Post on 11-Aug-2015
description
transcript
FARMACODINAMIE FUNDAMENTALĂ
Obiectul farmacologiei Studiul substanţelor care interacţionează cu sistemele vii
prin procese chimice, în special prin legarea de molecule de reglare şi activarea sau inhibarea proceselor normale ale corpului
Medicamentele nu crează funcţii noi în organism
O acţiune farmacodinamică poate fi manifestată:
– În sensul amplificării /deprimării unui proces fiziologic sau patologic.
Substanţele pot fi utilizate pentru efectele lor terapeutice (benefice), sau pentru efectele lor toxice (dăunătoare)
Ramurile farmacologiei: Farmacologia clinica - ştiinta substantelor utilizate
pentru a:
- preveni
- diagnostica
- trata boli
Toxicologia- se ocupă cu efectele adverse/toxice ale substanţelor
chimice asupra sistemelor vii
Medicament
Orice substanţă care aduce o schimbare în funcţia biologic, prin acţiunea sa chimică
Pot fi sintetizate în organism (de exemplu, hormoni) sau substanţe sintetizate chimice (in afara organism) - xenobiotice
Toxic
efecte dăunătoare toate medicamentele sunt otravuri
potenţiale date în doze incorecte toxinele - otrăvuri de origine biologică
Farmacologia fundamentala:
Farmacodinamia – actiunea medicamentelor asupra organismului
Farmacocinetica – actiunea organismului asupra medicamentelor
Farmacodinamia
Farmacodinamia include studiul experimental al:
mecanismului de actiune al medicamentelor
efectele farmacologice
Mecanisme de actiune
Un medicament poate produce efecte prin: actiune mediata de receptor actiune non mediata de receptor
Mecanisme de Actiune - Actiune mediata de Receptor
Receptor: o structura componenta specială a celulei (proteine, macro-molecule sau ADN), care este capabil să recunoască şi sa lege selectiv un medicament, hormon,
mediator sau neurotransmitator, obţinând astfel un răspuns celular
Kd = constanta de disociere = concentratia de medicament ce leaga in proportie de 50% la receptor
)(Re/)(Re)( sponseComplexRDRceptorDDrug Kd
Pentru a interacţiona chimic, cu un receptor, o molecula de medicament trebuie să aibă ...
mărimea corespunzătoare incarcare electrice Formă/conformatie Compoziţie atomica
In structura receptorului exista doua regiuni importante, complementare cu doua zone din structura ligandului:
Situs de afinitate – recunoasterea ligandului
Situs de activitate – important pentru declansarea raspunsului celular
nature fizica a medicamentelor
Solida, lichida sau gazoasa la temperatura camerei
Determina cale de administrare optima/cea mai buna
Marimea medicamentelor
Cele mai multe medicamente au GM cuprinsa intre 100 si 1000
GM 100 – permite legare selectiva
Reactivitatea medicamentului si legatura medicament-receptor Medicamentul interacţionează cu receptorii
prin intermediul unor forţe chimice sau legaturi
1. Covalente
2. Electrostatice
3. Hidrofobe
Legatura covalenta D-R
Legatura puternica, ireversibila în condiţii fiziologice (ex. aspirina – ciclooxigenaza)
Legatura electrostatica D-R
cea mai comuna legatura medicament -receptor, mai slaba decit legatura covalenta
Variaza de la – legatura puternica intre moleculele permanent
incarcate ionic – slabe legaturile de H – interactiune f slaba a
dipolilor (forte Van der Waals)
Legatura hidrofoba D-R
intre medicamente puternic liposolubile cu lipidele din membrana celulei
Forma medicamentului
este complementara receptorului (“lacat-cheie”)
Chiralitate (stereoisomerism) – aceeasi structura chimica dar aranjament 3D diferit – molecule chirali = perechi de enantiomeri
Racemate – amestecuri de 2 enantiomeri
(S)-ibuprofen este de 100-ori mai potent inhibitor al ciclooxigenazei I (COX I) decit (R)-ibuprofen
(R)-methadone are o afinitate pentru receptorii µ opioizi de 20-ori mare decit (S)-methadone
(S)-citalopram este de 100-ori mai potent inhibitor al recaptarii de serotonina decit (R)-citalopram
Enantiomerul aşa-numit inactiv (unul care are o afinitate mult mai mica pentru situs-ul de legare al medicamentului), nu este neapărat o substanţă inertă, fără efecte in vivo– de exemplu, cardiotoxicitatea
bupivacainei este în principal asociată cu (R)-enantiomerul
– efectele psihotomimetice ale ketaminei sunt mai mult asociate cu (R)-enantiomerul
Principiile farmacodinamiei
Clasificarea generala a medicamentelor
Agonist = stimulant Agonist partial Antagonist = blocant
Clasificarea generala a medicamentelor
Agonist:
– un medicament ce are afinitate mare
– eficacitate crescuta
– viteza mare de legare si disociere la receptor
• ex. adrenalina, morfina si histamina
Clasificarea generala a medicamentelor
Agonist partial :
– medicament ce are afinitate slaba,
– eficacitate slaba
– şi viteza moderata de legare şi de disociere la receptor
– produce un efect < al agonistului plin cind este saturat receptorul
– acţionează ca antagonist în prezenţa a agonist complet • ex. nalorfina, ergotamina, succinilcholina
si oxprenolol
Clasificarea generala a medicamentelor Antagonist:
– un ligand cu afinitate mare
– dar nu şi eficacitatea
– si viteza foarte scazuta de legare si disociere
Tipuri antagonisti pe receptoriAntagonist Competitiv (surmontabil): Antagonistul se leagă reversibil cu receptorul şi ar putea fi
dislocate de doze excesive de agonist Antagonistul competitiv scade potenţa agonistului, dar nu
modifica efectul maxim Curba de doza-efect este paralela la dreaptaExemple: Propranololul antagonizeaza adrenalina pe receptorii
beta-adrenergici Prazosinul antagonizeaza adrenalina pe receptorii alfa-
adrenergici Atropina antagonizeaza acetilcholina pe receptorii
cholinergici muscarinici
Tipuri antagonisti pe receptori
Plus antagonist
Agonist alone
EC50 EC50’
Agonist Dose
100%
50 %
0
Response
Antagonist non-competitiv (non-surmontabil):
Antagonistul nu este deplasat de agonist Antagonistul non-competitiv scade potenţa
şi efectul maxim al agonistului Curba de doza-efect este non-paralela la
dreapta.
Tipuri antagonisti pe receptori
Antagonismul non-competitiv este de două tipuri: Reversibil: antagonistul se leaga reversibil de
receptori şi efectul se încheie prin metabolizarea agonistului– Acest tip de blocada este, de obicei, de scurtă durată, de
ex. succinilcolina si nicotina in doze mari Ireversibil: antagonistul leaga covalent la
receptor blocada se incheie prin distrugerea complexului
medicament-receptor si se resintetizeaza o noua molecula de receptor
procesul este de lunga durata (aprox. 48 ore) – ex. phenoxybenzamina pe receptorii α- adrenergici.
Tipuri antagonisti pe receptori
.
100%
50%
EC50 EC50’Dose of agonist
Agonist
Plus antagonist
Response
Non-competitive antagonist
Alte tipuri de antagonisti
Antagonisti Fiziologici : liganzii actioneaza pe tipuri diferite de receptori dind efecte farmacologice antagonice ex.
(1)Adrenalina antagonizeaza reactiile alergice induse de histamina
(2) Insulina antagonizeaza efectul hiperglicemic al glucocorticoizilor
Alte tipuri de antagonism
Antagonisti chimici : ex. (1)Bicarbonatul de sodium neutralizeaza
secretia acida gastrica (2)Protamina (baza cu incarcare electrica
cu sarcini +) antagonizeaza heparina (acid cu incarcare electrica cu sarcini –)
Reglarea numarului de receptori
up-reglarea receptorilor : cind un receptor este blocat pe o perioada mai lunga de timp, receptorii se up-regleaza - creste numarul de receptori
down-reglarea receptorilor : prezenta continua unui agonist determina down-reglarea receptorilor - scade numarul receptorilor
Boli legate de receptori
Myasthenia gravis: data de down-reglarea receptorilor nicotinici cholinergici la nivelul placii neuro-musculare
Diabetul zaharat rezistent la insulina : este explicat de internalizarea & down-reglarea receptorilor insulinici
Testiculul feminizant: dat de rezistenta receptorilor la hormonii androgeni
B. Parkinson: in stadiile avansate ale bolii receptorii dopaminergici din striatum sunt down-reglati
Traducerea semnalului este cascada de evenimente subcelulare care au loc dupa legarea unui ligand la receptor pentru a produce un raspuns celular unic (functie)
Mecanismul traducerii semnalului
Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal
Receptorii legati la canale ionice : ex. receptorul nicotinic & receptori GABA. Cind acetilcholina (pe receptorul nicotinic), sau GABA (pe receptorul GABA-A), leaga la receptorii lor, are loc o modificare conformationala a canalului ionic alterind distributia ionilor de-o parte si de alta si produce un raspuns unic celular.
Ach pe receptorii nicotinici• Deschide canalele de sodiu• Intra sodiu• depolarizare
GABA pe receptorii GABA (A) • Deschid canalele de clor• intra clor• hyperpolarizare
Na+
Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal
G-protein cuplata la receptori: Receptorii pentru catecolamine, prostaglandine si
mai multe categorii de homoni peptidici Receptorii sunt cuplati cu proteine-G (Gs , Gi , Gq
, …) determinind stimularea sau inhibarea producerii mesagerilor secunzi
R
G
Second messenger
Exemple Stimularea receptorilor β1 & β 2
adrenergici stimuleaza Gs creste AMPc.
Stimularea receptorilor α1 adrenergic Gq creste DAG, IP3.
Stimularea receptorilor α2 adrenergici Gi scade AMPc.
Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal
Kinaze-legate la receptor: cind insulina, factorul de crestere
epidermal (EGF) si factorul derivat din plachete (PDGF) leaga la receptorii lor de suprafata, este activata o tyrosine-kinaza (pe fata interna a receptorului). Aceasta conduce la fosforilarea tirozinei de pe proteine producind un raspuns specific celular (functie)
T.K
R
Receptorii Nucleari = receptorii unor gene active: Hormonii steroizi Hormonii tiroidieni Vitamina D si vitamina A Acesti hormoni pot trece cu uşurinţă membrana
celulelor si se leaga cu receptorii citoplasmatici mobili. Complexul de drog-receptor intră în nucleu şi se leagă de elementul de răspuns al ADN-ului, care, la rândul său, regleaza transcrierea ARN cu producerea de proteine unice, cu raspuns celular.
Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal
Mecanisme non mediate de receptor Medicamente ce actioneaza pe enzime: Nitric oxide (NO) penetreaza membrana celulara
stimulind guanil cyclaza citoplasmatica determinind cresterea cGMP intracelular.
Digitalele inhiba Na+/ K+ ATPase membranara
Medicamente ce actioneaza pe membrana plasmatica: Polymixinele si amphotricina B creste permeabilitatea
membranei plasmatice bacteriene
Medicamente ce actioneaza pe structuri subcelulare: Erithromicina si cloramfenicolul inhiba sinteza
proteinelor bacteriene prin legarea la subunitatea 50 S ribosomala.
Tetraciclinele si aminoglycosidele leaga la subunitatea 30 S ribosomala.
Medicamente ce actioneaza prin mecanisme chimice
Antiacidele neutralizeaza secretia acida gastrica Protamina (alcalina & incarcata electric+)
antagonizeaza heparina (acid & incarcata electric-)
Chelarea: Chelarea este în principal folosita în tratamentul de
intoxicatii cu metale grele. Un agent de chelare reţine ioni de metale toxice, pentru a forma un complex cu ionii de metal, care este non-toxic, solubil în apă şi uşor de eliminat, de exemplu, în urină. ex:
– EDTA cheleaza calciul, plumbul si digitalicele– Dimercaprol (BAL) cheleaza mercurul si cuprul– Penicilamina cheleaza cuprul & utilizat in
tratamentul bolii Wilson– Desferioxamine cheleaza fierul in cazul intoxicatiei
cu fier
Medicamente ce actioneaza prin mecanisme chimice
Medicamente ce actioneaza prin mecanisme fizice:
Osmoza ex. manitolul. Lubrefiant ex. uleiul de parafina Adsorbant ex. carbunele si caolinul protector ex. sarurile de bismut
Factorii care modifica actiunea medicamentelor Variatia individuala de raspuns la medicamente poate fi
datorata:
– Diferentei in greutatea corporala: doza adultului este calculata pentru a produce efecte specifice in populatia de virsta 18-65 ani cu G media 70 kg, astfel încât persoanele foarte slabe sau obeza trebuie să primească doze speciale pentru a da acelaşi răspuns.
– Virsta: imaturitatea ficatului si rinichiului a tinarului poate intizia metabolizarea si excretia unui medicxament. Pe de altă parte, distribuţia cu întârziere, metabolismul şi excreţia sunt frecvente la pacienţii vârstnici, din cauza prezentei bolilor sau deteriorarea normală a organismului.
Calculul dozelor la copil:
Formula Clark (<1 an):
Formula Young:
Formula
Dilling:
12
yearsinAge
yearsinAgexdoseAdultdoseChild
150
PoundsinWeightdoseAdultdoseInfant
150
PoundsinWeightdoseAdultdoseInfant
150
PoundsinWeightXdoseAdultdoseInfant
20
yearsinAgexdoseAdultdoseChild
Sex: barbatii au nevoie de doze mai mari decât femeile din cauza la muschilor mai mari voluminosi şi de prezenta androgenilor, care sunt inductori enzimatici. Medicamentele ar trebui să fie administrate cu precauţie în timpul sarcinii şi alăptării
Calea de administrare: MgSO4 oral pe stomacul gol
(4g.) colagog (15g.) purgativ
i.v inhibita SNC si este utilizat in convulsiile din eclamsie Clisma – osmotic, atrage apa din circulatie, realizeaza
deshidratare – se foloseste in edemul cerebral si eclamsie.
Prezenta bolilor:. durată lungă de acţiune sau de efectul toxic al unui medicament pot fi legate de boli ale ficatului sau rinichilor şi de perioada lungă de timp pentru absorbţia şi distribuţia in cazul bolilor de inima.
Factori imunologici: un medicament poate stimula sistemul imun determinind urticarie sau shoc. Pacientul nu trebuie sa primeasca un astfel de medicament sau altul inrudit structural. ex. penicilinele si cepfalosporinele.
.
Factori psihologici:
speranţele, temerile şi aşteptările individului afectează de multe ori acţiunea de droguri.
Pacienţii pot îmbunătăţi chiar cu placebo (tablete sau capsule care conţin zaharoză sau lactoză).
Acest lucru poate dat de eliberarea de substanţe endogene cum ar fi enkephaline endorfine în creier şi alte părţi ale corpului
Momentul administrarii : O singură doză de antiacide sau
ranitidină luata la culcare, este mai eficientă decât de două sau trei doze luate în timpul zilei.
Absorbţia este mai buna pe stomacul gol.
Medicamente iritante, ar trebui să fie administrat după mese.
Stimulantele SNC nu vor fi niciodată administrate la culcare
Cumularea
Un medicament este considerat ca fiind cumulativ, atunci când eliminarea acestuia şi / sau de detoxifiere sunt lente, de exemplu:
digitală, diazepam, amiodarona şi dozele mari de aspirina sau fenitoina.
Toxicitatea ar putea fi evitate prin scăderea dozei
TolerantaEste o scădere a raspunsului sau non-raspuns la doză
terapeutică obisnuitaTipuri de toleranta:
Tolerance congenitala : exista de la nastere:
– negrii au toleranta la actiunea midriatica a efedrinei
– eskimosii au toleranta mare la dieta bogata in grasimi (nu dezvolta acidoza)
Variatii biologice individuale - toleranta individuala diferita de restul populatiei. Aceasta este in relatie cu factori genetici
Toleranta de specie - Iepurii au toleranta la doze mari de atropine , probabil datorita prezentei atropine esterase din ficat
Toleranţă dobindita: o rezistenţă dobândită la doza obişnuită a unui medicament administrat în mod repetat şi sunt necesare doze mai mari pentru a produce acelaşi efect
Acesta este reversibil atunci când medicamentul este oprit pentru o perioada de timp
Cauze: Metabolizarea crescuta a medicamentului scaderea sensibilitatii si numarului de receptori (down
reglare). Addictia este un fenomen care adesea insoteste toleranta Example: cocaina, heroina, morfina, alcool, nicotina,
barbiturice, nitrati si xantine
Tahifilaxia: este acuta – toleranţă dobândita Se instaleaza in citeva minute De obicei apare la un medicament administrat repetat, la
intervale mici & in general pe cale i.v. Tahifilaxia se datoreaza , probabil,
– saturatiei receptorilor cu medicament– epuizarii de mediatori din veziculele prosinaptice
cresterea dozelor nu produce efecte Exemple: Disparitia efectului hipertensiv al ephedrinei
administrata repetat i.v la ciinele anesteziat. Disparitia efectului hypertensive al tyraminei care
elibereaza noradrenalina din neuronii adrenergici.
Toleranţă-incrucisata: toleranţă pentru un medicament se poate extinde la alte medicamente inrudite. Ex: –nicotina / lobeline –morfina / petidina –între membrii de barbiturice
Rezistenţa bacteriană: este un fel de toleranţă la acţiunea de medicamente antimicrobiene
Receptorii si situs-uri de legare inerte Legarea medicamentelor de receptori pentru
a modifica funcţii ale sistemelor biologica
Albumină Plasmatica / proteinele plasmatice - site-uri cu caracter obligatoriu dar inerte
proteinele reglatorii – Hormoni - , autacoizi, neurotransmitorii
Enzime - dihidrofolate reductaza-methotrexate
Proteine de transport – Na/K ATPase-digoxin
Proteine structurale– tubulina - colchicina
Functiile proteinelor-receptori
Potenta
Se refera la concentratia (CE50) sau doza (DE50) unui medicament ce produce 50% din efectul maxim
Diferite Tipuri de Receptori