Interveniile chirurgicale non-cardiace la pacienii cu suferine
cardiovasculare sunt frecvente, asocierea avnd o evoluie
nefavorabil i crend condiii greu de soluionat n urgen
Scderea incidenei complicaiilor se obine printr-o evaluare
corect a tuturor factorilor de risc*, care pot fi mprii n:
Majori sindroame coronariene instabile, insuficien cardiac
decompensat, aritmii maligne, boal valvular sever
Intermediari angin pectoral, infarct miocardic n
antecendente, insuficien cardiac compensat, diabet zaharat,
insuficien renal
Minori vrst avansat, anomalii ECG, aritmii extrasinusale,
capacitate funcional redus, AVC n antecedente, HTA
necontrolat
Depistarea precoce precum i terapeutica corect i eficient
prelungesc durata de via la cardiaci
*ACC/AHA Guideline www.acc.org/clinical/guidelines/perio/update/periupdate_index.htm
Cauza major de morbiditate i mortalitate perioperatorie la cardiacii supui interveniilor chirurgicale non-cardiace este reprezentat de
dezechilibrul dintre cererea/oferta de oxigen miocardic, inductor de flux
sanguin coronarian sczut i ischemie miocardic
Ca2+ n concentraie crescut crete metabolismul celular i
intensific necesarul celular de oxigen
Hipercolesterolemia genereaz ateroscleroz/ischemie miocardic
Factorii inductori de flux coronarian & ischemie miocardic sunt: Perioadele intraoperatorii cu debit cardiac
Tahicardia/stimularea adrenergic (prin durere sau stres)
Anemia & hipoxia pasager
Tipul de anestezie utilizat & tipul interveniei chirurgicale
Starea inflamatorie & disfuncia endotelial inductoare de instabilitate a
plcii de aterom
Blocantele canalului de Ca2+ i statinele sunt larg utilizate pentru tratarea spasmului coronarian, anginei pectorale, HTA, aritmiilor
i stabilizarea plcii de aterom
Se recomand continuarea administrrii de blocante ale canalelor de Ca2+ i statine perioperator la cardiaci
Efectele hemodinamice ale BCCa2+
vasodilataie & TA
interaciunilor dintre depresia miocardic
SN simpatic
BCCa2+ au urmtoarele efecte cardio-vasculare:
contractilitatea miocardic
frecvena cardiac
rata conducerii impulsurilor prin nodulul SA i AV
Se datoreaz interferrii
transportului Ca2+ din mediul
extracelular n mediul intracelular la
nivelul esuturilor dependente de
translocarea calciului
Mecanism comun de aciune
(blocarea selectiv a canalelor
potenial dependente cu prag nalt)
Proteine transmembranare cu structur complex, compuse din subuniti, prin care traverseaz ionul de Na+, Ca2+ i H+
musculatura neted vascular celulele nodului SA i AV
Localizate n miofibrilele miocardului
reeaua Purkinje
musculatura scheletic bronic & intestinal
n funcie de reglarea fluxului prin membran, canalele de Ca2+
se mpart n:
1) Potenial dependente: Ca2+ traverseaz membrana imediat ce potenialul ei scade sub nivelul critic stabilit
2) Receptor-dependente: fluxul de Ca2+ se regleaz cu agoniti specifici (catecolamine, acetilcolin, serotonin, histamin) prin interaciunea lor cu receptorii celulei
Clasificate n tip - N, P/Q, R (care sunt activate prin potenialul de
amplitudine nalt)
- T i L (activate prin potenialul de amplitudine
joas)
Canalele tip N, P/Q i R - localizate n membrana presinaptic (rol de reglare a eliberrii mediatorilor n fanta sinaptic).
Canalele tip T - localizate n celulele cu reacie lent (nodul SA i AV), asigurnd fluxul lent al ionului de Ca2+ responsabile de procesul de depolarizare ritmic spontan a celulelor.
Canalele tip L sunt distribuite n toate celulele cu rspuns rapid (miocite contractile).
Dup structura chimic, BCCa2+:
fenilalchilamine (verapamil, gallopamil)
dihidropiridine (nifedipin, nitrendipin, nicardipin, nimodipin, amlodipin, lacidipin, felodipin, isradipin)
benzodiazepine (diltiazem, clendiazem)
difenilpiperazine (cinarizin, flunarizin)
diarilaminopropilamine (bepridil)
antagoniti anorganici (ioni de Mg) care nlocuiesc Ca2+ i mpiedic dezvoltarea proceselor Ca2+ dependente
Dup selectivitatea tisular, BCCa2+ acioneaz asupra:
miocardului i a vaselor (verapamil i diltiazem)
vaselor coronariene (nisoldipin)
vaselor cerebrale (nimodipin)
Musculatura neted a bronhiilor i a intenstinului au rspuns relativ
Muscultatura scheletic la BCCa2+
Neuronii
BCCa se mpart n 3 generaii:
1) generaia I: - fenilalchilamine verapamil
durat de aciune ~ 4-6 h - dihidropiperadine nifedipin
- benzodiazepine diltiazem
2) generaia II: - grupa verapamilului: gallopamil,
durat de aciune ~ 12 h anipamil, falipamil, amlodipin,
specificitate tisular mai mare felodipin
mai puine efecte adverse - grupa nifedipinei:isradipin,
nitrendipin, nimodipin, nicardipin
lacidipin, riodipin
- grupa diltiazemului: clentiazem
3) generaia III: naftopidil
activitate -adrenolitic i emopamil
simpaticolitic lercanidipin
1) corectarea puseelor HTA intra(trezire i extubare) i perioperator verapamil, nifedipin i nimodipin
2) cuparea spasmului coronarian nisoldipin
3) protectia antiischemic a SNC i chirurgie vascular (artere brahiocefalice, anevrisme aort toracic) nimodipin, nifedipin, verapamil
4) corectarea tulburrilor de ritm supraventriculare - verapamil, diltiazem
A) Vasodilatatoare
1) hipotensoare
2) antianginoase/antiischemice
3) cardio & nefro-protectoare
B) Antiaterogene
C) Antiaritmice
D) Scad TA n artera pulmonar &
bronhodilatatoare (dihidropiridinele)
E) Scad agregabilitatea trombocitar
Efecte Verapamil Nifedipin Diltiazem
Vasodilataie periferic/coronarian
Contractilitatea miocardului
Nodul atrioventricular
Nodul sinusal
Frecvena cardiac
Hidroclorid de verapamil (1961)
1962 Hass i Hartfelder efect vasodilatator, inotrop i cronotrop negativ
1963 utilizare antianginoas
Inhib influxul de ioni de Ca2+ n celulele cardiace
Utilizat
n profilaxia anginei oral pn la 120 mg de 3x1/zi
n controlul disaritmiilor cardiace - tratamentul tahicardiilor supraventriculare (reduce conducerea prin nodulul AV din timpul anesteziei cu ageni inhalatori halogenai) iv 0,075 0,15 mg/kg (max 20 mg), efect 30
Asocierea la pacienii cu medicaie blocantinsuficien cardiac
risc crescut bradicardie
hTA
bloc cardiac
Derivat de dihidropiridin (1966)
Efecte:
- vasodilataie: coronarian, cerebral
- nu deprim nodul SA sau AV
- TA
- poate produce tahicardie reflex
Tratamentul:
- anginei pectorale, HTA
- agent tocolitic
Doze:
- iv 0,35 0,7 mg/kg (3-5 mg/kg/min)
- p.o. 10-20 mg 3x1/zi (aciune 20')
- sublingual 5-10 mg (aciune 3-5')
Metabolizare: eliminare extrahepatic (40-60%), clearencerenal 80% i hepatic 15% i un timp de njumtire de 2-5 h
Efecte cardiovasculare:
- depresie cardiac minim
- vasodilataie medie
Tratamentul:
- iv 0,075 0,15 mg/kg la 30
(2,8 15 mg/kg/min)
- anginei - 60-90mg 3x1/zi
- HTA p.o. 60-120mg de 2x1/zi
Metabolizare hepatic 70-90%
Clearance: renal 35%, hepatic 60%
Analog liposolubil al nifedipinei
Vasodilatator selectiv a. cerebral(protecie anti-ischemic SNC)
Traverseaz bariera hemato-encefalic
Utilizare:
- HTA i protecie SNC
0,35 0,7 mg/kg (max 60 mg) / 4 h
- tratarea migrenei max 120mg / zi
Asocierea are efecte aditive pe conducerea AV, inotropismul, producnd hTA i risc de bloc AV
La bolnavii cu cardiopatie ischemic i spasm coronarian se recomand:
1) BCCa2+ s nu fie ntrerupte preoperator
Au rol n profilaxia ischemiei miocardice tranzitoriipreoperatorii
Sunt autori* care contest rolul profilactic, dar confirm efectul terapeutic n ischemia miocardic determinat de spasmul coronarian (Nicardipin, Nisoldipin)
2) anestezic volatil n concentraii mai reduse
3) alte tehnici de anestezie (vezi anestezia iv sau regional)
*Wolf A. M., Braunwald E. General Anesthesia and Noncardiac Surgery n Patient with Heart Disease in Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine, Philadelphia
*Reves J. G. Cardiovascular Drug Interactions in Anesthesis n Review Course Lectures
*Nishiyama Tomoki, Takashi Matsukawa, Kazuo Hanaoka, Charles M. Conway Interactions between nicardipine and enflurane, isoflurane, and sevoflurane, CJA
Preparat Medicaie Efect
Toi BCCa2+
Cu anestezice inhalatorii i
iv
Accentueaz hipontensiunea
Cu adrenoblocante Accentueaz hipontensiunea
Cu miorelaxante Prelungete blocul neuromotor
Verapamil
Felodipin
Cu antiaritmice Accentueaz cardiodepresia
Verapamil
Diltiazem
Cu adrenoblocante Accentueaz cardiodepresia
Toi BCCa2+ Cu Cimetidin
Fenobarbital
ncetinesc metabolismul i
Cresc crearence-ul antagonitilor Ca
Verapamil
Diltiazem
Felodipin
Cu Cardiotonicele
Cresc concentraia glicozidelor inducnd
riscul efectelor adverse i al supradozrii
Verapamil
Diltiazem
Cu Teofilin
Chinidin
Valproat
Carbamazepine
Influeneaz metabolismul i crete
concentraia plasmatic, crescnd riscul
efectelor adverse i al supradozrii
Verapamil
Nifedipin
Cu Chinidin
Anticoagulante
Anticonvulsivante
Modific legturile cu proteinele plasmatice
i cresc concentraia liber, crescnd
riscul efectelor adverse i al supradozajului
Prevenia primar & secundar a bolilor cardio-vasculare prin precursori geranyl-pirofosfat fenil-geranyl (GGPP) i ubiquinone (Coenzima Q10)
Mecanism de aciune: Blocarea enzimei HMG CoA (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzima A reductaz) inhib sinteza de colesterol pe calea mevalonatului =>
nivelul total de colesterol
LDL (lipoproteine cu densitate joas bad colesterol)
HDL (lipoproteine cu densitate nalt good colesterol)
TG
Antagoniti competitivi ai HMG CoA reducteaz, pe substratul endogen pentru site-ul activ de HMGR
necompetitivi cu cosubstratul NADPH (nicotinamid-adenin-dinucleotid fosfat)
Descoperite de jap. Akira Endo (1976, n 2008 Premiul Lasker)
Anti-inflamatorii ( PCR serice, citokine pro-inflamatorii& citokine anti-inflamatorii)
stresul oxidativ ( sintezei de oxid nitric)
Vasodilatator ( producerii de endotelin-1)
mbuntesc funcia endotelial
Anti-trombogenice ( formrii de trombin, activrii trombocitare, fibrinolizei)
Rol stabilizator al plcilor de aterom
Remodelare vascular (prevenie primar i secundar a sindroamelor coronariene acute)
Neuroprotector i anti-apoptotic (hemoragii cerebrale i boala Altzheimer)
Produs Dozecomparative
Factoractiv
Se metabolizeaz prin Metabolii
Rosuvastatin 2.5 mg hidrofil Citocrom P450 2C9 (CYP2C9) Metabolit minor
Atorvastatin 5 mg lipofil Citocrom P450 3A4 (CYP3A4) Metabolit activ
Simvastatin 10 mg lipofil Citocrom P450 3A4 (CYP3A4) Metabolit activ
Lovastatin 20 mg lipofil Citocrom P450 3A4 (CYP3A4) Metabolit activ
Pravastatin 20 mg hidrofil Metabolizare renal metabolii activi
Fluvastatin 40 mg lipofil Citocrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolii activi
Pitavastatin 1 mg lipofil Citocrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolii activi
Sunt bine absorbite oral + ating concentratia max n 1 -2 h
Timp de njumtire 14 77 h
Efecte terapeutice n 1-2 sptmni (pe biomarkeri, de ex. LDL-C)
Efectele maxime n 4-6 sptmni (reducerea LDL-colesterol)
Efectele clinice dup mai multe luni de tratament prin reducerea lipemiei
Datele din literatur introducerea preoperator de statin la toi pacienii coronarieni
Bine tolerate
2 reacii adverse importante: a) transaminazelor (0,5-2%)
b) miopatie (doz-dependent)
+ Pneumonii interstiiale (la bolnavii tratai pe termen lung)
Miopatia = o senzaie de sensibilitate, durere sau slbiciune muscular nsoit de creterea valorilor creatinkinazei
= cauzat de inhibarea sintezei de coenzima Q10
Rabdomioliza = cea mai serioas form de miopatie, conducnd la insuficien renal (creteri ale creatinkinazei x 10)
Cerivastatina a indus rabdomioliz => retragerea de pe pia (2001)
Raport ACC/AHA** 4 tipuri de miopatie asociat cu statinele:
miopatia indus de statine
mialgie, fr creteri ale valorilor creatinkinazei
miozit cu dureri musculare cu creterea medie a creatinkinazei
rabdomioliz
* US Food and Drug Administration
**American College of Cardiology/American Heart Association Task Force
(FDA*)
(FDA*)
Antons* factori ce predispun la
rabdomioliz: vrsta > 80 ani
insuficiena renal sau hepatic
HTA
hipotiroidism, hipertrigliceridemie
boli musculare, boli metabolice
(diabet)
droguri care interfereaz cu
citocromul P-450 (ciclosporina,
antifungice, antibiotice macrolide,
inhibitori de proteaz, verapamil,
amiodaron, warfarin)
intervenii chirurgicale majore
*Antons KA, Williams CD, Baker SK - Clinical perspectives of statin-induced rhabdomyolysis
** Cholesterol Treatment Trialists C. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL
cholesterol : a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. 2010
Analiz a bazelor de date SUA** (170.000 pacieni) identific 3 factori de risc de rabdomioliz:
pacienii tratai cu statine + inhibitor al citocromului P-450 3A4 - risc nmulit cu 6
pacienii hipertensivi - risc nmulit cu 5
pacientii cu diabet zaharat - risc nmulit cu 2,5
Pacieni tratai cronic cu statine dezvolt n f rare cazuri rabdomioliz post-anestezie (n caz de asocieri cu antibiotice, obezi, intervenii de lung durat i/sau poziii de compresie neuro-muscular)
Analgezia post-operatorie mascheaz simptomele de rabdomioliz
Lee C - Succinylcholine should be avoided in patients on statin therapy, Anesthesiology
** Kokudai M, Inui N, Takeuchi K, Sakaeda T, Kagawa Y, Watanabe H. Effects of statins on
the pharmacokinetics of midazolam in healthy volunteers, J Clin Pharmacol. 2009
Lee* a studiat utilizarea a 1,5 mg/kg succinilcolin la pacienii tratai cu statine fapt ce poate induce injurie muscular i mioglobinemiei
Kokudai** a demonstrat sigurana utilizrii midazolamului n induciela pacienii tratai cu simvastatin 10 mg, atorvastatin 10 mg i pitavastatin 2 mg
Katznelson (2009) a demonstrat reducerea cu 46% a delirului la pacienii tratai cu statine [11% pacieni dup bypass cu graft (CABG)]
mbuntirea perfuziei cerebrale i a endoteliului vascular
permeabilitatea barierii hemato-encefalice prevenind traversarea citokinelor pro-inflamatorii
Interaciuni ntre statine i antifungice, antibiotice, blocani canale Ca2+*, ciclosporine, fibrai i derivai de acid fibric*, niacine**, inhibitori ai proteazei HIV, fenitoin, warfarin, danazol, amiodaron, colchicin risc crescut de rabdomioliz doz-dependent
*Asocierea BCCa2+ i statine riscul de miopatie / rabdomioliz
(metabolizarea sczute a statinelor prin inhibarea enzimei CYP3A4 ce intervine asupra glicoproteinelor hepatice)
** Statina combinat cu fibrat sau niacin
riscul de rabdomioliz la 6,0 din 10.000 pacieni/an
Se recomand: monitorizarea enzimelor hepatice i creatinkinazei la pacienii tratai cu statine n doze mari sau n combinaie cu fibrai sau niacine
Sucul de grepfruit inhib enzima CYP3A4 a citocromului P450
=> nivelurile de statin i
riscul de efecte adverse doz-dependente (inclusiv miopatiesau rabdomioliz)
Indicaii: Hipercolesterolemie primar sau dislipidemie mixt (tip IIb) & H.C. familial homozigot
Doze: Iniial 5-10 mg oral. Dup 4 sptmni 20 mg
40 mg pentru hipercolesterolemie sever, cu risc cardiovascular
crescut
Contraindicaii:
Hipersensibilitate
Boal hepatic activ ( transaminazelor plasmatice > 3 ori)
Insuficiena renal sever (clearance al creatininei < 30 ml/min)
Miopatie
Tratament concomitent cu ciclosporina
Sarcina i alptarea
Reacii adverse:
cefalee, constipaie, grea, dureri abdominale, mialgie, astenie
rare: miopatie, reacii de hipersensibilitate (angio-edem), prurit, rash
Doze: 10 mg (aduli & copii>10 ani)
poate fi adaptat la 4 sptmnimax 80 mg (aduli)
20 mg (copii)
Contraindicaii:
Hipersensibilitate
Boal hepatic activ
Sarcina i alptarea
AVC hemoragic sau edem cerebral
Hipotiroidism
Miopatii
Etilism
> 70 ani
Doze:
5, 10, 20, 40, 80 mg oral
10 mg/zi (copii)
maxim 40 mg/zi
80 mg aduli cu risc cardiac
Contraindicaii:
Hipersensibilitate
Boal hepatic activ
Sarcina i alptarea
Etilismul
Boli pulmonare
Miopatii
Afeciuni ale tiroidei
Recomandri comune ACC & AHA*:
Dac nu exist contraindicaii, toi pacienii care se prezint pentru bypass coronarian ar trebui trecui pe o statin (Recomandarea Clasa 1, Nivel de evidenta A).
Un pacient care primete tratament cu statine pe termen lung i care se prezint pentru chirurgie non-cardiaca: Nu ntrerupei tratamentul cu statine (Recomandarea clasa 1, nivel de eviden B).
Este rezonabil s se administreze o statin, cu excepia contraindicaiilor pentru toi pacienii supui unei intervenii chirurgicale vasculare i care nu au factori de risc (Recomandarea clasa 2A, nivel de eviden B).
Administrai statin la pacienii cu cel puin un factor de risc cardiovascular i care sunt supui unei intervenii chirurgicale non-vasculare de risc intermediar sau nalt (Recomandarea Clasa 2B, nivel de eviden C).
*American College of Cardiology/American Heart Association Task Force
BCCa2+ i statinele induc efecte cardiovasculare benefice
Meta-analiza lui Kapoor* recomand continuarea tratamentului cu statine preoperator
Biccard i colab.* arat c utilizarea de statine perioperatorie a fost benefic, cu efecte secundare rare (rabdomioliz)
Poldermans*** arat c dup intervenii chirurgicale majore fr tratament cu statine riscul cu 5,4 de evenimente cardiace postop.
Stud. DECREASE IV asocierea benefic perioperatorie de statine + beta-blocante asupra incidenei IM non-fatal i al decesului la 30 de zile postoperator (n favoarea utilizrii Fluvastatinei)
Identificarea corect a pacienilor cu risc de a dezvolta rabdomioliz va permite o utilizare mai larg a BCCa2+ i a statinelor n perioada perioperatorie
*Kapoor AS, Kanji H, Buckingham J, et al. Strength of evidence for perioperative use of statins to
reduce cardiovascular risk : systematic review of controlled studies. BMJ, 2006
** Biccard BM. A peri-operative statin update for non-cardiac surgery. Part I : the effects of statin
therapy on atherosclerotic disease and lessons learnt from statin therapy in medical patients 2008
*** Poldermans D, Bax JJ, Kertai MD, et al. Statins are associated with a reduced incidence of
perioperative mortality in patients undergoing major noncardiac vascular surgery. 2003