UNIVERSITATEA DIN ORADEA
FACULTATEA DE MEDICIN Ă ŞI FARMACIE
COCOI IOAN D ĂNUł
TEZĂ DE DOCTORAT
-REZUMAT –
Conducător ştiin Ńific:
Prof.dr. AUREL LAZ ĂR
2006
1
UNIVERSITATEA DIN ORADEA
FACULTATEA DE MEDICIN Ă ŞI FARMACIE
COCOI IOAN D ĂNUł
„ VALOAREA CARVEDILOLULUI SI TRIMETAZIDINEI IN
TRATAMENTUL INSUFICIENTEI CARDIACE DIN
CARDIOMIOPATIA DILATATIVA „
TEZĂ DE DOCTORAT
PENTRU OBłINEREA TITLULUI ŞTIIN łIFIC DE DOCTOR ÎN ŞTIIN łE
MEDICALE
Domeniul MEDICIN Ă
Specialitatea CARDIOLOGIE
Conducător ştiin Ńific:
Prof.dr. AUREL LAZ ĂR
2
CUPRINS
Consideratiuni generale........................................................................................……… 3
Studiu I – Efectele clinice ale tratamentului cu Carvedilol comparativ cu
Metoprolol în insuficienŃa cardiacă cronică din cardiomiopatia dilatativă …....7
Studiu II – Efectele tratamentului cu Carvedilol asupra performanŃei sistolice
a ventriculului stâng în insuficienŃa cardiacă cronică din cardiomiopatia
dilatativă comparativ cu Metoprololul .............................................……....... 27
Studiul III – EficienŃa tratamentului (metabolic) cu Trimetazidină şi Carvedilol în
insuficienŃa cardiacă cronică din cardiomiopatia dilatativă ...............…….... 36
Concluzii generale …………………………………………………………………....52
Bibliografie selectiva.......................................................................................…….......55
3
CONSIDERATIUNI GENERALE
Cercetarea fundamentală în ştiinŃa medicinii a luat un avânt nebănuit în ulti-
mele decenii, iar introducerea calculatorului şi ciberneticii a determinat o răspândire atât
de rapidă prin internet a descoperirilor şi experienŃelor medicale încât orice medic poate
avea acces la aceste noutăŃi, anulându-se handicapul imposibilităŃii de obŃinerea infor-
maŃiei medicale bibliografice. Aşadar accesându-se pe internet orice temă de interes se
pot obŃine o seamă de informaŃii aducând la zi cele mai valoroase producŃii din practica
medicală şi aceasta este de fapt marea provocare. Am început aşadar după ce am primit
o temă de cercetare compatibilă cu posi-bilităŃile spitalului unde lucrez să caut
bibliografia necesară accesând pe internet titlurile dorite fundamentării teoretice a
lucrării. Volumul mare de bibliografie mi-a dat posibilitatea să selectez din cele mai
recente apariŃii ale cercetării în domeniu precum şi din mulŃimea de trialuri şi
comunicări de la diverse congrese de specialitate din lumea medicală şi astfel am
obŃinut modelele de comparaŃie pentru desfăşurarea lucrării, dar şi de analiză a
rezultatelor obŃinute.
Programul meu s-a desfăşurat pe intervalul de 5 ani, iar în acest timp am se-
lectat 142 de bolnavi din care am alcătuit trei loturi: primele 2 din câte 50 de bolnavi,
iar al trei-lea din 42 de bolnavi. Deşi momentul incorporării în loturile de studiu a fost
diferit, fiecare bolnav în parte a fost urmărit şi tratat 12 luni după acelaşi protocol cu
evaluări periodice la 3, 6, 9 şi 12 luni, ultima examinare fiind cea de bilanŃ general.
Orice alte evenimente din evoluŃia pacienŃilor au fost examinate şi evaluate în context.
Acest larg intreval de timp mi-a permis să colaborez cu medicii de familie a bolnavilor
ca m-au ajutat la supravegherea clinică, respectarea programului şi planului de tratament
ambulator, precum şi cu medicii de specialitate din diversele instituŃii clinice unde au
fost internaŃi în acest interval unii din pacienŃi, cum este Institutul Inimii Cluj, Clinica I
Medicală Cluj, Spitalul Clinic JudeŃean Târgu Mureş. Pe perioada spitalizării în aceste
instituŃii s-a respectat pe cât a fost posibili, în funcŃie de starea clinică a bolnavului tra-
tamentul cu cele trei substanŃe medicamentoase din programul de studiu, precum şi do-
zele aferente etapei de cercetare.
Tema lucrării este „Valoarea Carvedilolului şi Trimetazidinei în tratamentul in-
suficienŃei cardiace cronice din cardiomiopatia dilatativă”. Lucrarea a fost structurată în
două părŃi. Prima parte cuprinde 4 capitole.
4
În capitolul I am prezentat date despre etiopatogenia şi epidemiologia cardio-
miopatiei dilatative, mecansimele care o determină, date despre posibilităŃile noi de dia-
gnostic şi prognostic, precum şi aprecieri asupra claselor de agenŃi terapeutici folosiŃi la
ora actuală.
În capitolul II am dezbătut mecanismele care duc la insuficienŃa cardiacă cro-
nică sub raport hemodinamic, metabolic şi funcŃional. Metabolismul miocardic şi tulbu-
rările acestuia, mecansimele prin care este determinat, hemodinamica şi instalarea insu-
ficienŃei cardiace, modul de influenŃare a evoluŃiei prin intermediul medicaŃiei metabo-
lice sunt dezbătute mai pe larg în acest capitol.
Capitolele III, IV cuprind date de ordin farmacologic şi clinic despre Carvedilol
şi Trimetazidină. Partea a doua a lucrării cuprinde observaŃiile clinice personale, studiul
efectelor medicamentelor aplicate şi analiza rezultatelor obŃinute. După ce am studiat cu
atenŃie materialul bibliografic cu privire la mulŃimea de studii clinice şi trialuri de mare
întindere populaŃională privitor la patologia cardiomiopatiei dilatative şi insuficienŃei
cardiace cronice am observat că nici într-un studiu nu s-a folosit combinaŃia Carvedilol
cu Trimetazidină, deşi fiecare în parte au fost studiate şi dovedite ca fiind de mare va-
loare terapeutică în insuficienŃa cardiacă cronică din cardiomiopatia dilatativă.
Ca rezultat a aplicării tratamentului cu Carvedilol în monoterapie sau combinat
cum au fost trialurile COPERNICUS, CAPRICORN, COMET ca să menŃionez doar câteva
sau studii privitoare la aplicarea în terapeutică a Trimetazidinei ca monoterapie sau sub
formă combinată cu Metoprolol, Diltiazem, nitraŃi cu activitate prelungită, utilizaŃi în
studii de mare întindere, precum au fost cele din Polonia, Republica Cehă, Ungaria am
ales tratamentul combinat Carvedilol cu Trimetazidină, modelul de lucru, respectiv
studiul clinic şi observaŃia individuală a pacienŃilor, analiza de etapă a rezultatelor şi
bilanŃul final care este prezentat în cele trei capitole finale cu concluzii la fiecare capitol
în parte.
Criteriile clinice de evaluare a rezultatelor tratamentului cu Carvredilol compa-
rativ cu Metoprololul sunt tratate în studiul I din partea a doua a lucrării şi care are va-
loare foarte mare ca interpretare a efectelor terapeutice, ele sunt expimate în tabelele şi
figurile alăturate textului. Criteriile de evaluare a performanŃei sistolice a miocardului la
Carvedilol comparativ cu Metoprololul şi de influenŃarea insuficienŃei cardiace sunt de
asemenea exprimate şi analizate în studiul II din partea a doua.
Efectele clinice şi performanŃa miocardică sub tratamentul combinat Carvedilol
cu Trimetazidină sunt analizate în studiul III din partea a doua, unde sunt prezentate şi
5
tabelele comparative a parametrilor principali cu rezultatele finale după tratament. Din
acestea rezultă valoarea de incontestat asocierii celor două substanŃe în tratamentul cro-
nic al insuficienŃei cardiace din cardiomiopatia dilatativă.
Autorul
6
Abrevieri
C = Carvedilol
Db = debutul
DTDVS = diametrul telediastolic al ventriculului stâng
Fn = finalul
FEVS = fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng
I.C/D = indicele cardio-toracic
M = Metoprolol
PPVS = peretele posterior al ventriculului stâng
SIV = septul interventricular
T = Trimetazidină
VTDVS = volumul telediastolic al ventriculului stâng
VTSVS = volumul telesistolic al ventriculului stâng
* În tabelele din cele trei studii rezultatele finale figurează în aceleaşi casete cu
rezultatele din debutul studiului, dar scrise cu cifre şi litere boldate.
7
STUDIUL I
EFECTELE CLINICE ALE TRATAMENTULUI CU CARVEDILOL
COMPARATIV CU METOPROLOL ÎN INSUFICIEN łA
CARDIAC Ă CRONICĂ DIN CARDIOMIOPATIA DILATATIV Ă
MOTIVA łIA STUDIULUI
După cum rezultă din descrierea profilului farmacologic şi apoi din studiile
clinice ale marilor trialuri efectuate în diferite Ńări, Carvedilolul are însuşiri cu totul par-
ticulare determinate de proprietăŃile sale de blocant a receptorilor adrenergici beta1,
beta2 şi alfa1, alături de alte efecte metabolice care-l fac extrem de atrăgător pentru prac-
tica tratamentului în insuficienŃa cardiacă.
Cum teoretic orice boală cardio-vasculară în evoluŃia sa poate sfârşi prin insu-
ficienŃă cardiacă, atunci ne dăm seama de potenŃialul extensiei acestei boli şi nevoia su-
pravegherii şi terapiei ei.
Sub raportul epidemiologic există o mulŃime de studii cu privire la prevalenŃa
şi incidenŃa insuficienŃei cardiace în populaŃia generală. Între studiile fundamentale-
prospective cu privire la bolile cardio-vasculare – studiul Framingham trebuie neapărat
subliniat (224) pentru fondul de date informative ce-l furnizează. William B. Kannel
arată analizând studiul de mai sus că primele cauze etiologice ale insuficienŃei cardiace
în SUA sunt în ordinea prevalenŃei acestora: boala arterială coronariană asociată cu hi-
pertensiunea arterială în procentaj de 40%,egal pentru bărbaŃi şi femei,a 2-a ar fi hiper-
tensiunea arterială 37% pentru femei şi 30% pentru bărbaŃi, boala arterială coronariană
19% pentru bărbaŃi şi 7% pentru femei şi insuficienŃa cardiacă cronică în afara bolii ar-
teriale coronariene şi hipertensive respectiv idiopatică în procent de 15% la femei şi
11% la bărbaŃi.
IncidenŃa insuficienŃei cardiace în funcŃie de vârstă şi sex raportat în acelaşi
context la 1000 de subiecŃi populaŃie (William D. Kannel) se prezintă conform tabelului
de mai jos:
8
45-56 55-64 65-74 75-84 85-94 Femei 1 3 6 13 28 BărbaŃi 2 5 9 17 31
de unde rezultă că incidenŃa creşte exponenŃial cu vârsta şi că este sensibil mai mare la
bărbaŃi decât la femei.
Mergând mai departe cu evaluările acestui fenomen, autorul constată că mor-
talitatea creşte cu 27 procente la fiecare decadă după 60 ani la bărbaŃi şi cu 61 procente
cu fiecare decadă după 60 de ani la femei, fenomen pentru care nu avem suficient de
consistente explicaŃii.
Acelaşi fenomen urmărit pe o perioadă de 25 de ani se constată că are tendinŃă
de staŃionare.
În vreme ce numărul insuficienŃelor cardiace cronice creşte (legat de creşterea
speranŃei de viaŃă) prin boala coronariană a cărei incidenŃă creşte cu vârsta, la fel boala
hipertensivă, scad cauzal procentual cele idiopatice genetice şi metabolice, probabil
datorită evoluŃiei terapiei specifice.
George C. Sutton şi colaboratorii prezentând pentru Europa în diferite Ńări pre-
valenŃa pe etiologii a insuficienŃei cardiace cronice menŃionează pe primele trei poziŃii
cea coronariană sau ischemică, hipertensivă fiecare în individual şi locul trei de aso-
cierea lor.
Cât priveşte prevalenŃa în funcŃie de vârstă autorul observă la o populaŃie din
nord-vestul Londrei, de aproximativ 30204 pacienŃi o medie de 3,8 cazuri la 1000 de
pacienŃi din care 0,6 la 1000 pacienŃi în vârstă de până la 65 de ani şi de 28 cazuri la
populaŃia de peste 65 de ani, în vreme ce în nordul Italiei prevalenŃa insuficienŃei
cardiace cronice este mai omogenă, fiind 3,6 procente între 65-69 ani, de 11,1 procente
la cei cuprinşi între 75-79 ani şi de 14,1 procente la peste 80 de ani.
În Ńara noastră, după aprecierile unor autori (73), numărul cazurilor de insu-
ficienŃă cardiacă cronică pe fond de cardiomiopatie dilatativă este cuprins între 100000
şi 200000 pe an. PrevalenŃa este cuprinsă între 0,2-0,5 procente în populaŃia generală,
iar raportul în legătură cu vârsta este de 1% la populaŃia cuprinsă între 50-59 de ani şi
10% la populaŃia de peste 80 de ani.
Mortalitatea globală prin insuficienŃa cardiacă cronică şi cardiomiopatia dila-
tativă este de 10% în primul an şi de 50% după 5 ani de evoluŃie.
9
Spitalizarea este în medie una pe an pentru fiecare bolnav cu insuficienŃă car-
diacă în cadrul cardiomiopatiei dilatative, cu o durată medie de spitalizare de 1,5 la 4
zile.
În judeŃul BistriŃa-Năsăud la populaŃia din care face parte şi grupul nostru de
studiu, datele statistice cu privire la cardiomiopatia dilatativă arată astfel: prevalenŃa în
2002 a fost de 3,13 la suta de mii de locuitori, în 2003 a fost de 4,38 la suta de mii de
locuitori, în 2004 a fost de 6,40 la suta de mii de locuitori.
SCOPUL STUDIULUI
Este acela de a urmări efectele clinice şi eficienŃa terapeutică comparativă a
Carvedilolului cu Metoprololul în insuficienŃa cardiacă cronică din cardiomiopatia
dilatativă şi exprimată prin criterii obiective uşor accesibile de evaluat.
CRITERII DE INCLUDERE ÎN STUDIU
- bolnavii trebuie să fie încadrabili în clasa funcŃională NYHA II-IV a in-
suficinŃei cardiace funcŃionale
- fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng sub 40%;
- să nu prezinte patologie asociată la care tratamentul cu beta-blocante sete
contraindicat (astm bronsic sever, BNS, BAVgr II si III, boala vasospastica periferica
severa);
- să nu fie sub tratament cu beta-blocante sau să fi utilizat beta-blocante cu mai
puŃin de 6 săptămâni înaintea încorporării în studiile de faŃă;
-să nu prezinte elemente clinice de insuficienŃă cardiacă severa cu semne de staz
pulmonară sau sistemica dependenti de agenti inotropi perfuzabili;
-să fie stabili hemodinamic (frecventa cardiaca egala sau peste 80 batai/minut in
repaus, TA sistolica peste 100mmHg).
CRITERII DE EVALUARE A TRATAMENTULUI :
- frecvenŃa cardiacă;
- tensiunea arterială sistolică;
- tulburările de ritm cardiac;
10
- evaluarea pe clase NYHA;
- insuficienŃa mitrală funcŃională;
- raportul cardio-toracic;
- testul de mers 6 minute.
-numarul de spitalizari si mortalitatea in anul de studiu.
MATERIAL ŞI METOD Ă
Pe parcursul a 5 ani (februarie 1999-septembrie 2004) am urmărit şi
selecŃionat două loturi a câte 50 de pacienŃi care sunt omogene sub raportul mediei de
vârstă şi reprezentare pe sexe. ToŃi bolnavii au fost diagnosticati cu cardiomiopatie
dilatativa in stadiul de insuficienta cardiaca cronica şi fiecare în parte a fost spitalizat şi
investigat cel puŃin o dată în clinici de specialitate precum: Institutul Inimii Cluj-
Napoca, Clinica Medicală I secŃia de cardiologie Cluj-Napoca, Clinica de Cardiologie a
Spitalului JudeŃean Târgu Mureş, secŃia de cardiologie a Spita-lului JudeŃean BistriŃa-
Năsăud. Diagnosticul o dată elaborat şi tratamentul stabilit la externarea bolnavilor au
constituit elementele esenŃiale ale demarării studiilor noastre.
Lotul I format din 50 de pacienŃi au primit pe lângă tratamentul clasic al insu-
ficienŃei cardiace cronice ca substanŃă de studiu Carvedilolul, iar al doilea lot format tot
din 50 de pacienŃi ca martori în evaluare comparativă au primit Metoprolol pe langa
tratamentul clasic al insuficientei cardiace cronice.
La Carvedilol s-a început cu doza de 2x3,125 mg/zi, doză care se dubla după
un intreval de 14 zile de tratament la 2x6,250 mg/zi, 2x12,50 mg/zi până la doza Ńintă de
2x25mg/zi. La Metoprolol tratamentul a început de la doza de 2x6,250mg/zi cu dubla-
rea dozei tot la 14 zile la 2x12,50 mg/zi până la doza Ńintă de 2x50 mg/zi. Începutul tra-
tamentului cu substanŃele de studiu s-a efectuat în secŃia de spital sub supraveghere pen-
tru fiecare bolnav în parte, ocazie cu care s-a făcut şi instruirea modului de tratament în
continuare, cerându-li-se acceptul să participe la studiu pentru a respecta disciplina şi
metodologia studiului. La debutul studiului, pacientii celor doua loturi au fost examinati
clinic si paraclinic, iar valorile parametrilor propusi spre urmarire si analiza au fost
notati in fise personale ca valori la debut dupa care s-a demarat tratamentul. Pacientii au
fost reexaminati la 3, 6, 9 luni, inregistrandu-se rezultatele de etapa. La 12 luni s-a facut
evaluarea finala iar valorile parametrilor urmariti s-au notat in fise personale ca “valori
la final”. Frecventa cardiaca si tensiunea arteriala au fost masurate in repaus si
11
clinostatism respectand normele impuse in ceea ce priveste conditiile pentru pacient,
echipament si tehnica de masurare. Insuficienta mitrala a fost evaluata prin metode
ecocardiografice Doppler pulsat, continuu si color. Testul de mers 6 minute s-a efectuat
dupa urmatorul protocol: fiecarui pacient i s-a cerut sa mearga timp de 6 minute pe un
plan plat si s-a notat distanta parcursa in intervalul de timp; s-a luat in calcul
posibilitatea unor perioade de oprire iar ritmul de mers nu a fost impus, viteza de mers
fiind aleasa de fiecare pacient.
Repartizarea pe grupe de vârstă, sex, precum şi pe etiologie se prezintă
conform tabelului de mai jos:
- lotul cu Carvedilol
grupa de vârstă 29-39 ani 40-50 ani 51-60 ani peste 60 ani Total/procentul bărbaŃi 4 9 14 7 34/ 68% femei 2 7 5 2 16/ 32%
Media de varsta: 53,7 ani
- lotul cu Metoprolol
grupa de vârstă 25-39ani 40-50 ani 51-60 ani peste 60 ani Total/procentul bărbaŃi 5 8 12 6 31/ 62% femei 3 7 6 3 19/ 38%
Media de varsta: 51,6 ani
Etiologia cardiomiopatiei dilative: Dacă media de vârstă a bolnavilor cuprinşi în loturile tratamentului cu insufi-
cienŃă cardiacă cronice este mai joasă, aceasta în parte poate fi explicată prin natura
etiologiei insuficienŃei cardiace. Raportul dintre diferitele etiologii în cadrul lotului cu
Carvedilol a fost mult în favoarea celei ischemice, care este în directă legătură cu pro-
cesele aterosclerotice. Dar şi în cazul lotului cu Metoprolol numărul de insuficienŃe car-
diace cronice de etiologie ischemică a fost aproape dublu faŃă de cea nonischemică. Ob-
servaŃia ce dorim s-o facem este că alimentaŃia din zona noastră de studiu este mai bo-
gată în grăsimi şi hidraŃi de carbon pe de o parte, generatoare a procesului ateros-
clerotic, iar pe de altă parte datorită puterii scăzute economice tratamentele preventive
cu statine ale aterosclerozei sunt mult mai scăzute numeric. Acestea înclină balanŃa în
favoarea coborârii vârstei de manifestare clinică a aterosclerozei cu consecinŃele sale.
12
Etiologia în lotul cu Carvedilol : - ischemică – 27 bolnavi
- nonischemică – 14 bolnavi
- idiopatică – 3 bolnavi
- etanolică – 6 bolnavi
Etiologia în lotul cu Metoprolol: - ischemică – 25 bolnavi
- nonischemică – 14 bolnavi
- idiopatică – 4 bolnavi
- etanolică – 7 bolnavi
În Ńările mult mai bogate decât a noastră, condiŃia socială şi conştiinŃa unei ali-
mentaŃii mai puŃin generatoare de ateroscleroză, precum şi puterea de a procura trata-
mente eficiente în acelaşi sens, cum ar fi statinele, este mai crescută şi au împins vârsta
manifestărilor naturale ale evoluŃiei clinice a aterosclerozei spre mai târziu. Analiza
comparativa a rezultatelor obtinute s-a facut pe de o parte intre valorile de debut si
valorile finale ale parametrilor propusi pentru fiecare lot in parte, iar pe de alta parte s-
au comparat rezultatele intre cele doua loturi.
Din punct de vedere statistic, in studiul rezultatelor pentru parametrii: frecventa
cardiaca, TA sistolica si indicele cardiotoracic, s-a folosit testul Z de comparare a
mediilor a doua esantioane cu variatii cunoscute si egale, esantioanele indeplinind
conditiile de aplicare a acestui test; s-a folosit o abatere standard corespunzatoare
frecventei cardiace σ= 4,46 ; pentru indicele cardiotoracic σ=0,027 iar pentru TA
sistolica,σ=6,8. In cazul parametrilor : ritm cardiac, insuficienta mitrala functionala,
insuficienta cardiaca pe clase NYHA, testul de mers 6 minute, esantioanele au indeplinit
conditiile de aplicare a testului T(Student) de comparare a mediilor a doua
esantioane perechi. Pentru ambele teste, s-a folosit pragul de semnificatie α=0,05.
PREZENTAREA REZULTATELOR
Valorile de debut ale parametrilor clinici propuşi spre urmărire şi analiză de
bilanŃ sunt după cum urmează înregistrate în tabelele de la 1 la 9 comparativ cu rezul-
tatele finale înregistrate în aceleaşi tabele cu însemne boldate.
13
Tabelul 1. FrecvenŃa cardiacă: - lotul cu Carvedilol
FrecvenŃa cardiacă în bătăi pe minut
Clasa NYHA Procent
II III IV debut final 60 - 80 4 bolnavi
7 bolnavi 6 bolnavi 6 bolnavi
0 bolnavi 3 bolnavi
20% 32%
80 – 120 5 bolnavi 7 bolnavi
7 bolnavi 9 bolnavi
9 bolnavi 8 bolnavi
42% 48%
> 120 4 bolnavi 0 bolnavi
5 bolnavi 1 bolnav
10 bolnavi 3 bolnavi
38% 8%
- lotul cu Metoprolol
Clasa NYHA Procent FrecvenŃa cardiacă în bătăi pe minut II III IV debut final
60 - 80 4 bolnavi 7 bolnavi
4 bolnavi 9 bolnavi
2 bolnavi 0 bolnavi
20% 32%
80 – 120 4 bolnavi 2 bolnavi
8 bolnavi 4 bolnavi
9 bolnavi 8 bolnavi
42% 28%
> 120 2 bolnavi 2 bolnavi
6 bolnavi 3 bolnav
11 bolnavi 4 bolnavi
38% 18%
Tabelul 2. Tensiunea arterială sistolică:
- lotul cu Carvedilol
Clasa NYHA Procent Valoarea TAS în mmHg II III IV debut final
95 - 110 0 bolnavi 2 bolnavi
2 bolnavi 5 bolnavi
6 bolnavi 7 bolnavi
16% 28%
110 – 140 19 bolnavi 14bolnavi
12 bolnavi 9 bolnavi
5 bolnavi 2 bolnavi
72% 50%
> 140 1 bolnav 0 bolnavi
3 bolnavi 1 bolnav
2 bolnavi 4 bolnavi
12% 10%
- lotul cu Metoprolol
Clasa NYHA Procent Valoarea TAS în mmHg II III IV debut final
95 - 110 1 bolnav 2 bolnavi
3 bolnavi 6 bolnavi
4 bolnavi 6 bolnavi
16% 28%
110 – 140 14 bolnavi 9 bolnavi
15 bolnavi 13 bolnavi
5 bolnavi 1 bolnav
68% 46%
> 140 1 bolnav 0 bolnavi
4 bolnavi 2 bolnavi
3 bolnavi 0 bolnavi
16% 4%
14
Tabelul 3. Ritmul cardiac:
- lotul cu Carvedilol
Clasa NYHA Procent Ritmul cardiac II III IV debut final
sinusal 6 bolnavi 9 bolnavi
9 bolnavi 10 bolnavi
2 bolnavi 0 bolnavi
34% 38%
fibrilaŃie-flutter atrial 9 bolnavi 4 bolnavi
17 bolnavi 17 bolnavi
7 bolnavi 8 bolnav
66% 58%
Tulburări ale ritmului ventricular
4 bolnavi 2bolnavi
7 bolnavi 6 bolnavi
1 bolnav 1 bolnav
24% 18%
Tulburări de conducere intraventriculară
2 bolnavi 2 bolnavi
5 bolnavi 5 bolnavi
0 bolnavi 0 bolnavi
14% 14%
- lotul cu Metoprolol
Clasa NYHA Procent Ritmul cardiac II III IV debut final
sinusal 7bolnavi 6bolnavi
8 bolnavi 5 bolnavi
3 bolnavi 2 bolnavi
36% 26%
fibrilaŃie-flutter atrial 11 bolnavi 14bolnavi
18 bolnavi 19 bolnavi
3 bolnavi 3 bolnavi
64% 72%
Tulburări ale ritmului ventricular
6 bolnavi 6 bolnavi
7 bolnavi 5 bolnavi
2 bolnavi 1 bolnav
30% 24%
Tulburări de conducere intraventriculară
3 bolnavi 3 bolnavi
5 bolnavi 6 bolnavi
2 bolnavi 2 bolnavi
20% 22%
Tabelul 4. InsuficienŃei mitrală fucŃională:
- lotul cu Carvedilol
Clasa NYHA Procent Gradul de insuficienŃă mitral ă funcŃională II III IV debut final
I 0 bolnavi 2 bolnavi
3 bolnavi 4 bolnavi
1 bolnav 3 bolnavi
8% 18%
II 8 bolnavi 7 bolnavi
7 bolnavi 6 bolnavi
3 bolnavi 1 bolnav
36% 28%
III 2 bolnavi 0 bolnavi
5 bolnavi 2 bolnavi
3 bolnavi 3 bolnavi
20% 10%
- lotul cu Metoprolol
Clasa NYHA Procent Gradul de insuficienŃă mitral ă funcŃională II III IV debut final
I 2 bolnavi 5 bolnavi
3 bolnavi 3 bolnavi
2 bolnavi 2 bolnavi
14% 20%
II 6 bolnavi 4 bolnavi
8 bolnavi 6 bolnavi
3 bolnavi 1 bolnav
34% 22%
III 1 bolnav 0 bolnavi
4 bolnavi 2 bolnavi
5 bolnavi 4 bolnavi
20% 12%
15
Tabelul 5. InsuficienŃei cardiacă pe clase funcŃionale NYHA: - lotul cu Carvedilol
procent Clasa NYHA Numărul de bolnavi debut final
II 8 bolnavi 17 bolnavi
16% 34%
III 30 bolnavi 22 bolnavi
60% 44%
IV 12 bolnavi 5 bolnavi
24% 10%
- lotul cu Metoprolol
procent Clasa NYHA Numărul de bolnavi debut final
II 7 bolnavi 11 bolnavi
14% 22%
III 33 bolnavi 21 bolnavi
66% 42%
IV 10 bolnavi 7 bolnavi
20% 14%
Tabelul 6. Indicele cardio-toracic:
- lotul cu Carvedilol
0,61 (limite 0,56-0,63)
0,58 (limite 0,56-0,59)
- lotul cu Metoptolol
0,61 (limite 0,57-0,63)
0,59 (limite 0,57-0,60) Tabelul 7. Testul de mers 6 minute:
- lotul cu Carvedilol
Clasa NYHA DistanŃa în m DiferenŃa în m debut/final II 420 m
510 m 90 m
III 330 m 488 m
158 m
IV 210 m 315 m
105 m
Valoare medie 347 m 453 m
106 m
16
- lotul cu Metoprolol
Clasa NYHA DistanŃa în m DiferenŃa în m debut/final II 415 m
500 m 85 m
III 335 m 390 m
55 m
IV 215 m 298 m
83 m
Valoare medie 349 m 402 m
53 m
Tabel 8. Rata de spitalizare in anul de studiu
Lotul cu Carvedilol Lotul cu Metoprolol Rata de
spitalizare Nr bolnavi/ procent Nr bolnavi/ procent
O spitalizare 36/72% 41/82%
Doua spitalizari 22/44% 39/78%
Trei sau mai multe spitalizari
8/16% 18/36%
Tabel 9. Mortalitatea in anul de studiu
Mortalitatea
Numar de decese procent
Lotul cu Carvedilol 6 12%
Lotul cu Metoprolol 11 22%
COMENTARII ASUPRA TOLERAN łEI TRATAMENTULUI LA STUDIUL I ŞI
STUDIULUI II
ToleranŃa la tratamentul cu Carvedilol faŃă de Metoprolol a fost în general bună,
astfel că 38 bolnavi (76%) din lotul cu Carvedilol au atins doza Ńintă de 2x25 mg/zi faŃă
de 33 bolnavi (66%) a lotului cu Metoprolol.
Un numar de 4 bolnavi (8%) au prezentat scăderi semnificative ale tensiunii
arteriale sistolice la doza de 2x25 mg Carvedilol, motiv pentru care s-a menŃinut în
tratament doza imediat inferioară de 2x12,5 mg timp de încă 14 zile, apoi s-a adminis-
trat în permanenŃă dimineaŃa 25 mg şi seara 12,5 mg, formulă care a fost tolerată.
17
Un alt număr de 2 bolnavi (4%) au prezentat bradicardie sub 50 bătăi cardiace
pe minut la doza 2x12,5 mg/zi, motiv pentru care s-a trecut şi aici la doza imediat infe-
rioară, respectiv 2x6,25mg/zi. După 21 de zile această doză a fost crescuta la 12,5 mg/zi
dimineaŃa, respectiv 6,25 mg/zi seara, doze care au fost crescute la 2x12,5 mg/zi în luna
a V-a de tratament, fără să se ajungă la doza Ńintă.
Un număr de 9 bolnavi (18%) au acuzat efecte adverse precum ameŃeli,
uscăciunea gurii, alŃii congestie nazală, somnolenŃă, parestezii sau cefalee uşoară, toate
cu caracter pasager şi care nu au necesitat întreruperea tratamentului sau modificarea
dozelor. Modificările enzimelor hepatice şi leucotrombocitopenia au fost sesizate la 6
bolnavi, dar fără valori mari şi clinica bolnavilor nu a fost modificată, aspect ce ne-a
determinat să continuăm tratamentul fără modificarea dozelor.
Pe perioada anului de studiu rata internărilor în diverse secŃii de cardiologie
pentru cauze cardiovasculare a fost o singură internare la 36 de bolnavi, respectiv 72%,
două internări 22 bolnavi, respectiv 44 %, 3 sau mai multe internări 8 bolnavi, respectiv
16%.
În anul de studiu am înregistrat 6 decese (12%) la lotul cu Carvedilol din care 2
morti subite, care au făcut parte din grupa celor cu tensiunea arterială sistolică mică.
La lotul cu Metoprolol, doza Ńintă a fost atinsă la un număr de 33 de bolnavi
(66%). Un număr de 6 bolnavi (12%) au prezentat bradicardie marcată la doza de 2x25
mg/zi, motiv pentru care această doză a fost abandonată şi s-a revenit la doza imediat
inferioară 2x12,5 mg, cu care s-a continuat timp de 28 de zile cu efecte favorabile, după
care s-a reintrodus doza de 2x25 mg/zi şi care s-a menŃinut până la sfârşitul studiului
doar la 4 dintre bolnavi, în vreme ce 2 au putut să suporte doza de 50 mg dimineaŃa şi
25 mg seara.
La alŃi 2 bolnavi (4%) s-a înregistrat presiunea arterială sistolică sub 80mmHg
la doza de 2x12,5 mg/zi, motiv pentru care s-a suspendat tratamentul cu Metoprolol şi
cu toate acestea după 2 luni aceşti bolnavi au decedat în spital.
La alŃi 4 bolnavi (8%)s-a înregistrat moarte subită în primele luni ale
tratamentului. Un număr de 5 bolnavi internaŃi repetat în secŃii clinice diferite, au
decedat, ducând nu-mărul total al deceselor la lotul cu Metoprolol la 11, respectiv 22%.
Cu privire la mortalitatea înregistrată de noi în anul de studiu pe cele două lo-
turi trebuie să menŃionăm că aceste valori sunt comparabile cu a altor studii pe plan in-
ternaŃional (73) care au abordat aceeaşi patologie şi terapie. În alte studii este menŃio-
nată mortalitatea de 10% în primul an de la începutul tratamentului şi de 50% după 5
18
ani de la debutul curei de tratament cu beta-blocante în insuficienŃa cardiacă cronică din
cardiomiopatia dilatativă.
Rata spitalizării în lotul cu Metorpolol a fost în anul de studiu de 41 bolnavi
(82%) cu o singură spitalizare, 39 bolnavi (78%) cu două spitalizări, 18 bolnavi (36%)
cu 3 sau mai multe spitalizări.
Cât priveşte toleranŃa la medicament la lotul cu Metoprolol, aceasta a fost mai
slabă decât la Carvedilol. Bradicardia şi hipotensiunea au fost mai des sesizate, precum
şi oscilaŃii semnificative ale valorilor tensionale la doze relativ constante ale Metopro-
lolului cu bradicardie mai marcată, cefalee, ameŃeli trecătoare, oboseală fizică, depresie,
somnolenŃă şi reacŃii alergice fără ca să necesite întreruperea tratamentului.
ANALIZA REZULTATELOR
Este ştiut în general că pacienŃii cu insuficienŃă cardiacă cronică prezintă des-
cărcare nervoasă adrenergică mai crescută. Nivelul creşterii concentraŃiei plasmatice a
noradrenalinei din insuficienŃa cardiacă cronică se corelează direct cu severitatea dis-
funcŃiei ventriculare stângi aşa cum se poate dovedi prin nivelul crescut a presiunii din
capilarul pulmonar şi cel al depresiei indexului cardiac, dar şi cu mortalitatea cardiacă
crescută. Creşterea eliberării adrenergice la nivelul sistemului nervos central al pacien-
Ńilor cu insuficienŃă cardiacă poate declanşa tahicardie ventriculară sau chiar moarte
subită cardiacă, mai cu seamă dacă este şi o asociere ischemică (226). Cât priveşte me-
canismul creşterii noradrenalinei în insuficienŃa cardiacă severă (NYHA IV) acesta nu
este încă clarificat, este incriminată printre altele reducerea activităŃii tirozinhidroxi-
lazei care catalizează etapa limitantă de viteză a biosintezei noradrenalinei şi reducerea
vitezei cu care veziculele noradrenergice pot capta dopamina. S-a observat că la pa-
cienŃii cu cardiomiopatie dilatativă metaiodobenzilguanidina marcată cu I 131 nu este
captată normal de terminaŃiile nervoase simpatice. Prin această tehnică se pot face apre-
cieri ale tulburărilor funcŃiei adrenergice în insuficienŃa cardiacă şi relaŃia acesteia cu
tahicardia.
Cunoscându-se efectele blocante adrenergice ale Carvedilolului şi Metopro-
lolului, Toyama şi colaboratorii (213) au administrat la două grupuri de pacienŃi cu in-
suficienŃă cardiacă clasa funcŃională NYHA II-IV cele două droguri la care au asociat
metaiodbenzilguanidina au estimat nivelul absorbŃiei cardiace la începutul şi sfârşitul
studiului care a durat un an prin evaluarea deficitului total de absorbŃie al acesteia.
19
Rezultatul a arătat că absorbŃia a fost scăzută la ambele loturi faŃă de doza iniŃială (la
Carvedilol a scăzut de la 25±14 la 16±14, iar la Metoprolol a scăzut de la 27± 9 la
19±10). FracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng a crescut la Carvedilol de la 31% la 48%,
iar la Metoprolol de la 28% la 48% concomitent cu îmbunătăŃirile clasei NYHA sem-
nificativ crescute la ambele loturi. FrecvenŃa cardiacă s-a normalizat şi s-a mentinut nor-
mală concomitent cu îmbunătăŃirea simptomelor clinice. Autorii susŃin că îmbunătăŃi-
rea simptomelor şi funcŃiei frecvenŃei cardiace este legată de scăderea nivelului activi-
tăŃii sistemului nervos simpatic cardiac sub tratament cu Carvedilol dar şi cu Metoprolol
din care primul a prezentat rezultate mai bune comparativ.
Tratamentul cu Carvedilol pe termen lung reface echilibrul sistemului nervos
autonom cardiac cu diminuarea nivelului activităŃii sistemului simpatic şi activarea celui
parasimpatic, normalizând influenŃa sa asupra frecvenŃei cardiace crescute. Într-un stu-
diu făcut de Malfatto G. cu privire la efectele Carvedilolului asupra tonusului sis-
temului nervos autonom cardiac în insuficienŃa cardiacă se arată că predominenŃa frec-
venŃei cardiace înaltă ca simptom contribuie şi dezvoltă o stare de disconfort toracic în
insuficienŃa cardiacă cronică, iar Carvedilolul are importanŃă semnificativă asupra di-
minuării frecvenŃei cardiace modulând hemodinamica, fapt ce se reflectă în prelungirea
diastolei, umplerea ventriculară şi coronariană creşte, concomitent şi fluxul sanguin,
elemente ce se implică chiar şi în procesul de remodelare miocardică negativă în
context.
Urmărind comportarea frecvenŃei cardiace în cazul pacienŃilor noştri după un
an de tratament cu Carvedilol am constatat că pe lângă scăderea acesteia în procentaj
semnificativ la limite optimale, valorile nou obŃinute au devenit mai stabile decât în
lotul cu Metoprolol unde erau mai oscilante. Procentual cele mai înalte frecvenŃe car-
diace înregistrate au fost la pacienŃii cu tulburări de ritm cardiac (fibrilaŃia atrială, flutter
atrial, tulburări de ritm ventricular), iar procentajul acelora cu frecvenŃe cuprinse între
80 şi 120 bătăi pe minut a rămas apropiat faŃă de valorile din start. Scăderea frecvenŃei
cardiace la cei cu valori de peste 120 bătăi pe minut a fost cea mai importantă. Scăderile
au fost de la 38% la 8%, comparativ cu scaderea de la 38% la 18% in cazul lotului cu
Metoprolol, dovedind eficienŃa Carvedilolului asupra sistemului simpato-adrenergic.
In cazul celor cu frecvenŃă cuprinsă între 60-80 bătăi/minut a crescut de la 20% la 30%
la ambele loturi. ObservaŃiile şi rezultatele obŃinute de noi sunt comparabile cu a altor
studii publicate cu acelaşi subiect, menŃionate mai sus. Modificările frecvenŃei cardiace
20
au adus efecte benefice în economia funcŃională a miocardului cu reflectarea în evoluŃia
clinică favorabilă.
Cât priveşte valorile tensionale sistolice a bolnavilor din loturile noastre, aces-
tea au fost în general în limitele normale, cuprinse între 110 şi 140 mmHg la un număr
de 36 de pacienŃi (72% ) la lotul cu Carvedilol şi 34 pacienŃi (68%) la lotul cu Meto-
prolol. Sub 110 mmHg au fost 8 bolnavi (16%) în ambele loturi. Un număr de 6 bolnavi
(12%), respectiv 8 bolnavi (16%) au prezentat valori tensionale de peste 140 mmHg, iar
din aceştia 78% au avut cardiomiopatie etanolică. Se ştie că valoarea presiunii arteriale
sistolice scăzută în cardiomiopatia dilatativă este dată în cea mai mare măsură de forŃa
scăzută de contracŃie a miocardului şi de volumul sistolic mic. ÎmbunătăŃirea acestor as-
pecte hemodinamice duce la ascensiunea valorilor sistolice spre limitele optimale, ceea
ce este în corelaŃie cu frecvenŃa cardiacă şi fracŃia de ejecŃie ventriculară îmbunătăŃită.
Scăderea valorilor tensionale la pacienŃi cu valori mari au fost mai evidente la grupul cu
Metoprolol, respectiv de la 16% la 4%, în vreme ce la grupul cu Carvedilol aceasta a
fost nesemnificativă (12% la 10%).
Această modificare care s-ar putea datora efectului beta-blocant a celor două
substanŃe nu este relevant datorită numărului mic de pacienŃi cuprinşi în clasa respecti-
vă. Modificările presiunilor arteriale în sensul celor descrise mai sus sunt evidente şi
mai benefice la tratamentul cu Carvedilol prin corectarea diferenŃelor dintre valoarea
funcŃiei sistolice şi cea diastolică (acolo unde aceste diferenŃe au fost foarte mici), păs-
trând valoarea diastolică la nivelul iniŃial şi crescând doar valoarea sistolică prin meca-
nismul menŃionat, ceea ce se constituie în parametrii favorabili atât hemodinamic cât şi
clinic.
Cu toate efectele favorabile descrise, doar pacienŃii din lotul cu Carvedilol au
prezentat o dată cu scăderea presiunii arteriale o creştere a frecvenŃei cardiace posibil
urmarea efectului vasodilatator a Carvedilolului la care a apărut reflexul baroceptor dis-
proporŃionat cu creşterea activităŃii simpatice, dar de scurtă durată.
AlŃi autori (226) dau altă explicaŃie acestui fenomen aducând în discuŃie im-
portanŃa tratamentului diuretic ca factor de bază în insuficienŃa cardiacă din cardio-
miopatia dilatativă şi care rezultă între altele în anomalia controlului reflex baroceptor şi
a deficienŃei în excreŃia sodiului şi apei.
În condiŃii normale presiunea crescută din atriul stâng cum este întâlnită în car-
diomiopatia dilatativă stimulează receptorii atriali de tensiune care la rândul lor inhibă
eliberarea de ADH şi astfel creşte excreŃia de apă, diminuând volumul plasmatic şi nor-
21
malizând presiunea în atriul stâng. În condiŃiile patologice în insuficienŃa cardiacă cro-
nică când stimulii sunt permanenŃi, apare o desensibilizare a baroceptorilor atriali (233).
În insuficienŃa cardiacă cronică în cadrul distensiei cardiace consecutive şi a
sensibilităŃii reduse a receptorilor cardiaci dispare inhibiŃia reflexă a activităŃii nervoase
simpatice, astfel fluxul adrenergic către patul vascular este crescut, contribuind şi la re-
tenŃia sodată, la creşterea frecvenŃei cardiace şi la reacŃia de vasoconstricŃie caracteris-
tică insuficienŃei cardiace. Ori tocmai aici intervine Carvedilolul cu efectul său beta1,
beta2, alfa1-blocant şi scade rezistenŃele periferice, diminuă frecvenŃa cardiacă, amelio-
rează metabolismul miocitar, creşte forŃa de contracŃie, reduce volumul cavităŃilor atria-
le şi ventriculare, ameliorând semnificativ funcŃia cardiacă.
Tulburările de ritm atrial şi ventricular sunt comune în cardiomiopatia dilata-
tivă. În cazul nostru în lotul tratat cu Carvedilol am înregistrat 31 de cazuri de fibrilaŃie
atrială şi două flutter atrial la debutul studiului, ceea ce reprezintă 66% din totalul paci-
enŃilor, iar la sfârşitul acestuia flutterul atrial a dispărut, dar numărul fibrilaŃiei nu a scă-
zut semnificativ, încât totalul cazurilor rămase a fost de 29, respectiv 58%, aproape de
cifra din start. Valori aproape similare am înregistrat şi la Metoprolol, între cifrele din
start şi cifrele finale, ceea ce rezultă că cele două medicamente nu au influenŃat semni-
ficativ tulburările de ritm cardiac atrial. Tulburările de ritm ventricular au fost în lotul
cu Carvedilol de 24% la debut şi au scăzut la 18% în final, în vreme ce la Metoprolol
aceste rezultate au fost mai bune, astfel de la 30% aritmii ventriculare, (aritmii extrasis-
tolice ventriculare, tahicardie ventriculară nesusŃinută) au scăzut în final la 22%. Arit-
miile atriale au fost mai frecvent întâlnite la bolnavii cu cardiomiopatie dilatativă eta-
nolică, în vreme ce aritmiile extrasistolice ventriculare s-au înregistrat mai frecvent în
insuficienŃa cardiacă de etiologie ischemică, care a răspuns mai favorabil la tratament.
Şi din lucrările publicate în literatura de specialitate cercetate de noi rezultă că
atât Carvedilolul cât şi Metoprololul nu joacă un rol important în tulburările de ritm
cardiac. Numărul tulburărilor de conducere intraventriculară în lotul cu Carvedilol s-a
menŃinut identic faŃă de start, respectiv 14 % dintre bolnavi, în vreme ce în lotul cu Me-
toprolol s-a înregistrat o tendinŃă de creştere de la 20% la 22%. De menŃionat este păre-
rea unor autori (101) care cred că numărul mare de tulburări de ritm ventricular înregis-
trate în unele forme de cardiomiopatie (idiopatică) trădează gradul de afectare miocar-
dică, aceste tulburări augumentând disfuncŃia ventriculară şi constituindu-se în cauze de
moarte subită. Pe măsura alterării funcŃiei contractile ventriculare, creşterii frecvenŃei
cardiace şi a tulburărilor de ritm cardiac creşte şi volumul cavităŃilor cardiace şi dilata-
22
rea inelului atrio-ventricular, ceea ce antrenează într-un cerc vicios hemodinamica şi
agravează insuficienŃa cardiacă.
Arnold R.H. (8) a urmărit pe un lot de 257 de pacienŃi cu insuficienŃă cardiacă
sistolică cronică tratamentul cu Carvedilol timp de 12-18 luni, evaluând dimensiunile
telediastolice ale ventriculului stâng, fracŃia de scurtare ventriculară, în funcŃie de frec-
venŃa cardiacă şi ritmul cardiac şi constată modificări semnificative asupra remodelării
negative ventriculare, dar fără nici o legătură cu ritmul şi frecvenŃa cardiacă. Totuşi, e-
fectul simpato-inhibitor pe care-l execită Carvedilolul spre deosebire de Metoprolol, du-
pă cum susŃin alŃi autori (90) duce la diminuarea creşterilor de noradrenalină din plasă
atenuând în mod direct cardiotoxicitatea catecolaminică asociată cu stimularea adrener-
gică în insuficienŃa cardiacă, ceea ce însemnă că ritmul inimii este important.
InsuficienŃa mitrală funcŃională şi gradul regurgitării în cadrul
cardiomiopatiei dilatative poate fi considerat un marker direct proporŃional cu evoluŃia
disfuncŃiei miocardice şi a insu-ficienŃei cardiace. Tratamentul cu Carvedilol în
concordanŃă cu ameliorarea disfuncŃiei ventriculare stângi şi evoluŃia procesului negativ
de remodelare a făcut ca numărul pa-cienŃilor cu insuficienŃă mitrală de gradul II să
scadă de la 18 bolnavi (36%) la 14 bol-navi (28%), iar cel mai important efect a fost
acela al insuficienŃei mitrale de gradul III în care din 10 bolnavi (20%) la start, au mai
rămas la sfârşitul tratamentului 5 bolnavi (10%), în vreme ce numărul bolnavilor cu
insuficienŃă mitrală gradul I a sporit de la 8% la start la 18% la finalul studiului pe
seama migrării din gradele superioare. Aceste valori au fost mai încurajatoare în lotul cu
Carvedilol faŃă de cel cu Metoprolol.
În concordanŃă cu evoluŃia favorabilă ilustrată prin parametrii analizaŃi până
aici se înscrie şi evoluŃia insuficienŃei cardiace pe clase funcŃionale NYHA, astfel,
dacă la start în lotul Carvedilolului am înregistrat 12 pacienŃi (24%) în clasa NYHA IV ,
la sfârşitul studiului am înregistrat numai 5 pacienŃi (10%), iar la clasa NYHA III numă-
rul cazurilor a scăzut de la 30 (60%) la 22 (44%), în acelaşi timp, crescând numărul pa-
cienŃilor din clasa NYHA II la 34% faŃă de 16% cât au fost la debutul studiului. Acest
fenomen se datoreşte acŃiunii complexe a efectelor alfa1, beta1, beta2, desfăşurat de tra-
tamentul cu Carvedilol. ÎmbunătăŃirea diametrelor şi volumelor telediastolice a ventri-
culului stâng şi a funcŃiei ventriulare stângi au fost asociate cu îmbunătăŃirea semni-
ficativă a claselor NYHA .
Raportul cardio-toracic reprezintă şi el un marker al involu-Ńiei cardiomegaliei,
deşi valorile înregistrate în examinările noastre (de la 0,61 la start la 0,58 la final) în
23
cazul Carvedilolului nu reprezită valoric ceva spectacular, pe planul re-modelării
negative cardiace şi a expresiei funcŃionale a insuficienŃei cardiace reprezintă evoluŃia
bună a acesteia, vorbind mai favorabil la Carvedilol faŃă de Metoprolol (de la 0,61 la
0,59).
Ultimul dintre criteriile ce ni le-am propus spre evaluare în tratamentul cu Car-
vedilol al insuficienŃei cardiace cronice este testul de mers 6 minute. Capacitatea de
efort în insuficienŃa cardiacă cronică este redusă datorită disfuncŃiei contractile a mio-
cardului, a fracŃiei de ejecŃie scăzute şi a frecvenŃei cardiace crescute, iar pe de altă parte
datorită mecanismelor periferice de adaptare. Cu privire la contribuŃia frecvenŃei car-
diace la dezvoltarea capacităŃii de efort este de subliniat faptul că atât în timpul repau-
sului, cât şi în timpul efortului de mers bolnavii cu insuficienŃă cardiacă cronică au frec-
venŃa cardiacă mai mare decât subiecŃii normali, ceea ce face ca ei să apeleze mai devre-
me la rezerva de frecvenŃă cardiacă de care dispune organismul său, ducând-o mai repe-
de la epuizare, iar frecvenŃa cardiacă pe care o poate tolera este mai rapid atinsă, ceea ce
duce la limitarea efortului (231).
Mărimea răspunsului hemodinamic în timpul efortului depinde de gradul de
efort şi de nivelul calitativ al miocardului precum şi de valoarea disponibilă a contracŃiei
miocardice (16). Cu cât funcŃia contractilă a miocardului ventricular este mai alterată şi
fracŃia de ejecŃie ventriculară este mai mică, asociate tulburărilor de ritm ventricular şi
frecvenŃei cardiace crescute face ca toleranŃa la efort să fie mai mică. Carvedilolul prin
blocarea funcŃiei adrenosimpatice corectează toate aceste disfuncŃii şi această rezultantă
o măsurăm prin testul mersului 6 minute, probă pe cât de simplă, pe atât de importantă
ca interpretare clinică. Această probă face parte din protocolul tuturor marilor trialuri cu
temă identică studiului nostru, astfel că datele obŃinute de noi sunt comparabile şi încu-
rajatoare în aprecierea eficienŃei terapeutice a drogului şi a evoluŃiei clinice. Dispneea şi
oboseala sunt motivele care determină oprirea probei. Apreciind răspunsul în metri
distanŃa parcursă în funcŃie de clasa NYHA con-statăm că cel mai bun comportament l-
au obŃinut pacienŃii din clasa III NYHA care de la 330 m parcurşi la debutul studiului au
reuşit să parcurgă la sfârşitul tratamentului 488 m, adică cu 158 m în plus, ceea ce
evidenŃiază îmbunătăŃirea capacităŃii contractile ventriculare obŃinută la Carvedilol
comparativ cu aceeaşi clasă NYHA sub tratament cu Metorprolol, unde de la 335 m
parcurşi la start s-a ajuns la 390 m la final, cu o diferenŃă de 55 m, semnificativă între
cele două loturi. De remarcat este însă şi un alt aspect, şi anume că bolnavii din clasa
24
NYHA IV au obŃinut efecte favorabile la ambele droguri, respectiv de 105 m la
Carvedilol şi 83 m la Metoprolol faŃă de start.
Interpretarea acestor valori în contextul clinic al problematicii urmărite suge-
rează îmbunătăŃirea evoluŃiei clinice a bolnavilor din ambele loturi cu o nota mai favo-
rabilă pentru lotul cu Carvedilol.
Rata reinternarilor: In anul de studiu la lotul cu Carvedilol rata reinternarilor
in diverse sectii de cardiologie pentru cauze cardiovasculare a fost:
- o singura spitalizare 36 bolnavi (72%); - doua spitalizari 22 bolnavi (44%); - trei sau mai multe spitalizari 8 bolnavi (16%).
La lotul cu Metoprolol:
- o singura spitalizare 41 bolnavi (82%); - doua spitalizari 39 bolnavi (78%); - trei sau mai multe spitalizari 18 bolnavi (36%).
Mortalitatea:
Mortalitatea in anul de studiu la lotul Carvedilolului a fost de 12% (6 bolnavi),
comparativ cu 22% (11 bolnavi) la lotul cu Metoprolol. AlŃi autori (23,169) publică
valori de 34%, respectiv de 23% pentru Carvedilol şi de 40%, respectiv 45% pentru
Metoprolol, dar aceste valori se referă la loturi mari reprezentative. łinând cont de
faptul că media de vârstă a bolnavilor noştri a fost de 53,7 la Carvedilol şi 51,6 la
Metoprolol, iar cea a loturilor la care am făcut raportarea a fost cuprinsă între 60 şi 65
de ani şi cunoscut fiind faptul că mortalitatea în cardiomiopatia dilatativă creşte
exponenŃial cu vârsta, vom înŃelege că valorile înregistrate de noi se încadrează în
tendinŃa de mai sus.
CONCLUZIILE STUDIULUI I
1. Pe fondul unei activităŃi contractile miocardice scăzute caracteristică insufi-
cienŃei cardiace cronice, hiperactivitatea simpatică augumentează această tulburare. Ta-
hicardia ca mod de acoperire compesatorie a scăderii fracŃiei de ejecŃie şi a volumelor
circulatorii duce în context la epuizarea rezervei de tahicardie şi astfel insuficienŃa
cardiacă se agravează prin incapacitate de adaptare. Scaderea semnificativ statistica a
frecventei cardiace inalte, nocive (peste 120 batai/minut) s-a obtinut la ambele loturi de
studiu cu un avantaj de 10% la lotul cu Carvedilol fata de cel cu Metoprolol.
Carvedilolul prin proprietăŃile sale de blocant beta1, beta2, alfa1 a adrenoceptorilor
25
ameliorează hiperfuncŃia simpatică, scade nivelele sangvine de noradrenalină, reduce
tahicardia, prelungeşte diastola şi timpul de umplere a cavităŃilor ventriculare, inclusiv
cel coronarian, scade consumul de oxigen miocardic şi astfel prin această calitate
adrenolitică exprimată prin scăderea frecvenŃei cardiace, demarează lungul şir de
fenomene care vin să reabiliteze funcŃia cardiacă compromisă în insuficienŃa cardiacă.
2.Presiunea arterială crescută în unele forme de insuficienŃă cardiacă scade o
dată cu scăderea frecvenŃei cardiace şi a rezistenŃelor periferice generale la valorile
optimale în funcŃie de doza de beta-blocant administrată; scaderile au fost mai evidente
la lotul cu Metoprolol.
În cazul valorilor sistolice scăzute ca urmare a disfuncŃiei ventriculare
administrarea de beta-blocante, care amelioreaza fracŃia de ejecŃie ventriculară şi
volumul bătaie, reabiliteaza valoarea tensiunii arteriale sistolice. Rezultatele obtinute
sunt similare la ambele loturi.
3. Tulburările de ritm cardiac sunt comune în insuficienŃa cardiacă din cardio-
miopatia dilatativă, in cele idiopatice mai dese tulburări de ritm ventricular, iar în cele
secundare tulburările de ritm atrial. La ambele loturi tulburarile de ritm atrial si
ventricular au scazut dar cu valori care nu ating pragul de semnificatie statistica.
Tulburarile de conducere interventriculare nu au fost influentate in urma tratamentului.
4. Odată cu remodelarea negativă şi scăderea volumelor cavitare precum şi a
inelului mitral concomitent cu creşterea forŃei de contracŃie ventriculară - scad
recurgitările – fenomen important ce se reflectă asupra hemodinamicii respectiv şi asu-
pra presiunilor capilare pulmonare care se îmbunătăŃesc pe măsura evoluŃiei favorabile a
insuficienŃei mitrale funcŃionale, ducând la scăderea senzaŃiei de dispnee şi disconfort
toracic, respectiv creşterea toleranŃei la efort şi o stare clinică mult îmbunătăŃită. În pro-
cesul remodelării negative unele cazuri de insuficienŃă mitrală gradul III trec în gradul II
iar unele insuficienŃe mitrale chiar dispar, rezultate mai incurajatoare la lotul cu
Carvedilol fata de cel cu Metoprolol.
5. Odată cu ameliorările descrise mai sus se ameliorează şi clasele funcŃionale
NYHA , scade pragul de dispnee şi oboseală, capacitatea de efort creşte. Cresterea
numarului de bolnavi in clasa functionala NYHA II dupa un an de tratament a fost cu
10% mai mare la lotul cu Carvedilol fata de cel cu Metoprolol.
6. Ca urmare a diminuării cardiomegaliei semn al evoluŃiei favorabile indicele
cardiotoracic scade direct proporŃional, mai evident la lotul cu Carvedilol.
26
7. ToleranŃa la efort devine mai crescută, exprimată prin numărul de metri
parcurşi la testul de mers 6 minute, proces determinat de ameliorarea simpato-
adrenergică hiperactivă în insufi-cienŃa cardiacă şi de scăderea efectului cardio-toxic al
catecolaminelor şi ameliorarea metabolică a miocardului urmate de creşterea forŃei de
contracŃie ventriculară. La lotul cu Carvedilol, distanta parcursa la finalul studiului a
fost cu 103 m mai mare fata de lotul cu Metoprolol in cazul pacientilor din clasa NYHA
III si de numai 22m in cazul pacientilor din clasa functionala NYHA IV.
Reabilitarea microcirculaŃiei miocardice, creşterea fluxului coronarian o dată cu
alungirea diastolei şi scăderea consumului de oxigen miocardic, creşterea randamentul
contractil şi fluxului circulator cardiac sunt secundare acŃiunii complexe a Carvedi-
lolului.
8. Urmarirea morbiditatii in anul de studiu exprimata in numarul reinternarilor
pentru decompensari cardiace, a aratat a reducere semnificativa a ratei de spitalizare in
cazul lotului cu Carvedilol fata de cel cu Metoprolol.
9. Mortalitatea in anul de studiu a fost cu 10% mai redusa la lotul cu Carvedilol
fata de cel cu Metoprolol.
10. Analiza efectelor celor doua beta-blocante dupa un an de tratament a scos in
evidenta ca ambele medicamente influenteaza favorabil toti parametrii propusi spre
urmarire dar cu un avantaj in cazul pacientilor tratati cu Carvedilol.
11. Argumentele care stau la baza acestor concluzii tin de caracteristicile
farmacologice ale Carvedilolului.
27
STUDIUL II
EFECTELE TRATAMENTULUI CU CARVEDILOL ASUPRA
PERFORMANłEI SISTOLICE A VENTRICULULUI STÂNG ÎN
INSUFICIEN łA CARDIAC Ă CRONICĂ DIN CARDIOMIOPATIA
DILATATIV Ă COMPARATIV CU METOPROLOLUL
INTRODUCERE
SubstanŃele beta-blocante joacă un rol însemnat în terapia bolilor cardiovascu-
lare deşi mult timp au fost marginalizate mai cu seamă în criza din insuficienŃa cardiacă
cronică. Studii controlate efectuate la bolnavi cu cardiomiopatie dilatativă au arătat că
Metoprololul sau Carvedilolul administrate asociat cu medicaŃia clasică în insuficienŃa
cardiacă cronică, ameliorează parametrii hemodinamici ai acestora, cum ar fi: fracŃia de
ejecŃie a ventriculului stâng, volumul telediastolic şi telesistolic, cresc toleranŃa la efort,
ameliorează simptomele clinice şi îmbunătăŃesc calitatea vieŃii, scad numărul reinternă-
rilor, iar Carvedilolul în plus determină scăderea mortalităŃii prin boli cardiovasculare.
Aceste efecte au fost atribuite protecŃiei inimii faŃă de influenŃele neuro-hor-
monale excesive, refacerii cantităŃii fiziologice de receptori beta1 adrenergici al căror
număr este diminuat progresiv pe măsura evoluŃiei insuficienŃei cardiace cronice, scă-
derea consumului de oxigen miocardic, ameliorarea perfuziei subendocardice şi a mi-
crocirculaŃiei miocardului, umplerea mai bună a ventriculului stâng prin alungirea dias-
tolei şi scăderea riscului activărilor ectopice şi a tulburărilor de ritm cardiac (192).
SCOPUL STUDIULUI
Scopul studiului este de a evidenŃia valoarea terapeutică a Carvedilolului
comparativ cu Metoprololul asupra performanŃei ventriculului stâng în insuficienŃa
cardiacă cronică din cardiomiopatia dilatativă evaluate prin metode ecocardiografice.
28
CRITERII DE EVALUARE
Dacă în primul studiu s-a urmărit eficienŃa clinică a tratamentului cu Carve-
dilol comparativ cu Metoprolol, în studiul II am urmarit efectele tratamentului cu
Carvedilol comparativ cu Metoprolol asupra performanŃei ventriculare stangi la
pacientii cu cardiomiopatie dilatativa in stadiul de insuficienta cardiaca cronica.
În scopul evaluării ventriculare stângi ne-am propus să examinăm şi să
urmărim următorii parametrii:
� funcŃia sistolică:
- fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng (FE)
- volumul telediastolic a ventriculului stâng (VTDVS)
- volumul telesistolic a ventriculului stâng (VTSVS)
- septul interventricular (SIV)
- peretele posterior a ventriculului stâng (PPVS)
- diametrul telediastolic a ventriculului stâng (DTDVS)
� funcŃia diastolică:
- funcŃia normală;
- disfuncŃia de tip relaxare alterată;
- disfuncŃia de tip restrictiv;
- raportul E/A;
- timpul de relaxare izovolumetrică (TRIV);
- timpul de deceleraŃie a undei E (TDE);
MATERIAL ŞI METOD Ă
În realizarea acestui studiu am folosit aceleaşi două loturi de pacienŃi din
studiul I alături de documentaŃia clinică şi rezultatele examinărilor paraclinice, care se
află înregistrate în tabelele 1-9. Examinările specifice acestui studiu şi observaŃiile
clinice au mers în paralel cu cele din studiul I.
Metodologia administrării celor două substanŃe a fost descrisă şi efectuata
conform protocolului din studiul I.
Examenele ecocardiografice au fost efectuate în modul M, 2D, Doppler pulsat,
continu, color. Masuratorile SIV, PPVS si DTD au fost efectuate in modul M in
parasternal ax lung iar in cazul in care alinierea in modul M a fost dificila, s-a preferat
29
utilizarea modului M anatomic. Determinarea volumelor telesistolice si telediastolice
precum si calculul fractiei de ejectie ale VS s-au realizat prin metoda Simpson (metoda
biplanului) datorita modificarilor geometriei VS (tendinta la sfericitate) in
cardiomiopatia dilatativa. Au fost determinate la toti bolnavii timpul de deceleratie a
undei E si timpul de relaxare izovolumetrica iar paternul fluxului diastolic transmitral si
raportul E/A numai la pacientii in ritm sinusal. La toti pacientii inclusi in studiu, fiecare
parametru propus spre evaluare a reprezentat media determinarilor pe cel putin trei
complexe succesive iar in cazul pacientilor cu fibrilatie atriala, determinarile s-au facut
pe cinci complexe succesive. Tratamentul a fost supravegheat si de medici de familie
pentru pacientii de pe listele lor inclusi in studiu.
Repartizarea pe grupe de vârstă, sex precum şi pe etiologie sunt prezentate
pe larg la studiul I.
ToleranŃa la administrarea medicamentelor si celelalte aspecte care Ńin de
evoluŃia clinică, reintrenări şi mortalitatea in anul de studiu, sunt cuprinse în studiul I.
In studiul comparativ a rezultatelor obtinute pentru parametrii luati in calcul in
cadrul studiului II s-a folosit testul Z de comparare a mediilor a doua esantioane cu
variatii cunoscute si egale, cu pragul de semnificatie α=0,05. S-au folosit variatii
standard dupa cum urmeaza: pentru valoarea medie a FE σ=2,3, pentru VTDVS σ=26,
VTSVS σ=19, SIVσ=0,7, PPVS σ=0,8, DTDVS σ=7, iar pentru raportul E/A σ=0,16.
PREZENTAREA REZULTATELOR
Valorile de debut ale parametrilor propuşi spre urmărire şi analiză de bilanŃ
sunt după cum urmează înregistrate în tabelele 1 si 2 comparativ cu rezultatele finale
înregistrate în aceleaşi tabele cu însemne boldate. Parametrii functiei sistolice (VTDS,
VTSVS, SIV, PPVS, DTDVS) si a functiei diastolice (raportul E/A, TRIV, TRE) sunt
exprimati in tabele ca valori medii a rezultatelor obtinute la pacientii din lotul de studiu.
Tabel 1. FuncŃia sistolică a VS:
- lotul cu Carvedilol
FE a VS la debut la final < 30% 11 bolnavi 2 bolnavi
între 30% - 40% 39bolnavi 18 bolnavi > 40% - 24 bolnavi
valoarea medie a FE
29,08% 35,7%
30
la debut la final diferenŃa VTDVS 276,2 ml 222,4 ml 53,8 ml VTSVS 215,2 ml 176,4 ml 38,8 ml SIV 8,8 mm 9,1 mm 0,3 mm PPVS 9,4 mm 9,7 mm 0,3 mm DTDVS 68,7 mm 62,5 mm 6,2 mm
- lotul cu Metoprolol
FEaVS la debut la final < 30% 13 bolnavi 5 bolnavi
între 30% - 40% 37 bolnavi 19 bolnavi > 40% - 15 bolnavi
valoarea medie a FE 30,5% 33,8%
la debut la final diferenŃa
VTDVS 276,4 ml 241,9 ml 34,5 ml VTSVS 216 ml 184,8 ml 31,2 ml SIV 8,7 mm 8,9 mm 0,2 mm PPVS 9,6 mm 9,7 mm 0,1 mm DTDVS 68,9 mm 63,9 mm 5,0 mm
Tabel 2. FuncŃia diastolică a VS:
- lotul cu Carvedilol
la debut la final FuncŃie diastolică normală 5 bolnavi 7 bolnavi DisfuncŃie diastolică de tip relaxare alterată
9 bolnavi 7 bolnavi
DisfuncŃie diastolică de tip restrictiv 3 bolnavi 3 bolnavi Raportul E/A 0,6 (0,30-0,75) 0, 71 (0,30 – 0,79) Timpul de relaxare izovolumetrică- valoare medie
138 milisec 130 milisec
Timpul de deceleraŃie a undei E- valoare medie
295 milisec 283 milisec
- lotul cu Metoprolol
la debut la final FuncŃie diastolică normală 5 bolnavi 6 bolnavi DisfuncŃie diastolică de tip relaxare alterată 9 bolnavi 8 bolnavi DisfuncŃie diastolică de tip restrictiv 4 bolnavi 4 bolnavi Raportul E/A 0,65 (0,41-0,74) 0,69 (0,37-0,79) Timpul de relaxare izovolumetrică- valoare medie
135 milisec 130 milisec
Timpul de deceleraŃie a undei E- valoare medie
291 milisec 288 milisec
31
ANALIZA REZULTATELOR
Una dintre cele mai sugestive definiŃii a cardiomiopatiei dilatative este astfel
exprimată:
- scăderea forŃei de contracŃie a miocardului;
- dilataŃia cavităŃilor ventriculare, uni sau bicamerale;
- rezistenŃă la tratament;
- evoluŃie progresiva a insuficienŃei cardiace cronice.
O seamă de alte caracteristici vin să completeze imaginea anatomo-funcŃională a
cardiomiopatiei dilatative între care creşterea masei musculare pe seama dilataŃiei faŃă
de scăderea în grosime a pereŃilor cu alterarea severă a funcŃiei contractile a miocardului
atât cea sistolică cât şi cea diastolică. Ecografic se poate constata hiperkinezie globală
difuză cu scăderea amplitudinii contracŃiei sistolice, elemente ce corespund clinic cu in-
suficienŃa cardiacă.
Examinate, quantificate şi analizate aceste elemente ne permit să luăm atitu-
dinea terapeutică posibilă adecvată.
Examinarea funcŃiei sistolice
Examenul funcŃiei sistolice a bolnavilor din lotul cu Carvedilol pune în evidenŃă
la start o medie a fracŃiei de ejecŃie de 29,08%, iar după 12 luni de tratament ajunge la
35,7%, ceea ce reprezintă o crestere semnificativa statistic; diferenta este de 6,62 unitati.
EvoluŃia fracŃiei de ejecŃie sub tratamentul cu Carvedilol s-a îmbunătăŃit semnificativ:
dacă iniŃial la 11 bolnavi fracŃia de ejecŃie a fost de sub 30%, la sfârşitul studiului la 9
dintre aceştia fracŃia de ejecŃie a crescut la peste 30% cu o medie de 4,2 unităŃi, iar cu
FE sub 30% au mai rămas 2 bolnavi care de altfel au şi decedat. Din grupul de 39 de
bolnavi cu fracŃie de ejecŃie iniŃială a ventriculului stâng cuprinsă între 30 şi 40% au
obŃinut la finalul tratamentului ameliorarea acesteia, un număr de 21 de bolnavi (42%).
Deci din întregul lot 24 de bolnavi(48%) au obŃinut fracŃia de ejecŃie peste 40%
faŃă de 0 iniŃial, iar din grupa celor cu fracŃie de ejecŃie sub 30% 9 bolnavi au obŃinut
fracŃie de ejecŃie cu 4,2 unităŃi mai mare. Creşterea fracŃiei de ejecŃie este în consens şi
cu alte elemente favorabile ale evoluŃiei funcŃiei sistolice. Astfel indici ai functiei
sistolice cu valoare prognostica au avut evolutie favorabila: DTDVS scade cu 6,2mm,
VTDVS scade cu 53,8ml, VTSVS scade cu 39,8ml; scaderile DTDVS, VTSVS si
VTDVS au atins pragul semnificatiei statistice.
32
Aceste rezultate sunt comparativ mai bune decât la Metoprolol, dacă observăm
că numai la 15 bolnavi(30%) FE a crescut peste 40% faŃă de 24 bolnavi(48%) în grupul
cu Carvedilol, iar scadera VDTVS si VTSVS a fost de 34,5 ml respectiv 31,2 ml la
lotul cu Metoprolol fata de 53,8 ml respectiv 38,8 ml la lotul cu Carvedilol.
Evolutia favorabila a parametrilor functiei sistolice (parametrii functiei de
pompa) demonstreaza ca tratamentul cu beta-blocante in insuficienta cardiaca cronica
din cardiomiopatia dilatativa determina procese de remodelare negativa
(reversmodelare) a modificarilor geometriei ventriculare stangi, determinate de
insuficienta cardiaca cronica, cu efect pozitiv asupra starii clinice a pacientilor. Aceste
modificari sunt semnificative statistic la ambele loturi dar mai evidnte in cazul lotului
cu Carvedilol.
Am considerat util compararea valorilor SIV si PPVS considerand grosimea
acestora oarecum proportionala cu masa miocitara a VS. La lotul cu Carvedilol s-a
inregistrat o crestere a grosimii SIV si PPVS cu 0,3 mm iar la lotul cu Metoprolol
cresterea a fost de 0,2mm respectiv de 0,1 mm. Desi cresterile grosimii SIV si PPVS nu
au semnificatie statistica, le putem considera ca elemente de evolutie favorabila si de
ameliorare clinica datorita cresterii numarului de miocite si deci a miocardului
contractil. Dupa cum reiese din rezultatele obtinute, cresterea grisimii SIV si PPVS sun
mai mari la lotul cu Carvedilol. FuncŃia sistolică sub tratament cu Carvedilol pe termen
lung la pacienŃi cu insuficienŃă cardiacă cronică poate fi favorabil influenŃată. În
literatura de specialitate sunt o mulŃime de studii raportate de diverşi autori, cu rezultate
deosebit de favorabile. Astfel pe un lot de 171 de pacienŃi cu insuficienŃă cardiacă
cronică sub tratament cu Carvedilol şi Metoprolol, timp de 9-12 luni, unii autori (142)
au obŃinut la sfâşitul intervalului o creştere cu 15 unităŃi a fracŃiei de ejecŃie la
Carvedilol comparativ cu doar 7 unităŃi la Metoprolol. Legat de acest aspect, autorii
susŃin o prognoză pe termen lung bună cu o rată a supravieŃuirii cumulată la 2 ani de
95% faŃă de 81% pentru pacienŃii cu Meto-prolol. Într-un studiu cu privire la utilizarea
Carvedilolului în insuficienŃa cardiacă Keating G.M. (108) face o scurtă caracterizare a
drogului arătând că blochează adrenoceptorii beta1, beta2, alfa1 şi are efecte antioxidante
şi antiproliferative, îmbunătăŃeşte fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng la pacienŃii cu
disfuncŃie ventriculară sistolică şi insufi-cienŃa cardiacă cu rezultate superioare
Metoprololului. Acelaşi autor subliniază efectul de remodelare negativă importantă pe
care-l determină Carvedilolul.
33
De altfel, Programul SUA al Studiilor InsuficienŃei Cardiace tratate cu Carve-
dilol (1094 pacienŃi care prezentau insuficienŃă cardiacă severă) a evidenŃiat că mortali-
tatea a fost semnificativ mai scăzută la pacienŃii trataŃi cu Carvedilol decât la cei cu pla-
cebo, riscul spitalizării a fost semnificativ mai scăzut la bolnavii cu orice cauză cardio-
vasculară. În concluzie, subliniază autorul, Carvedilolul blochează adrenoceptorii alfa1,
beta1, beta2 şi are un profil farmacologic unic. Se crede că proprietăŃile suplimentare
(antioxidante şi antiproliferante) contribuie la efectele sale benefice din insuficienŃa car-
diacă. AcŃiunea de remodelare miocardică la cei cu disfuncŃie ventriculară, reducerea
marcantă a mortalităŃii cardiace mai mult decât Metoprololul sugerează ideea cum Car-
vedilolul ar putea fi betablocantul de preferat.
Aşa cum reiese din ilustraŃiile din literatura pe care le-am prezentat mai sus,
fracŃia de ejecŃie sistolică a miocardului disfuncŃional din insuficienŃa cardiacă cronică
este cea care răspunde la tratamentul cu Carvedilol, inclusiv în procesul remodelării
negative. Reducerea diametrelor telesistolice a VS poate fi un marker al contractilităŃii,
iar reducerea diametrelor telediastolice a ventriculului stâng poate fi un marker al ame-
liorării pre şi post sarcinii.
AnumiŃi autori (101) susŃin că volumele telediastolice sunt mai puŃin sensibile
la tratament faŃă de cele telesistolice. Deşi în cazul nostru am examinat şi observat anu-
mite scăderi ale volumelor telesistolice, considerăm că sunt nerelevante datorită numă-
rului mic de examinaŃi.
Examinarea funcŃiei diastolice
Analizand parametrii functiei diastolice la ambele loturi, la includerea in
studiu, se remarca faptul ca majoritatea pacientilor prezentau disfunctie diastolica de tip
relaxare alterata (raportul E/A< 1, valorile TDE> 240milisec iar TRIV>100 milisec).
Dupa un an de tratament se inregistreaza la lotul cu Carvedilol o tendinta de scadere a
TDE de la 295 milisec la 283 milisec iar a TRIV de la 138 milisec la 130 milisec; aceste
modificari nu sunt insa semnificative din punct de vedere statistic. Rezultate similare s-
au obtinut si la lotul cu Metoprolol. Desi rezultatele obtinute nu au atins pragul de
specificitate statistica, tendinta de scadere a TRIV si TDE dupa tratament o semnalam
ca element ecografic de prognostic favorabil, tinand cont de faptul ca nemodificarea
TDE sub tratament se asociaza cu cresterea mortalitatii. Calcularea raportului E/A
evidentiaza o tendinta de crestere dupa anul de tratament fara semnificatie statistica, dar
mai evidenta la lotul cu Carvedilol. Am recurs si la analiza paternului fluxului diastolic
34
transmitral la pacientii in ritm sinusal din cele doua loturi. La lotul cu Carvedilol la
debut a fost notata disfunctia diastolica de tip relaxare alterata la 9 pacienti, disfunctia
de tip restrictiv la 3 pacienti. Dupa un an de tratament, disfunctia de tip relaxare alterata
a fost notata la 7 pacienti, disfunctia de tip restrictiv la 3 pacienti iar functia diastolica
normala la 7 pacienti, cu 2 mai mult ca la debut. Rezultate similare s-au obtinut si la
lotul cu Metoprolol. Se observa, la ambele loturi, ca nu exista diferente semnificative
intre debut si finalul studiului in ce priveste numarul pacientilor cu disfunctie diastolica
de diverse tipuri si a celor cu functie diastolica normala.
Aceste rezultate confirma o data in plus ca disfunctia diastolica este intalnita la
majoritatea pacientilor cu insuficiebta cardiaca si ca desi este secundara disfunctiei
sistolice nu poate fi corelata in intregime cu aceasta disfunctie.
Toate observaŃiile noastre precum şi rezultatele obŃinute la tratamentul cu Car-
vedilol comparativ cu Metoprololul sunt în concordanŃă cu cele din literatura medicală.
Desigur, că atât durata de 12 luni cât şi numărul mic nerelevant pentru o prelucrare sta-
tistică relevantă totuşi putem afirma că performanŃa sistolică a ventriculului stâng dis-
funcŃional din insuficienŃa cardiacă cronică este eficient influenŃată în favorabil de
Carvedilol.
CONCLUZIILE STUDIULUI II
1. PerformanŃa functiei contractile (functia sistolica) a VS la pacientii cu
insuficienta cardiaca in cadrul cardiomiopatiei dilatative dupa un an de tratament s-a
imbunatatit semnificativ la ambele loturi. Aceasta este dovedita de cresterea fractiei de
ejectie, scaderea volumelor telediastolice si telesistolice precum si a diametrului
telediastolic al VS.
2. Rezultatele obtinute sunt mai evidente la lotul cu Carvedilol fata de cel cu
Metoprolol. Astfel, dupa un an de tratament, numarul pacientilor cu fractie de ejectie
peste 40% este cu 18% mai mare la lotul cu Carvedilol fata de cel cu Metoprolol.
Diferente semnificative se intalnesc si la ceilalti parametrii ai functiei sistolice in
favoarea lotului cu Carvedilol.
3. Evolutia favorabila a parametrilor functiei sistolice (parametrii functiei de
pompa) demonstreaza ca tratamentul cu beta-blocante in insuficienta cardiaca cronica
din cardiomiopatia dilatativa determina procese de revers modelare a modificarilor
geometriei ventriculare stangi, determinate de insuficienta cardiaca cronica, cu efect
35
pozitiv asupra starii clinice a pacientilor. Aceste modificari sunt mai evidente in cazul
lotului cu Carvedilol.
4. Disfunctia diastolica este prezenta la majoritatea pacientilor cu cardiomiopatie
dilatativa si insuficienta cardiaca cronica, indiferent de etiologie.
5. Dupa un an de tratament, la ambele loturi, parametrii functiei diastolice au
avut o evolutie favorabila dar fara sa atinga pragul de semnificatie statistica.
6. Disfunctia diastolica a VS desi nu este o tarsatura definitorie a
cardiomiopatiaei dilatative, ea are o valoare prognostica astfel incat evolutia favorabila
a parametrilor functiei diastolice dupa un an de tratament o notam ca element de
prognostic favorabil.
7. În finalul acestui studiu putem afirma că tratamentul cu Carvedilol îmbunătă-
Ńeşte semificativ funcŃia sistolică a ventriculului stâng exprimată prin suma rezultatelor
menŃionate.In acelaşi timp trebuie să subliniem că şi funcŃia diastolică este discret
influenŃată favorabil.
36
STUDIUL III
EFICIEN łA TRATAMENTULUI METABOLIC CU
TRIMETAZIDIN Ă ŞI CARVEDILOL ÎN INSUFICIEN łA
CARDIAC Ă DIN CARDIOMIOPATIA DILATATIV Ă
INTRODUCERE
„InsuficienŃa cardiacă cronică este un sindrom metabolic complex în care meta-
bolismul muşchiului cardiac ca şi a celor periferici este afectat, iar strategiile terapeutice
ar trebuie să Ńintească la modularea pozitivă cu compuşi cum ar fi carnitina, trime-
tazidina, ranolazina” (Ferrari R - 63).
Metabolismul miocardic, respectiv perturbaŃiile sale constituie unul dintre me-
cansimele cheie ale fiziopatologiei insuficienŃei cardiace cronice şi se referă atât la inca-
pacitatea de a produce energia necesară cât şi la cea de utilizare a ei de către miocard.
La ora actuală pe lângă terapia convenŃională se conturează tot mai mult ten-
dinŃa de a acŃiona direct asupra metabolismului miocardic prin substanŃe specifice. În
complexitatea metabolismului celular miocardic, Trimetazidină acŃionează prin prezer-
varea rezervelor de ATP şi de creatinfosfat, previne disfuncŃia diastolică datorată exce-
sului de calciu, protejează integritatea membranei celulare, reglează fluxul ionic trans-
membranar, reduce acidoza celulară şi acŃionează împotriva toxicităŃii radicalilor liberi
de oxigen, reduce infiltraŃia peretelui vascular cu neutrofile şi astfel reduce inflamaŃia
miocardului ischemiat.
Alături de Trimetazidină, Carvedilolul ca beta-blocant are şi el câteva veleităŃi
terapeutice cu efect metabolic rezultate din antagonizarea efectelor catecolaminelor, ca-
re se traduc prin reducerea consumului miocardic de oxigen, proces deosebit de benefic
în insuficienŃa cardiacă cronică. De asemenea determină scăderea acizilor graşi liberi
circulanŃi mobilizaŃi din depozite de către catecolamine cu precădere în forma ischemică
a cardiomiopatiilor, crescând indirect utilizarea glucozei pentru necesităŃile metabolice
miocardice.
37
În general, tulburările metabolice miocardice apar fie ca urmare a unei agre-
siuni ischemice, fie ca răspuns la o prelungită supraîncărcare de presiune şi volum, cum
este cazul şi în cardiomiopatia dilatativă.
AgenŃii activi metabolic, cum este şi Trimetazidină, protejează miocardul de is-
chemie, cresc metabolizarea glucozei comparativ cu cea a acizilor graşi. Prin promova-
rea glicolizei, ei au tendinŃa de a închide canalele de potasiu dependente de ATP, ceea
ce ajută la medierea precondiŃionării. PrecondiŃionarea tardivă conferă atât protecŃie an-
tinecroză,cât şi protecŃie antiaritmică (Opie L.H-161).
Alterarea metabolismului carbohidraŃilor contribuie mult la reducerea funcŃiei
contractile a miocardului într-o măsură în care pe plan clinic se percepe ca fenomen de
insuficienŃă cardiacă.
MOTIVA łIA STUDIULUI:
- frecvenŃa mare a insuficienŃei cardiace în rândul populaŃiei şi în practica me-
dicală.
- faptul că la baza acesteia stau printre altele, două mecanisme majore distur-
bate (metabolismul celular şi contracŃia miocardică), care indiferent de ce cauză sunt
generate, ele trebuie corectate.
- faptul că la ora actuală sunt cunoscute diferite remedii farmacologice, care
sunt utilizate pe plan internaŃional în acest sens, şi că se fac studii multe pe loturi mari
populaŃionale pentru identificarea unor remedii mai eficiente.
- faptul că mortalitatea prin această afecŃiune este încă prea mare cu toate efor-
turile menŃionate şi faptul că diferite asocieri medicamentoase ar putea contribui la ame-
liorarea celor două mecanisme menŃionate. SubstanŃele farmacologice ce le propun sunt
Carvedilolul – blocant neselectiv al adrenoceptorilor beta1, beta2 şi alfa1 – alături de Tri-
metazidina, un agent metabolic.
SCOPUL STUDIULUI
Scopul studiului este de a urmarii efectele clinice si eficienta asupra
performanŃei ventriculare stangi a tratamentului cu Carvedilol asociat cu Trimetazidină
la pacientii cu cardiomiopatie dilatativa in stadiul de insuficienta cardiaca cronica.
38
CRITERIILE DE INCLUDERE IN STUDIU:
- bolnavii trebuie să fie încadrabili în clasa funcŃională NYHA II-IV a in-
suficinŃei cardiace funcŃionale
- fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng sub 40%;
- să nu prezinte patologie asociată la care tratamentul cu beta-blocante este
contraindicat (astm bronsic sever, BNS, BAVgr II si III, boala vasospastica periferica
severa);
- să nu fie sub tratament cu beta-blocante sau să fi utilizat beta-blocante cu mai
puŃin de 6 săptămâni înaintea încorporării în studiile de faŃă;
- să nu prezinte elemente clinice de insuficienŃă cardiacă severa cu semnede
staza pulmonara sau sistemica dependenti de agenti inotropi perfuzabili;
- să fie stabili hemodinamic (frecventa cardiaca egala sau peste 80 batai/minut
in repaus, TA sistolica peste 100mmHg).
CRITERIILE DE EVALUARE A EFICIEN łEI TRATAMENTULUI:
- frecvenŃa cardiacă;
- tesiunea arterială sistolica;
- tulburările de ritm cardiac;
- funcŃia sistolică:
- fracŃia de ejecŃie a ventriculului stâng (FE)
- volumul telediastolic a ventriculului stâng (VTDVS)
- volumul telesistolic a ventriculului stâng (VTSVS)
- septul interventricular (SIV)
- peretele posterior a ventriculului stâng (PPVS)
- diametrul telediastolic a ventriculului stâng (DTDVS)
- funcŃia diastolică:
- funcŃia normală;
- disfuncŃia de tip relaxare alterată;
- disfuncŃia de tip restrictiv;
- raportul E/A;
- timpul de relaxare izovolumetrică (TRIV);
- timpul de deceleraŃie a undei E (TDE);
- indicele cardio-toracic;
39
- insuficienŃa mitrală functionala;
- testul de mers 6 minute;
- insuficienŃa cardiacă pe clase funcŃionale NYHA;
- numarul de spitalizari si mortalitatea in anul de studiu.
MATERIAL ŞI METOD Ă
Pe parcursul a cinci ani (februarie 1999- septembrie 2004), am constituit un lot
de 42 de pacienŃi cu cardiomiopatie dilatativa, din care 31 bărbaŃi şi 11 femei, cu varste
cuprinse între 36 şi 74 ani, vârsta medie fiind de 57,2 ani. Repartitia pe grupe de varsta
a pacientilor cuprinsi in lotul de studiu este prezentata in tabelul de mai jos:
Grupa de varsta
27-39ani 40-50ani 50-60 ani >60 ani Total/procent
Barbati 3 8 14 6 31/73,8%
Femei 1 3 5 2 11/26,1%
Diagnosticul de insuficienŃă cardiacă cronică pe fond de cardiomiopatie
dilatativă a fost stabilit cu ocazia internării pacientilor în Clinica de Cardiologie a
Institutului Inimii din Cluj-Napoca, Clinica Medicală I, secŃia de Cardiologie Cluj-
Napoca, Clinica de Cardiologie a Spitalului JudeŃean Târgu Mureş, secŃia de
Cardiologie a Spitalului JudeŃean BistriŃa-Năsăud.
Etiologia cardiomiopatiei dilatative la lotul de studiu este prezentata in tabelul
urmator:
Etiologia Ischemică 19 45,23% Nonischemică 10 23,8% Idiopatică 5 11,9% Etanolică 8 19,0%
ToŃi bolnavii au primit un tratament stabilit in clinicile unde s-a precizat
diagnosticul compus din agenŃi standard cunoscuŃi pentru insuficienŃa cardiacă cronica,
respectiv diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie, aspirina, trombostop la nevoie.
La sase dintre bolnavii care au avut în tratament beta-blocante, s-a suprimat
beta-blocantul cu 6 săptămâni înainte de încorporarea în grupul de studiu.
Odată cu alcătuirea lotului am verificat documentaŃia clinică de elaborare a dia-
gnosticului în clinicile menŃionate şi spre uniformizarea datelor clinice şi paraclinice am
40
examinat fiecare bolnav încadrându-l pe clase funcŃionale NYHA de insuficienŃă
cardiacă. In urma examinarii clinice si paraclinice rezultatele obtinute au fost notate in
fisele personale ca valori de debut dupa care s-a demarat tratamentul. Pecientii au fost
reexaminati la 3, 6, 9 luni, rezultatele obtinute ca valori de etapa. La 12 luni, pacientii
au fost examinati clinic si paraclinic, iar valorile parametrilor propusi spre urmarire s-au
notat in fisele personale ca valori de final. Frecventa cardiaca si tensiunea arteriala
sistolica au fost masurate in repaus si dupa testul de mers la 6 minute atat la debutul cat
si la finalul studiului. Examinarile ecocardiografice au fost efectuate in modul M, 2D<
Doppler pulsat, continuu si color. Masuratorile ecocardiografice s-au efectuat in modul
M pentru SIV si DTDVS iar calculul volumelor si a fractiei de ejectie a VS s-au
efectuat prin metoda Simpson (metoda biplanului). Au fost masurate la toti pacientii
TDE si TRIV iar aspectul fluxului diastolic transmitral si raportul E/A numai la
pacientii in ritm sinusal. Fiecare parametru al functiei sistolice si diastolice a reprezentat
media determinarilor pe cel putin trei complexe succesive, iar in cazul pacientilor cu
fibrilatie atriala pe cel putin cinci complexe succesive. Testul de mers 6 minute s-a
efectuat la debutul si finalul studiului, dupa urmatorul protocol: inainte de testul de
mers, fiecarui pacient i s-a masurat si notat TA si pulsul; ulterior bolnavul a mers pe un
plan plat, timp de 6 minute, in ritm propriu. S-a notat distanta parcursa de fiecare
pacient. Dupa 6 minute de mers s-au masurat si notat TA si pulsul.
Administrarea celor două substanŃe medicamentoase s-a făcut la început de
către noi supravegheat în spital, iar la examinare bolnavul fiind instruit, i s-a cerut ac-
ceptul să participe la studiu. Administrarea celor doua medicamente s-a efectuat dupa
urmatorul protocol:
- Trimetazidină a fost administrată zilnic în 3 doze a câte 20 mg;
- Carvedilolul s-a administrat pornind de la 2x3,125 mg cu dublarea dozei la 14
zile, 2x6,25, 2x12,5 pana la doza Ńintă de 2x25 mg /zi.
Datele astfel obŃinute şi înregistrate după examenul de debut a studiului au
stat la baza analizei comparative cu cele obŃinute de noi ca urmare a tratamentului
combinat cu Trimetazidină şi Carvedilol la examenul final după un an. Rezultatele
obtinute au fost comparate si cu datele obtinute in studiile I si II, la lotul cu Carvedilol
si cel cu Metoprolol.
Din punct de vedere statistic, in studiul rezultatelor pentru parametrii: frecventa
cardiaca, TA sistolica si indicele cardiotoracic, s-a folosit testul Z de comparare a
mediilor a doua esantioane cu variatii cunoscute si egale, esantioanele indeplinind
41
conditiile de aplicare a acestui test; s-a folosit o abatere standard corespunzatoare
frecventei cardiace σ= 4,46; pentru indicele cardiotoracic σ=0,027 iar pentru TA
sistolica,σ=6,8. In cazul parametrilor: ritm cardiac, insuficienta mitrala functionala,
insuficienta cardiaca pe clase NYHA, testul de mers 6 minute, esantioanele au indeplinit
conditiile de aplicare a testului T(Student) de comparare a mediilor a doua
esantioane perechi. Pentru ambele teste, s-a folosit pragul de semnificatie α=0,05. S-a
folosit testul Z de comparare a mediilor a doua esantioane cu variatii cunoscute si
egale, cu pragul de semnificatie α=0,05 pentru compararea valorilor parametrilor luati
in calcul si in studiul II. S-au folosit variatii standard dupa cum urmeaza: pentru
valoarea medie a FE σ=2,3, pentru VTDVS σ=26, VTSVS σ=19, SIVσ=0,7, PPVS
σ=0,8, DTDVS σ=7, iar pentru raportul E/A σ=0,16.
PREZENTAREA REZULTATELOR
Rezultatele sunt înfăŃişate în tabelele 1-10 unde sunt prezentate valorile para-
metrilor ce i-am propus spre urmărire comparativ la data începerii studiului şi sfârşitul
studiului. Parametrii functiei sistolice (FE, VTDVS, VTSVS, SIV, PPVS, DTDVS), ai
functiei diastolice (raportul E/A, TRIV, TDE) si distanta la testul de mers, sunt
exprimate in tabele ca valori medii ale rezultatelor obtinute la pacientii din lotul de
studiu.
Tabel 1. - Valorile frecvenŃei cardiace la debutul studiului înainte şi după testul de
mers 6 minute
FrecvenŃa cardiacă în bătăi pe minut Înainte de efort
După efort
60-80 7 bolnavi 3 bolnavi 80-100 9 bolnavi 7 bolnavi 100-120 13 bolnavi 14 bolnavi > 120 13 bolnavi 18 bolnavi
42
- Valorile frecvenŃei cardiace la finalul studiului înainte şi după efort
FrecvenŃa cardiacă în bătăi pe minut
Înainte de efort
După efort
60-80 23 bolnavi 18 bolnavi 80-100 5 bolnavi 12 bolnavi 100-120 7 bolnavi 5 bolnavi > 120 2 bolnavi 2 bolnavi
Tabel 2. - Valorile tesiunii arteriale sistolice la debutul şi finalul studiului, inainte si
dupa efort.
Înainte de efort După efort 95-110 8 bolnavi 5 bolnavi 110-139 28 bolnavi 29 bolnavi
Tesiunea arterială sistolică la debutul studiului în mmHg
> 140 6 bolnavi 8 bolnavi 95-110 6 bolnavi 11 bolnavi 110-139 31 bolnavi 24 bolnavi
Tesiunea arterială sistolică la finalul studiului în mmHg
> 140 0 bolnavi 2 bolnavi
Tabelul 3. - EvoluŃia tulburărilor de ritm cardiac la debutul şi finalul studiului
Numărul bolnavilor/procent Ritmul cardiac La debutul studiului La finalul studiului
Ritm sinusal 17/40,47% 16/38,09% FibrilaŃie atrială cronică 25/59,52% 21 /50% Tulburări ventriculare de ritm 19/45,23% 14 – 3 decese Bloc de ramură dreaptă 2/4,76% 0 – 2 decese Bloc de ramură stângă 11/26,1% 10 /23,8%
Tabelul 4. - EvoluŃia insuficienŃei mitrale funcŃionale
InsuficienŃa mitrală La debutul studiului
La finalul studiului Diferen Ńa
Gradul I 12 bolnavi 15 bolnavi + 3 bolnavi II 9 bolnavi 6 bolnavi - 3 bolnavi III 8 bolnavi 3 bolnavi - 5 bolnavi Total 29 bolnavi 24 bolnavi -5 bolnavi
Tabelul 5. - Repartizarea şi evoluŃia bolnavilor cu insuficienŃă cardiacă pe clase func-Ńionale NYHA
Clasa NYHA La debutul studiului La finalul studiul ui Clasa II 11 bolnavi 19 bolnavi III 22 bolnavi 15 bolnavi IV 9 bolnavi 3 bolnavi
43
Tabelul 6. - FuncŃia sistolică a VS:
Debut Final DiferenŃa FracŃia de ejecŃie medie a ventriculului stâng - limite
30,5% 27,25% - 39,8%
41,45% 36,4% - 43,4%
10,95
VTDVS 277,8 ml 229,1 ml 48,7 ml VTSVS 221,5 ml 166,5 ml 55,0 ml SIV 8,8 mm 9,9 mm 1,1 mm PPVS 9,5 mm 9,9 mm 0,4mm DTDVS 69,2 mm 61,8 mm 7,4 mm
Fe a VS Nr. bolnavi- Debut Nr. bolnavi- Final
<30% 9 1
30%-40% 33 10
>40% - 26
Tabelul 7. Functia diastolica a VS:
Debutul studiului Finalul studiului Functia diastolica normala 7 bolnavi 10 bolnavi Disfunctie diastolica de tip relaxare alterata
8 bolnavi 6 bolnavi
Disfunctie diastolica de tip restrictiv
2 bolnavi 2 bolnavi
Raportul E/A 0,60 (0,30-0,75) 0,72 (0,33-0,79) Timpul de relaxare izovolumetrica-val. medie
139 milisec 128 milisec
Timpul de decelerare a undei E-val. medie
290 milisec 278 milisec
Tabelul 8. Raportul cardio-toracic:
debut: 0,61 valoarea medie (limite 0,53 – 0,62)
final: 0,56 valoarea medie (limite 0,53 – 0,61)
Tabelul 9. - Valoarea testului de mers 6 minute pe clase NYHA la debutul şi finalul
studiului
Debutul studiului Finalul studiului
Diferenta
Valoarea medie 348 m 454 m 106 m 431m 529m + 98 m 344m 469m + 125 m
Clasa NYHA II III IV 219m 324m + 105 m
44
Tabelul 10. - FrecvenŃa spitalizărilor si mortalitatea in anul de studiu.
Clasa NYHA II III IV O singură spitalizare 6 17 7 71,42% Două spitalizări 1 5 7 30,9% Trei sau mai multe spitalizări - 4 2 14,28% Mortalitatea 5 cazuri din 42 bolnavi - 1 4 11,9%
COMENTARII ASUPRA TRATAMENTULUI STUDIUL III
ToleranŃa la medicamente a fost bună, doza Ńintă la Corvedilol s-a atins de 38
(90,4%) dintre bolnavi, doi (4,76%) dintre ei au manifestat bradicardie la doza 2x25
mg, astfel încât, pentru aceştia, s-a menŃinut doza de 2x12,5 mg. pe zi, în timp ce un al
treilea bolnav a prezentat ameŃeli, oboseală fizică, somnolenŃă la doza de 2x25 mg pe zi,
motiv ce a dus la scăderea dozei la cea imediat inferioară. După două săptămâni, ten-
tativa de creştere la doza finala a fost reuşită.
Au mai apărut efecte adverse minore, ca: epigastralgii, cefalee, tuse sau chiar
transaminaze uşor crescute, care s-au normalizat în timp fără să necesite suprimarea tra-
tamentului. Trimetazidină a fost bine tolerata, nu s-au inregistrat efecte secundare care
sa necesite intreruperea tratamentului.
ANALIZA REZULTATELOR
FrecvenŃa cardiacă crescută în insuficienŃa cardiacă este expresia a cel puŃin
două cauze majore – acŃiunea simpato-adrenergică şi fracŃia de ejecŃie scăzută datorită
forŃei de contracŃie care nu poate acoperi valorile nutritive ale diverselor organe şi Ńesu-
turi. Până la un loc frecvenŃa crescută este compensatoare, conform fenomenului de sca-
ră, deşi acesta este aplicabil la inima normală, dar în formele înaintate ale insuficienŃei,
frecvenŃa cardiacă crescută se transformă pe un miocard dischinetic în mare consuma-
toare de oxigen (energie), cu atât mai mult cu cât aceasta-i deficitară şi astfel frecvenŃa
cardiacă crescută devine dăunătoare şi amplifică evoluŃia nefavorabilă a insuficienŃei
cardiace. Ori tocmai aici intervine pe de o parte Carvedilolul şi scade frecvenŃa cardiacă
prin contracararea acŃiunii simpato-adrenergică, pe de altă parte intrevine Trimetazidi-
na cu acŃiunea sa metabolică, favorizând metabolismul celular, combătând apoptoza.
45
Scăderea frecvenŃei cardiace cu alungirea diastolei duce la creşterea umplerii ventri-
culare şi a irigatului coronarian.
Procesele ischemice şi tulburările metabolice consecutive din peretele ventri-
cular alături de presiunile volumice crescute determină scăderea performanŃei ventri-
culare. Cele două substanŃe modulează cauzal în mare parte aceste tulburări.
In repaus, la debutul studiului 13 bolnavi (31%) aveau frecvenŃa cardiacă
peste 120 bătăi/minut şi tot 13 bolnavi intre 100 si 120 bătăi/minut; 9 bolnavi (21,4%)
aveau frecventa cardiaca intre 80 -100 batai/minut iar 7 bolnavi (16,65) se situau intre
60 - 80 batai/minut. Dupa tratament, 23 bolnavi (54,7%) aveau frecventa cardiaca intre
60 - 80 batai/minut, 5 bolnavi (11,9%) intre 80 -100 batai/minut, 7 bolnavi (16,6%)
intre 100 - 120 batai/minut si numai 2 bolnavi (4,7%) mai aveau frecventa cardiaca
peste 120 batai/minut. Dupa un an de tratament numarul pacientilor cu frecventa
cardiaca peste 120 batai/minut a scazut cu 11 (26,19%), scadere semnificativa statistic,
iar numarul pacientilor cu frecventa optima a crescut cu 16 (38,09%) crestere de
asemenea cu semnificatie statistica. Rezultatele obtinute sunt comparabile cu cele de la
lotul tratat cu Carvedilol. Dupa efort, la debutul studiului, 18 bolnavi (42,8%) aveau
frecventa cardiaca peste 120 batai/minut iar 3 bolnavi (7,14%) intre 60 -80 batai/minut.
Dupa tratament, 18 bolnavi (42,8%) aveau frecventa cardiaca intre 60-80 batai/minut si
numai 2 bolnavi (4,7%) se situau cu frecventa cardiaca peste 120 batai/minut. In urma
tratamentului se demonstreaza cu valoare de semnificatie statistica ca tratamentul
combinat Carvedilol si Trimetazidină, creste numarul pacientilor cu frecventa cardiaca
in limite optime si dupa testul de mers 6 minute. Aceste valori finale au fost bine
tolerate de bolnavi, ele contribuind la o hemodinamică optimă. Rezultatele obtinute
dovedesc ca Trimetazidină asociata cu Carvedilol in tratamentul insuficientei cardiace
cronice din cardiomiopatia dilatativa aduce frecventa cardiaca la limite optime atat in
repaus cat si dupa efort.
Valorile TA sistolice s-au încadrat în limite normale cu precizarea că la debutul
studiului am încadrat 4 bolnavi în clasa NYHA II care aveau TAS între 95-105 mmHg şi
care au fost monitorizaŃi pentru pericolul hipotensiunii şi tulburărilor hemodinamice
consecutive,dar faptul că erau tahicardici, pornind cu dozele de protocol ale Carve-
dilolului 2x3,125 mg pe zi 14 zile, pe măsură ce frecvenŃa cardiacă s-a normalizat (80-
100), valorile tensiunii arteriale sistolice au ajuns până la 125 mmHg.
Din grupul de studiu, la debut, in repaus, 6 bolnavi (14,2%) aveau TA sistolica
peste 140 mmHg si dupa efort 8 bolnavi (19%) aveau aceeasi TA sistolica de peste 140
46
mmHg, iar la final, in repaus, peste 140 mmHg nu mai aveam pacienti; dupa efort doar
2 bolnavi (4,7 %) se mai situau la aceasta categorie. In cazul valorilor TA sistolice
scazute, ca urmare a disfunctiei ventriculare, se constata dupa tratament, scaderea de la
8 pacienti (19%) la 6 pacienti (14,2%). In acelasi context am constatat cresterea
numarului de pacienti in categoria celor cu TA sistolica optima de la 28 pacienti (67%)
la 31 pacienti (73,8%).
Rezultatele obtinute dovedesc ca tratamentul combinat Carvedilol cu
Trimetazidină la aceasta categorie de bolnavi aduce si mentine TA sistolica la valori
optime atat in repaus cat si in efort, la fel ca si in cazul frecventei cardiace. Rezultatele
constatate sunt comparabile cu cele obtinute la lotul cu Carvedilol.
Tulburările de ritm cele mai multe 59,52% au fost atriale (fibrilaŃie atrială, fi-
brilo-flutter atrial 4 cazuri), iar cele ventriculare sub formă de tahicardie nesusŃinută 5
bolnavi şi extrasistole ventriculare nesistematizate 14 cazuri, în total 19 bolnavi care re-
prezintă 45,23% din totalul bolnavilor. La sfârşitul studiului tulburările de ritm au scă-
zut, şi anume fibrilaŃia a scăzut la 50%, iar tulburările de ritm ventricular la 33,33%.
Tulburarile de ritm atrial au scazut dupa un an de tratament cu Trimetazidină asociata
carvedilolului cu 9,52% fata de 8% in cazul lotului cu Carvedilol, iar tulburarile de ritm
ventricular cu 11,9% fata de numai 6% in lotul cu Carvedilol. Se dovedeste astfel
scaderea tulburarilor de ritm atrial si ventricular la lotul din studiul nostru, atat fata de
debutul studiului cat si fata de lotul tratat numai cu Carvedilol asociat terapiei clasice a
insuficientei cardiace, dar fara sa atinga pragul de semnificatie statistica. O data cu
reversmodelarea obtinuta dupa tratamentul cu Carvedilol, asocierea de Trimetazidină
prin influentarea pozitiva a componentei metabolice a miocardului insuficient, a
diminuat in mare parte potentialele tardive ventriculare, obtinandu-se astfel o scadere a
tulburarilor majore de ritm cardiac, element de prognostic favorabil.
Cele mai bune rezultate însă, la tratamentul combinat Carvedilol si
Trimetazidină s-au înregistrat asupra parametrilor funcŃiei sistolice a ventriculului
stâng, după cum reiese din tabelul 6. Parametrii functiei sistolice cu cea mai mare
valoare prognostica au evoluat favorabil: valoarea medie a fractiei de ejectie a VS a
crescut dupa tratament cu 10,95 unitati iar volumul telediastolic VS si volumul
telesistolic VS au scazut cu 48,7 ml respectiv 55ml (modificari semnificative din punct
de vedere statistic).
Analiza comparativa a diferentei valorilor parametrilor functiei sistolice a VS
(in numar de unitati pentru fractia de ejectie si unitati de masura pentru restul
47
parametrilor) a loturilor cu Metoprolol, Carvedilol si Carvedilol cu Trimetazidină este
prezentata in tabelul de mai jos:
Metoprolol Carvedilol Carvedilol si Trimetazidin ă
FracŃia de ejecŃie a VS 3,36 6,62 10,95 VTDVS 34,5ml 53,8ml 48,7ml VTSVS 31,2ml 38,8ml 45ml SIV 0,2mm 0,3mm 1,1mm PPVS 0,1mm 0,3mm 0,4mm DTDVS 5mm 6,2mm 7,4mm
La lotul cu Carvedilol si Trimetazidină, diferenta intre valoarea medie a fractiei
de ejectie a VS la debut si dupa tratament, a fost de 10,95 fata de 3,36 la lotul cu
Metoprolol si 6,62 la lotul cu Carvedilol.
Comparativ cifrele ce reprezintă diferenta intre valoarea volumelor
telediastolice şi telesitolice ale ventriculului stâng au înregistrat o oarecare modificare,
în sens favorabil tratamentului cu Trimetazidină asociat Carvedilolului.
Comparand valorile SIV si PPVS la debut si la finalulu studiului, nu se
constata o crestere semnificativa statistic a grosimilor lor. Considerand grosimea SIV si
PPVS oarecum proportionala cu masa miocitara a VS, tendinta de crestere a grosimilor
chiar fara semnificatie statistica o notam ca un element de evolutie favorabila, datorita
cresterii masei miocitare a VS si implicit ameliorarea performanŃei VS.
Examinarea functiei diastolice. La majoritatea pacientilor inclusi in studiu, la
fel ca si cei din studiul I si II, disfunctiadiastolica a fost de tipul relaxare alterata
(E/A<1, TDE>240milisec iar TRIV>100milisec). Dupa un an de tratament se noteaza o
tendinta de scadere a TRIV de la 139 milisec la 128 milisec, a TDE de la 290milisec la
278 milisec, modificari fara semnificatie statistica. Desi aceste modificari nu au atins
pragul de semnificatie statistica, le notam ca elemente ecografice de prognostic
favorabil, avand in vedere faptul ca mentinerea nemodificata a TDE sub tratament este
asociata cu cresterea mortalitatii. Am analizat si patternul fluxului diastolic transmitral,
la pacientii in ritm sinusal. S-a constatat cresterea numarului de pacienti cu functie
diastolica normala de la 7 (16,6%) la 10 (23,8%), scaderea celor cu disfunctie diastolica
de tip relaxare alterata de la 8(19%) la 6( 14,28%) in timp ce numarul celor cu
disfunctie diastolica de tip restrictiv a ramas nemodificat. Calcularea raportului E/A
arata o tendinta de ameliorare dupa anul de tratament de la 0,60 la 0,72 fara sa atinga
48
pragul de semnificatie statistica. Rezultatele obtinute sunt la fel ca si in cazul pacientilor
inclusi in studiul I si II.
Evolutia parametrilor functiei sistolice si diastolice a VS dupa tratament
demonstreaza ca pe langa efectul de stopare a remodelarii nocive se obtine si reversare
modificarilor patologice ale geometriei VS aparute ca efect al insuficientei cardiace.
Acest proces de revers modelare (remodelare negativa) este mai evident la lotul cu
Trimetazidină asociat carvedilolului fata de lotul cu Metoprolol si lotul cu Carvedilol.
Insuficienta mitrala functinala si gradul regurgitarii mitrale poate fi
considerat ca marker direct proportional cu evolutia disfunctiei VS. Regurgitarile
mitrale dupa un an de tratament au diminuat in intensitate fapt dovedit de scadera
numarului de pacienti cu regurgitare mitrala gradul III de la 8(19,04%) la 3(7,14%),
semnificativ statistic, a celor cu regurgitare mitrala gradul II de la 9(21,42%) la
6(14,2%) iar numarul pacientilor cu regurgitat mitral gradul I a cerscut de la
12(28,57%) la 15(35,71%). In urma tratamentului numarul pacientilor cu insuficienta
mitrala de diverse grade a scazut fata de debut cu o valoare care atinge pragul
semnificatiei statistice. Rezultatele obtinute sunt comparabile cu cele de la lotul cu
Carvedilol si sunt in concordanta cu ameliorarea disfunctiei VS si evolutia procesului de
reversmodelare.
Raportul cardio-toracic s-a îmbunătăŃit de la 0,61 la 0,56 ca urmare a aceleiaşi
remodelări negative a cardiomegaliei, fara semnificatie statistica dar evolutie mai buna
decat la lotul cu Carvedilol.
Testul de mers 6 minute. Testarea capacitatii de effort a bolnavilor cu
insuficienta cardiaca si indeosebi a celor cu cardiomiopatie dilatativa prin acest test de
efort submaximal care simuleaza oarecum activitatea cotidiana este important din punct
de vedere al studiului nostru pentru evaluarea rezultatelor terapiei propuse. Am ales
acest test de efort submaximal pentru a evalua efectele tratamentului deoarece pacientii
inclusi in studiu, prin natura afectiunii si a clasei functionale a insuficientei cardiace,
rareori fac eforturi maximale dar este deosebit de important prestarea eforturilor
cotidiene si mai ales cele profesionale. Dupa un an de tratament am constatat cresterea
distantei parcurse la pacienti din clasa NYHA IV cu 105m fata de debut, la cei din clasa
NYHA III cu 125m iar la cei din clasa NYHA II cu 98m; toate aceste cresteri au
semnificatie statistica. Analizand comparativ rezultatele obtinute in studiul III cu cele
din studiile I si II, constatam ca pacientii tratati cu Trimetazidină asociata Carvedilolului
au toleranta la efort mai buna.
49
Rata internărilor in anul de studiu, in diverse sectii de cardiologie pentru cauze
cardoivasculare a fost:
- o singură internare :30 bolnavi (71,42%);
- două internări : 13 bolnavi (30,95%);
- trei sau mai multe internări : 6 bolnavi (14,28%) .
analiza comparativa cu loturile din studiile I si II, constatam ca necesarul de spitalizare
este mai mic in cazul pacientilor tratati cu Carvedilol si Trimetazidină.
Mortalitatea in anul de studiu a fost de 11,9%(5 pacienti) cu unul mai putin
fata de lotul cu Carvedilol. În acest studiu, dată fiind ponderea mai mare a bolnavilor
cu etiologie ische-mică a insuficienŃei cardiace pe deoparte, iar pe de altă parte,
Trimetazidină cu velei-tăŃile sale antiischemice, în comparaŃie cu Carvedilolul şi
Metoprololul, a adus un aport semnificativ în tratamentul insuficienŃei cardiace cronice
din studiul III, unde a predo-minat cauzal etiologia ischemică, fapt ce a rezultat şi din
ameliorarea numărului de spi-talizări, precum şi din scăderea mortalităŃii.
În concluzie, tratamentul clasic asociat cu Carvedilol şi Trimetazidină este tra-
tamentul ideal al insuficienŃei cardiace cronice din cardiomiopatia dilatativă.
CONCLUZII ASUPRA STUDIULUI III:
1. Rezultatele obtinute dovedesc ca tratamentul asociat Carvedilol si
Trimetazidină in insuficienta cardiaca cronica din cardiomiopatia dilatativa aduce
frecventa cardiaca si tensiunea arteriala sistolica in limite optime atat in repaus cat si la
efort.
2. O data cu revers-modelarea obtinuta dupa tratamentul cu Carvedilol,
asocierea de Trimetazidină prin influentarea pozitiva a componentei metabolice a
miocardului insuficient, a diminuat in mare parte potentialele tardive ventriculare,
obtinandu-se astfel o scadere a tulburarilor majore de ritm cardiac, element de
prognostic favorabil.
3. In urma tratamentului asociat Carvedilol si Trimetazidină, parametrii functiei
sistolice s-au imbunatatit semnificativ. Aceasta evolutie este dovedita de cresterea
fractiei de ejectie a VS, scaderea volumelor telediastolice si telesistolice precum si a
diametrului telediastolic a VS. La lotul cu Carvedilol si Trimetazidină, diferenta dintre
valoarea mediei a fractiei de ejectie a VS la debut si dupa tratament a fost semnificativ
statistic mai buna fata de lotul cu Metoprolol si cel cu Carvedilol.
50
4. Parametrii functiei diastolice nu au fost ameliorati semnificativ statistic.
5. Desi evolutia favorabila a parametrilor functiei diastolice, demonstrata de
tendinta de scadere a TDE si TRIV, cresterea raportului E/A, dupa anul de tratament,
nu a atins pragul de semnificatie statistica, le notam ca elemente de prognostic
favorabil.
6. O data cu ameliorarea disfunctiei ventriculului stang si evolutia procesului
de revers-modelare, regurgitarile mitrale au diminuat in intensitate, fapt demonstrat de
scaderea numarului de pacienti cu diverse grade de regurgitare mitrala. Diminuarea
regurgitatului mitral poate fi considerat un marker de evolutie favorabila. Rezultatele
obtinute sunt comparabile cu cele de la lotul cu Carvedilol.
7. In urma tratamentului cu Trimetazidină asociata Carvedilolului, toleranta la
efort a pacientilor a crescut, fapt dovedit de cresterea distantei parcurse la testul de mers
6 minute, mai ales la pacientii din clasele NYHA III si IV.
8. Mortalitatea in anul de studiu a fost de 19,9% (5 pacienti) cu unu mai putin
fata de lotul cu Carvedilolsi cu 10% mai putin fatade lotul cu Metoprolol.
9. Morbiditatea in anul de studiu, exprimata prin necesarul de internari pentru
insuficienta cardiaca severa cu semne de staza sau alte cauze cardio-vasculare, a fost
mai mica fata de lotul cu Carvedilol si mai ales fata de cel cu Metoprolol.
10. ToŃi parametrii funcŃionali ce ni i-am propus a-i urmări sub tratamentul
combinat Trimetazidină si Carvedilol, asociat terapiei clasice în insuficienŃa cardiacă
cronică din cardiomiopatia pe lotul de studiu, au evoluat favorabil, dovedind atât
eficienŃă cât şi performanŃă asupra funcŃiei contractile sistolice ventriculare stângi.
11. Considerăm că deşi modestă contribuŃia noastră prin optimismul
rezultatelor, asociat rezultatelor din marile trialuri internaŃionale este mobilizatoare în
practicarea acestei asocieri medicamentoase în insuficienŃa cardiacă din cardiomiopatia
dilatativă.
51
MORTALITATEA COMPARATIVA
ÎN CELE 3 STUDII
22 % 12 % 11,9 %
0
2
4
6
8
10
12
cu METOPROLOL 11
cu CARVEDILOL 6
cu CARVEDILOL ŞI TRIMETAZIDINĂ 5
DECESE
52
CONCLUZII GENERALE
1. Tema lucrării de faŃă este aceea de a pune în lumină valoarea terapeutică a
Carvedilolului comparatiiv cu Metropololul dar si a Trimetazidinei asociata
Carvedilolului în tratamentul insuficienŃei cardiace cronice din cardiomiopatia di-
latativă. Alegerea Carvedilolului un beta-1, beta-2 si alfa-1 blocant neselectiv cu
proprietati antioxidante si atiproliferative si a Trimetazidinei care moduleaza procesele
metabolice ale miocardului insuficient a fost fundamentata pe modoficarile morfologice
si mecanismele fiziopatologice din cardiomiopatia dilatativa in care rolul central il au
tulburarile de contractililate, hiperreativitatea sistemelor neurohormonale si modificarile
metabolice ale miocardului in suferinta.
2. Pe fondul insuficientei contractile primare definitorie cardiomiopatiei
dilatative tahicardia compensatoare scaderii fractiei de ejectie a ventriculului stang duce
la cresterea consumului de oxigen, epuizarea rezervei de tahicardie si astfel insuficienta
cardiaca se agraveaza. Carvedilolul prin proprietatile sale reduce tahicardia, prelungeste
diastola si timpul de umplere coronarian, scade consumul de oxigen al miocardului,
demarand astfel lungul sir de fenomene care vin sa reabiliteze fumctia cardiaca
compromisa.
3. Presiunea arteriala sistolica scazuta datorita disfunctiei ventriculare este
reabilitata la limite optime prin administrarea beta-blocantelor datorita cresterii fractiei
de ejectie si a volumului batatie.
4. Rezultatele favorabile constatate in cazul tahicardiei (nocive, peste 120
batati/minut) si a valorilor scazute ale presiunii arteriale sistolice au fost mai evidente la
lotul cu Carvedilol si Trimetazidină, atat in repaus cat si la efort.
5. PerformanŃa functiei contractile a ventriculului stang, dupa tratamentul
betablocant, s-a imbunatatit semnificativ, demonstrata de cresterea fractiei de ejectie,
scaderea volumelor telesistolice si telediastolice precum si a diametrului telediastolic a
ventricului stang. Rezultatele constatate sunt semnificativ statistic mai bune in cazul
lotului cu Carvedilol si Trimetazidină fata de lotul cu Carvedilol si cel cu Metoprolol.
6. Disfunctia diastolica prezenta la majoritatea pacientilor din loturile de studiu
a fost influentata favorabil dar fara ca rezultatelor parametrilor propusi spre urmarire sa
atinga pragul semnificatiei statistice.
53
7. Odata cu initierea procesului de revers modelare dovedit prin scaderea
volumului, dimensiunilor ventriculului stang si ale inelului mitral, dupa tratament
betablocant scad regurgitarile mitrale, scade presiunea in capilarele pulmonare si astfel
creste toleranta la efort, exprimata prin numarul de metri parcursi la testul de mers 6
minute si se amelioreaza clasa functionala NYHA de insuficienta cardiaca.
8. Trimetazidină prin calitatile sale de prezervare a rezervelor de ATP si de
creatinfosfat previne disfunctia diastolica datorita excesului de calciu, protejeaza
integritatea membranei celulare, regleaza fluxul ionic transmembranar, reduce acidoza
celulara si actioneaza impotriva toxicitatii radicalilor liberi de oxigen, reduce inflamatia
peretelui vascular cu neutrofile si astfel reduce inflamatia miocardului ischemiat.
9. Asocierea Carvedilolului cu Trimetazidină se completeaza reciproc in sensul
ca Trimetazidină asigura remediile fundamentale metabolice la nivelul mitocondrie-
miocit iar Cravedilolul prin actiunea sa majora de inhibarea a sistemului simpato-
adrenergic si scaderea rezistentelor vasculare periferice si astfel restabilesc atat cat
natural este posibil un nou echilibru hemodinamic in insuficienta cardiaca cronica din
cardiomiopatia dilatativa.
10. Toti parametrii functionali ce ni i-am propus a-i urmari sub tratament
combinat Trimetazidină si Carvedilol, asociat terapiei clasice, in insuficenta cardiaca
cronica din cardiomiopatia dilatativa la pacientii din lotul de studiu au evoluat favorabil
dovedind atat eficienta cat si performanŃei asupra functiei contractile sistolice a
ventriculului stang.
11. Rezultatele obtinute dupa un an de tratament cu Carvedilol si Trimetazidină
asupra functiei contractile sistolice a ventriculului stang au fost semnificativ statistic
mai bune comparativ cu rezultatele obtinute la lotul tratat numai cu Carvedilol si a celui
cu Metropolol asociate tratamentului clasic.
12. Numarul de internari pentru insuficienta cardiaca severa sau pentru alte
cauze cardiovasculare in anul de studiu a fost mai mic in cazul lotului tratat cu
Carvedilol si Trimetazidină.
13. Mortalitatea in anul de studiu a fost pentru lotul cu Carvedilol si
Trimetazidină de 19,9 % ( 5 decese) fata de 12% ( 6 decese) la lotul cu Cravedilol si de
22% (11 decese) la lotul cu Metropolol.
14. Consideram ca desi modesta contributia noastra prin optimisul rezultatelor,
asociat datelor furnizate de marile trialuri internationale este mobilizatoare in
54
practicarea acestei asocieri medicamentoase la pacientii cu insuficienta cardiaca din
cardiomiopatia dilatativa.
Pe baza rezultatelor obtinute in cele trei studii putem concluziona ca
tratamentul clasic asociat cu Cravedilol si Trimetazidină este terapia medicamentoasa
de electie a pacientilor cu insuficienta cardiaca cronica din cadrul cardiomiopatiei
dilatative.
55
Bibliografie selectiva
8. Arnold. R.H. et. al. – Relation between hear rate, heart rhythm and reverse left ventricular remodelling in response to carvedilol in patients with chronic heart failure: a sigle centre, observational study. Heart. 2003 – mar; 89(3): 293-8.
12. Batra S. et. al. – Geometri of capillary networks in hypertrophied nat heart. Microvasc. Res. 41: 29-40.
13. Belardinelli R – Trimetazidine and the contactile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopath, Rev Port Cardiol. 2000 Nov; 19 Suppl 5: V35-9
16. Bernard R. Chaitman – Heart Disease vol I (Braunwald) Ed aV-a. Proba de efort, pag. 153-174
17.Bert Andersson,Karl Swedberg – β – Adrenoceptor Antagonists/ 719 – Heart Failure 27. Branea I. – Progrese în cardiologie. Ed. Clusiom. Concepte actuale în
cercetarea clinică a cardiomiopatiei dilatative idiopatice 1996 - cap II.
28. Branwald E.,Wilson S. – Aspecte clinice ale insuficienŃei cardiace cu debit crescut; EdemulColucci Wiliam Grossman pulmonar. Tratat de boli cardiovasculare, vol I, ed. V, 1999, pg. 457.
29. Braundwald E et. alt – Aspecte clinice ale insuficienŃei cardiace, pag. 445-466, Braunwald-Heart Disease, vol. I, ed. 2000
41. CIBIS II –Investigators – The Cardiac Insufficiency Sidoprolol Study II (CIBIS II) a randoand COMMITTEES mised trial.
59. European Society of Cardiology – Expert consesus document on beta-adrenergic receptor blockers, European Heart Jaournal (2004)25,1341-1362
63.Ferrari R, Cicchitelli G.et.alt. – Metabolic modulation and optimization of energy consumptionin heart failure, Med Clin North Am.2003 Mar;87(2):493-507, xii-xiii.
69. George C, Sutton. et. alt. – Epidemiology of heart Failure in Europe/ 289 – Heart Failure 72. Gherasim L. Pârvu.V. – Miocarditele şi cardiomiopatiile pg. 467-468 (Bolile cardio-
vasculare partea II, din Tratat de Medicină internă,ed.Med. Bucureşti,1989)
73. Gherasim L. et. al. – Ghid de medicină internă – 1999. 90. Herman R.B. et. al. – Differential effects of carvedilol and atenolol on plasma
noradrenaline during exercise in humans. Br. J. Clin Pharmacol. 2003 feb; 55(2): 134-8.
101. Joshua Wyenne, – Cardiomiopatiile şi miocarditele (cap. 41) Heart Disease- Eugene Braunwald Braunwald E. ed. V. 2000.
108. Keating G.M. et. al. – Carvedilol: a review of its use in chronic heart failure. Drugs 2003-63(16):1697-741.
131. Malfatto G, Facchini M et alt. – Long-term treatment with the beta-blocker carvedilol restores autonomic tone and responsiveness in patients with moderate heart failure, J Cardiovasc Pharmacol. 2003 Jul; 42(1): 125-31.
142. Metra M. Et. al. – Marked improvement in left ventricular ejection fraction during long-term beta-blockade in patients with chronic heart failure: clinical correlates and prognostic significance. Am. Heart J. 2003 febr. 145 (2): 200-2.
56
161. Opie LH, Sack MN – Metabolic plasticity and the promotion of cardiac protection in ischemia and ischemic preconditioning, J Mol Cell Cardiol. 2002 Sep; 34(9): 1077-89.
190. Stănescu R.Cioranu et.al. – Valoarea de prognostic a insuficienŃei mitrale funcŃionale în cardiomiopatia dilatativă nonischemică. Revista română de Cardiologie vol. XIX nr. 3, an. 2004.
192. Stroescu V. – Bazele farmacologiei ale practicii medicale, pag. 380-394. Ed. Med. EdiŃia VI-a 1999.
213. Toyama T, et alt. – Efficacy of carvedilol treatment on cardiac function and cardiac sympathetic nerve activity in patients with dilated cardio-myopathy: comparison with metoprolol therapy, J Nucl. Med. 2003 Oct; 44(10): 1604-11.
221. Vlaicu R şi al. – Aspecte actuale în ischemia miocardică (pag. 57-89). Progrese în Cardiologie. Ed. Clusium sub red. D. Zdrenghea – 1996.
222. Wendt Th. – Acute hemodynamic effects of the vasodilating and beta-blocking agent carvedilol in comparison to propranolol. In Press J. Cardiovasc. Pharmacol.
223. Wener S. et. al. – Expresion of coxsackievirus B3 proteins in Escherichia coli and generation of virus specific antisera. DNA 7: 307-316.
224. William B. Kannel – Epidemiology of Heart Failure in the United States, pg 279-286. Heart Failure edited by Philip A. Poole wreson – 1997.
225.William T Abraham et. alt. – Neurohormonal receptors in the failing heart/ 127 – Heart Failure
226.Wilson S. Colucci, – Fiziopatologia insuficienŃei cardiace (pg. 395-415). Tratat de boli Eugen Braunwald cardio-vasculare vol.1 sub ed. Braunwald E. ediŃia V, 2000.
230. Zdrenghea D – Metabolismul miocardic - abordarea metabolică a insuficienŃei cardiace şi a cardiomiopatiei ischemice, pag. 193-225. ActualităŃi în patologia biochimică a bolilor cardiovasculare (2004) ed. Casa CărŃii de ŞtiinŃă.
231. Zdrenghea D., Branea I. – Recuperarea bolnavilor cardio-vasculari. Recuperarea insuficienŃei cardiace. Ed. Clusium 1995, pag. 247-256.
232. Zorc Mari et. al. – Apoptosis of myocytes and proliferation markers as prognostic factors in end-stage dilated cardiomyopathy, Cardiovasc Pathol. 2003 Jan-Feb; 21(1): 36-9.
233. Zucker I.H. et. al. – Changes in the sensitivity of left atrial receptors following reversal of heart failure. Am. J. Phisial. 237. 4555.