ANALGEZICELE OPIOIDEANALGEZICELE OPIOIDE

Prof. dr. Buzoianu AncaProf. dr. Buzoianu Anca

analgezice narcotice - acţiune analgezică intensă, însoţită de efect anxiolitic, sedativ şi euforizant

derivaţi de opiu

Morfina - prototipul acestui grup de medicamente.

alcaloid conţinut în opiu.

Opiul - lichid lăptos care se extrage din Papaver somniferum (macul alb)

Soiuri de Soiuri de Papaver somniferumPapaver somniferum

OpiulOpiul

Opiul contine 2 tipuri de Opiul contine 2 tipuri de

alcaloizi: alcaloizi:

fenantrenici cu actiuni fenantrenici cu actiuni

preponderent SNC (morfina, preponderent SNC (morfina,

codeina, tebaina etc.) codeina, tebaina etc.)

Benzilizochinolinici: cu actiuni Benzilizochinolinici: cu actiuni

periferice (papaverina)periferice (papaverina)

Morfina – izolata in 1863 de Morfina – izolata in 1863 de

SerturnerSerturner

Sistemul peptidelor opioide endogene

efectul analgezic şi alte efecte nervos centrale ale morfinei – interacţiunea cu receptori specifici numiţi receptori opioizi

Liganzii endogeni - opioidele endogene

3 familii de opioide endogene: enkefalinele, endorfinele şi dinorfina

fiecare familie - dintr-un precursor distinct

distribuţie anatomică specifică

Sistemul peptidelor opioide endogene

moleculă mare– proopiomelanocortina (POMC) - rezultă β-

endorfina.– POMC – precursorul pentru hormonul

adrenocorticotrop (ACTH), hormonul melanocitostimulant (MSH) şi β-lipotropina

– preproenkefalina (proenkefalina A) - rezultă met-enkefalina şi leu-enkefalina

– preprodinorfina (proenkefalina B) –dinorfina A, dinorfina B şi neoendorfina

Sistemul peptidelor opioide endogene

Precursori -localizaţi în lobul anterior şi intermediar al hipofizei, nucleul arcuat, nucleul comisural şi nucleul tractului solitar

în măduva spinării (lamina I şi II, substanţa cenuşie periapeductală)

în creier în zone care controlează comportamentul afectiv, medulosuprarenală şi în plexurile mienterice

eliberate în durerile mari sau în timpul stressului generat de anticiparea senzaţiei dureroase

Receptorii opioizi

morfina şi medicamentele opioide - legarea de nişte receptori specifici,

localizaţi în creier şi în maduva spinării

implicaţi în modularea şi transmiterea senzaţiei dureroase

izolaţi şi clonaţi mai multe clase de receptori opioizi: μ, δ şi k.

receptori în serpentină, cuplaţi cu proteinele G

Receptorii opioizi

fiecare tip de receptor opioid - mai multe subtipuri– receptorii μ: μ1 şi μ2– receptorii δ: δ1 şi δ2– receptorii k: k1, k2 şi k3

analgezicele opioide - agonist, agonist parţial sau antagonist pe diferitele subtipuri de receptori

efecte farmacologice complexe

Receptorii opioizi

Stimularea receptorilor μ – efecte– analgezie

supraspinală– euforie– sedare– deprimare

respiratorie– dependenţă fizică

Acţionarea receptorilor k – efecte – efecte– analgezie spinală– deprimare

respiratorie (slabă)– sedare– mioză– disforie

Receptorii opioizi

Receptorii k - agonist specific leu-enkefalina

Stimularea receptorilor δ - analgezie spinală

Agonistul specific – dinorfina

Sistemul mesager secund - inhibiţia adenilat-

ciclazei, hiperpolarizare membranară prin

stimularea efluxului de K+ şi inhibiţia pătrunderii

Ca++ în celule

Receptorii opioizi

Majoritatea analgezicelor opioide, în doze

terapeutice - agonişti cu o selectivitate relativă pe

receptorii μ

acţionarea receptorilor opioizi - medicamentele din

această clasă se împart în

agonişti compleţi (de exemplu morfina)

antagonişti (naloxona)

Receptorii opioizi

agonişti parţialiefecte de agonist asupra receptorului pot înlocui agoniştii compleţi de la nivelul locurilor de legare de pe receptori, reducându-le acestora efectele biologicepot acţiona ca agonişti sau antagonişti în funcţie de circumstanţele în care sunt folosiţiun medicament să acţioneze ca agonist pe un anumit subtip al receptorilor şi ca şi agonist parţial sau antagonist pe celelalte tipuri agonişti-antagonişti (pentazocina, nalorfina)

Receptorii opioizi

morfina şi majoritatea analgezicelor opioide - intermediul receptorilor μ.

agoniştii selectivi pe receptorii δ - produc analgezie semnificativă la animalele de experienţă

la om necesită administrare spinală

agoniştii selectivi ai receptorilor k - analgezie însoţită de disforie sau efecte psihozomimetice

acţiuni antagonice faţă de agoniştii μ

Mecanismul de acţiune molecular al opioidelor

reduce eliberarea presinaptică a mediatorilor chimici

implicaţi în transmiterea senzaţiei dureroase

Ach, noradrenalină, glutamat, serotonină, substanţa

P

închiderea canalelor de Ca++ voltaj dependente în

terminaţiile nervoase presinaptice

inhibiţie postsinaptică prin scăderea deschiderii

canalelor pentru K+ şi hiperpolarizare membranară

Efectele morfinei

Morfina -două tipuri de efecte farmacologice

efecte nervos centrale

efecte periferice

Efectul analgezic

principalul efect pentru care morfina se foloseşte terapeutic

starea de conştienţă –nu este alterată

analgezia - o dublă componentăcomponenta obiectivă - creşterea pragului de

percepţie al senzaţiei dureroasecomponenta subiectivă, emoţională –

creşterea toleranţei faţă de durere

Efectul analgezic

efecte mai bune - asupra durerilor surde, continue decât în durerile ascuţite, colicative

în doze mai mari - eficace şi în durerile severe din colica renală sau biliară

durerile de natură inflamatorie - eficacitate mai slabă

în durerile neuropatice - răspunsul la morfină şi opioide este slab, fiind necesare doze mari de medicament

Efectul sedativ şi anxiolitic

somnolenţă, calmează anxietatea

stare de indiferenţă faţă de durere şi situaţiile neplăcute

nu provoacă amnezie

Efectul euforizant

provoacă euforie, o senzaţie plăcută, satisfacţie, lipsă de griji, detaşare faţă de problemele neplăcute

principalul motiv pentru care morfina şi derivaţii săi sunt folosite ca şi substanţe de abuz

la femei - disforie, stare opusă euforiei, manifestată prin nelinişte, senzaţia producerii iminente a unei nenorociri

implicate mecanisme dopaminergice, la nivelul nucleului accumbens

Deprimarea respiraţieideprimă centrii respiratori bulbari acţiune asupra receptorilor μ şi kefectul - dependent de dozăîn intoxicaţia acută cu opioide -moarte prin stop respirator La doze terapeutice - deprimare marcată a respiraţiei daca bolnavul prezintă boli pulmonare ce evoluează cu disfuncţie ventilatorieriscul apariţiei insuficienţei respiratorii creşte - asocierea opioidelor cu alte medicamente care deprimă centrii scăderea reactivităţii centrilor respiratori la dioxidul de carbon

Efectul antitusiv

deprimă puternic centrii bulbari ai tusei.

nu este legat de deprimarea centrilor respiratori

la doze care nu produc deprimarea respiraţiei

puţin folosit la morfină din cauza riscului crescut de dependenţă

inhibă motilitatea ciliară şi îngreunează expectoraţia

Mioza

apare la majoritatea opioidelor

mediat parasimpatic

mioza punctiformă - caracteristică în intoxicaţia acută cu opioide

nu se dezvoltă toleranţă

dozele terapeutice de morfină - scad presiunea intraoculară atât pe ochiul normal cât şi în caz de glaucom

Efectul emetizant

greaţă şi vărsături - la doze mici

stimularea zonei chemoreceptoare bulbare

la doze mari - inhibat centrul vomei

Efecte asupra musculaturii striate

cresc tonusul musculaturii striate a trunchiului - hipertonie musculară

acţiune supraspinală datorită acţionării R μ

mai accentuat la analgezicele opioide liposolubile (fentanil şi derivaţii săi)

poate fi antagonizat cu curarizante

Efectele asupra pragului convulsivant

la copii - agoniştii δ pot produce convulsii

majoritatea analgezicelor opioide -convulsii numai la doze foarte mari

cedează la administrarea de naloxonă

Efecte neuroendocrine

inhibă eliberarea hormonilor tropi hipotalamici:

scade concentraţia plasmatică a FSH, LH, ACTH, a testosteronului şi cortizolului

stimulează eliberarea de ADH, prolactină, STH

Efectele periferice ale morfinei

Efecte cardiovasculare

hipotensiune posturală - vasodilataţie arteriolară şi venoasă şi deprimarea reflexele circulatorii

Efecte la nivelul aparatului genito-urinar

creşte tonusul şi peristaltismul ureterelor, al vezicii urinare şi al sfincterului vezical

la femeile în travaliu - prelungeşte travaliul prin diminuarea tonusului şi a contracţiilor uterine

Efecte asupra tractului gastro-intestinal

inhibă peristaltismul musculaturii netede a TGI

scade secreţiile intestinală, pancreatică şi biliară,

diminuă motilitatea intestinală şi creşte vâscozitatea conţinutului intestinal

constipaţia - unul dintre principalele efecte adverse

intervine acţiunea morfinei asupra receptorilor opioizi din plexurile mienterice şi din SNC

creşte presiunea în căile biliare şi sfincterul Oddi se contractă puternic - parţial antagonizat cu atropină

Alte efecte

Eliberarea de histamină determina eliberare de histamină din mastocite şi bazofile - flushing uneori - însoţită de pruritbronhospasm şi hipotensiune arterială posturală

Efect coronarodilatatorCreşte presiunea intracranianăEfect imunosupresor - favorizarea infecţiilorDeprimarea centrilor termoregulatori hipotalamici -

uşoara reducere a temperaturii corporale

Farmacocinetică

Absorbtie bna la nivel intestinalAbsorbtie bna la nivel intestinal

biodisponibilitate redusă - metabolizare extensiva la primul pasaj hepatic

absorbită la nivelul mucoasei rectale - supozitoare

administrarea s.c. sau i.m. - absorbţie bună şi rapidă

intratecal sau epidural - analgezie puternică şi de lungă durată

Administrarea i.v. - efecte foarte rapide, deprimare respiratorie mai pronunţată

Farmacocinetică

se leagă în proporţie diferită de proteinele plasmatice concentraţia plasmatică eficace - variabilitate interindividuală maremetabolizare extensiva în ficat prin

glicuronoconjugare - morfină-6-glicuronid şi morfină 3-glicuronid,metaboliţi activi

demetilare - normorfinăse elimină urinar - cumulare în caz de IRT ½ mediu - 2 ore

Indicaţiile terapeutice

Dureri cronice - calmarea durerilor la bolnavii neoplazici

se începe cu analgezice-antipiretice (de exemplu paracetamol) sau antinflamatoare nesteroidiene (AINS)

apoi se asociază codeina sau alt opioid “slab”,

într-o etapă ulterioară morfina - iniţial pe cale orală

asocierea AINS la tratamentul cu opioide - avantajul potenţării efectului analgezic şi reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse

Dureri acute

presupune existenţa unui diagnostic corect

se poate administra în orice situaţii clinice însoţite de dureri puternice

1. Infarct miocardic acut

efectul analgezic, acţiunea tranchilizantă, si acţiunea coronarodilatatoare

2. Edemul pulmonar acut cardiogen

scade presarcina, postsarcina, reduce anxietatea şi amelioreaza dispneea

Dureri acute

3. Colici biliare şi renale - numai cand antispasticele nu sunt suficiente în asociere cu un antispastic

4. Arsuri extinse

5. Traumatisme severe – – excepţie TCC

6. Analgezie obstetricală - - petidina

la nou-născut - naloxonă în vena ombilicală pt a pt a preveni depresia respiratoriepreveni depresia respiratorie

Dureri acute si alte indicatii

7. Chirurgie - preanestezie, adjuvant în timpul anesteziei generale pentru completarea analgeziei, anestezie locală peridurală, postoperator, pentru intervenţii chirurgicale minore

8. Antitusiv - când dorim să asociem acţiunea analgezică cu cea antitusivă şi sedativă (cancerul bronhopulmonar, fracturi costale, hemoptizii masive)

9. Antidiareic - preparate de opiu (tinctură sau sirop) la bolnavii cu ileostomie sau colostomie

Reacţii adverse

deprimarea respiraţieigreaţă, vărsăturisedareconstipaţiecreşterea presiunii în căile biliarehipotensiunepotenţial de farmacodependenţăpruritmicţiuni dificile,retenţieurinară

Toleranţa

trăsături caracteristice ale acestei clase terapeutice

toleranţă - necesitatea creşterii dozelor pentru obţinerea unui anumit efect farmacodinamic

interesează efectul analgezic, euforizant, sedativ şi de deprimare a respiraţiei

nu se dezvoltă toleranţă - efectul miotic, constipaţie

mai repede, mai semnificativă - se începe tratamentul cu doze mai mari, administrate la intervale scurte

caracter încrucişat, incompletă

Dependenţa

dependenţa - urmare a efectului euforizant al

acesteia

două componente

dependenţa psihică - - comportament

compulsiv determinat de nevoia imperioasă,

impulsul constrângător de a consuma opioide

(craving)

dependenţa fizică

Dependenţa

dependenţa fizică - apariţia sindromului de abstinenţă

la întreruperea administrării după tratament cronic

la administrarea unui antagonist al opioidelor

apare la 10 ore de la ultima doză de morfină

maxim la 36-48 de ore

se atenuează progresiv, la 5 zile după întreruperea administrării majoritatea simptomelor dispar

Dependenţa

sindromul de abstinenţă - hipertonie a sistemului nervos simpatic

agitaţie, anxietate, insomnie, hipersecreţie lacrimală, nazală, transpiraţii, căscat, midriază, dureri musculare, tahicardie, polipnee, oscilaţii tensionale, HTA, colici, diaree, frisoane, hipertermie

diferenţe - intensitatea manifestărilor din sindromul de abstinenţă la diferitele opioide

sindrom de abstinenţă foarte sever - administrarea unui antagonist sau agonist-antagonist la un pacient dependent de morfină sau alţi agonişti puternici

Tratament

înlocuirea morfinei sau a heroinei cu metadona

reducerea treptată a dozelor de metadonă

hipertonie simpatică – clonidină

tranchilizante, psihoterapie

Consolidarea curei de dezintoxicare - antagonişti ai opioidelor cu durată lungă de acţiune (naltrexona

psihoterapie, terapie ocupaţională, antidepresive

Recăderile - foarte frecvente

Diagnosticul pozitiv

identificare urinară - cantitativă şi calitativă

complexul simptomatologic (toxidrom) -mioză, paloare, urme de înţepături mai ales la nivelul antebraţelor

Intoxicaţia acută

în scop de suicid sau printr-o supradoză în cazul toxicomanilor

diagnosticul - relativ simplu când este vorba de un toxicoman cunoscut sau poate fi mai dificil când nu se cunoaşte că bolnavul este toxicoman

diagnosticul diferenţial - alte intoxicaţii cu deprimante SNC

injectarea i.v. a naloxonei, antagonist specific al opioidelor - revenirea rapidă din comă în cazul supradozării opioidelor

Contraindicaţii

insuficienţa respiratorie

boli care evoluează cu limitarea funcţiei respiratorii – – cord pulmonar, BPOC

astm bronşic

traumatisme cranio-cerebrale

hipovolemie, şoc

colici biliare fără asocierea unui antispastic, intervenţii chirurgicale pe căile biliare

abdomen acut nediagnosticat

Insuficienţa hepatică

Căi de administrare

oral - efectul maxim la 2 ore, durată mai lungă

parenteral - i.m. sau s.c., efectul maxim la 1 oră, durata - de 4-7 ore

i.v - rezervată situaţiilor de urgenţă, în chirurgie preoperator, în timpul intervenţiilor chirurgicale

dispozitive (prevăzute cu sisteme protectoare faţă de supradozare) care permit autoadministrarea - anestezie controlată de pacient (PCA)

intratecal şi peridural - în travaliu sau postoperator

cale rectală – – biodisonibilitate redusă, cu variaţii mari

Preparate şi doze

oral - 5-30 mg la 4-6 ore

comprimate retard - concentraţie relativ constantă pentru 12 ore

injectabil - 10-20 mg. la 6 ore s.c. sau i.m.

i.v. - odată 10 mg lent

doza maximă admisă la administrarea parenterală - de 20 mg odată, 60 mg pe zi

intrarectal - supozitoare, 10-30 mg la 4 ore

Succedaneele morfinei

derivaţi fenantrenici: codeina, heroina,

hidromorfonul

fenilpiperidine: petidina, fentanylul şi derivaţii săi

metadona, dextropropoxifenul, piritramida

derivaţi de morfinan: levorfanolul

benzomorfan: pentazocina

derivaţi de tebaină: buprenorfina

CODEINA (metil-morfina)alcaloid fenantrenic din opiu

biodisponibilitate bună după administrarea orală

10% din codeina - prin metabolizare morfină

efectul analgezic - slab (20% din cel al morfinei)

afinitate redusa pentru receptorii opioizi

analgezia produsă - morfina formată prin metabolizare

efectul euforizant - mai redus

potenţialul de a dezvolta dependenţă – mic

efectul antitusiv - intensitate medie, antitusivul etalon

CODEINAIndicaţii

dureri de intensitate moderatăasociată cu acidul acetilsalicilic sau cu paracetamolul

antitusiv - în tusea seacă

tratament de început în boala canceroasă

Reacţii adverse

greaţă, constipaţie

doze mari - deprimă respiraţia

copiii mici – convulsii

15-60 mg la 4-6- ore - analgezic

15 mg la 4-6- ore - antitusiv

OXICODONA

compus semisintetic cu proprietăţi asemănătoare morfinei

intern în doze mici 5 mg în asociaţie cu AINS în dureri de intensitate moderată

LEVORFANOLUL

derivat sintetic asemănător morfinei

efect analgezic durabil

DEXTROMETORFANUL - efect analgezic slab, folosit ca antitusiv

HEROINA (diacetil-morfina)

similară morfinei, obţinută prin semisinteză

efectul - rapid şi de durată mai scurtă decât la

administrarea morfinei

risc mare de addicţie

sindromul de abstinenţă - foarte grav

nu mai este folosită ca medicament în foarte

multe ţări

PETIDINA

două denumiri comune internaţionale – MEPERIDINA

derivat fenilpiperidinic de sinteză, cu potenţă mai mică

efectul apare rapid şi este de durată scurtă (2 ore)

nu se indică pentru durerile cronice din cancer

acţiuni de tip M-colinolitic

efectul spasmogen - mai redus decât al morfinei,

se foloseşte în colici renale şi biliare

nu produce mioză ci midriază.

nu inhibă motilitatea uterină

deprimă mai puţin respiraţia la făt -indicată în analgezia obstetricală

metabolizare - metabolit toxic, norpetidina - fenomene de excitaţie centrală şi disforie, mai ales la doze mari

reacţii adverse - asemănătoare cu ale morfinei

Indicaţii

chirurgie - preoperator,

pentru calmarea

durerilor postoperatorii,

intervenţii chirurgicale

minore (de exemplu

chiuretaje, incizii

abcese etc.)

analgezie obstetricală

Contraindicaţii

boli hepatice,

insuficienţă hepatică

insuficienţă renală

mixedem (precipită

coma)

nu se asociază IMAO

FENTANYL

compus de sinteză fenilpiperidinic cu potenţă marestimulează puternic receptorii μpotenţă analgezică de aproximativ 100 de ori mai mare decat a morfineidebut al acţiunii mai rapid şi durata efectului mai scurtăefecte minime asupra presiunii intracranienenu determină eliberare de histaminăfrecvent - rigiditatea musculaturii trunchiului

FENTANYL

i.v. sau intratecal - în anesteziologie pentru suplimentarea analgeziei,

în asociere cu droperidolul în neuroleptanalgezie

pentru realizarea anesteziei controlate de pacient (PCA)

in durerea neoplazică - pe cale transdermică, sub formă de plasturi TTS

copii - acadele cu fentanyl

SUFENTANYL, ALFENTANYL, REMIFENTANYL - în anesteziologie, asemănătoare fentanylului

METADONA (Sintalgon+)

derivat de sinteză de difenilmetanefectul analgezic - asemănător cu al morfinei, cu durată mai lungăriscul de a dezvolta dependenţă - mai mic sindromul de abstinenţă - mai blândpentru înlocuirea morfinei sau a heroinei în cura de dezintoxicare la toxicomanipentru tratamentul durerilor terminale din cancer, în administrare internă sau i.m. în colici, dureri reumaticenu se administrează în obstetrică

DEXTROPROPOXIFENUL (Darvon®)

derivat de sinteză cu efect analgezic slab, asemănător codeinei

indicat în dureri moderate, în administrare orală

se asociază frecvent cu AINS

utilizare îndelungată de doze mari – dependenţă

PIRITRAMIDA (Dipidolor®)

efecte analgezice intense

în durerile neoplazice sau postoperatorii, i.m.

TRAMADOL

analog sintetic al codeinei

efect analgezic - asemănător cu al acesteia

slab agonist al receptorilor μ

debutul acţiunii – rapid, durata efectului – lungă

nu produce deprimare respiratorie, nu determină constipaţie

riscul de dependenta – mic

în dureri moderate, eficace în analgezia obststricală

Ra: ameţeli, greaţă, vomă, sedare, convulsii

oral, 50 mg de 2-3 ori pe zi, i.m., i.v. sau s.c

Agonişti – antagonişti. PENTAZOCINA

compus sintetic, derivat de benzomorfananalgezia - mai slabă decât cea produsă de morfinăagonist pe receptorii k şi agonist parţial pe receptorii μ administrarea pentazocinei la bolnavii dependenţi de morfină declanşează un sindrom de abstinenţă foarte severdependenţă - risc micdeprimarea respiratiei - mai redusatahicardie şi creşterea tensiunii arteriale Nu are acţiune spasmogenă la nivelul sfincterelor

PENTAZOCINA

Indicaţii

dureri acute şi cronice de intensitate moderată şi mare

anesteziologie

Reacţii adverse - stări disforice, mai ales la femei

Contraindicaţii

infarct miocardic acut (stimulează cordul)

bolnavi aflaţi în tratament cronic cu morfină sau alţi agonişti μ

Mod de administrareMod de administrare

oral 50 -100 mg/4 ore

i.m. sau i.v. 30 mg/4 ore

BUTORFANOL (Moradol®)

Compus de sinteză asemănător pentazocinei

agonist pe receptorii k şi agonist parţial μ

i.m. 2-4 mg la 4 ore sau i.v. 0,5-2 mg. la 3 ore

BUPRENORFINA (Temgesic®)

compus semisintetic derivat de tebainămai liposolubil decât morfinapotenţă superioară morfineianalgezie intensă şi durabilădeprimă puţin respiraţia, nu influenţează aparatul circulator agonist parţial pe receptorii μ, antagonist pe receptorii k i.m., i.v. sau sublingual0,2 mg la 6 ore

Antagoniştii opiaceelorNaloxona (Narcan®)

compus sintetic

acţionează ca şi antagonist complet al opioidelor

blochează competitiv şi reversibil receptorii μ şi k

intoxicaţia acută cu morfină - antagonizează sedarea, deprimarea respiratorie, hipotensiunea

efect - durată scurtă

obstetrică - se injectează imediat după expulzie în vena ombilicală la nou-născut

Naloxona

La bolnavii cu intoxicaţie cronică - declanşarea unui

sindrom de abstinenţă acut

apare rapid şi durează aproximativ 2 ore

Reacţii adverse -hipertensiune arterială, aritmii

Indicaţii

intoxicaţia acută cu opioide

anestezia generală

NALORFINA (Nalorphine®)

analogul N-alil al morfinei

antagonist parţial sau agonist-antagonist.

persoane care nu au primit opioide - stare disforică, cu anxietate şi halucinaţii, mioză, deprimare respiratorie slabă şi efect analgezic intens

intoxicaţie acută cu morfină - i.v. - antagonizează specific deprimarea respiratorie produsă de morfină, efectul analgezic şi în parte sedarea

NALORFINA

bolnavii cu intoxicaţie cronică - declanşează

sindromul de abstinenţă

nu declanşază sindromul de abstinenţă la

pentazocină

Mecanism de acţiune - antagonist pe receptorii

μ si agonist al receptorilor k

Indicaţii - intoxicaţia acută cu opioide,

diagnosticul toxicomanilor

NALTREXONA

antagonist complet al opioidelor

durată lungă de acţiune

administrare orală

pentru consolidarea curelor

în tratamentul alcoolismului cronic