AEROSOLI
Aerosolii sunt preparate farmaceutice sub formă de particule fine,
dispersate în aer sau alt gaz cu ajutorul unor dispozitive speciale, destinate
aplicării la nivelul căilor respiratorii, pe piele sau pe mucoase. Termenul de
aerosol se referă la sistemul fizic eterogen de dispersie a particulelor lichide sau
solide într-un mediu gazos.
Nu au monografie in FR X. In Ph. Eur. si FR X- Supplim. 2004 aerosolii
sunt inclusi in doua monografii: Preparate farmaceutice presurizate si Preparate
pt inhalatii.
,,Preparate farmaceutice presurizate” = preparate conditionate în
recipiente speciale, sub presiunea unui gaz. Ele conţin una sau mai multe
substante active ce sunt eliberate din recipient cu ajutorul unei valve sub formă
de aerosol (dispersie de particule solide sau lichide într-un gaz - mărimea
particulelor fiind adaptată modului de utilizare) sau a unui jet lichid sau
semisolid (spumă). Presiunea necesară pentru a asigura evacuarea conţinutului
medicamentos este produsă de propulsori corespunzători. Sunt destinate
administrarii prin inhalare sau pt uz topic.
„Preparatele pentru inhalaţii” = preparate lichide sau solide destinate a fi
administrate pe căile respiratorii sub formă de vapori sau aerosoli, în vederea
unei acţiuni locale sau sistemice. Ele conţin unul sau mai multe principii active,
dizolvate sau dispersate într-un vehicul corespunzător. Preparatele pentru
inhalaţii pot conţine (dependent de tip) gaz propulsor, cosolvenţi, diluanţi,
conservanţi, solubilizanţi, stabilizanţi etc. Aceste substanţe auxiliare nu trebuie
să exercite efecte toxice asupra cililor şi mucoasei tractului respirator.
1
Avantajele aerosolilor:
- asigură o administrare comodă la nivelul arborelui respirator, acceptată
de pacienţi;
- substanţele active evită bariera hepatică şi acţiunea sucurilor digestive;
- absorbţia medicamentelor pe cale transpulmonară este comparabilă cu
cea obţinută pe cale parenterală. Substanţele medicamentoase ca aerosoli
administrate la acest nivel vor fi utilizate în doze reduse faţă de alte căi de
administrare;
- dispozitivele corespunzătoare pot asigura şi o dozare exactă a
medicamentului;
- în funcţie de mărimea particulelor substanţei active, se poate dirija
nivelul de penetraţie în arborele respirator (fose nazale, faringe, laringe, trahee,
bronhii, bronhiole, canale alveolare şi alveole pulmonare);
- constituie o formă de administrare directă a substanţelor
medicamentoase pe piele şi mucoase;
- medicamentul nu se poate contamina în sistemul de dispozitive în care
este condiţionat.
Dezavantajul aerosolilor este determinat de dispozitivele în care se face
condiţionarea primară, ce cuprind şi sistemul de pulverizare a medicamentului.
Acest dispozitiv va ridica preţul medicamentului. Anumite tipuri de aparate
necesită personal calificat pentru funcţionarea şi întreţinerea acestor dispozitive.
Clasificarea aerosolilor => se poate face în funcţie de diverse criterii:
mărimea particulelor, numărul fazelor în sistemul eterogen, modul de
administrare, metoda de preparare.
A) În funcţie de diametrul particulelor fazei dispersate aerosolii sunt:
2
- aerosoli adevăraţi, cu diametrul particulelor de 0,05-5μm; sunt destinaţi
administrării transpulmonare;
- pseudoaerosolii cu diametrul particulelor disperse cu valori peste 5 μm,
destinaţi pielii şi mucoaselor; acest tip de aerosoli va utiliza ca mediu de
dispersie nu numai aer ci şi hidrocarburi fluorurate, azot etc.
B) Dependent de numărul fazelor componente, aerosolii sunt:
- aerosoli bifazici, în care o fază internă este dispersată în cea externă
(solid/gaz sau lichid/gaz).
Aerosolii bifazici sunt constituiţi dintr-o soluţie a componentelor active în
propulsorul lichid si vaporii acestuia. Solventul este alcătuit din gazul propulsor
sau dintr-un amestec format din gazul propulsor şi unii cosolvenţi:
alcool,propilenglicol, PEG.
- aerosolii trifazici la care se adaugă o fază nemiscibilă cu cele două
componente, având un conţinut cu cele trei stări de agregare (gaz/lichid/solid)
sau două lichide nemiscibile şi gaz. Sistemele trifazice sunt alcătuite dintr-o
suspensie sau emulsie a componentelor active asociată cu gazul propulsor.
C) După modul de aplicare, aerosolii pot fi consideraţi:
- aerosoli de inhalaţie şi care îşi exercită acţiunea la nivelul căilor
respiratorii;
- aerosoli de uz extern – sunt cei aplicaţi pe piele şi mucoase (nazală,
bucală, vaginală, auriculară).
Preparatele pentru inhalaţii pot fi grupate în forme lichide şi forme
solide.
Preparatele lichide pentru inhalaţii se clasifică în trei grupe, în funcţie de
modalitatea la care se recurge pentru ca substanţa activă să ajungă în diferite
regiuni ale tractului respirator.
1. preparatele lichide (soluţii, suspensii) şi solide (comprimate) care, prin
intermediul apei fierbinţi şi a vaporilor sunt antrenate şi inhalate. În acest mod
sunt inhalate substanţe antiseptice, uleiuri volatile, tincturi, utilizând un
3
dispozitiv de inhalare cu care vaporii de apă sunt dirijaţi spre fosete nazale, sau
se degajă în atmosferă cu ajutorul vaporilor de apă. Dispersia fină de particule în
aer obţinută prin arderea unor pulberi vegetale sau a ţigărilor medicinale
constituie o altă posibilitate de inhalare prin transformare în aerosoli.
2. preparatele lichide inhalate cu ajutorul nebulizatorului prin
transformarea soluţiei, suspensiei în aerosoli. Sistemul de valve acţionează,
eliberând continuu sau în doze prestabilite conţinutul medicamentos.
Dispozitivele utilizate se mai numesc şi generatori de aerosoli.
3. preparatele lichide dispersate cu ajutorul inhalatorului presurizat sunt
soluţii, emulsii sau suspensii condiţionate în recipiente ce sunt etanşeizate de o
valvă specială, menţinute sub presiune cu un gaz comprimat sau gaz propulsor
lichefiat (poate fi şi solvent).
Formele solide c e s e a e r o s o l i z e a z ă s e p r e z i n t ă c a p u l b e r i
p e n t r u i n h a l a ţ i i î n d o z e u n i c e sau multidoze. Pulberile se
administrează cu dispozitive speciale care asigură inhalarea dozelor
precondiţionate în capsule sau alte forme farmaceutice.
D) După metoda de preparare, aerosolii se obţin prin:
- metoda condensării se practică în obţinerea fumigaţiilor prin arderea
unor droguri vegetale şi inhalarea fumului degajat. Substanţele volatile antrenate
cu vapori de apă se inhalează şi se vor condensa pe suprafaţa mucoasei nazale.
- metoda dispersării constă în dispersarea fazei lichide sau solide cu un
curent de aer sau alt gaz care forţează faza internă să treacă prin nişte duze şi să
ajungă fin pulverizată în exterior. În aceste cazuri sunt necesare dispozitive
speciale de condiţionare.
STABILITATEA AEROSOLILOR
Ca şi alte forme farmaceutice eterogene, aerosolii care sunt dispersii de
particule lichide sau solide într-un mediu gazos, vor prezenta o stabilitate fizică
redusă.
4
Stabilitatea aerosolilor depinde de raza particulelor, respectiv de gradul de
dispersie al particulelor existente în dispozitivul de condiţionare sau care se
obţine în procesul de aerosolizare. Diametrul particulelor cuprins între 0,1-1μm
favorizează stabilizarea sistemului.
Mediul de dispersie gazos şi în special aerul prezintă proprietăţi
(densitate, vâscozitate) care influenţează fenomenul de instabilitate cinetică şi
agregativă. Diferenţa de densitate între cele două faze, a particulelor dispersate
şi mediul gazos dispersant prezintă valori mari care favorizează sedimentarea.
Un aerosol ideal (monodispers) ar trebui să prezinte particule solide sau
picăturile de aceeaşi mărime. În realitate aerosolii sunt sisteme polidisperse
(mărime şi forme diferite), în care particulele pot suferi modificări determinate
de anumite procese dinamice.
Vâscozitatea redusă a mediului de dispersie gazos va permite ca
particulele lichide sau solide să se afle într-o mişcare browniană internă care să
favorizeze ciocnirile între particule, cu o agregare rapidă în particule de
dimensiuni mai mari. Astfel de particule vor fi influenţate puternic de forţa
gravitaţională, factor important în accelerarea vitezei de sedimentare a
particulelor oricărui sistem dispers eterogen.
COMPONENTELE AEROSOLILOR
Substanţe medicamentoase
Principalele substanţe medicamentoase administrate în aerosolii de
inhalaţie pentru a obţine acţiune locală sau sistemică sunt următoarele:
vasoconstrictoare (epinefrina), vasodilatatoare (esteri ai colinei), cardiotonice
(glicozide), hormoni (estrogeni). Substanţele medicamentoase administrate prin
inhalaţie destinate unui tratament local permit realizarea de concentraţii locale
superioare celor obţinute pe calea orală.
În afecţiuni bronhopulmonare, substanţele medicamentoase administrate
ca aerosoli cuprind grupe terapeutice diferite ca:
5
- antiinfecţioase: antibiotice betalactamice, aminoglicozide, tetracicline,
macrolide, sulfamide, vaccinuri;
- antiinflamatoare: pirazolone, corticosteroizi;
- bronhodilatatoare: simpatomimetice, anticolinergice, teofiline;
- fluidifiante: enzime, N-acetilcisteină, bromhexin;
- antihistaminice;
- tuberculostatice.
Aerosolii de uz extern aplicaţi pe piele sau pe alte mucoase decât cea
respiratorie pot include diferite substanţe cu rol antiseptic, bactericid, cicatrizant,
antiinflamator (nesteroidian), sicativ etc.
Substanţa sau substanţele medicamentoase se pot asocia cu diferite
substanţe auxiliare (antioxidanţi,tensioactivi etc) dizolvate sau dispersate într-un
solvent sau în gazul lichefiat.
Substanţele medicamentoase sunt prelucrate ca soluţii sau suspensii în
apă, ser fiziologic, glicerol,propilenglicol, alcool sau amestecuri de solvenţi,
uleiuri vegetale, iziopropil-miristat. Uleiul de parafină nu este indicat pentru că
prin inhalaţie poate să provoace pneumonie lipidică. Substanţele active se
prelucrează şi sub formă de emulsie U/A sau sub formă de pulbere divizată în
capsule. Forma farmaceutică ce include substanţa activă se numeşte concentrat
şi trebuie să corespundă condiţiilor de calitate specifice soluţiilor, suspensiilor,
emulsiilor şi pulberilor.
Propulsorii
Gazul propulsor (agentul de propulsare) reprezintă cea de a doua
componentă, fiind o fază gazoasă, elastică, reprezentata de un gaz comprimat
sau lichefiat. Forţa care expulzează conţinutul în exterior este presiunea P a
gazului propulsor.
6
În cazul asocierii mai multor gaze propulsoare, presiunea totală se obţine
din suma presiunilor parţiale de vapori a fiecărui gaz în parte.
Creşterea temperaturii determină creşterea presiunii gazului din interiorul
flaconului sau a presiunii gazelor lichefiate prin volatilizarea acestora. Gazul
asigură, prin presiunea sa superioară presiunii atmosferice, ascensiunea fazei
lichide în tubul abductor şi expulzarea din recipient în valvă şi apoi în exterior.
Alegerea gazului propulsor depinde de natura şi caracteristicile substanţei
medicamentoase, cu care trebuie să fie compatibil şi să aibă o bună capacitatede
dizolvare. Propulsorul trebuie să fie inert chimic şi fiziologic, cu toxicitate
redusă şi să nu producă iritaţii sau alergii.Trebuie să fie inodor, incolor,
neinflamabil, neexploziv, necoroziv faţă de materialul recipientului şi a valvei,
să prezinte o presiune de vapori care sa poata permite expulzarea
continutului, şi un punct de fierbere sub temperatura camerei.
Rolul gazului propulsor de piston la suprafaţa conţinutului din recipient,
de factor dinamic al ansamblului presurizat, a generat denumirea de preparate
farmaceutice presurizate pentru toţi aerosolii obţinuţi prin pulverizaţie cu gaz
sub presiune.
Ca propulsori se întrebuinţează aerul comprimat, azotul, bioxidul de
carbon, protoxidul de azot, heliul, argonul, propanul, butanul, derivaţii cloruraţi
ai alcanilor, derivaţii fluorocloruraţi ai alcanilor, etc.
Sursa de aer comprimat poate fi o butelie cu aer comprimat sau un
compresor. Gazele comprimate insolubile în faza lichidă (dispersantă) sunt
azotul, heliul, argonul. Azotul este utilizat în scop farmaceutic ca gaz bine
tolerat fiziologic şi inert chimic. Gazele comprimate solubile parţial în faza
lichidă sunt bioxidul de carbon şi protoxidul de azot. Ele sunt gaze incolore,
inodore, fără gust, neinflamabile, cu toxicitate redusă.
Gazele comprimate prezintă dezavantajul că, pe măsură ce volumul
ocupat de gaz creşte (în urma expulzării conţinutului), presiunea (forţa de
expulzie) scade.
7
Gazele lichefiate prezintă avantajul unei presiuni de vapori constante în
interiorul flaconului la o temperatură anumită, deoarece prin expulzarea gazului
propulsor moleculele fazei lichide vor regenera faza gazoasă.
Gazele lichefiate sunt grupate, după structura chimică, în:
- alcani: propan, n-butan, izobutan;
- derivaţi cloruraţi ai alcanilor şi cicloalcanilor: clorură de metilen,
clorură de vinil, tricloretan, dicloretenă;
- derivaţi fluoruraţi ai alcanilor şi cicloalcanilor: difluoretan,
octoclorciclobutan;
- derivaţi fluorocloruraţi ai alcanilor: triclorfluormetan,
diclordifluormetan, 1,2-diclortetrafluoretan = Freoni
Propulsorii din această categorie produc presiunea în recipient datorită
presiunii de vapori şi nu a cantităţii acestora. Prin utilizarea aerosolului
presiunea interioară nu se modifică, fiind un echilibru permanent între cantitatea
de propulsor lichefiat şi porţiunea în stare de vapori.
Efectul de aerosolizare se obţine prin acţiunea mecanică în divizarea
picăturilor provocată de ventilul valvei şi a evaporării spontane a gazului
propulsor. În acest caz gazul propulsor are atât rol de propulsor dar participă şi
în procesul de aerosolizare prin obţinerea particulelor cât mai fine.
Gazele lichefiate frecvent utilizate în scop farmaceutic sunt hidrocarburile
clorofluorurate cunoscute sub denumirea comercială de freoni. Dintre derivaţii
fluoruraţi ai alcanilor, triclorfluormetan, diclordifluormetan şi 1,2-
diclorotetrafuoretan sunt cei mai întrebuinţaţi propulsori de tip Freon. Prezintă
avantajul de a fi buni solvenţi, se lichefiază la presiune uşor crescută, nu sunt
inflamabili şi sunt stabili la temperaturi crescute. Prin asocierea lor în diferite
proporţii se poate obţine presiunea de vapori dorită. Dezavantajele sunt
determinate de incompatibilităţile cu unele materiale plastice, cu zincul, aliaje cu
magneziu şi de modificările hidrolitice în prezenţa metalelor sau a alcalilor.
8
Din punct de vedere fiziologic s-a dovedit o întârziere a cicatrizării
rănilor, arsurilor şi în creşterea părului. Pentru ţesutul pulmonar, Freonii pot
deveni iritanţi şi administraţi în cantităţi mari prezintă un efect de refrigerare ce
determină obturarea laringelui. Fenomene toxice sunt semnalate la nivel
cardiovascular sau psihic (efecte halucinogene).
Freonii sunt incriminaţi de distrugerea stratului de ozon din atmosferă.
FORMULAREA AEROSOLILOR
Formularea preparatelor ca aerosoli va avea în vedere condiţiile
fiziopatologice ale locului de administrare (cavitatea nazală, laringe, faringe,
trahee, bronhii, bronhiole, alveole pulmonare)-structuri prin care are loc
schimbul de gaze sau suprafaţa pielii intacte sau lezate şi mucoase (bucală,
vaginală).
Căile aeriene superioare sunt apărate de mijloace naturale:
-imunologice – prin celule limfoplasmocitare care elaborează
imunoglobuline;
-mecanice – datorate mişcărilor ciliare şi secreţiei de mucus.
În formularea medicamentelor administrate pe mucoasa nazală trebuie
realizat un pH de 6,4-8 pentru a nu influenţa mişcările ciliare şi tonicitatea
mucusului. Anumite substanţe medicamentoase sau conservante inhibă mişcările
ciliare în mod reversibil, ceea ce înseamnă că mişcările reîncep după eliminarea
agentului nociv, dar uneori fenomenul este ireversibil. Substanţele
vasoconstrictoare incluse în compoziţia preparatelor nazale produc la folosire
îndelungată atrofierea glandelor mucoase, imobilizarea şi distrugerea cililor. În
unele cazuri, efectului dorit de vasoconstricţie îi succede o vasodilataţie
secundară, permanentă, greu de înlăturat.
Penetrarea aerosolilor în căile pulmonare depinde de mărimea particulelor
şi de diferite forţe care antrenează aceste particule: viteza aerului, mişcările
9
browniene, etc. Mişcarea brawniană a particulelor permite difuziunea dinspre
concentraţia mai mare spre una scăzută.
Astfel, la nivelul foselor nazale, faringe şi laringe sunt reţinute particulele
cu diametrul mai mare de 30µm, pe trahee cele cu dimensiunea de 20-30µm,
bronhii şi bronhiole terminale – particulele cu diametrul de 3-10µm şi în
canalele alveolare şi alveolele pulmonare ajung particulele cu diametrul mai mic
de 3µm.
La nivelul plămânului aerosolii adevăraţi permit o acţiune locală cu doze
de medicament mult mai scăzute decât sunt necesare pentru alte căi de
administrare. Absorbţia substanţelor este crescută datorită suprafeţei mari a
plămânului (100m2) şi a grosimii foarte scăzute a pereţilor alveolelor pulmonare
(0,007 mm). Viteza aerului descreşte de la trahee la alveolele pulmonare unde
este practic nulă. Retenţia particulelor în plămâni este influentata de ritmul
respiraţiei, ceea ce recomandă o respiraţie lentă şi profundă.
Un avantaj al aerosolilor de inhalaţie faţă de alte forme farmaceutice cu
substanţe active care manifestă efecte secundare serioase este absorbţia în doze
mici în circulaţia sistemică din tractul respirator, iar reacţiile secundare sunt
foarte mult diminuate (amfotericina B în infecţii respiratorii cu fungi).
Anumite vehicule sau substanţe active prezente în aerosoli pot provoca
bronhospasm, ceea ce necesită co-administrarea de bronhodilatatoare.
În cazul tratamentului cu aerosoli ce conţin corticosteroizi există riscul
colonizări fungice a căilor respiratorii, motiv pentru care în formula unor astfel
de preparate se includ agenţi antifungici.
În cursul tratamentului aerosolizat al infecţiilor respiratorii cu bacterii
gram-negative pot apărea tulpini rezistente.
În folosirea dispozitivelor de aerosolizat s-a constatat chiar şi la pacienţii
bine instruiţi că există diferenţe inter-individuale considerabile în ceea ce
priveşte depunerea aerosolilor pe diferite regiuni ale tractului respirator.
10
În cadrul terapiei aerosolizate de inhalaţie se iau în considerare
substanţele active cu marjă terapeutică largă, pentru a favoriza şi pacienţii care
nu respectă instrucţiunile de folosire sau de păstrare. În ultimul timp s-au
introdus dispozitive moderne, a căror funcţionare depinde puţin de îndemânarea
pacientului, fiind activate respirator.
Aplicaţi pe piele sau pe mucoase, aerosolii asigura o buna penetrare în
cutele mucoaselor şi în plăgi. Formulările pentru răni cuprind substanţe
antiseptice, antibiotice, anestezice locale, antiinflamatoare şi un material plastic
dizolvat într-un solvent volatil. După pulverizare, pe piele rămâne o peliculă de
material plastic concepută să permită respiraţia ţesutului. Aerosolii, prin
dispozitivele speciale de pulverizare, pot fi utilizaţi în administrarea
medicamentelor pe mucoasa rectală şi vaginală.
PREPARAREA AEROSOLILOR
1. Metoda de preparare a aerosolilor prin condensare => constă în
obţinerea unei stări gazoase suprasaturate a substanţei medicamentoase (obţinută
în urma unei reacţii chimice, ardere, volatilizare rapidă) urmată de condensarea
în stare de dispersie fină pe suprafeţe reci. În acest mod se inhalează fumul
rezultat din arderea unor produse vegetale, specii antiastmatice, constituind
fumigaţiile. Inhalaţiile cu substanţe volatile sau uleiuri eterice se obţin prin
condensarea dispersiei obţinute cu vaporii de apă care antrenează principiile
volatile.
2. Metoda de preparare prin dispersare => este frecvent aplicată la
aerosolii medicamentoşi ca şi a celor cosmetici.
Realizarea aerosolilor medicamentoşi, în special cei de inhalaţie prezintă
ca obiectiv important formularea preparatului care se aerosolizează ca formă
farmaceutică lichidă sau solidă. Prin condiţiile de formulare, preparare şi
11
administrare trebuie să se realizeze mărimea particulelor, care va asigura
depunerea la un anumit nivel al arborelui respirator.
Selectarea propulsorului este la fel de importantă pentru realizarea
efectului terapeutic, atât în cazul aerosolilor de inhalaţie cât şi a celor de uz
extern.
Dispozitivul de condiţionare (recipient şi tipul de valvă) constituie un alt
element care asigură stabilitatea fizico-chimică şi eficienţa terapeutică a
aerosolilor.
O etapă tehnologică importanta constă în amestecarea fazei lichide sau
solide cu gazul propulsor pentru a rezulta o dispersie omogenă sau o soluţie în
cazul dizolvării substanţei active în gaz. Operaţiade amestecare se realizează la
temperatură scăzută, prin răcirea gazului, sau la temperatura camere, sub
presiune.
În primul caz soluţia substanţei medicamentoase răcite şi propulsorul
lichefiat se introduc în recipient la temperatură scăzută, operaţie realizată de
instalaţii frigorifice speciale, după care se etanşeizează recipientul cu o valvă.
Temperatura de amestecare cu hidrocarburile fluorurate este de până la -300C.
Asocierea propulsorului cu substanţa activă (prelucrată ca soluţie,
suspensie, emulsie) la temperatura camerei, sub presiune, se realizează în
recipientul căruia i s-a aplicat valva. Propulsorul lichefiat se introduce în sens
contrar funcţionării valvei. Procedeul de umplere a recipientelor la temperatură
scăzută are randamente superioare, dar nu poate fi aplicat la formulările cu apă
sau cu componente care se degradează în condiţiile respective.
În ambele metode de umplere a recipientelor se recurge la un control care
permite decelarea pierderilor de gaze din cauza valvelor care nu etanşeizează
recipientele. Acest control se efectuează prin imersia recipientelor în apă la
temperatura de 500C, când pot fi prezente bule de gaz, sau se urmăreşte
conţinutul din recipient prin cântărire.
12
Realizarea aerosolilor prin dispersare se bazează pe mijloacele mecanice
ale dispozitivului de aerosolizare şi aerul sau gazul care forţează faza lichidă să
străbată o duză sau orificiu mobil sau fix.
DISPOZITIVE PENTRU OBŢINEREA AEROSOLILOR PRIN DISPERSARE
Aerosolii sunt obţinuţi în momentul întrebuinţării cu ajutorul unor
dispozitive:
-dispozitive generatoare de aerosoli în care se introduc substanţele de
aerosolizat înainte de aplicare (pulverizatoare, nebulizatoare, pompe,
generatoare de aerosoli);
-dispozitive generatoare de aerosoli care servesc în acelaşi timp şi pentru
condiţionare (preparate farmaceutice presurizate).
PREPARATE FARMACEUTICE PRESURIZATE
Aerosolii se obţin dintr-un concentrat (soluţie, emulsie sau suspensie) în
amestec cu un gaz sub presiune condiţionat într-un recipient special.
Pulverizatorul este format din recipientul etanş care prezintă în interior substanţa
medicamentoasă sub formă de soluţie, suspensie sau emulsie şi un gaz propulsor
care poate fi un gaz comprimat sau lichefiat.
Orificiul recipientul este închis ermetic cu o montură (capsulă de
sertizare) care fixează corpul valvei.
Valva este prelungită cu un tub plonjor (abductor) care pătrunde în
lichidul de pulverizat până la fundul recipientului. În interiorul valvei se află un
resort care asigură închiderea cu o supapă sau clapetă. În funcţie de poziţia
clapetei se realizează trecerea lichidului prin tub spre jiclor şi orificiul deschis în
exterior. Valva este acţionată de presiunea digitală asupra capului de apăsare
(buton, actuator) şi poate rămâne deschisă un timp limitat, în care se eliberează o
doză din aerul de aerosolizat sau determinat de durata de apăsare. Presiunea
digitală pe capul de apăsare (actuator) va declanşa resortul care asigură
13
deschiderea supapei în perioada de utilizare. Gazul comprimat va împinge cu
presiune lichidul din tubul capilar în jiclor şi apoi va fi expulzat prin orificiul
exterior. Dispersarea lichidului în picături fine este realizată de gazul
comprimat, care trece sub presiune prin jiclor şi produce o dispersare mecanică a
lichidului.
Pulverizatoarele cu gaz comprimat prezintă avantajul că presiunea gazelor
este puţin influenţată de variaţiile temperaturii exterioare. Gazele utilizate nu
provoacă alterări ale principiilor active sau recipientelor.
Dezavantajul acestui sistem constă în modificarea gradului de dispersie a
particulelor în funcţie de presiunea gazului propulsor. Scăderea presiunii gazului
comprimat prin utilizarea aerosolului determină o micşorare a forţei de
expulzare şi de divizare mecanică a particulelor, care vor avea dimensiuni din ce
în ce mai mari. Pentru a avea până la sfârşitul utilizării aerosolului o presiune
suficientă (3kg/cm2) este necesară o presiune iniţială de 6kg/cm2 şi faza gazoasă
să ocupe 50% din volumul total. În cazul montării eronate a tubului plonjor se
poate expulza toată faza gazoasă la prima apăsare pe actuator.
Pulverizatorul cu gaz lichefiat prezintă aceleaşi elemente ca în cazul
precedent cu diferenţa că faza lichidă este constituită din amestecul de principiu
activ şi gazul lichefiat, realizând o soluţie, suspensie sau emulsie. Faza gazoasă
este formată de vaporii gazului lichefiat. În acest mod pot coexista două faze
(lichid + gaz) sau trei faze (lichid+ solid + gaz, sau două lichide nemiscibile +
gaz).
Caracteristica cea mai puternică a sistemului cu trei faze o constituie
gradul de dispersie avansat al particulelor expulzate printr-un mecanism mai
eficient. Sub presiunea gazului, prin jiclor va trece un amestec de principiu activ
şi gaz lichefiat care la presiune atmosferică trece instantaneu din stare lichidă în
vapori, dispersând puternic substanţa activă în particule fine.
Presiunea este constantă pe durata de utilizare şi se menţine prin
vaporizarea gazului lichefiat. Volumul ocupat de faza gazoasă este aprozimativ
14
25% din volumul total. Dezavantajul acestui sistem de aerosolizare este
dependenţa presiunii de expulzare din interiorul recipientului de temperatura
ambiantă. La temperaturi scăzute, vaporii saturaţi ai gazului lichefiat creează o
presiune insuficientă forţei de ascensiune a lichidului din tubul plonjor în jiclor.
La temperatura de peste 500C există riscul de explozie. Gazele lichefiate care pot
trece prin jiclor în exterior produc o senzaţie de rece la aplicare pe piele sau pe
mucoase.
Valvele asigură închiderea recipientului şi distribuirea prin pulverizare a
conţinutului presurizat. Alegerea unei valve este o problemă complexă care
depinde de propulsor, tehnica de preparare, mod de utilizare, etc.
În general, se utilizează valvele care funcţionează prin presiune digitală pe
capătul extern. Alte valve (de deformare) sunt acţionate prin presarea laterală a
degetului.
Capul de apăsare al valvei este construit în concordanţă cu condiţiile
anatomice ale locului de aplicare ale aerosolilor: cavitate bucală, nazală,
vaginală sau piele. Inhalaţia este favorizată prin ataşarea de dispozitivul de
aerosolizat a unui tub (spacer) care asigură inhalarea întregii doze din spaţiul
realizat de acesta.
Valva poate avea o poziţie în care recipientul cu aerosol să nu conţină tub
plonjor şi pulverizarea să se obţină prin răsturnarea dispozitivului.
Valvele dozatoare eliberează o doză determinată de aerosol care este
expulzată la fiecare apăsare digitală.
Recipientele, care trebuie să reziste la o anumită presiune internă, să
prezinte inerţie chimică, sunt confecţionate din metal, sticlă şi materiale plastice.
Sticla conferă stabilitate conţinutului de aerosolizat, dar este fragilă şi
creşte greutatea produsului finit şi, sub acţiunea presiunii interioare există riscul
de explozie şi formare de schije. Acest ultim inconvenient se rezolvă prin
acoperirea pereţilor exteriori cu un film subţire de material plastic. Sticla
15
permite să se realizeze forme variate, aspectuoase şi funcţionale pentru
pulverizatoarele manuale.
Recipientele din material plastic sunt confecţionate din polietilenă,
polipropilenă, răşini acrilice, având avantajul de a fi uşoare, incasabile şi ieftine.
Acest tip de recipiente prezintă riscul de deformare sub influenţa presiunii
interioare, cu consecinţe şi asupra etanşeităţii închiderii şi funcţionării normale a
valvei.
Recipientele metalice folosesc ca materiale aluminiul, oţelul V2A, tabla
zincată, ceea ce conferă rezistenţă la presiunea interioară, preţ convenabil.
Interiorul flaconului se acoperă cu un strat de lac protector realizat din substanţe
plastice, rezine, pentru a nu fi corodat de substanţele ce formează amestecul de
aerosolizat.
CONDIŢII DE CALITATE ŞI CONTROLUL AEROSOLILOR
Controlul aerosolilor cuprinde determinări ale diferitelor elemente şi
componente în cursul fabricării şi la produsul finit.
Controlul are în vedere două obiective importante:
-caracteristicile fizico-chimice ale principiului activ, solvenţilor,
propulsorului, altor substanţe auxiliare; sub aspectul modificării conţinutului,
coroziunii ambalajului, efectul refrigerent;
-securitatea recipientelor (controlul presiunii, greutăţii, etanşeităţii,
funcţionării valvei), caracteristicile aerosolului expulzat (debit, imaginea
debitului proiectat, diametrul şi distribuţia particulelor şi precizia dozării).
Determinarea cantitativă a componentelor care formează produsul de
aerosolizat – substanţa medicamentoasă, substanţe auxiliare, solvenţi – se
efectuează conform metodelor de dozare ale fiecărei substanţe în parte.
Controlul stabilităţii substanţei medicamentose se face pentru a
caracteriza stabilitatea asocierilor din formula aerosolului pe timpul conservării.
16
Controlul se efectuează pe o durată de timp, în condiţii de temperatură diferită
(20-500C).
Determinarea mărimii particulelor se face prin procedee optice sau
fotografice la scară microscopică. Studiul granulometric al aerosolilor se
efectuează după captarea particulelor dispersate, pe o reţea de fire de plexiglas a
unui portobiectiv. Dimensiunea particulelor se stabileşte la un microscop cu
micrometru ocular.
Controlul jetului de aerosolizare permite cunoaşterea în acelaşi timp a
mărimii particulelor dispersate, a formei jetului şi inflamabilităţii acestuia în
apropierea unei flăcări. Un agent propulsor este contraindicat ca inflamabil dacă
se aprinde la o distanţă mai mică de 45 cm faţăde flacăra unei lumânări.
Controlul rezistenţei la presiune se execută la o presiune ceva mai mare
decât presiunea gazului propulsor. Flacoanele care sunt supuse presiunii gazelor
propulsoare trebuie să reziste la o presiune de cel puţin10kg/cm2. Proba
executată la o presiune mai mare decât cea indicată (de 1,2 ori) nu trebuie să
determine deformări ale pereţilor recipientului.
Controlul suprafeţei interioare a recipientelor metalice urmăreşte prezenţa
porilor şi coroziunea posibilă în timp.
Controlul valvei de aerosolizare are în vedere etanşeitatea închiderii după
funcţionare şi funcţionarea normală la temperaturi între 20-250C. Valvele
dozatoare trebuie să asigure precizia dozajului cu o variaţie de +_10%. La
fiecare apăsare pe capătul valvei se degajă o cantitate determinată, fixată înainte
şi constantă a produsului.
CONSERVAREA AEROSOLILOR
Conservarea aerosolilor este dependentă de modul de obţinere şi de
dispozitivele generatoare de aerosoli. În cazul în care substanţele prelucrate într-
o formă farmaceutică se introduc în dispozitivul de aerosolizat înainte de
17
aplicare ele vor avea problemele de conservare ale soluţiilor, suspensiilor,
emulsiilor, pulberilor.
Formele farmaceutice presurizate sunt condiţionate de la faza de realizare
a preparatului medicamentos (soluţie, suspensie, emulsie), în recipientele
speciale sub presiunea gazului propulsor. Recipientele trebuie conservate la o
temperatură care să nu depăşească 500C şi să nu atingă temperatura de
congelare. Se evită expunerea recipientelor la soare şi nu se distrug prin
aruncare în foc. Eticheta preparatului trebuie să indice modul de administrare şi
precauţiile care se respectă.
AEROSOLI SPUMĂ
În situaţia asocierii unei soluţii medicamentoase nemiscibilă cu un
propulsor lichefiat se recurge la tehnica emulsionării propulsorului în soluţia
apoasă. Îmbunătăţirea omogenităţii şi a stabilităţii emulsiei se obţine cu un
tensioactiv care modifică tensiunea interfacială a celor două lichide.
Conţinutul dintr-un flacon fiind asemănător unei emulsii tip U/A va fi
expulzat sub formă de spumă. Propulsorul se evaporă şi formează bule de gaz
care ceează un volum mare, cu aspect de spumă. Cu cât propulsorul este mai
solubil în apă, cu atât destructurarea spumei este mai rapidă. Stabilitatea spumei
este influenţată de natura tensioactivului şi de agenţii care modifică consistenţa.
Spumele calde conţin separat, în interiorul flaconului, un oxidant (H2O2)
şi un reducător (tiosulfat de sodiu). În momentul expulzării se produce o reacţie
de oxido-reducere exotermă, cu degajare de calorii, care va încălzi spuma.
Spuma este considerată o dispersie eterogenă de gaz în lichid. Produsul
expulzat nu este aerosol adevărat (lichid în gaz), dar prepararea, modul de
condiţionare şi natura propulsorilor sunt asemănătoare.
18