Post on 06-Dec-2015
description
transcript
BOLILE CELULEI STEM
• Proliferarea
• Diferentierea
• Autoreinnoirea
• Migrarea
Proprietati:
CSH PLURIPOTENTA
CFU GEMMCFU-L
Protimocit
Pre-BBFU-E CFU-E
CFU-Meg
CFU-GM
CFU-Eo
CFU-Ba
Leucemia mieloida cronica
Majoritatea leucemiilor acute
Policitemia vera
MMM
Trombocitoza primara
HPN
Majoritatea limfoamelor MMMulte neutropenii croniceAplazia eritroida pura Anemia Fanconi Anemia aplasticaNeutropenia ciclicaSindromul Shwachman -Diamond
BOLILE CELULEI STEM
LEUCEMII
DEFINITIE
Boli clonale ale celulei stem limfoide(LAL),respectiv
ale celulei stem mieloide sau progenitori(LAM),ce se
caracterizeaza prin acumularea de celule imature(blas-
tice) in MO si teritoriile extramedulare(sange si alte tesuturi).
CLASIFICARE
• Leucemii acute
• Leucemii cronice
•Leucemii mieloide
•Leucemii limfoide
INCIDENTA
• 3,6/100 000/AN
• M>F
• Creste cu varsta:1,7<65 ani;16,2>65 ani)
• Crestere semnificativa a incidentei
ETIOLOGIE
1)Ereditatea:
incidenta familiala crescuta
incidenta bolii crescuta la gemenii univitelini
incidenta crescuta in aneuploidii
Down,Klinefelter,Patau
imunodeficientele cong.(s. Wiscott-Aldrich)
boli cu fragilitate cromozomiala
Fanconi,Bloom,ataxia-teleagiectazia
Kostmann
ETIOLOGIE
2)Dobanditi
fizici-radiatiile
Japonia-incidenta maxima la 5-7 ani
radiatiile terapeutice cresc aditional AA
chimici -benzen,fumat
-pesticide,ierbicide,vopsea
-coloranti,petrol,oxid de etilen
medicamente
ETIOLOGIE
Medicamente Anticanceroasele-cauza principala a LAM AA-4-6 ani de la tratament aberatii cromozomiale 5,7 Inhibitori de topoizomeraza II 1-3 ani de la tratament 11q 23 Cloramfenicol,fenilbutazona Clorochina,methoxipsoralen
ETIOLOGIE
Boli ce preced LA:
SMD
HPN
SMPC
Cresterea celulelor normale este controlata de un grup de gene numite protooncogene:
1.Factori de crestere sau receptori ai factorilor de crestere(G-CSF,GM-CSF,M-CSF)
2.Proteine implicate in conversia semnalului primit de receptorii membranari ai FC in reactii biochimice intracitoplasmatice si intranucleare care regleaza proliferarea celulara.
PATOGENIE
CLONA LEUCEMICA
•AVANTAJ DE CRESTERE
•INSUFICIENTA MEDULARA
PATOGENIE
Defectul genetic suprima capacitatea de diferentiere cu pastrarea capacitatii de proliferare .
FC(proprii,din micromediu)
clona leucemica
avantaj de crestere
insuficienta medulara
CLASIFICARE
Criterii:
•morfologice
•citochimice
•imunologice
•citogenetice
•biologie moleculara
•clinice
LAL
LAM
BIFENOTIPICA
CLASIFICARE FAB A LAM
M0 = citologie neindentificabila M1 = mieloblastica fara diferentiereM2 = mieloblastica cu diferentiere M3 = promielocitara M4 = mielomonoblastica(comp. monocitara > 20%)M5 = monoblastica (comp. monocitara >80%)M6 = eritroleucemia acuta (di Gugliemo) eritroblasti>50% M7 = megacarioblastica
Corp Auer
LAM-M3
LAM 4
MO asp M6
CLASIFICARE FAB A LAL
Criterii morfologice:
L1-microlimfoblastica(copii)
L2-macrolimfoblastica
L3-celule Burkitt-like
MO in
LAL 1
MO asp L2
MO asp L3
LAL 3-linieT
Bifenotipica
CLASIFICARE IMUNOFENOTIPICA
Are semnificatie diagnostica si prognostica
LAM 0 -CD13,CD43
LAM 7- CD 41/CD 61
Pre-B- CD10,CD19, CD 20
Protimocit-CD2,CD 7,CD38, CD71
Timocit _CD1,CD2,CD 4,CD7, CD8, CD 38
CD13
CD43 imunofenotipare
Fluorescenta PML-LAM3
CLASIFICAREA CROMOZOMIALA
Cel mai important element prognostic
1) t(15;17) (q22;q12)-M3
2)inv (16) (p13q22)-M4Eo
t(8;21) (q22;q22)-M2
t(9;11) (p22;q23)-M5
11q23(translocatii)-M5
CLASIFICAREA CROMOZOMIALA-
CARACTERISTICI CLINICE
t(8;21) si t(15;17) cu varsta tanara
del(5q) si del(7q) cu varsta avansata
t(8;21) (q22;q22)-sarcomul mieloid
t(15;17) –CID
monosomia 7 -diabet insipid,febra,infectii
CLASIFICAREA CROMOZOMIALA
T(9;22) -cromozom Ph -LAL ale adultului
T(12;21) -25% LAL la copii
7si 14 in LAL de linie T(receptorul )
CLASIFICAREA MOLECULARA
t(15;17) -Pml/Rar(fuziumea Rar cr 17-Pml cr 15)
Rar alfa -codifica receptori nucleari
Pml-Rar alfa-proteina de fuziune care suprima transcriptia genelor si blocheaza diferentierea celulelor-ATRA elibereaza blocul
inv(16)M4Eo subunitati ale fact. de transcriptie
t(8;21)M2 Cbf(core-binding factor)
CLASIFICAREA MOLECULARA
Inv(16)-fuziunea CBFB(Pebp2) de pe q cu MYH 11
de pe bratul scurt
t(8;21)-CBFA(AML1) de pe cr. 21 se alatura cu ETO
pe cr.8 AML/Eto proteina care blocheaza
transcriptia CBFA-CBFB
CLASIFICAREA MOLECULARA
Majoritatea translocatiilor intre 11q23 rearanjeaza MLL(leucemia de linie mieloida)
Gena are 2 regimuri care incorporeaza Zn fingers
anomalii ale MLL sunt relativ comune la pacienti care au anomalii citogenetice ale 11q23
TABLOU CLINIC
•SINDROM ANEMIC
•SINDROM HEMORAGIPAR
•SINDROM INFECTIOS
•SIMPTOME NESPECIFICE
Sindrom anemic
asteniepaloarepalpitatii
Sindrom hemoragipar
cutanat(petesii ,echimoze)mucos(epistaxis,gingivoragii)hemoragii (cerebrale,retiniene)
Retina in LAM
CID
ALTE MANIFESTARI CLINICE
•dureri osoase,articulare•semne de leucostaza•adenopatii,hepatosplenomegalie•semne ale infiltratiei leucemice infiltratie cutanata hipertrofie gingivala (M4-M5) sindrom meningeal paralizii de nervi cranieni renale sarcoame granulocitare -T(8,21)
Hipertrofie gingivala in LAM4,LAM 5
Infiltratie cutanata in LAM 5
LAL
TABLOU PARACLINIC
SANGE PERIFERIC
anemie-poate fi severa,normocroma,normocitara
trombocitopenie-100 000(25%<25 000)
NL variabil(40%<5000,20%>100 000)=15 000
L si T cu anomalii morfologice si functionale
prezenta de blasti
celule mature
!!blastii pot lipsi (forme aleucemice)
“hiatus”leucemic
EVALUARE DIAGNOSTICA
•Anamnaza si examen fizic,status de performanta•HLTr si formula leucocitara•Aspirat si biopsie medulara (crioconservare)•Valori biochimie sangvina:electroliti,uree,creatinina•Ca,P,a.uric,TGO,TGP,Bi,LDH,amilaze,lipaza)•Profil de coagulare(TP,,PTT,Fibrinogen,D-dimeri)•Serologie virala(CMV,HSV-1,varicela zoster)•Rdg. Toracica(PA si L)•EKG,FE•Grup sangvin,determinare HLA,crioconservare celule•PL(simptomatici),RMN(dureri,parestezii,slabiciune )•Evaluare stomatologica
DIAGNOSTIC PARACLINIC
Dimens.
Nucleoli 1 - 2 2- 5
Citoplasma redusa moderata
Corpi Auer absenti +/-(M2,M3 )
col. Sudan - +
peroxidaze - +
esteraze - +
PAS + +/-
Limfoblast Mieloblast
Morfologic C
itochim
ic
Bifenotipica
mieloperoxidaze
Col. PAS in LAL
PAS in LAM 6
Esteraze nespecifice
Coloratie Sudan in LAM
Examen citochimic
mieloperoxidaza plachetara
alfa-naftil-esteraza
PAS-LAL
Imunofenotipare
markeri eritrocitari:glicoforina A,spectrina
markeri trombocitari:GlicoproteinaIb,GPIIbIIIa
CD61,fvW
DIAGNOSTIC POZITIV
• Trei mari sindroame clinice
• Prezenta blastilor >/=20% in MO si/sau sangele periferic
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
• Reactia leucemoida
• LA aleucemica-SMD
• Anemia aplastica
• LGC
• Mononucleoza infectioasa
• Metastazele medulare(rabdomiosarcom,sarcom Ewing,cancer bropnhopulmonar cu celule mici)
EVOLUTIE,PROGNOSTIC,COMPLICATII
• Boli incurabile curabile
• Cele mai bune rezultate la copil(LAL)
• Rezultate bune si la adult dupa transplant
FACTORI DE PROGNOSTIC
•Cel mai important remisiunea completa!!!!
•Gena 1-rezistenta multipla la tratament
•Varstnici-pompa de eflux mdr1
•t(8;21),inversiunea 16,t(15;17)-prognostic bun
•5q-;7q-;12p -prognostic f. prost
•inv(3)-rar RC
FACTORI DE PROGNOSTIC
Varsta, statusul de performanta
Anomalii citogenetice
Citopenia sau afectiunile hematologice preexistente
citopenia>1 L
L, mieloblasti numerosi
LA dupa tratament citostatic si/sau iradiere
TRATAMENT
Obiective-obtinerea RC
Mijloace-complex Polichimioterapie Iradierea Transplantul de M.O. Tratament adjuvant (antibiotic,substitutiv,simptomatic)
TRATAMENT ADJUVANT
Hemoragiile severe-MT(20 000/mmc)
CID -doze mici de heparina:50 u/kg la 6 h
-MT,plasma,crioprecipitat(T>50 000;F>100mg)
-profilactic H la pacientii cu CID fara sangerare?
Febra si granulocitopenie
Insuficienta renala,hipervascozitate
ME pentru Hb>80g/L(filtrat,iradiat,neg CMV)
TRATAMENT ADJUVANT
Tratament preventive Z1 de Chi in absenta febrei, infectiilor manifeste:
•Ciprofloxacin 2X500 mg la 12h
•Fluconazol 200 mg la 12h po
•+/- dezinfectie tub digestive 3 zile (Normix,
Metronidazol)
TRATAMENT ANTIBIOTIC
Carbapenemi (Imipenem, Meropenem)
Piperacilin-aminoglicozid
Cefalosporine gen. III ceftazidim,cefapim
Combinatii dublu lactam
piperacilina-ceftazidim
Aztreonam-AG/chinolona
Vancomicina (neutropenie si febra>3Z)
Amfotericina din ziua 7 daca persista febra
Voriconazol, Caspofungin
TRATAMENT ADJUVANT
Factori de crestere
Nu cresc rata RC
supravietuirea
Recomandati la:
varstnici
scheme agresive, LAL
infectii necontrolate L<1000
Cateter multilumen AD prin tunel cutanat
TRATAMENT-POLICHIMIOTERAPIE
Prednison
Vincristina-microtubulii fusului mitotic
L-asparaginaza- asparagina celulara scazuta
Metotrexat-inhiba dihidrofolat reductaza
Daunorubicina-intercalare baze azotate
Citozin-arabinozid-analog pirimidinic
Tioguanina-analog purinic
Mercaptopurina-analog purinic
CRITERII DE REMISIUNE COMPLETA
Sange periferic normal(N>1500;T>100.000)
Absenta altor determinari
<5% blasti in maduva,celularitate>20%,C.Auer -
12 citoreductie 6
10 celule tumorale <10 cel. tumorale
(b.manifesta clinic) (boala reziduala)
BOALA MINIMA REZIDUALA
RT-PCR-anomalii moleculare
FISH-aberatii citogenetice
FISH
TRATAMENTUL LAL
I INDUCEREA REMISIUNII
adult daunorubicina
L asparaginaza
vincristin
prednison
II PROFILAXIA RECADERII SNC
metotrexat intratecal
radioterapie craniana
TRATAMENTUL LAL
III.MENTINEREA REMISIUNII 6 mercaptopurina metotrexatIV.CONSOLIDARE vincristin prednison metotrexat ciclofosfamida
TRATAMENTUL LAL
• Rata remisiunii:85% copii,50% adulti
• Durata remisiunii 10-12 L
• Transplantul de MO:
a doua remisiune la copil
prima remisiune la adult
TRATAMENTUL LAM
I INDUCEREA REMISIUNII
Citozin-arabinozid pev continua 100-200mg/mp/ zi 7 zile
Antraciclina
Daunorubicina 45mg-60/mp /zi, zilele 1,2,3. Idarubicina 12-13mg/mp pe zi,zilele 1,2,3
+/-Etopozide(imbunatateste durata RC)
TRATAMENT LAM
Remisiunea completa se obtine de obicei in 4S la 75%
O treime necesita doua cicluri de tratament:C5-A2
Administrarea de G-CSF uman recombinat dupa 12h
Allotransplant daca nu se obtine remisiunea
TERAPIA POSTREMISIUNE
TRANSPLANT MEDULAR
Allotransplant(singenic)AutotransplantGrefa cu celule stem periferice TMO CHI R1 30-60% 20-70%LAL R2 30-60% 10%
R1 40-60% 10-50%LAM R2 30% 10%
CELULE STEM
TRATAMENTUL LAM3
ATRA 45mg/mp/zi po + CT(7si3)
10% Sdr. de acid retinoic
10%cei cu CT mor cu DIC
Mentinere RC :ATRA /CT
Arsenic trioxid -formele refractare la ATRA
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA
• Def.-boala clonala caracterizata prin proliferarea de limfocite cu aspect morfologic adult cu evolutie relativ lunga.
• Epidemiologie -cea mai frecventa forma de leucemie(30%) -incidenta 30/100 000 -M:F=2:1,varsta>60 ani
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA
• 75% de linie B`
• Trisomia 12 factor de prognostic negativ
• T(14;15)(q32;q13)
ETIOPATOGENIE-necunoscuta
Tablou clinic
• Debut:descoperire intamplatoare
oboseala,astenie,fatigabilitate
infectii frecvente
adenopatie
hepatomegalie,splenomegalie
HAI,PTI
aplazie pe seria rosie
Tablou clinic
• Examen obiectiv:
adenopatie
hepatomegalie,splenomegalie
manifestari hemoragipare cutaneo-muc
paloare
infiltrarea tegumentelor,ggl. salivare
infiltrarea tubului digestiv
EVALUAREA PACIENTULUI CU LLC
• HLG cu formula leucocitara
• Biochimie-afectare organica
• Electroforeza
• BMO
• Ecografie,CT pentru adenopatii,H,S
Diagnostic paraclinic
Sange periferic :limfocitoza(umbre Gumprecht) anemie trombocitopeniePunctie sternala:infiltrarea cu acelasi tip de celule confirma diagnosticul la Ly 4000Biopsia ganglionaraAnomalii cromozomiale:Trisomia 12,cromozom 13Investigatii imunologice: hipogamaglobulinemie,marker CD5 tulburari ale imunitatii celulare(Ts/Th)
CLASIFICAREA RAI
O.Risc scazut Limfocitoza >10ani Infiltrat medularI.Risc intermediar Limfocitoza+ 7 ani adenomegalie II.Risc intermediar Limfocitoza+ 7 ani
splenomegalie+/- hepatomegalieIII.Risc inalt Limfocitoza+ 1,5 ani anemieIV.Risc inalt Limfocitoza+ 1,5 ani trombocitopenie
BINET (5 arii limfatice:cervicali,axilari,
inghinali,F,S)
A. Fara anemie,trombocitopenie >10
Mai putin de trei arii ganglionare
B. Fara anemie,trombocitopenie 7 Mai mult de trei arii ganglionare
C. Hb</=10g/dl si/sau 2 Tr <100 000/mmc
Citogenetic
Complicatii,prognostic
• Linie B: AHAI TI hipogamaglobulinemie sindromul Richter infectiile sunt principala cauza de mortalitate,morbiditate sangararile secundare trombocitopeniei• Prognostic : IPI pentru limfomul non-Hodgkin secventa imunoglobulinelor si CD38 (prognostic mai bun) infiltrat medular difuz limfocitoza peste 100 000
Sindrom Richter
TRATAMENT
Stadiile I si II:
organomegalii
AHAI
hiperslenism
Stadiile III si IV (indicatii absolute de tratament)
• Momochimioterapia:
clorambucil p.o
fludarabina i.v.
asocieri rituximab,alemtuzimab
RADIOTERAPIA adenopatii compresive
organomegalii inmportante
IMUNOGLOBULINELE IV
o data pe luna de obicei in std.avansatt
SPLENECTOMIE :AHAI,TI refractare
TRATAMENT ADJUVANT hidratare,allopurinol
tratamentul infectiilor,anabolizante
TRANSPLANTUL DE MO allogenic la tineri
LEUCEMIA CU CELULE PAROASE
• Barbati>40 ani• Pancitopenie• Splenomegalie importanta• Fibroza medulara• Manifestari de vasculita• Prezenta celulelor cu aspect “paros”tipic• 10-15 microni,citoplasma albastru-gri• Prelungiri,nucleu excentric,cromatina laxa• Fosfataza acida rezistenta la tartrat• Markeri de limfocit B
TRATAMENT
• INTERFERON ALFA
• PENTOSTATIN
• CLADRIBINE-RC cu supravietuire indelungata
• Linia a doua Rituximab