Editat de
Viorel Şerban
TRATAT ROMÂN
DE
BOLI METABOLICE
2
Brumar
Editor: Gabriel TimoceanuPaginare: Gheorghe StanjicTipar: BrumaR
Editura BrumaR300050 Timişoara, str. A. Popovici 6tel./fax: + 40 256 203 934; 293 441e-mail: o#[email protected]
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a RomânieiŞERBAN, VIOREL Tratat român de boli metabolice / Viorel Şerban- Timişoara: Brumar, 2011ISBN 978-973-602-554-9
821.135.1-1
© Copyright: Viorel Şerban
Editat de
Viorel Şerban
TRATAT ROMÂN
DE
BOLI METABOLICE
2
Brumar
Autori
Alin Albai asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Oana Albaidoctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Katalin Babeşconferenţiar universitar, Universitatea din Oradea, Facultatea de Medicină şi Farmacie, medic primar cardiologie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Oradea
Cornelia Baladoctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Laura Barnamedic specialist pediatrie, Centrul Medical de Evaluare şi Recuperare pentru Copii şi Adolescenţi „Cristian Şerban”, Buziaş
Mihaela Bătăneanţ
doctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara
Veronica Boteamedic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Editor
Viorel Şerban
membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Gina Botnariudoctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Iaşi
Anca Cerghizandoctor în medicină, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Elena Cevdoctor în medicină, medic specialist gastroenterologie, Spitalul Municipal Lugoj
Dan Cheţamembru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti
Mihail Coculescumembru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar endocrinologie, Institutul Naţional de Endocrinologie „C. I. Parhon”, Bucureşti
Ciprian Constantinmedic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Spitalul Universitar de Urgenţă Militar Central „Carol Davila”, Bucureşti
Laura Diaconudoctor în medicină, asistent universitar, Universi- tatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Cli-
nica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timi-şoara
Victor Dumitraşcuprofesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar medicină de laborator, competenţă în imunologie clinică, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Timişoara
Monica Livia Gheorghiudoctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar endocrinologie, Institutul Naţional de Endocrinologie „C. I. Parhon”, Bucureşti
Paula Grigorescu-Sidomembru de onoare al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar pediatrie, medic primar endocrinologie, medic primar genetică medicală, medic specialist diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice, Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii, Cluj-Napoca
Nicolae Hâncu membru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Corina Hogeamedic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Marinela Holoşpinmedic primar medicină de laborator, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă, Timişoara
Alina Lăcătuşudoctor în medicină, medic primar pediatrie, com-petenţă în diabetologie pediatrică, Centrul Medical de Evaluare şi Recuperare pentru Copii şi Adolescenţi „Cristian Şerban”, Buziaş
Cristina Mihaela Lăcătuşuasistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Iaşi
Cristina Maziluasistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar oftalmologie, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Andrada Mihaiasistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti
Laura Mihalacheasistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Iaşi
Veronica Mocanuconferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic primar endocrinologie, Centrul Medical Medcenter, Iaşi
Cristina Niţădoctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Hatieganu”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Camelia Pănuşdoctor în medicină, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Craiova
Marusia Popdoctor în medicină, şef de lucrări, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara
Simona Georgiana Popadoctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie, medic primar diabet, nutriţie, boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Craiova
Raluca Maria Popescuasistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Iaşi
Gabriela Radulianprofesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti
Mihaela Roşudoctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Adriana Rusumedic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Emilia Rusuasistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Institutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti
Cristian Serafinceanuconferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar nefrologie, Centrul de Dializă, Institutul Naţional de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. N. C. Paulescu”, Bucureşti
Alexandra Simadoctor în medicină, asistent universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar medicină internă, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Margit Şerbanmembru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar pediatrie, Clinica de Pediatrie III, Timişoara
Viorel Şerbanmembru titular al Academiei de Ştiinţe Medicale din România, profesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Raluca Şoimarumedic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Spitalul Judeţean „Sf. Spiridon”, Iaşi
Romulus Timarconferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, medic primar medicină internă, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Adela Trăilescumedic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Sorin Ursoniuconferenţiar universitar, medic primar sănătate publică şi management sanitar, medic primar dermato-venerologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, Timişoara
Ioan Andrei Vereşiuconferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Iuliu Haţieganu”, medic primar diabet, nutriţie şi boli metabolice, Centrul Clinic de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Cluj-Napoca
Adrian Vladconferenţiar universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar medicină internă, medic specialist diabet, nutriţie şi boli metabolice, Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice, Timişoara
Ileana Zologprofesor universitar, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş”, medic primar oftalmologie, Clinica de Oftalmologie, Spitalul Clinic Municipal, Timişoara
Tratatul Român de Boli Metabolice continuă, aşa cum a fost anunţat, cu cel de-al doilea volum al său − şi ultimul − după aproximativ jumătate de an de la lansarea celui dintâi. Acesta cuprinde complicaţiile diabetului zaharat, urmate de cele mai frecvente şi mai importante boli metabolice: dislipidemiile, obezitatea, hiperuricemiile şi sindromul metabolic. În continuare sunt expuse afecţiunile cu caracter genetic, porfiriile şi hi-poglicemiile endogene.
O componentă aparte a acestei părţi secunde este constituită din vitamine şi din noţiuni de alimentaţie: principiile alimentaţiei sănătoase, comportamentul alimentar şi tulburările sale, ancheta alimentară, principii de dietoterapie, de gastrotehnie şi de alimentaţie parenterală. Iar din Tratat nu putea să lipsească o temă de mare actualitate, ce se referă la posibila corelaţie dintre trio-ul compus din nutriţie, diabet zaharat şi obezitate, pe de-o parte, şi apariţia bolii canceroase, pe de altă parte.
La sfârşit, au fost expuse principalele metode epidemiologice, aplicabile studiului bolilor metabolice şi au fost introduse un număr consistent de „Anexe”, cu două părţi: una de biochimie normală şi, a doua, cu formule de calcul al unor parametri, cu tabele, curbe şi nomograme, utilizate în diagnosticul acestor afecţiuni.
Volumul doi are o extindere mai mare decât primul, deoarece, în timp, am realizat că
Prefaţă
unele capitole au fost omise din planul iniţial (de exemplu, vitaminele), iar altele, destul de numeroase, au fost dezvoltate mai mult decât era prevăzut; dar, fiindcă ni s-a părut că este bine şi astfel, nu am mai solicitat reducerea lor.
De aici a decurs un efort mai mare, dar, ca şi în cazul volumului întâi, editorul a intervenit numai atât cât a fost necesar, pentru ca fiecare capitol să fie, în final, suficient de precis, didactic şi actual.
Pentru munca depusă şi pentru spiritul de cooperare, coordonatorul rămâne îndatorat tuturor autorilor, fără de care cartea nu ar fi putut apărea, într-un timp atât de scurt, iar pentru contribuţia lor profesională şi pentru munca de corectare şi de redactare, editorul mulţumeşte echipei de colaboratori din Clinica de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice din Timişoara, şi, iarăşi, mai ales colegei Alexandra Sima.
Toate consideraţiile expuse în prefaţa la volumul întâi rămân valabile, iar interesul cu care acela a fost primit, ne întăreşte convingerea că Tratatul este necesar.
Sperăm ca şi volumul al doilea al Tratatului să fie la fel de bine apreciat de cititori şi să se dovedească tot atât de util ca şi cel anterior, deoarece numai astfel îşi poate îndeplini me-nirea.
Viorel Şerban
Foreword
„The Romanian Textbook of Metabolic Diseases” continues, as announced, with its second, and final, volume, after almost half-a-year since the first was launched. It contains the complications of diabetes mellitus, followed by the most frequent and important metabolic diseases: lipid disorders, obesity, hyperuricemia, and metabolic syndrome. Subsequent chapters address genetic disorders, porphyrias, and endogenous hypoglycemia.
A special component of this second volume is represented by chapters dedicated to vitamins and nutrition: principles of a healthy diet, eating behaviour and its disorders, dietary recall, principles of diet therapy and healthy cooking, and parenteral nutrition.
The textbook could not overlook a very actual and controversial topic regarding the possible relationship between the triad composed by nutrition, diabetes mellitus and obesity, on one hand, and the development of cancer, on the other hand.
At the end, we exposed the main epide-miological methods used in the study of metabolic disorders and included a significant number of „Apendices”, with two parts: one for normal biochemistry values and another containing formulas for computing some parameters, as well as tables, curves and nomograms used in the diagnosis of these disorders.
The second volume is larger than the first as, while working at it, we realized that some chapters were omitted from the first table of contents (such as vitamins), while others, quite a few, were more extensively developed than initially planned. But, as we considered this appropriate, we did not requested the authors to curtail them.
Hence, the endeavor was more difficult but, as it was the case for the first volume, the editor intervened only when was necessary, so that each chapter to eventually be reasonably accurate, didactic and up-to-date.
The coordinating editor gratefully acknow-ledges the work and cooperation of all authors, as without them the textbook could not have been published in such a short time. Furthermore, the editor wishes to thank his team from the Clinic for Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases for their scientific contribution as well as for the proofing and editing work, especially to Dr. Alexandra Sima.
All the considerations exposed in the foreword to the first volume remain valid, and the interest displayed for it strenghtens our belief that this textbook is necessary.
We hope that the second volume will be as appreciated and as useful as the previous, since this is the only way it can accomplish its goals.
Viorel Şerban
Cuprins
Complicaţii şi boli asociate diabetului zaharat
1. Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat: generalităţi, sistematizare, patogenie .....
Dan Cheţa, Andrada Mihai
21
2. Complicaţiile diabetului zaharat: privire de ansamblu......................................................
Viorel Şerban, Corina Hogea
29
3. Cetoacidoza diabetică ...........................................................................................................
Romulus Timar
37
4. Coma diabetică hiperosmolară ............................................................................................
Ciprian Constantin, Dan Cheţa
49
5. Acidoza mixtă, lactică şi diabetică .......................................................................................
Romulus Timar, Viorel Şerban
55
6. Retinopatia diabetică ............................................................................................................
Ileana Zolog, Cristina Mazilu
63
7. Boala renală diabetică ....................................................................................................
Cristian Serafinceanu
75
8. Aterogeneza ...........................................................................................................................
Katalin Babeş, Adrian Vlad, Alin Albai
97
9. Macroangiopatia diabetică: localizări principale ..............................................................
Gina Botnariu, Viorel Şerban
109
10. Neuropatia diabetică ..........................................................................................................
Alexandra Sima, Viorel Şerban
121
11. Piciorul diabetic ..................................................................................................................
Ioan Andrei Vereşiu
145
12. Alte complicaţii ale diabetului zaharat ............................................................................
Laura Mihalache
161
13. Diabetul zaharat şi infecţiile ..............................................................................................
Laura Diaconu, Viorel Şerban
173
14. Diabetul zaharat tip 1 şi enteropatia glutenică ................................................................
Elena Cev, Alina Lăcătuşu, Laura Barna
181
15. Hipoglicemiile endogene ....................................................................................................
189
Viorel Şerban, Alexandra Sima, Simona Georgiana Popa
Lipidologia normală şi patologică
16. Noţiuni de lipidologie normală ..........................................................................................
Adrian Vlad, Viorel Şerban
201
17. Dislipidemiile – generalităţi şi diagnostic ........................................................................ 229
Viorel Şerban, Veronica Botea
18. Forme etiologice ale dislipidemiilor ................................................................................. 241
Adrian Vlad, Alexandra Sima
19. Tratamentul dislipidemiilor – obiective ...........................................................................
Adrian Vlad, Adela Trăilescu
263
20. Optimizarea stilului de viaţă în dislipidemii ...................................................................
Adela Trăilescu, Alexandra Sima
269
21. Statinele ...............................................................................................................................
Adela Trăilescu, Adrian Vlad
277
22. Fibraţii .................................................................................................................................
Viorel Şerban, Veronica Botea
289
23. Acidul nicotinic ...................................................................................................................
Veronica Botea, Alexandra Sima
297
24. Alte mijloace farmacologice pentru tratamentul dislipidemiilor ...................................
Veronica Botea, Adela Trăilescu
305
25. Măsuri terapeutice rare în tratamentul dislipidemiilor ..................................................
Adrian Vlad
319
Obezitatea
26. Obezitatea: definiţie, epidemiologie, clasificare ...............................................................
Romulus Timar
325
27. Etiopatogenia obezităţii ......................................................................................................
Mihail Coculescu, Veronica Mocanu, Monica Livia Gheorghiu
339
28. Morfopatologia obezităţii ...................................................................................................
Romulus Timar
363
29. Diagnosticul şi evaluarea obezităţii ...................................................................................
Cornelia Bala
369
30. Complicaţiile obezităţii ......................................................................................................
Cornelia Bala
379
31. Managementul clinic al obezităţii ......................................................................................
Cornelia Bala, Alin Albai
387
32. Obezitatea la vârsta copilăriei ...........................................................................................
Veronica Mocanu, Mihaela Roşu, Viorel Şerban
399
33. Denutriţia .............................................................................................................................
Viorel Şerban, Camelia Pănuş, Oana Albai
423
34. Tulburări ale metabolismului purinelor ...........................................................................
Mihaela Roşu, Viorel Şerban
441
35. Sindromul metabolic ..........................................................................................................
Cristina Niţă, Adriana Rusu, Nicolae Hâncu
461
36. Evaluarea şi managementul riscului cardiovascular .......................................................
Anca Cerghizan
479
37. Boli genetice de metabolism ...............................................................................................
Paula Grigorescu-Sido
491
38. Hemocromatoza ..................................................................................................................
Cristina Mihaela Lăcătuşu, Viorel Şerban
533
39. Boala Wilson .......................................................................................................................
Raluca Maria Popescu, Mihaela Roşu
545
40. Porfiriile ...............................................................................................................................
Alexandra Sima, Viorel Şerban
553
Alimentaţia
41. Principiile alimentaţiei sănătoase ......................................................................................
Gabriela Radulian, Emilia Rusu
565
42. Comportamentul alimentar şi ancheta alimentară .........................................................
Cristina Mihaela Lăcătuşu, Oana Albai
585
43. Tulburări de comportament alimentar .............................................................................
Cristina Mihaela Lăcătuşu, Alin Albai
601
44. Principii de dietoterapie .....................................................................................................
Laura Mihalache, Viorel Şerban
615
45. Gastrotehnia alimentelor ...................................................................................................
Raluca Şoimaru, Alexandra Sima
625
46. Alimentaţia parenterală .....................................................................................................
Romulus Timar
637
47. Nutriţia, obezitatea, diabetul zaharat şi cancerul ...........................................................
Nicolae Hâncu, Cristina Niţă, Adriana Rusu
645
48. Vitaminele ...........................................................................................................................
Marusia Pop, Margit Şerban, Mihaela Bătăneanţ
657
49. Metode epidemiologice de cercetare aplicabile diabetului zaharat şi altor boli metabolice .....................................................................................................................
Sorin Ursoniu
Anexe
50. Biochimie normală .............................................................................................................
Victor Dumitraşcu, Marinela Holoşpin, Oana Albai
711
51. Boli metabolice şi de medicină internă ........................................................................
Oana Albai, Viorel Şerban, Mihaela Roşu
721
691
Abrevieri
ADA = American Diabetes AssociationAGL = acizi graşi liberiATI = anestezie − terapie intensivăATS = aterosclerozăBC = boală coronarianăBCV = boală cardiovascularăBRD = boală renală diabeticăCA = circumferinţă abdominalăCDHO = comă diabetică hiperosmolarăDCCT = Diabetes Control and Complication TrialDLP = dislipidemieDZ = diabet zaharatEASD = European Society for the Study of DiabetesHbA
1c = hemoglobină glicozilată
HDL = high density lipoproteinHTA = hipertensiune arterialăIDF = International Diabetes FederationIDL = intermediate density lipoproteinIGF = insulin-like growth factor (factor de creştere insulin-like)IMC = indice de masă corporalăIR = insulinorezistenţăLDL = low density cholesterolLP = lipoproteineLPL = lipoproteinlipazăNED = neuropatie diabeticăND = nefropatie diabeticăRCV = risc cardiovascularRD = retinopatie diabeticăSM = sindrom metabolicSNC = sistem nervos centralTG = triglicerideTTGO = test de toleranţă la glucoză oralUKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes StudyVLDL = very low density lipoprotein
1. Aspecte generale şi sistematizare
Este bine cunoscut că, în evoluţia sa cli-nică, diabetul zaharat (DZ) poate fi însoţit de multiple alte entităţi morbide. Unele dintre acestea sunt considerate complicaţii, atunci când reprezintă o consecinţă, mai mult sau mai puţin directă, a procesului diabetogen. Alte manifestări patologice sunt numai asociate cu DZ şi pot fi etichetate drept „comorbidităţi”. O delimitare netă între aceste două categorii nu este întotdeauna posibilă, deoarece nu există argumente hotărâtoare pentru a fi diferenţiate, astfel încât încadrarea lor se face, uneori, în funcţie de experienţa personală a autorilor.
Explozia DZ şi a principalelor sale com-plicaţii cronice (micro- şi macrovasculare), în epoca noastră, reprezintă una dintre marile probleme de sănătate publică. Impactul medical, social şi economic al acestui fenomen este uriaş. Ultimul Congres al IDF (Montreal, Canada, octombrie 2009) a prefigurat un viitor sumbru din acest punct de vedere şi a lansat noi apeluri pentru concentrarea eforturilor de stăvilire a flagelului, după ce însăşi Organizaţia Naţiunilor Unite (ONU) a recunoscut, în urmă cu câţiva ani, pericolul DZ şi al consecinţelor sale.
În Tabelul 1 este prezentată o listă scurtă a complicaţiilor cronice ale DZ, din care reiese că această stare patologică afectează, predominant, sistemul vascular, dar leziuni importante mai pot să apară la nervi, piele, cristalin etc.
Mai trebuie adăugat că pacienţii diabetici au o incidenţă crescută a anumitor tipuri de infecţii, iar apărarea lor antiinfecţioasă este, adesea, vulnerabilă.
Într-adevăr, întregul organism este îmbol-năvit de DZ.
Pentru a ne face o imagine asupra uriaşelor sume cheltuite pentru DZ şi complicaţiile sale, redăm în Tabelul 2 o statistică publicată de ADA şi care se referă la anul 2002.
În continuare, vom prezenta câteva date orientative, referitoare la aceste perturbări, urmând ca descrierea lor amănunţită să fie făcută în capitolele ulterioare.
1.1. Complicaţiile microvasculare ale DZ
1.1.1. Retinopatia diabetică
S-ar putea ca retinopatia diabetică (RD) să fie cea mai frecventă complicaţie microvasculară a DZ. Numai în Statele Unite, ea este responsabilă pentru circa 10000 de noi cazuri de orbire, în fiecare an. Riscul de apariţie a RD, cât şi a celorlalte perturbări microangiopatice, depinde atât de durata, cât şi de severitatea hiperglicemiei. În cazul DZ tip 2, după cum a demonstrat United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS), producerea RD depinde foarte mult şi de factorul hipertensiune arterială (HTA). Majoritatea pacienţilor cu DZ tip 1 dezvoltă RD, în primii 20 de ani de evoluţie, la cei cu DZ tip 2,
Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat:ţiile cronice ale diabetului zaharat:generalităţi, sistematizare, patogenie
Dan Cheţa, Andrada Mihai
1. Aspecte generale şi sistematizare
1.1. Complicaţiile microvasculare ale diabetului zaharat
1.2. Complicaţiile macrovasculare ale diabetului zaharat
2. Patogenia principalelor complicaţii cronicecomplicaţii croniceţii cronice2.1. Mecanismele esenţiale ale complicaţiilor microvasculare
2.2. Mecanismele esenţiale ale bolii macrovasculare
2.3. Concepte unificatoare
22 • Dan Cheţa, Andrada Mihai
această complicaţie putând să debuteze chiar cu aproximativ 7 ani înaintea diagnosticării clinice a DZ.
Clasificată, în genere, ca fiind de tip back-
ground sau proliferativă, este foarte important să existe o înţelegere unanimă a criteriilor de încadrare, în funcţie de care examinatorul stabileşte diagnosticul şi recomandă terapia (vezi capitolul ,,Retinopatia diabetică”).
1.1.2. Nefropatia diabetică (boala renală
diabetică)
Se apreciază că 25-50% dintre pacienţii diabetici dezvoltă nefropatie diabetică (ND) sau boală renală diabetică (termen mult folosit în prezent) şi necesită dializă ori transplant renal. Mortalitatea, de toate cauzele, a bolnavilor cu ND este de 20-40 de ori mai mare decât la aceia la care această complicaţie lipseşte. Se mai cunoaşte şi că ND este cea mai comună etiologie
Tabelul 1. O listă a complicaţiilor cronice ale DZ (vezi capitolele respective)
Tabelul 2. Cheltuieli de sănătate produse prin DZ şi complicaţiile sale (milioane dolari, SUA, 2002)
���� ����������� �������
������������������
�������������� ������������
����������� �
��������
��������������
�����������������
�����������
��������������������
���������������
��������������
��������
����������
������������
������� �����
�����������������������������������������
�������
����������
�����������������
�������������������
��������������������� ������!
�"������������������������������
��#���������������
���������
���������
$������� �� $��������%��������
�"������������������ ������������������������
���������������&���
��������������
����������� ����� ����
�������������� ��������� �����
����� ������������������ ������������ ��
���� ���������� ����� ���������������������� ���
���� ����������� �� ������ ������� ������
��������������� ��������
� !� "
�!#$%
"!"�""#!&�&
"!%#'$�&
$�� "%
$$!('"
���� ������
23• Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat: generalităţi, sistematizare, patogenieţiile cronice ale diabetului zaharat: generalităţi, sistematizare, patogenie
a insuficienţei renale terminale (IRT), în SUA şi în Europa de Vest.
Există deosebiri semnificative, în ceea ce priveşte ND, între DZ tip 1 şi DZ tip 2. Circa 50% dintre pacienţii cu DZ tip 1 şi nefropatie clinică dezvoltă IRT în următorii 10 ani, iar mai mult de 75%, în 20 de ani. Bolnavii cu DZ tip 2 prezintă o rată de progresie mult mai lentă, de la microalbuminurie la insuficienţă renală: după 20 de ani, numai 20% din aceştia progresează către IRT. Totuşi, pacienţii cu DZ tip 2 furnizează majoritatea cazurilor de boală renală terminală, din cauza incidenţei şi prevalenţei superioare a acestui tip de DZ (vezi capitolul ,,Boala renală diabetică”).
1.1.3. Neuropatia diabetică
Neuropatia diabetică (NED) este definită de către ADA drept „prezenţa unor simptome şi/sau semne de disfuncţie nervoasă periferică la persoane cu DZ, după excluderea altor cauze”. Riscul de apariţie a acestei complicaţii este, de asemenea, corelat cu magnitudinea şi durata hiperglicemiei. O parte dintre subiecţi posedă unele elemente genetice de predispoziţie.
Mai mult de 80% dintre amputaţiile mem-brelor inferioare, la pacienţii diabetici, au la bază NED. Iată de ce este extrem de important pentru clinicieni să cunoască în amănunţime manifestările, frecvenţa şi terapia acestei entităţi (vezi capitolul ,,Neuropatia diabetică”).
1.2. Complicaţiile macrovasculare ale
DZ
Riscul oricărui subiect de a dezvolta boli cardiovasculare majore este mult mai mare la subiecţii cu DZ, în comparaţie cu nediabeticii, patologia cardiovasculară fiind prima cauză de mortalitate pentru ambele tipuri de DZ.
Pe de altă parte, această patologie determină majoritatea cheltuielilor asociate cu DZ. Legătura practică şi teoretică atât de strânsă între DZ şi patologia cardiovasculară stă la baza definirii unui nou domeniu medical: diabetocardiologia.
Cu toate că mecanismul precis prin care DZ sporeşte probabilitatea de formare a plăcii aterosclerotice nu este total cunoscut, asocierea dintre cele două fenomene este profundă.
1.2.1. Boala coronariană
Largi studii epidemiologice au arătat că riscul de boală coronariană (BC) este crescut de 2-4 ori la pacienţii diabetici, comparativ cu subiecţii nediabetici, incidenţa şi prevalenţa ei fiind influenţate de sex, durata DZ, gradul de control metabolic, tipul DZ, bolile asociate (dislipidemie, HTA etc.), ca şi de mulţi alţi factori.
Relaţia dintre DZ şi BC a fost minuţios studiată, în ceea ce priveşte mortalitatea. O constatare importantă este aceea că riscul de deces cardiovascular la pacienţii diabetici, fără infarct miocardic în antecedente, este comparabil cu acela al pacienţilor nediabetici, care au avut deja un infarct (Haffner şi colab., 1998).
Actualmente, DZ este larg recunoscut drept un echivalent de boală coronariană.
1.2.2. Arteriopatia periferică
Riscul de apariţie a arteriopatiei diabetice (AD) este de 2-4 ori mai mare, la subiecţii diabetici, decât la non-diabetici. Pe de altă parte, prezenţa DZ determină modificări în natura arteriopatiei: aşa, de pildă, pacienţii cu DZ înregistrează, mai frecvent, ocluzii arteriale infrapopliteale (arteriopatie distală) şi calcificări vasculare. Reamintim că, în toate regiunile globului, numărul de amputaţii continuă să fie exagerat.
1.2.3. Boala cerebro-vasculară
Se estimează că riscul de stroke este crescut cu 150-400% la persoanele cu DZ, faţă de cele nediabetice, controlul glicemic deficitar sporind acest risc.
2. Patogenia principalelor complicaţiicomplicaţiiţii cronice
Deşi mecanismele implicate în producerea complicaţiilor cronice ale DZ sunt cercetate din ce în ce mai amănunţit, în zilele noastre, ele nu sunt lămurite, încă, pe deplin. Acesta este motivul fundamental pentru care soluţiile terapeutice nu sunt, nici ele, atât de eficiente, pe cât ar dori pacienţii şi medicii.
24 • Dan Cheţa, Andrada Mihai
2.1. Mecanismele esenţiale ale compli-
caţiilor microvasculare
Microvasele (arteriole, capilare şi venule) diferă, semnificativ, de macrovase, în raport cu arhitectura şi componentele celulare. Cea mai importantă modificare structurală a microvaselor diabetice, incluzând arteriolele din glomeruli, retină, miocard, piele şi muşchi, este îngroşarea membranei bazale. Acest proces alterează funcţia vasculară şi induce probleme clinice, cum sunt creşterea tensiunii arteriale, hipoxia tisulară şi încetinirea procesului de vindecare a plăgilor.
Unele perturbări în funcţia microcirculaţiei în DZ pot apărea chiar înainte de debutul hiperglicemiei propriu-zise. Totuşi, numeroase studii internaţionale, cum sunt Diabetes Control
and Complications Trial (DCCT) pentru DZ tip 1 şi United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS) pentru DZ tip 2, au stabilit că hiperglicemia este cauza iniţiatoare a lezării ţesuturilor la diabetici (Figura 1). Acest fenomen este modulat atât de determinanţi genetici ai susceptibilităţii individuale, cât şi de factori acceleratori independenţi, precum HTA şi hiper-lipidemia.
Corelaţia dintre valorile glicemice şi debutul şi progresia bolii microvasculare necesită o explicaţie moleculară. În acest sens, au fost sugerate multiple mecanisme cu
privire la patogeneza complicaţiilor diabetice microvasculare. O enumerare mai recentă este prezentată în Tabelul 3.
2.1.1. Flux crescut pe calea poliol
Enzima aldozo-reductază reduce glucoza la sorbitol, iar sorbitol-dehidrogenaza oxi- dează sorbitolul la fructoză. Hiperglicemia activează calea aldozo-reductazei, în primul rând printr-o acţiune de masă. S-a sugerat că activarea căii poliol poate produce o alterare vasculară prin diferite modalităţi: injurie osmo- tică prin acumularea de sorbitol; supraconsu- marea de NADPH, ce reduce activitatea eNOS, cu producţie redusă de oxid nitric în vasculari- zaţie, iar un raport NADPH/NAD+ mărit ar putea, de asemenea, agrava stresul oxidativ şi scădea activitatea Na+-K+-ATP-azei.
2.1.2. Creşterea activităţii căii hexoz-
aminei
Când glucoza este crescută în celulă, cea mai mare parte este metabolizată prin glicoliză: mai întâi la glucozo-6-fosfat, apoi la fructozo-6-fosfat ş.a.m.d. Totuşi, o cantitate de fructozo-6-fosfat este deviată de la calea glicolitică spre calea hexozaminei, fiind convertită la glucozamino-6-fosfat cu ajutorul enzimei glutamino-fructozo-6-fosfat-aminotransferazei (GFAT).
Figura 1. Rolul central al hiperglicemiei în lezarea tisulară la subiecţii cu DZ (după Brownlee, 2005)
FACTORI GENETICI
Modific!ri acute repetate în metabolismul
#i func"ia celular!
HIPERGLICEMIE LEZARE TISULAR"
Modific!ri cumulative pe termen lung în
macromoleculele stabile
FACTORI ACCELERATORI
INDEPENDEN#I
25• Complicaţiile cronice ale diabetului zaharat: generalităţi, sistematizare, patogenieţiile cronice ale diabetului zaharat: generalităţi, sistematizare, patogenie
Glucozamino-6-fosfatul este apoi transfor-mat în uridin-difosfat-N-acetil glucozamină (UDPG1cNAc), o moleculă ce se ataşează la resturile de serină şi treonină ale diferiţilor factori de transcripţie, ceea ce se soldează cu modificări patologice ale expresiei genice.
2.1.3. Activarea protein-kinazei C (PKC)
Valorile ridicate ale glucozei din celule induc sinteza crescută a unei molecule, denumite diacilglicerol, care este un cofactor activator critic pentru izoformele PKC (-β, -δ, -α). În mod particular, producţia mărită a izoformei PKC-β a fost incriminată în exprimarea exage- rată a factorului de creştere endoteliovascular (VEGF), cu angiogeneză aberantă şi permea- bilitate vasculară perturbată, în augmentarea nivelurilor de PAI-1, NF-kB şi TGF-β, în activitatea redusă a eNOS şi crescută a endote- linei 1 (ET-1), toate contribuind la dezvoltarea complicaţiilor diabetice.
2.1.4. Formarea produşilor finali de glicare
avansată (AGEs)
Reacţiile non-enzimatice dintre zaharurile reducătoare, sau oxaldehide, şi grupările aminice de pe proteine şi lipide conduc la formarea produşilor finali ai glicării avansate (AGEs). Trei mecanisme sunt responsabile pentru apariţia diacarbonililor reactivi (precursori AGE):
1. oxidarea glucozei, pentru a produce gli-oxal;
2. degradarea produşilor Amadori;3. metabolismul aberant al intermediarilor
glicolitici, la metilglioxal.AGEs reprezintă biomolecule heterogene
modificate intracelular şi extracelular. Proteinele circulante modificate se pot lega de receptorii AGE (RAGE), îi pot activa, inducând, astfel,
producerea de citokine inflamatorii şi factori de creştere.
2.1.5. Calea poli (ADP-ribozo) polimerazei
(PARP)
PARP a fost identificată în structurile celu-lelor endoteliale şi în nervi, fiind implicată în glucotoxicitate. PARP este o enzimă nucleară strâns asociată cu stresul nitrozooxidativ; radi-calii liberi şi oxidanţii stimulează activarea ei. Datele recente sugerează că PARP, pe de o parte, cauzează şi, pe de altă parte, este activată de stresul oxidativ. PARP acţionează prin clivarea nicotinamid-adenin-dinucleotidului (NAD+), la nicotinamidă şi rezidii de ADP-riboză, producând depleţie de NAD+, modificări în expresia genică şi alte tulburări. În acelaşi timp, PARP generează polimeri de ADP-riboză, care, în continuare, pot bloca activitatea unei enzime glicolitice cheie, şi anume glicerolaldehid-3-fosfat-dehidrogenaza (GADPDH).
2.1.6. Stresul oxidativ şi apoptoza
Hiperglicemia poate induce stres oxidativ prin mai multe mecanisme. Căile poliol, hexoz-aminei, PKC, AGEs şi PARP contribuie la lezarea vasculară şi neuronală. Generarea spe-ciilor reactive de oxigen (ROS) şi stresul oxidativ crescut sunt esenţiale pentru multiplele perturbări vasculare din DZ, precum disfuncţia endotelială, modificările de permeabilitate vasculară, indu-cerea adeziunii leucocitare, apoptoza dependentă de tipul celular, anomalii în reglarea ciclului celular vascular, tonus vasomotor alterat şi altele.
Există tot mai multe dovezi că mediul hiperglicemic, cuplat cu un aport de sânge com-promis, supraîncarcă posibilităţile metabolice ale mitocondriilor, producând stres oxidativ. Lezarea
Tabelul 3. Mecanisme implicate în vasculopatie şi NED (sinteză după mai mulţi autori)
! Flux crescut pe calea poliol
! Flux crescut pe calea hexozaminei
! Calea proteinkinazei C (PKC)
! Formarea de produ!i finali ai glic"rii avansate (AGEs)
! Calea poli (ADP-ribozo) polimerazei
! Stresul oxidativ !i apoptoza
! Inflama#ia
! Expresia !i ac#iunea mediatorilor vasculari