FARMACODINAMIE FUNDAMENTALĂ

Obiectul farmacologiei Studiul substanţelor care interacţionează cu sistemele vii

prin procese chimice, în special prin legarea de molecule de reglare şi activarea sau inhibarea proceselor normale ale corpului

Medicamentele nu crează funcţii noi în organism

O acţiune farmacodinamică poate fi manifestată:

– În sensul amplificării /deprimării unui proces fiziologic sau patologic.

Substanţele pot fi utilizate pentru efectele lor terapeutice (benefice), sau pentru efectele lor toxice (dăunătoare)

Ramurile farmacologiei: Farmacologia clinica - ştiinta substantelor utilizate

pentru a:

- preveni

- diagnostica

- trata boli

Toxicologia- se ocupă cu efectele adverse/toxice ale substanţelor

chimice asupra sistemelor vii

Medicament

Orice substanţă care aduce o schimbare în funcţia biologic, prin acţiunea sa chimică

Pot fi sintetizate în organism (de exemplu, hormoni) sau substanţe sintetizate chimice (in afara organism) - xenobiotice

Toxic

efecte dăunătoare toate medicamentele sunt otravuri

potenţiale date în doze incorecte toxinele - otrăvuri de origine biologică

Farmacologia fundamentala:

Farmacodinamia – actiunea medicamentelor asupra organismului

Farmacocinetica – actiunea organismului asupra medicamentelor

Farmacodinamia

Farmacodinamia include studiul experimental al:

mecanismului de actiune al medicamentelor

efectele farmacologice

Mecanisme de actiune

Un medicament poate produce efecte prin: actiune mediata de receptor actiune non mediata de receptor

Mecanisme de Actiune - Actiune mediata de Receptor

Receptor: o structura componenta specială a celulei (proteine, macro-molecule sau ADN), care este capabil să recunoască şi sa lege selectiv un medicament, hormon,

mediator sau neurotransmitator, obţinând astfel un răspuns celular

Kd = constanta de disociere = concentratia de medicament ce leaga in proportie de 50% la receptor

)(Re/)(Re)( sponseComplexRDRceptorDDrug Kd

Pentru a interacţiona chimic, cu un receptor, o molecula de medicament trebuie să aibă ...

mărimea corespunzătoare incarcare electrice Formă/conformatie Compoziţie atomica

In structura receptorului exista doua regiuni importante, complementare cu doua zone din structura ligandului:

Situs de afinitate – recunoasterea ligandului

Situs de activitate – important pentru declansarea raspunsului celular

nature fizica a medicamentelor

Solida, lichida sau gazoasa la temperatura camerei

Determina cale de administrare optima/cea mai buna

Marimea medicamentelor

Cele mai multe medicamente au GM cuprinsa intre 100 si 1000

GM 100 – permite legare selectiva

Reactivitatea medicamentului si legatura medicament-receptor Medicamentul interacţionează cu receptorii

prin intermediul unor forţe chimice sau legaturi

1. Covalente

2. Electrostatice

3. Hidrofobe

Legatura covalenta D-R

Legatura puternica, ireversibila în condiţii fiziologice (ex. aspirina – ciclooxigenaza)

Legatura electrostatica D-R

cea mai comuna legatura medicament -receptor, mai slaba decit legatura covalenta

Variaza de la – legatura puternica intre moleculele permanent

incarcate ionic – slabe legaturile de H – interactiune f slaba a

dipolilor (forte Van der Waals)

Legatura hidrofoba D-R

intre medicamente puternic liposolubile cu lipidele din membrana celulei

Forma medicamentului

este complementara receptorului (“lacat-cheie”)

Chiralitate (stereoisomerism) – aceeasi structura chimica dar aranjament 3D diferit – molecule chirali = perechi de enantiomeri

Racemate – amestecuri de 2 enantiomeri

(S)-ibuprofen este de 100-ori mai potent inhibitor al ciclooxigenazei I (COX I) decit (R)-ibuprofen

(R)-methadone are o afinitate pentru receptorii µ opioizi de 20-ori mare decit (S)-methadone

(S)-citalopram este de 100-ori mai potent inhibitor al recaptarii de serotonina decit (R)-citalopram

Enantiomerul aşa-numit inactiv (unul care are o afinitate mult mai mica pentru situs-ul de legare al medicamentului), nu este neapărat o substanţă inertă, fără efecte in vivo– de exemplu, cardiotoxicitatea

bupivacainei este în principal asociată cu (R)-enantiomerul

– efectele psihotomimetice ale ketaminei sunt mai mult asociate cu (R)-enantiomerul

Principiile farmacodinamiei

Clasificarea generala a medicamentelor

Agonist = stimulant Agonist partial Antagonist = blocant

Clasificarea generala a medicamentelor

Agonist:

– un medicament ce are afinitate mare

– eficacitate crescuta

– viteza mare de legare si disociere la receptor

• ex. adrenalina, morfina si histamina

Clasificarea generala a medicamentelor

Agonist partial :

– medicament ce are afinitate slaba,

– eficacitate slaba

– şi viteza moderata de legare şi de disociere la receptor

– produce un efect < al agonistului plin cind este saturat receptorul

– acţionează ca antagonist în prezenţa a agonist complet • ex. nalorfina, ergotamina, succinilcholina

si oxprenolol

Clasificarea generala a medicamentelor Antagonist:

– un ligand cu afinitate mare

– dar nu şi eficacitatea

– si viteza foarte scazuta de legare si disociere

Tipuri antagonisti pe receptoriAntagonist Competitiv (surmontabil): Antagonistul se leagă reversibil cu receptorul şi ar putea fi

dislocate de doze excesive de agonist Antagonistul competitiv scade potenţa agonistului, dar nu

modifica efectul maxim Curba de doza-efect este paralela la dreaptaExemple: Propranololul antagonizeaza adrenalina pe receptorii

beta-adrenergici Prazosinul antagonizeaza adrenalina pe receptorii alfa-

adrenergici Atropina antagonizeaza acetilcholina pe receptorii

cholinergici muscarinici

Tipuri antagonisti pe receptori

Plus antagonist

Agonist alone

EC50 EC50’

Agonist Dose

100%

50 %

0

Response

Antagonist non-competitiv (non-surmontabil):

Antagonistul nu este deplasat de agonist Antagonistul non-competitiv scade potenţa

şi efectul maxim al agonistului Curba de doza-efect este non-paralela la

dreapta.

Tipuri antagonisti pe receptori

Antagonismul non-competitiv este de două tipuri: Reversibil: antagonistul se leaga reversibil de

receptori şi efectul se încheie prin metabolizarea agonistului– Acest tip de blocada este, de obicei, de scurtă durată, de

ex. succinilcolina si nicotina in doze mari Ireversibil: antagonistul leaga covalent la

receptor blocada se incheie prin distrugerea complexului

medicament-receptor si se resintetizeaza o noua molecula de receptor

procesul este de lunga durata (aprox. 48 ore) – ex. phenoxybenzamina pe receptorii α- adrenergici.

Tipuri antagonisti pe receptori

.

100%

50%

EC50 EC50’Dose of agonist

Agonist

Plus antagonist

Response

Non-competitive antagonist

Alte tipuri de antagonisti

Antagonisti Fiziologici : liganzii actioneaza pe tipuri diferite de receptori dind efecte farmacologice antagonice ex.

(1)Adrenalina antagonizeaza reactiile alergice induse de histamina

(2) Insulina antagonizeaza efectul hiperglicemic al glucocorticoizilor

Alte tipuri de antagonism

Antagonisti chimici : ex. (1)Bicarbonatul de sodium neutralizeaza

secretia acida gastrica (2)Protamina (baza cu incarcare electrica

cu sarcini +) antagonizeaza heparina (acid cu incarcare electrica cu sarcini –)

Reglarea numarului de receptori

up-reglarea receptorilor : cind un receptor este blocat pe o perioada mai lunga de timp, receptorii se up-regleaza - creste numarul de receptori

down-reglarea receptorilor : prezenta continua unui agonist determina down-reglarea receptorilor - scade numarul receptorilor

Boli legate de receptori

Myasthenia gravis: data de down-reglarea receptorilor nicotinici cholinergici la nivelul placii neuro-musculare

Diabetul zaharat rezistent la insulina : este explicat de internalizarea & down-reglarea receptorilor insulinici

Testiculul feminizant: dat de rezistenta receptorilor la hormonii androgeni

B. Parkinson: in stadiile avansate ale bolii receptorii dopaminergici din striatum sunt down-reglati

Traducerea semnalului este cascada de evenimente subcelulare care au loc dupa legarea unui ligand la receptor pentru a produce un raspuns celular unic (functie)

Mecanismul traducerii semnalului

Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal

Receptorii legati la canale ionice : ex. receptorul nicotinic & receptori GABA. Cind acetilcholina (pe receptorul nicotinic), sau GABA (pe receptorul GABA-A), leaga la receptorii lor, are loc o modificare conformationala a canalului ionic alterind distributia ionilor de-o parte si de alta si produce un raspuns unic celular.

Ach pe receptorii nicotinici• Deschide canalele de sodiu• Intra sodiu• depolarizare

GABA pe receptorii GABA (A) • Deschid canalele de clor• intra clor• hyperpolarizare

Na+

Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal

G-protein cuplata la receptori: Receptorii pentru catecolamine, prostaglandine si

mai multe categorii de homoni peptidici Receptorii sunt cuplati cu proteine-G (Gs , Gi , Gq

, …) determinind stimularea sau inhibarea producerii mesagerilor secunzi

R

G

Second messenger

Exemple Stimularea receptorilor β1 & β 2

adrenergici stimuleaza Gs creste AMPc.

Stimularea receptorilor α1 adrenergic Gq creste DAG, IP3.

Stimularea receptorilor α2 adrenergici Gi scade AMPc.

Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal

Kinaze-legate la receptor: cind insulina, factorul de crestere

epidermal (EGF) si factorul derivat din plachete (PDGF) leaga la receptorii lor de suprafata, este activata o tyrosine-kinaza (pe fata interna a receptorului). Aceasta conduce la fosforilarea tirozinei de pe proteine producind un raspuns specific celular (functie)

T.K

R

Receptorii Nucleari = receptorii unor gene active: Hormonii steroizi Hormonii tiroidieni Vitamina D si vitamina A Acesti hormoni pot trece cu uşurinţă membrana

celulelor si se leaga cu receptorii citoplasmatici mobili. Complexul de drog-receptor intră în nucleu şi se leagă de elementul de răspuns al ADN-ului, care, la rândul său, regleaza transcrierea ARN cu producerea de proteine unice, cu raspuns celular.

Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal

Mecanisme non mediate de receptor Medicamente ce actioneaza pe enzime: Nitric oxide (NO) penetreaza membrana celulara

stimulind guanil cyclaza citoplasmatica determinind cresterea cGMP intracelular.

Digitalele inhiba Na+/ K+ ATPase membranara

Medicamente ce actioneaza pe membrana plasmatica: Polymixinele si amphotricina B creste permeabilitatea

membranei plasmatice bacteriene

Medicamente ce actioneaza pe structuri subcelulare: Erithromicina si cloramfenicolul inhiba sinteza

proteinelor bacteriene prin legarea la subunitatea 50 S ribosomala.

Tetraciclinele si aminoglycosidele leaga la subunitatea 30 S ribosomala.

Medicamente ce actioneaza prin mecanisme chimice

Antiacidele neutralizeaza secretia acida gastrica Protamina (alcalina & incarcata electric+)

antagonizeaza heparina (acid & incarcata electric-)

Chelarea: Chelarea este în principal folosita în tratamentul de

intoxicatii cu metale grele. Un agent de chelare reţine ioni de metale toxice, pentru a forma un complex cu ionii de metal, care este non-toxic, solubil în apă şi uşor de eliminat, de exemplu, în urină. ex:

– EDTA cheleaza calciul, plumbul si digitalicele– Dimercaprol (BAL) cheleaza mercurul si cuprul– Penicilamina cheleaza cuprul & utilizat in

tratamentul bolii Wilson– Desferioxamine cheleaza fierul in cazul intoxicatiei

cu fier

Medicamente ce actioneaza prin mecanisme chimice

Medicamente ce actioneaza prin mecanisme fizice:

Osmoza ex. manitolul. Lubrefiant ex. uleiul de parafina Adsorbant ex. carbunele si caolinul protector ex. sarurile de bismut

Factorii care modifica actiunea medicamentelor Variatia individuala de raspuns la medicamente poate fi

datorata:

– Diferentei in greutatea corporala: doza adultului este calculata pentru a produce efecte specifice in populatia de virsta 18-65 ani cu G media 70 kg, astfel încât persoanele foarte slabe sau obeza trebuie să primească doze speciale pentru a da acelaşi răspuns.

– Virsta: imaturitatea ficatului si rinichiului a tinarului poate intizia metabolizarea si excretia unui medicxament. Pe de altă parte, distribuţia cu întârziere, metabolismul şi excreţia sunt frecvente la pacienţii vârstnici, din cauza prezentei bolilor sau deteriorarea normală a organismului.

Calculul dozelor la copil:

Formula Clark (<1 an):

Formula Young:

Formula

Dilling:

12

yearsinAge

yearsinAgexdoseAdultdoseChild

150

PoundsinWeightdoseAdultdoseInfant

150

PoundsinWeightdoseAdultdoseInfant

150

PoundsinWeightXdoseAdultdoseInfant

20

yearsinAgexdoseAdultdoseChild

Sex: barbatii au nevoie de doze mai mari decât femeile din cauza la muschilor mai mari voluminosi şi de prezenta androgenilor, care sunt inductori enzimatici. Medicamentele ar trebui să fie administrate cu precauţie în timpul sarcinii şi alăptării

Calea de administrare: MgSO4 oral pe stomacul gol

(4g.) colagog (15g.) purgativ

i.v inhibita SNC si este utilizat in convulsiile din eclamsie Clisma – osmotic, atrage apa din circulatie, realizeaza

deshidratare – se foloseste in edemul cerebral si eclamsie.

Prezenta bolilor:. durată lungă de acţiune sau de efectul toxic al unui medicament pot fi legate de boli ale ficatului sau rinichilor şi de perioada lungă de timp pentru absorbţia şi distribuţia in cazul bolilor de inima.

Factori imunologici: un medicament poate stimula sistemul imun determinind urticarie sau shoc. Pacientul nu trebuie sa primeasca un astfel de medicament sau altul inrudit structural. ex. penicilinele si cepfalosporinele.

.

Factori psihologici:

speranţele, temerile şi aşteptările individului afectează de multe ori acţiunea de droguri.

Pacienţii pot îmbunătăţi chiar cu placebo (tablete sau capsule care conţin zaharoză sau lactoză).

Acest lucru poate dat de eliberarea de substanţe endogene cum ar fi enkephaline endorfine în creier şi alte părţi ale corpului

Momentul administrarii : O singură doză de antiacide sau

ranitidină luata la culcare, este mai eficientă decât de două sau trei doze luate în timpul zilei.

Absorbţia este mai buna pe stomacul gol.

Medicamente iritante, ar trebui să fie administrat după mese.

Stimulantele SNC nu vor fi niciodată administrate la culcare

Cumularea

Un medicament este considerat ca fiind cumulativ, atunci când eliminarea acestuia şi / sau de detoxifiere sunt lente, de exemplu:

digitală, diazepam, amiodarona şi dozele mari de aspirina sau fenitoina.

Toxicitatea ar putea fi evitate prin scăderea dozei

TolerantaEste o scădere a raspunsului sau non-raspuns la doză

terapeutică obisnuitaTipuri de toleranta:

Tolerance congenitala : exista de la nastere:

– negrii au toleranta la actiunea midriatica a efedrinei

– eskimosii au toleranta mare la dieta bogata in grasimi (nu dezvolta acidoza)

Variatii biologice individuale - toleranta individuala diferita de restul populatiei. Aceasta este in relatie cu factori genetici

Toleranta de specie - Iepurii au toleranta la doze mari de atropine , probabil datorita prezentei atropine esterase din ficat

Toleranţă dobindita: o rezistenţă dobândită la doza obişnuită a unui medicament administrat în mod repetat şi sunt necesare doze mai mari pentru a produce acelaşi efect

Acesta este reversibil atunci când medicamentul este oprit pentru o perioada de timp

Cauze: Metabolizarea crescuta a medicamentului scaderea sensibilitatii si numarului de receptori (down

reglare). Addictia este un fenomen care adesea insoteste toleranta Example: cocaina, heroina, morfina, alcool, nicotina,

barbiturice, nitrati si xantine

Tahifilaxia: este acuta – toleranţă dobândita Se instaleaza in citeva minute De obicei apare la un medicament administrat repetat, la

intervale mici & in general pe cale i.v. Tahifilaxia se datoreaza , probabil,

– saturatiei receptorilor cu medicament– epuizarii de mediatori din veziculele prosinaptice

cresterea dozelor nu produce efecte Exemple: Disparitia efectului hipertensiv al ephedrinei

administrata repetat i.v la ciinele anesteziat. Disparitia efectului hypertensive al tyraminei care

elibereaza noradrenalina din neuronii adrenergici.

Toleranţă-incrucisata: toleranţă pentru un medicament se poate extinde la alte medicamente inrudite. Ex: –nicotina / lobeline –morfina / petidina –între membrii de barbiturice

Rezistenţa bacteriană: este un fel de toleranţă la acţiunea de medicamente antimicrobiene

Receptorii si situs-uri de legare inerte Legarea medicamentelor de receptori pentru

a modifica funcţii ale sistemelor biologica

Albumină Plasmatica / proteinele plasmatice - site-uri cu caracter obligatoriu dar inerte

proteinele reglatorii – Hormoni - , autacoizi, neurotransmitorii

Enzime - dihidrofolate reductaza-methotrexate

Proteine de transport – Na/K ATPase-digoxin

Proteine structurale– tubulina - colchicina

Functiile proteinelor-receptori

Potenta

Se refera la concentratia (CE50) sau doza (DE50) unui medicament ce produce 50% din efectul maxim

Diferite Tipuri de Receptori