcontinua24orez1-4

Etoposid80mg/mppevcontinua24orez1-4

Cisplatin10-15mg/mppevcontinua/24orez1-4

Serepetala4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

Dexametazon+Thalidomida*+Cisplatin

+Doxorubicin+Ciclofofamida+Etoposid

Dexametazon40mg/mp/ziz1-4

Thalidomida50-200mg/ziz1-28

Cisplatin10mg/mppevcontinua/24orez1-4

Doxorubicin10mg/mppevcontinua/24orez1-4

Dexametazon+Thalidomida*+Cisplatin

+Doxorubicin+Ciclofofamida+Etoposid+Bortezomib

INDUCŢIE:

Bortezomib1mg/mpivbolusîn3-5secsausc.Z1,4,8,11

Cisplatin10mg/mppevcontinua/24orez4-7

Doxorubicin10mg/mppevcontinua/24orez4-7

CONSOLDARE:

Ciclul1(începela6sapt-4lunidupăultimultransplant)

Cisplatin7.5mg/mppevcontinua/24orez1-4

Doxorubicin7.5mg/mppevcontinua/24orez1-4

CICLUL2(începela2-4lunidupăprimulciclu):

Cisplatin7.5mg/mppevcontinua/24orez4-7

Doxorubicin7.5mg/mppevcontinua/24orez4-7

DozămaredeCiclofosfamida Ciclofosfamida600mg/mppev60minz1-4

Serepetala4sapt,2cicluri,apoila3lunipânălaSerepetala4sapt,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitate

inacceptabilă

Lenalidomida**+Dexametazon

(CategorieIA)

Lenalidomida25mgpo,z1-21

Dexametazon40mgz1-4(toatecilurile),9-12,17-20(ciclurile1-4)

Pomalidomida**+Dexametazon Pomalidomida4mg/ziz1-21

Dexametazona40mg(<75ani)sau20mg(>75ani)z1,8,15,22

Thalidomida*+Dexametazon Thalidomida50-200mgz1-28,searalaculcare

Dexametazon20mg/mp(sau40mg/zi)z1-4(toateciclurile),9-12,17-20(ciclul1)

Dexametazon20mg/mp(sau40mg/zi)z1-4

Dexametazonz1-5(toateciclurile)şi15-19(pânălarăspuns)

Serepetala4săptămâni,pânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

Bendamustina* Bendamustina80-150mg/mpîn30minz1-2

Serepetala4saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

Bortezomib+Vorinostat* Bortezomib1.3mg/mpz1,4,8,11

Vorinostat400mgz1-14

Serepetala3saptpânălarăspunsmaximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

Lenalidomida**+Bendamustin*+dexametazona Bendamustin75mg/mpîn30min

Serepetala4săptămâni,pânălarăspuns

maximal,boalaprogresivăsautoxicitateinacceptabilă

KRD KD Elo-RD IRD DRd DVd Pom-VD

Bortezomib Expunere + + + + + + +

Refractar - - + - + - -

Lenalidomidă Expunere + + + + + + +

Refractar - + - - - + +

Fig 4. Tratamentul Mielomului Multiplu refactar/recăzut după 1-3 linii anterioare de tratamentPacienţi cu expunere anterioară sau refractari la Bortezomib sau Lenalidomida(conformcriteriilordeincludere/excluderealestudiilorrespective)

Kd(PFS:18.7,prelungireaOScu7,9luni), pentrutratamentulpacienţilorcuMielomuluiMultiplurefractarsaurecăzutşipentrucares-auadministratanterior1-3liniidetratament:

• PacienţiicuprogresiedeboalăîntimpultratamentuluicuLenalidomidă.

• PacienţiilacaresepoatereadministraBortezomib.

• Rezultatefoartebunecaliniesecundarădetratament.

• Rezultatefoartebunepentrupacienţiivârstnici(>75ani)

KRd(PFS26,3luni,prelungireaOScu7,6luni),pentrutratamentulpacienţilorcuMielomMultiplurefractarsaurecăzutşipentrucares-auadministratanterior1-3liniidetratament:

• Pacienţiicurecădereînsoţitădesimptomatologieşiapărutădupădozemaridetratament(înspeciallamaipuţindeunan)

• Pacienţiicuriscînaltcitogenetic,carenusuntrefractarilaBortezomibşi/sauLenalidomidă

Pânăînprezent,dintretoatestudiilenoiefectuateptRRMM(1-3liniidetratamentanterioare),doarcombinaţiileKRDşiKDaudemonstratîmbunătăţireasupravieţuiriiglobale.

Daratumumab,esteunuldintremedicamentelepreferatepentrutratamentulMMrecăzut.AlegereadrogurilecarepotficombinatecuDaratumumabdepindedecontextulrecăderii:

• DRd(aprobatEMA)-DaratumumabîncombinaţiecuLenalidomidăşiDexametazonăestedepreferatîncazulpacienţilorcarenuaufostrefractarilaLenalidomidălamomentulrecăderii;incluzândaicişipacienţiicarerecad întimpuloricăruialt tratament,darşiceicarerecad întimpuladministrăriidedozemicideLenalidomidăsauîntimpulîntrețineriicuBortezomib.

• DVd(aprobatEMA)–DaratumumabîncombinaţiecuBortezomibşiDexametazonaestedepreferat încazulpacienţilorrefractari laLenalidomidă înmomentulrecăderii;pentruaceştiadinurmă,unregimalternativesteformatdincombinaţiadeDaratumumab,Pomalidomidă**șiDexametazonă(nuesteîncăaprobatdeEMA).

RecomandăripentrutratamentulpacienţilorcuRRMMcurisccitogeneticcrescut(rezultatetrialuriclinice):

- KRd/IRd-ceamaibunăopţiunepentrupacienţiicut(4:14)şidel17p

- DaraRd-îmbunătăţitdarnusemnificativ

- EloRd-îmbunătăţitt(4:14)/semnificativpentru/îndel(17/17p)

- Kd-opţiunenerecomandatăpentrurisccitogenetic

- DaraVd-îmbunătăţitcutendinţaspresemnificativ

Evaluarearăspunsuluilatratament:

EvaluarearăspunsuluiLATRATAMENT(obligatoriudupă2cicluri):

- Electroforezăproteineserice+Ig+freekappa/lambda;

- Proteinurie;

- Puncţiemedulară;

- Evaluareaimagistică(prinaceeaşimetodăcaceadeladiagnostic)aunuiPlasmocitom.

EvaluarerăspunsuluilaFINALULTRATAMENTULUI(obligatoriu):

- Electroforezăproteineserice+Ig+freekappa/lambda;

- Imunofixareproteineserice(dacăEF+Ig+freek/l=normale)

- Proteinurie;

- Puncţiemedulară;

- Evaluareimagistică(prinaceeaşimetodăcaceadeladiagnostic)aunuiPlasmocitom.

Evaluareaperioadicaapacientuluilafiecare3luni,cu:

- Hemograma;

- Biochimie:creatinina(Clcreat),LDH,Beta2M,PCR,Calcemie(+Cacorectat);

- Electroforezaproteineserice+Ig+freekappa/lambda.

Anualreevaluareaboliiosoase(Rxschelet)sauRMN/CTlanivelulregiuniloranatomicecareprezintădureripersistente.

PrecauţiispecialelaadministrareadiverselormedicamenteînMM:

- Bortezomib-ul:sepoateadministraivsausc,launintervaldeminimobligatoriude72ore;principaleleefecteadverse:neuropatiaperiferică,tulburăridetranzitintestinal(constipaţie,diaree),reacţielocalălaadministrareasc.Atenţie:diluţiidiferitepentruadministrareaiv/sc.

- Thalidomida:seadministreazăpecaleorală;dozazilnicăiniţialăvafide50mgzilnicZ1-14,înfuncţiedetoleranţăsevacreştedozaulteriorla100mgzilnicZ15-28,putândficrescutăpânălamaxim200mgzilnic;principaleleefecteadverse:neuropatiaperiferică,tulburăridetranzitintestinal(constipaţie),somnolenţă.Obligatoriu:profilaxiaDVT.

- Lenalidomida:seadministreazăpecaleorală;dozastandard25mgzilnic;principaleleefecteadverse:neuropatiaperifericămultmairar,neutropenie.Obligatoriu:profilaxiaDVTşiajustareadozelorînfuncţiedeCLcreatinina.NuseajusteazădozaînInsuficienţahepatică.

- Caelyx-ul(doxorubicinalipozomala):seadmistreazaivtimpde60minîn250mldeSG5%;principaleleefecteadverse:eritrodisesteziapalmo-plantara,stomatita,mielosupresia,cardiotoxicitatea.Obligatoriu:NUseadministreazălaovaloareaFracţieideejecţieaVS<45%.

- Carfilzomib-ul:seadministreazăiv;principaleleefecteadverse:sindromdelizatumorală,infecţii,dispnee.Obligatoriu:laprimelecicluridemedicaţie,prehidratare.

Sepotmoduladozeleînfuncţiedegradulreacţiiloradverse.Durataminimădetimpdintre2admnistraridecarfilzomibtrebuiesăfiede4zile.

-Daratumumab:seadministreazăPEVminim3oreşijum;principalelereacţiiadverse:alergiiîntimpulinfuziei,dispnee,infecţii.Obligatoriu:înaintedeadministraresevorrecoltagrup,Rh,fenotiperitrocitarşitestCoombs.Nusepoatemodificadozademedicamentînfuncţiedereacţiileadverse.

Niveluldoveziişigradelederecomandare(adaptedfromtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica-UnitedStatesPublicHealthServiceGradingSystema)

Niveluldovezii

IDovezidelacelpuţinuntrialmare,randomizatcumetodologiedebunăcalitatesaumeta-analizedetrialurirandomizatebineconduse,fărăheterogenitate.

IITrialurirandomizatemicisautrialurirandomizatemare,darcumetodologiedecalitateredusăsaumeta-analizedetrialurirandomizatecumetodologiedecalitateredusă,cuheterogenitate.

IIIStudiidecohortprospective

IVStudiidecohortretrospectivesaustudiicase–control

VStudiifărăgrupdecontrol,casereports,opiniaexperţilor

Gradderecomandare

ADoveziputernicedespreeficacitatecubeneficiiclinicesubstanţiale,recomandare-puternică.

BDoveziputernicesaumoderatepentrueficacitate,darcubeneficiiclinicelimitate,recomandare–îngeneralrecomandate.

CDoveziinsuficientepentrueficacitatesaubeneficii,daracesteanudepăşescriscurilesaudezavantajele(efecteadverse,costuri,...),recomandare-opţionala

DDovezimodesteîmpotrivaeficacităţiisaupentruexistenţadeefectenedorite,recomandare-îngeneralnerecomandate.

EDoveziputerniceîmpotrivaeficacităţiisaupentruexistenţadeefectenedorite,recomandare–niciodată.

REFERINTE:

1.TheInternationalMyelomaWorkingGroup.Criteriafortheclassificationofmonoclonalgammopathies,multiplemyelomaandrelateddisorders:areportoftheinternationalMyelomaWorkingFroup.BrJHaematol2003;121:749-757

2.DispenzieriA,Prevalenceandriskofprogressionoflightchainmonoclonalgammopathyofundeterminedsignisicance:aretrospectivepopulation-basedcohortstudy.Lancet2010;375:1721-1728

3.RajkumarSV,Multiplemyeloma:diagnosisandtreatment.MayoClinicProc2005;80:1371-1382

4.GobbiPG,PrognosticvalidationoftheinternationalclassificationofimmunoglobulinMgammopathies:asurvivaladvantageforpatientswithimmunoglobulinMmonoclonalgammopathyofundeterminedsignificance?ClinCancerRes2005;11:1786-1790

5.DimopoulosMA,Splitaryplasmocytomaofboneandasymptomaticmultiplemyeloma.Blood2000;96:2037-2044

6.DispenzieriA,POEMSsyndrome:definitionsandlong-termoutcome.Blood2003;101:2496-2506

7.MoreauP.,etal.MultipleMyeloma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnalsofOncology2017;28:52-61

8.RichardsonPetal.ASCO2016(Abstract8018)

9.MoreauP,etal.PresentedatASH2016(Abstract489),oralpresentation.

10.MoreauPetal.PresentedatASH2015(Abstract727),oralpresentation.

11.ChngW-J,etal.Leukemia2017Feb3.doi:10.1038/leu.2016.390.[Epubaheadofprint]

12.MateosM,etal.PresentedatASH2016(Abstract1150),oralpresentation

13.Siegel,etal.JClinOncol.2018.doi:10.1200/JCO.2017.76.5032.2.StewartAK,etal.Slidespresentedat:AnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology;December9-12,2017.Atlanta,GA.

14.DimopoulosMA,etal.LancetOncol.2017;18:1327-1337.

Protocol Mielom Multiplu - Societatea Romana de Hematologie · 2020. 9. 30. · asimptomatice...

Documents