Medicatia metabolica

Cuprins Medicaţia antidiabetică:Medicaţia antidiabetică:

Insulina Insulina

Antidiabeticele oraleAntidiabeticele orale

Medicaţia hipolipemiantăMedicaţia hipolipemiantă

Medicaţia în hiperuricemiiMedicaţia în hiperuricemii

Medicaţia în obezitateMedicaţia în obezitate

Tratamentul farmacologic al DZ

•antidiabetice orale: antidiabetice orale: DZ tip 2DZ tip 2

•insulină: insulină: DZ tip 1, DZ tip 2 insulinonecesitantDZ tip 1, DZ tip 2 insulinonecesitant

Tipuri de insulina dupa provenienta

Animală: porcină, bovină

Umană:

prin semisinteză din insuline animale

prin inginerie genetică

Analogii de insulină: prin inginerie genetică

(E. coli, Sacharomyces cerevisiae)

Tipuri de insulina dupa durata de actiune

Cu acţiune foarte rapidăCu acţiune foarte rapidă: : analogii rapizi de insulină:analogii rapizi de insulină: HUMALOG, NOVORAPIDHUMALOG, NOVORAPID

Cu acţiune rapidă:Cu acţiune rapidă: ACTRAPID, HUMULIN R, INSUMAN ACTRAPID, HUMULIN R, INSUMAN RAPIDRAPID

Cu acţiune intermediară:Cu acţiune intermediară: INSULATARD, HUMULIN N, INSULATARD, HUMULIN N, INSUMAN BASALINSUMAN BASAL

Cu acţiune lentă şi ultralentăCu acţiune lentă şi ultralentă: : LENTE, MONOTARDLENTE, MONOTARD Analogii de insulină cu acţiune prelungită:Analogii de insulină cu acţiune prelungită:

GLARGINE, DETEMIRGLARGINE, DETEMIR Insuline premixateInsuline premixate:: MIXTARD 30, HUMULIN M3, MIXTARD 30, HUMULIN M3,

INSUMAN COMB 25, HUMAMIXT 25, NOVOMIX 30INSUMAN COMB 25, HUMAMIXT 25, NOVOMIX 30

Farmacocinetica preparatelor de insulina

Preparat Preparat Debut Debut Peak Peak Durata Durata

Lispro/Aspart 5-15 minute 1-2 ore 3-4 ore

Rapida (AR, HR, IR) 30-60 minute 2-4 ore 6-8 ore

NPH, Insulatard 1-2 ore 4-8 ore 16-24 ore

Monotard 2-4 ore Dificil de precizat 22-28 ore

Glargine 1-2 ore Plat ~24 ore

Detemir 1-2 ore Plat ~12 ore

Analogii de insulina

Prezintă diferenţe structurale faţă de insulină, ceea ce le modifică farmacocinetica (absorbţia de la locul de injecţie), cu consecinţe asupra profilului de acţiune

Se cunosc peste 300 de analogi de insulina

Primul analog cu acţiune rapidă: Asp B10- retras datorită acţiunii sale mitogenice (induce

tumori mamare la rozătoare)

Analogii de insulina

Cu actiune Ultrarapidă:

Lispro (HUMALOG)- Eli Lilly

Aspart (NOVORAPID)- Novo Nordisk

Cu actiune Lentă:

Glargine (LANTUS)- Aventis

Detemir- Novo Nordisk

Structura analogilor cu actiune rapida: Lispro si Aspart

Lispro (HUMALOG- Eli Lilly) Prolina din poziţia B28

schimbă locul cu Lizina din poziţia B29

Insulina Aspart (NOVORAPID, NOVOLOG- Novo Nordisk)

Prolina din poziţia B28 este înlocuită cu Acidul Aspartic

Efectele Lispro si Aspart- trasaturi clinice

Debut mai rapid al acţiunii: Permite administrare imediat înainte de masă

Combate hiperglicemia postprandială precoce !!

Durata mai scurtă de acţiune: Hipoglicemia postprandiala tardivă rară

Frecvent hiperglicemie postprandială tardivă

Necesită administrare concomitentă de insulină bazală

400

350

300

250

200

150

100

MealSC injection

50

00 30 60

Time (min)90 120 180 210150 240

Lispro

Regular Human

500450400350300250

150

50

200

100

00 50 100

Time (min)150 200 300250

Aspart

Regular Human

Pla

sma

Insu

lin

(p

mol

/L)

Pla

sma

Insu

lin

(p

mol

/L)

MealSC injection

Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13:625-629; Mudaliar, et al. Diabetes Care. 1999;22:1501-1506.

Analogii cu actiune rapida vs insulina umana rapida

Analogii cu actiune lenta- Glargine (Lantus)

Acidul aspartic (Asp) din pozitia A21 este înlocuită cu Glicina (Gli) La Treonina (Tre) B30 se adaugă două molecule de Arginină (Arg)

1 5 10 15 20 25 30

1 5 10 15 20 Asp

Gly

Arg

Extension

Substitution

Arg

Glargine vs NPH Insulin

Lepore, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A97.

6

5

4

3

2

1

00 10

Timp (h) după injecţia SC

20 30

Glargine

NPH

Rat

a d

e u

tili

zare

a g

luco

zei

(mg/

kg/

h)

-Glargine se absoarbe mai lent şi mai egal, datorită modificării structurale ce duce la precipitarea în ţesuturi după injectare

Insulina Detemir (Novo-Nordisk)

Insulină acilată cu acizi graşi => absorbţie întârziata şi

uniformă de la locul de injecţie

Eficacitate similară cu NPH

Echivalenţă: 2,5 unităţi Detemir/unitate de insulină umană

Strategii insulinice

2 injecţii 3 injecţii

Conventionale:

4 injecţii cu:

-insulina rapidă: 60% din total, adm.

înaintea meselor (3 prize)

-insulina bazală: 40% din total fracţionată

în 1-2-(3-4) prize

Intensive: Basal Bolus Therapy

Stilou de insulină

5-21

Pompă de insulină

Efectele adverse ale insulinoterapiei

Hipoglicemie Alergie la insulina animală Insulinorezistenţă Lipodistrofii Abcese locale Durere la locul injectării Tulburări de vedere reversibile Edeme insulinice

Hipoglicemia

-se defineşte prin scăderea glicemiei sub 65 mg/dl-factori favorizanţi: -supradozaj de insulină

-cantitate scăzută de glucide -întârzierea mesei -nealimentare -injectarea insulinei într-un vas de sânge -efort fizic prea mare -vărsături, diaree, ingestie de alcool

-manifestări clinice polimorfe: transpiraţii, tremurături, dureriepigastrice, senzaţie de foame imperioasă,

oboseală, agitaţie-poate merge până la pierderea cunoştinţei şi deces

Cai noi de administrare a insulinei

Direct în vena porta: pompe de insulină interne

Subcutan, fara injectie: cu ajutorul unor jeturi de aer cu

presiune mare (jet injectors)

Inhalator: sub formă de aerosol lichid sau pulbere

Oral: spray oral (Oralin, Oralgen), capsule

Transcutan- patch-uri

Insulina inhalatorie Administrarea insulinei sub formă de aerosoli lichizi sau solizi În teste clinice de faza a IV-a: Insulina EXUBERA

0

50

100

150

200

250

300

Baseline 20 min 1 hr 2 hr 3 hr

Timp dupa mancare

Aerosol InsulinPlacebo

*P < 0.05 vs placebo

*

* * *

Glic

emie

pos

tpra

ndia

lă(m

g/dL

)

Medicatia antidiabetica

Secretagoge: stimulează secreţia de insulină derivaţii de sulfoniluree metiglinidele

Insulinosensibilizatoare: scad insulinorezistenţa

biguanidele glitazonele

Inhibă absorbţia glucidelor în intestin inhibitorii de alfa-glucozidază intestinală

Principalele locuri de actiune a ADO

SulfonilureeMetiglinide

Insulina injectată ficat

glicemia

Glitazone

tractul GI

Inhibitorii de -glucozidază

+

p a n c r e a s

Metformin

muşchi/ţesut adipos

–

(–) (+)

(–)

(+)

(–)

(+)

4-5

Absorbţia de carbohidraţi

Producţiade glucoză

Secreţia de insulină

Preluarea glucozei

Secreţia de insulină

DERIVATII DE SULFONILUREE (SU)

Mecanism de acţiune: stimulează secreţia de insulină din celulele beta pancreatice (faza

I a secreţiei insulinice) prin acţiune asupra canalelor de K+

alte acţiuni: creşte nr. receptori insulină, scade producţia

hepatică de glucoză

Farmacocinetică: legare de proteinele plasmatice 75-95%

metabolizare hepatică

eliminare renală: sub formă de metaboliţi sau sub formă activă

DERIVATII DE SULFONILUREE (SU)

Generaţia I: Generaţia I: hipoglicemiante slabehipoglicemiante slabe -Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida-Tolbutamida, Clorpropamida, Tolazamida

Generaţia a II-a: Generaţia a II-a: hipoglicemiante puternicehipoglicemiante puternice-Glibenclamid (MANINIL): cp 5 mg, 1,75 mg, 3,5 mg-Glibenclamid (MANINIL): cp 5 mg, 1,75 mg, 3,5 mg-Gliclazid (DIAPREL): CP 80 mg, 30 mg-Gliclazid (DIAPREL): CP 80 mg, 30 mg (forma micronizată) (forma micronizată)-Glipizid (GLUCOTROL XL): cp 5-Glipizid (GLUCOTROL XL): cp 5 mg mg, 10 mg, 10 mg-Gliquidon (GLURENORM): cp 30 mg-Gliquidon (GLURENORM): cp 30 mg

Generaţia a III-a:Generaţia a III-a: hipoglicemiant puternichipoglicemiant puternic-Glimepirid (AMARYL): cp 1, 2, 3 mg-Glimepirid (AMARYL): cp 1, 2, 3 mg

Proprietatile SU

Tolbutamida (I) 4-25 (7) 6-10 1000-2000 100

Clorpropamida (I) 25-60 (35) 24-72 100-500 90-95

Glibenclamida (II) 5 16 2,5-15 50

Glipizida XL (II) 6 24 5-10 70

Gliclazida (II) 10 (5-6) 6-12 80-240 60-70

Gliquidona (II) 1,5-2 5-7 15-120 5 (95 % biliar)

Glimepirida (III) 9 16-24 1-8 -

Denumire T1/2 (h) DA (h) Doza/zi (mg) Excreţie renală (%)

SU- reactii adverse

HipoglicemieHipoglicemie:: favorizată de: alcool, nealimentaţie, vârstă peste 70 de favorizată de: alcool, nealimentaţie, vârstă peste 70 de

ani, efort, afecţiuni hepatice, insuficienţă renalăani, efort, afecţiuni hepatice, insuficienţă renală durată lungă (câteva ore, chiar zile)- necesită durată lungă (câteva ore, chiar zile)- necesită

supravegheresupraveghere DigestiveDigestive: : greţuri, vărsături, anorexie, alterarea probelor greţuri, vărsături, anorexie, alterarea probelor

hepaticehepatice HematologiceHematologice (rare dar foarte severe): pancitopenie, (rare dar foarte severe): pancitopenie,

anemie hemolitică, trombocitopenieanemie hemolitică, trombocitopenie Antalcool şi antidiureticAntalcool şi antidiuretic (clorpropamida) (clorpropamida)

Metiglinidele

Stimulează secreţia de insulină a celulelor beta-pancreatice

Durată de acţiune scurtă: controlează glicemia imediat după masă

Reprezentanţi: Repaglinida (Novonorm): cp 0,5, 1, 2 mg

• doza: 1,5-16 mg/zi• “o masă, o doză, nici o masă, nici o doză)

Nateglinida (Starlix) Reacţii adverse: hipoglicemia

Biguanidele Mecanism de acţiune:

Cresc acţiunea insulinei la nivel post-receptor => scad insulinorezistenţa

Scad absorbţia glucidelor în intestin Inhibă gluconeogeneza hepatică

Metabolizate hepatic, eliminate renal Reprezentanţi:

Fenformin- scos din uz Metformin: MEGUAN, SIOFOR, METFOGAMMA - cp 500

mg, 850 mg- doza zilnică: 1000-2500 mg Buformin: SILUBIN, DIABITEN

Biguanidele- reactii adverse

Digestive: greţuri, vărsături, epigastralgii, diaree, gust metalic

Metabolice: acidoza lactică, în prezenţa

factorilor favorizanţi (insuficienţă cardiacă,

insuficienţă renală, insuficienţă hepatică)

Glitazonele (Thiazolidindionele)

Mecanism de acţiune: activează un receptor nuclear ce creşte transcripţia unor gene ce mediază efectul insulinei

(PPAR = peroxisome-proliferator-activated receptor)

Efect: creşte acţiunea periferică a insulinei (scade insulinorezistenţa) ! nu influenţează insulinosecreţia

Necesită prezenţa insulinei pentru a fi eficiente

Glitazonele (Thiazolidindionele)

Reprezentanţi: Troglitazona- scoasă din uz Rosiglitazona (AVANDIA): cp 4 mg

• doză zilnică: 4-8 mg Piogliazona (ACTOS): cp 15 mg

• doză zilnică: 15-30 mg Reacţii adverse:

Insuficienţă hepatică Retenţie hidrosalină: edeme, agravarea insuficienţei cardiace Anemie diluţională Creşte LDLc

Inhibitorii de alfa-glucozidaza

Mecanism de acţiune: inhibă alfa-glucozidaza intestinală=> scade digestia glucidelor care vor fi eliminate în scaun

Reprezentanţi: Acarboza (GLUCOBAY) Miglitol

Reacţii adverse: meteorism, flatulenţă diaree

Treptele combaterii hiperglicemiei

Pacienţi cu diabet zaharat tip 2

Optimizarea stilului de viaţă

Terapie orală

Insulinoterapie (monoterapie sau în combinaţie cu ageţi orali)

Tratamentul dislipidemiilor

Hiperlipidemie = creşterea nivelului plasmatic al: colesterolului (C)

si/sau trigliceridelor (TG)

Dislipidemie= totalitatea tulburărilor cantitative şi calitative ale lipidelor serice

Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12, Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733

10-y

ear

CH

D d

eath

rat

e (D

eath

s/10

00)

Serum cholesterol (mg/dL)

Scăderea cu 1% a CT duce la scăderea cu 2% a riscului de boală coronariană

(MRFIT) (n=361,662)

150 200 250 3000

50

40

30

20

10

0

25

50

75

100

125

150

CH

D in

dic

atio

ns

per

100

0

Fiecare creştere cu 1% a CT se asociază cu creşterea cu 2% a riscului de boală coronariană

Serum cholesterol (mg/100 mL)

Framingham Study (n=5209)

204

205-234 235-264 265-294 295

Relaţia dintre creşterea colesterolului şi riscul de boală coronariană (studii epidemiologice)

Indicatiile dietei vs terapie medicamentoasa

Tb 3 on jones notes bout whether diet or drugDieta Medic Obiectiv

Fara CPI, < 2 FRLDL >160

mg/dL

LDL >190

mg/dL

LDL <160

mg/dL

Fara CPI, > 2 FR

LDL >130

mg/dL

LDL >160

mg/dL

LDL <130

mg/dL

Cu CPI sau altemanifestari de ats

LDL >100

mg/dL

LDL >130

mg/dL

LDL <100

mg/dL

Management

1) Ne-farmacologică Dietă hipolipidică, cu colesterol < 300 mg Efort fizic regulat

2) Farmacologică inhibitori de HMG-CoA reductază Acid nicotinic Răşini biliare Fibraţi

In trepte

Mecanism de actiune:

Inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductaza, enzima ce catalizează etapa limitantă de viteză a biosintezei colesterolului

- catabolism LDL, inhibă sinteza LDL , şi nr receptorilor pt. LDL .

Eficienţă:

TC 15-45% LDL 20-60%

HDL 5-12% TG 10-37%

Indicaţii:

CT, LDL or dislipidemie mixtă ( LDL & moderată a TG)

Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele)

Majore hepatotoxicitate

mialgii

teratogenic (probabil)

Minore dispepsie

rash

Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele)- Efecte adverse

Doza (mg/zi)Doza (mg/zi)

atorvastatin (Sortis, cp 10mg, 20mg)atorvastatin (Sortis, cp 10mg, 20mg) 10-8010-80

simvastatin (Zocor, cp 10mg, 20mg)simvastatin (Zocor, cp 10mg, 20mg) 10-4010-40

pravastatin (Elisor, cp 10mg, 20mg)pravastatin (Elisor, cp 10mg, 20mg) 10-4010-40

lovastatin (Mevacor, cp 20mg)lovastatin (Mevacor, cp 20mg) 20-8020-80

fluvastatin (Lescol, caps 20mg, 40mg)fluvastatin (Lescol, caps 20mg, 40mg) 20-8020-80

Inhibitorii de HMG-CoA Reductază (Statinele)- Reprezentanti

Efectul statinelor asupra LDL-C

scăderea medie a LDLc in %

-50

-40

-30

-20

-10

Doza (mg)

-6020 40 8010

Fluvastatin

Pravastatin

Simvastatin

*

*†

†

†

*

*

*

*

*

‡

‡

‡

Lovastatin (40 mg bid)Atorvastatin(80 mg qd)

Mecanism de acţiune

Incomplet precizat: clearance-ul VLDL prin acţiunii lipoproteinlipazei producţia VLDL

Eficacitate:

LDL + 10% HDL 10-25%

TG 40-55%

Indicaţii: TG

• Dislipidemii mixte (TG & HDL)

Fibratii

Uzuale: litiază biliară

dispepsie si dureri abdominale

Rare: miozită

aritmii ventriculare Atentie la asocierea cu statinele

Fibratii- reactii adverse

Doza (mg/zi) bezafibrat (Regadrin 200 mg/cp) 600-1200 mg

ciprofibrat (Lipanor 100 mg/cps) 100 mg

fenofibrat (Lipanthyl M 100 mg/cp) 300 mg

gemfibrozil (Gevilon 600 mg/cp) 600-1200 mg

Fibratii- reprezentanti

Locul de actiune al medicatie hipolipemiante

Medicatia in hiperuricemii In criza de gută (artrita acută gutoasă):

Colchicina AINS

In afara crizei de gută: uricofrenatoarele: inhibă sinteza acidului uric

• indicate în litiază renală, colici nefretice, uricurie > 700 mg/24 h

uricoeliminatoarele: cresc eliminarea urinară de acid uric• indicate în uricurie < 700 mg/zi şi în absenţa litiazei

renale sau a colicilor nefretice

Colchicina- cp 1 mg Mecanism de acţiune: inhiba degranularea

leucocitară şi are efect antiinflamator =>reduce inflamaţia şi durerea în atacul acut de gută şi previne apariţia unor noi atacuri

Reacţii adverse: diaree, dureri abdminale, hepatită depresie medulară moarte subită

Colchicina- cp 1 mg

Administrare:-artrita acută gutoasă

0,5-1 mg iniţial, apoi 0,5-1 mg la 2 h (doza max. în prima zi 4-8 mg)

3 mg/zi in ziua a II-a, 2 mg/zi în ziua a III-a şi a IV-a 1 mg/zi- 2 săptămâni

-tratament de fond: 1-2 săpt. înainte de şi 1-3 luni după începerea trat. hipouricemiant

doză: 0,5-1 mg/zi scop: prevenirea unor noi atacuri

Uricofrenatoarele Allopurinol (Mylurit, Zylurit) cp 100 mg,

400 mg

Mecanism de acţiune: inhibă sinteza de acid uric

Doza: 200-400 mg/zi

Indicaţii: tratament cronic, când sunt contraindicate

uricoeliminatoarele

Nu se administrează în puseu dar, dacă pacientul

era tratat anterior cu Allopurinol, nu se întrerupe

Uricoeliminatoarele

Probenecid (Benemid) cp 500 mg doza:1-2 g/zi (2 prize) RA: digestive

Sulfinpirazona (Anturan) cp 100 mg doza: 200-600 mg/zi (3 prize) are şi efect antiagregant plachetar

Benziodaronă (Amplivix)

Tratamentul farmacologic al obezitatii

Anorexigene centrale: amfetamine şi

derivaţi

Medicamente cu acţiune periferică

Anorexigene centrale Mecanism de acţiune:

inhibă centrul foamei prin blocarea recaptării neurotransmiţătorilor (serotonină, adrenalină)

Reprezentanţi:• Fentermina, Fenfluramina, Dexfenfluramina• Amfepramona • Sibutramin (REDUCTIL cp 10 mg, 15 mg)

Reacţii adverse:• gură uscată, depresie/anxietate• pe termen lung: fibroza valvulară şi pulmonară

Scoase din uz

Medicamente cu actiune periferica- Xenical (ORLISTAT)

Mecanism de acţiune: inhibă lipaza pancreatică

determină scăderea absorbţiei grăsimilor în intestin (aprox. 30% din grăsimile ingerate)

Beneficii: în asociere cu dieta: scădere ponderală ameliorează toleranţa la glucoză ameliorează profilul lipidic

Reacţii adverse: steatoree

The End