Sindrom hepatorenal

Definitie/clasificare SHR dezvoltarea IR la pacienti cu afectare hepatica severa (ac/cr) in absenta oricarei patologii renale identificabile SHR tip I dezvoltarea acuta a insuficientei renale (dublarea creatininei serice la un nivel mai mare de 225 M sau scaderea cu 50% a clearance creatininei pana sub 20 ml/min intr-un interval de 2 saptamani SHR tip II dezvoltare cronica, lenta a insuficientei renale (apare in general la ascitele rezistente la diuretice)

Criterii de diagnostic Criterii majore Afectare hepatica acuta sau cronica cu insuficienta hepatica avansata si hipertensiune portala Filtrare glomerulara scazuta demonstrata de o creatinina serica peste 225 M (2,5 mg/dl) sau un clearance la creatinina sub 40 ml/min. Absenta socului, infectiilor bacteriene, tratamentului cu droguri nefrotoxice, pierderilor masive de fluide (inclusiv HDS) Absenta imbunatatirii diurezei dupa perfuzia cu 1,5 l solutie salina isotona Proteinurie sub 0,5 g/zi si absenta leziunilor renale la examenul echografic

Criterii de diagnostic (clubul international de ascite 1996) Criterii aditionale Diureza sub 500 ml/zi Sodiu urinar sub 10 mM Osm urinara > Osm plasma Hematii urinare < 50/camp Sodiu seric < 130 mM

epidemiologie 4% din cirozele decompensate 5% din HDS 10% din ascitele tratate cu paracenteze masive 17% din cirozele cu ascita 25% din hepatitele alcoolice severe 30% din peritonitele bacteriene spontane 50% din cirozele cu insuficienta hepatica cu deces

Probabilitatea de a apare la un an 18% si la 5 ani 39%

fiziopatologie R sunt anatomic normali, si functia tubulara este (cel putin in prima parte) intacta -> pot fi transplantati 3 factori majori implicati Modificari hemodinamice ce duc la scaderea perfuziei renale Stimularea sistemului nervos simpatic renal Cresterea sintezei de mediatori vasoactivi humorali si renali

Fiziopatologie (II) 1. modificari hemodinamice Hipertensiunea portala ->reflex hepatorenal -> (via receptori adenosine) -> scaderea FPR Vasodilatatia sistemica -> creste fluxul in circulatia splanhnica -> creste compensator debitul cardiac + scade presiunea sistemica -> activarea reflexa a sistemului nervos simpatic -> vasoconstrictie renala cu scaderea FPR si FG -> retentie de sodiu si apa

Vasolidatatia sistemica Mec major in dezvoltarea SHR Vasodilatatori incomplet evaluati: NO sintetizat de endoteliu sau cell musculare netede vasculare ca raspuns la stress sau endotoxine Prostacicline sintetizat in sistemul arterial ca raspuns la stress Canalele de potasiu activarea acestora (hipoxie, prostacicline, neuropeptide, NO), determina hiperpolarizare muschiului neted vascular cu vasodilatatie Endotoxinemia si citokinele mecanisme diverse (unele via NO) prin care produc vasodilatatie Glucagon scade sensibilitatea circulatiei mezenterice la catecolamine si angiotensina generand vasodilatatie Calcitonin-gene-related peptide, adrenomedullin, endocannabinoid, substanta P plasmatica in discutie

Consecintele vasodilatatiei sitemice Scaderea presiunii sistemice -> a) Activarea sistemului reninaangiotensina-aldosteron b) Cresterea eliberarii de vasopresina c) Activarea sistemului nervos simpatic d) Cresterea sintezei sistemice si renale de mediatori (vasodilatatori/vasoconstrictori)

a)Sist renina angiotensinaaldosteron Activarea sistemului a fost observata la 50-80% din cirozele cu ascita Cresterea angiotensinei II protejeaza functia renala prin vasoconstrictia arteriolei eferente FSR scade usor, dar FG nu scade datorita cresterii fractiei de filtrare Inhibitorii administrati pot genera hipotensiune severa -> nu sunt recomandati

b) hormonul antidiuretic Nivele de vasopresina crescute printr-un mecanism non-osmolar, desi nivele de Na frecvent scazute Vasopresina genereaza vasoconstrictie via V1 si retentie tubulara de apa (via V2) Utilizarea antagonistilor de receptori V2 (VPA-985) a determinat reglarea nivelelor de Na fara a influenta presiunea arteriala sau functia renala

c) Sistemul nervos simpatic NA plasmatica este crescuta, proportional cu scaderea presiunii centrale Mecanism important prin care se produce vasoconstrictie renala si retentie de Na Vasoconstrictia arteriolelor aferente genereaza cresterea sintezei de renina, scaderea FSR si FG, creserea reabsorbtiei de Na si apa. Utilizarea de blocante adrenergice (fentolamina, fenoxibenzamina) -> nu s-a dovedit eficienta in practica

d) Mediatorii vasoactivi renali si umorali Interventia acestor mediatori este sustinuta de observatia ca la unii pacienti nu este o corelatie intre nivelul FSR si severitatea SHR, Mediatorii vasoconstrictori determina in afara vasoconstrictiei renale si contractia celulelor mezangiale scazand coeficientul de ultrafiltrare la nivelul capilarului glomerular

prostaglandinele Pg renale joaca un rol major in prezervarea functiei renale Creste sinteza de PgE2 si prostacicline secundar sintezei crescute de vasoconstrictori Aparitia SHR ar putea fi data de scaderea sintezei acestor substante Adm de inhibitori de ciclooxigenaza (AINS) la ciroticii cu ascita determina insuficienta renala (reversibila la intreruperea administrarii).

Endotelina (ET-1) Peptid cu 21 aa cu rol vasoconstrictor si constrictor al celulelor mezangiale Nivelul ET-1 se coreleaza cu clearance-ul creatininei Mec de crestere incomplet elucidat (lipoproteine, F2isoprostane, hipoxia, stressul oxidativ)

Cysteinil leucotriene Leucotrienele C3 si C4 pot fi sintetizate la nivel renal stimulate de endotoxinemie, citokine, complement, Ar putea reprezenta un mecanism important in modularea funtiei renale

Tromboxan A2 Sinteza este stimulata de ischiemia renala, Balanta intre TxA2 (vasoconstrictor) siPg (vasodilatatoare) ar putea fi importanta in SHR Excretia de TxA2 se coreleaza cu severitatea afectarii hepatice Inhibitia sintezei cu dazoxiben nu a dus la imbunatatirea functiei renale

Isoprostan F2 Mediator rezultat din peroxidarea lipidelor 8 isoPgF2 apare crescut la pacientii cu SHR Rolul real este necunoscut

Tratament 1. profilaxie 2. masuri generale 3. terapia medicamentoasa 4.masuri non-farmacologice

profilaxie Hepatita alcoolica severa Pentoxifilin 400 mg/2/zi a dus la scaderea incidentei SHR (8% vs35%) si a mortalitatii (24% vs 46%)

profilaxie Peritonita bacteriana spontana Albumina 1,5 g/kg initial + 1 g/kg la 48 ore + cefotaxim Scade incidenta SHR (10% vs 33%), mortalitatea spitaliceasca (10% vs 21%), mortalitatea la 3 luni (22% vs 41%)

profilaxie Tratamentul diuretic Se evita abuzul 20% din cei tratati fac hipovolemie cu afectare functionala renala Se remite rapid la oprirea diureticelor

Evitare droguri nefrotoxice Ex - aminoglicozide, AINS

Paracenteze voluminoase Albumina asociata -8 g / l de ascita extras

Masuri generale Evaluarea eventualelor cauze de hipovolemie (diuretice, HDS), si corectarea acestora Administrarea de 1,5 l. solutie salina +/albumina umana -> urmarire efect pe diureza Evaluarea posibilitatii sepsisului (paracenteza dg. , hemocultura, urocultura) + antibioterapie cu spectru larg

paracenteza Manevra poate imbunatati pe termen scurt hemodinamica renala prin scaderea presiunii venoase renale Grija sa nu se produca o scadere a presiunii arteriale ce poate contrabalansa efectul pozitiv

Tratament medical Nu exista un drog cu specificitate la nivel spanhnic Studii putine, mortalitate mare, putine SHR pure Tratamentul trebuie vazut ca o etapa intermediara catre un alt tratament Inaintea terapiei sa se ia in considerare posibilitatea transplantului hepatic sau posibilitatea regenerarii hepatice (hepatita alcoolica)

Optimizarea pres. arteriale (terapia vasoconstrictoare) La val < 70 mm Hg se recomanda administrarea unui vasoconstrictor pentru a se ajunge la valori de 85-90 mmHg sau pana cand se imbunatateste diureza Se pot administra vassopresin, terlipressin, ornipressin, noradrenalina Ornipressin si terlipressin sunt de prima linie

dopamina Vasodilatator renal in doze subpresoare Nu sunt studii suficiente Se poate face un tratament de 12 ore, dupa care se intrerupe daca nu a crescut diureza

ornipressin Analog de vasopresina ce determina vasoconstrictie splanhnica, crescand fluxul sanghin si presiunea de perfuzie renala Infuzie de 6UI/h timp de 2 ore pana la 15 zile Se poate asocia cu albumina R. adv. ESV, colita ischiemica, bacteriemii, infarct

terlipressin Analog sintetic de vasopresina, utilizat pentru SHR tip I T1/2 prelungit fata de vasopresina, permitand administrarea in bolusuri la 4 ore Adm iv 0,5 - 2 mg/ la 4-6 ore timp de 2 -14 zile (pana cand creatinina scade sub 1,5 mg/dl) Efectul favorabil apare in primele 12-24 ore Relativ safe (efecte ischiemice la 13% din pac) se poate asocia cu albumina Imbunatateste functia renala la 42-92% pac. SHR reapare la 50% pac la oprirea terapiei

Midodrine si octreotide octreotidul este un analog somatostatinic iar midodrinul este un drog adrenergic oral Midodrine 7,5 -12,5 mg / 3/zi + octreotide 100-200 mcg/3/zi +/- albumina 20 zile de tratament beneficiu Fara reactii adverse intalnite

misoprostol Analog sintetic de PgE1 0,2 - 0,4 mg de 4 ori pe zi timp de 4 zile, oral Rezultate variabile

Antagonisti de endotelina BQ123 10, 25,100 nmoll/min infuzii de 60 min. Imbunatatire temporara a functiei renale

N-acetil cisteina Administrare iv. 5 zile Fara reactii adverse Rezultate pozitive suprav la 3 luni peste 50%

Tratament non-farmacologic

Suportul renal Trebuie efectuat doar la pacientii la care exista posibilitatea reala a regenerarii hepatice sau a OLT Se face hemofiltrare continua (cea intermitenta genereaza instabilitate hemodinamica) Se face MARS (molecular adsorbent recirculating system)- metoda de dializa ce utilizeaza un dializat cu albumina beneficii fata de hemofiltrarea standard

TIPS Sunt putine date si controversate Se pare ca nu este foarte util la un scor ChildPugh >12 1/3 din pacienti nu pot beneficia datorita CI Mai bun pentru cei cu SHR tip II Suprav la 3 luni 63% si la 12 luni 39% Este o punte catre OLT

OLT Beneficiaza de transplant Singurul tratament efectiv si permanent Spitalizare mai lunga si mortalitate postop mai mare decat la ceilalti transplantati 30% necesita dializa posttransplant S-a sugerat intarzierea administrarii imunosupresivelor (ciclosporina, tacrolymus) 48-72 ore, pentru ca sunt toxice renale

prognostic Istoric natural supravietuirea medie la tip I de 11 zile iar la tip II 6-12 luni OLT suprav la 5 ani 60% Masuri farmacologice (terlipressin + albumina) suprav medie la tip I 21-24 zile TIPS suprav la tip I 14,6 saptamani

concluzii Un sindrom caracterizat prin insuficienta functionala renala datorata afectarii hepatice terminale Mecanismele sunt: scaderea perfuziei renale, stimularea sistemului nervos simpatic, producerea de mediatori ce scad fractia de filtrare si determina contractie mezangiala Tratamentul este modest: masuri suportive, terapie vasoconstrictoare, hemofiltrare, Terapia trebuie gandita in functie de posibilitatea de refacere a functiei hepatice spontan sau dupa OLT