8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

1/43

TRANSMITEREA SEMNALELOR ÎN SISTEMUL NERVOS CENTRAL

Introducere. Definirea conceptelor

Sistemul nervos central, ca şi alte sisteme din organism, acţionează pe baze chimice

fiind astfel capabil să controleze variate funcţii cu durată de la milisecunde până la ani(aspecte de memorie, de exemplu).Conceptul original al neurotransmisiei susţine că o substanţă emisă de un neuron

acţionează foarte rapid asupra membranei uneui neuron adiacent determinând oschimbare a conductanţei neuronale care se soldează cu creşterea sau scădereaexcitabilităţii celui de al doilea neuron. 

ercetările au arătat că transmiterea sinaptică nu se realizează numai !ntre neuroniapropiaţi, ci poate avea loc la distanţe mari, cu mai mulţi neuroni şi chiar cu mai mulţimediatori chimici. "stfel, postulatul #un neuron $ o mediaţie% s$a dovedit depăşit şi astăziexistă dovezi despre neuroni cu dublă şi chiar cu triplă mediaţie. &umeroase lucrări aufundamentat concepte noi legate de transmiterea informaţiei chimice, concepte care nu au fost

!ntotdeauna clar definite, fiind generatoare de confuzii şi de polemici ştiinţifice. 'ără a avea pretenţia unei clarificări definitive a acestora vom reda mai os definiţiile cele mai largacceptate de către neurofiziologi, definiţii cu care vom opera !n cadrul acestui capitol.

n psihofarmacologie se utilizează frecvent termeni ca* neurotransmiţător (&+),cotransmiţător, neuromodulator, factor neurotrofic ş.a., toţi fiind de fapt neuromediatori cutimpi diferiţi de acţiune.

"stfel*•  Neurotransmiţătorii  sunt substanţe eliberate din zona presinaptică ce acţionează

 postsinaptic determinând răspunsuri rapide, excitatorii sau inhibitorii (exemple* acetilcolina,noradrenalina, serotonina, "-", ac. glutamic etc.).

• Cotransmiţătorii  substanţe sintetizate !n neuronul presinaptic ce se elibereazăsimultan cu neurotransmiţătorul având rolul de a modifica pe termen scurt intensitatea acţiuniiacestuia (de ex. "+/ este contransmiţător pentru catecolamine).

•  Neuromodulatorii  $ substanţe sintetizate de neuroni adiacenţi ce pot determinarăspunsuri mai lente pre$ sau postsinaptice mediate !n special prin intermediul receptorilor cuplaţi cu proteinele (ex. serotonină, prostaglandine, oxid nitric).

•  Factorii neurotrofici $ sunt substanţe eliberate de regulă de alte celule decâtneuronii şi care acţionează mai lent prin intermediul receptorilor legaţi cu tirosin$0inaze,reglând expresia genică, creşterea neuronală şi caracterele fenotipice (ex. &..'.,neurosteroizi, cito0ine).

1a rândul lor neurotransmiţătorii pot acţiona rapid când sunt cuplaţi cu canale ionice

(ex. glutamat) sau mai lent când sunt cuplaţi cu proteina (de ex. dopamina).2neori, !n funcţie de tipul de celulă, acelaşi mediator poate acţiona atât prin intermediul

unui canal ionic cât şi asupra receptorilor cuplaţi cu proteina .3xplozia informaţională din domeniu ne$a pus !n faţa unor dovezi indubitabile ale

 progresului legat de mediatori* dacă !n urmă cu douăzeci de ani existau !n ur de zeceneuromediatori astăzi numărul lor este peste 45 şi creşte continuu. 1a aceştia s$au adăugat şiunii mediatori #atipici%, cum ar fi oxidul nitric, monoxidul de carbon ş.a.

6e accea, a face o clasificare a acestora este o !ntreprindere dificilă cu atât mai mult cucât unele molecule sau categorii de molecule sunt obiectul unor vii controverse !ntrecercetători. onsiderăm prin urmare mai utilă o enumerare aşa cum este ea prezentată de 7."8ebster 955:.

::;

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

2/43

GRUARE C!IMIC" E#EMLEA.E$terii colinei "cetilcolina%. Monoa&ineatechol

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

3/43

citoscheletul axonului şi la nivelul membranelor presinaptice. S$a emis ipoteza că rolulspectrinelor ar fi !n polarizarea funcţională a celulei nervoase şi !n direcţionarea impulsurilor,toate acestea fiind corelate cu activitatea canalelor ionice şi a pompelor membranare acţionateenzimatic (de ex. de "+/$aza &aD$B D prezintă !n neurilemă).

2n rol deosebit se acordă complexului olgi, organid localizat !n corpul neuronal, !napropierea nucleului, şi care este format din saci aplatizaţi şi din vezicule. 7olul său pare a fi

!n realizarea veziculelor sinaptice cu neurotransmiţători, vezicule ce vor fi transportate apoide$a lungul axonului. 2nele neurosecreţii ce nu sunt implicate !n transmiterea sinaptică dar sunt sintetizate !n neuroplasmă, se organizează !n vezicule care trec membrana spre circulaţiagenerală şi acţionează la distanţă asupra ţesuturilor #ţintă%. "ici se includ hormoniihipotalamici eliberatori, oxitocina şi hormonul antidiuretic.

orpusculii &issl granulaţii bazofile prezente !n corpul celular şi dendrite $ par a fiimplicaţi !n procesele de !mbătrânire neuronală sau de epuizare neuronală (cromatoliza).

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

4/43

Sinap$a neuronal, -ntre cla$ic i &odern

A trecere !n revistă a relaţiilor interneuronale realizate prin sinapse arată că principalelelegături sunt fie axodendritice fie axosomatice. @icroscopia electronică a oferit date clare cu privire la morfologia sinapselorI acestea pot fi sinapse de ordinul

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

5/43

Se mai atribuie acestor molecule din spaţiul sinaptic rol !n sinaptogeneză şi !nrecunoaşterea intercelulară.

Eeziculele sinaptice concentrate !n special !n spaţiul presinaptic conţin substanţeneurotransmiţătoare. 3le se pot prezenta sub forme diferite !n funcţie de tipul de colorant şi,după unii autori, şi după tipul de neurotransmiţător pe care !l conţin. 3le au fost !mpărţite !ncinci clase (-odian, :CG5), pe baza unor criterii ce ţin de formă, localizare şi tipul de fixare.

n structura lor se găsesc glicoproteine transmembranare şi unele proteine specifice numite sinaptolizine şi sinapsine.6upă eliberarea moleculelor de mediator din vezicule, membrana acestora suferă un

 proces de reciclare cu autorul transportului axoplasmatic. Se admite şi posibilitatea uneireciclări locale, proces evidenţiat prin tehnici clasice (@3) şi moderne (criofracturare) .

3liberarea mediatorului se realizează printr$un proces de exocitoză, care are loc !n zonespecializate. "cesta are loc !ntr$un interval de ?$4 milisecunde de la aungerea potenţialuluide acţiune (stimul electric) la nivelul butonului terminal al axonului unde se află stocatevezicule de mediator.

 Schema tip a unei sinapse

3xocitoza se realizează !n următoarele etape (după >aulică)*$ intrarea aDD declanşează procesulI$ veziculele sinaptice fuzionează cu membrana presinapticăI$ conţinutul veziculelor este dispersat !n spaţiul sinapticI$ recuperarea veziculelor sinaptice de pe membrana presinapticăI

$ reumplerea veziculelor sinapticeI$ stocarea veziculelorI$ transportul veziculelor spre locul de eliberare.

 &umeroase cercetări deosebit de sofisticate au pus !n evidenţă complexitateafenomenului de exocitoză completat cu endocitoza (ce cuprinde şi reciclarea membranelor).

"u fost identificate proteine veziculare solubile, cum sunt sinaptofizina, sinaptobrevina,sinapsina, sintaxina -, sinaptotagmina prezente !n diferite regiuni ale creierului şi care auroluri diferite precum cuplarea cu calciul, ancorarea la proteinele membranei presinaptice (tipfizofilina), rol !n fosforilarea unor protein$enzime.

Eeziculele reciclate au un conţinut de neurotransmiţător mai redus.

6upă trecerea !n spaţiul sinaptic şi traversarea acestuia, neurotrasmiţătorul se fixează pereceptorii specifici transmiţând mesaul corespunzător. 6eoarece relaţia neurotrasmiţător$

:99

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

6/43

receptor este reversibilă, neurotrasmiţătorul se desprinde de receptor fiind inactivat pe douăcăi*

$ inactivare enzimatică; (ex. la "chcolinesteraza) recaptare presinaptică  printr$un proces activ de pompa (mecanism predominant !n

sinapsele monoaminergice şi !n cele !n care neurotrasmiţătorul este un aminoacid).

Receptori $inaptici * a$pecte funda&entale

7eceptorii sunt macromolecule care au proprietatea de a recunoaşte un mesager chimic  o moleculă #semnal% de a se lega (de regulă reversibil) de acesta, suferind ulterior modificări ce pot duce la un efect fiziologic sau farmacologic. 7eceptorii sunt molecule custructuri şi arhitecturi diferite iar interacţiunea agent farmacologic ("') receptor poateconduce la efectul final pe căi diverse.

"ctivitatea neuronală poate fi controlată de către neurotransmiţători tocmai prininteracţiunea lor cu receptorii specifici. 6e regulă aceştia sunt de două categorii*

$ receptorii ionotropi  $ sunt receptori legaţi direct cu un canal ionic şi care, după

cuplare cu primul mesager !şi schimbă configuraţia spaţială determinând deschidereacanalului ionic (de ex. canalul de &aD cuplat cu receptorul nicotinic sau canalul de l$ legat dereceptorul "-"). "cţiunea la nivelul acestor receptori cuplaţi cu canalele ionice este foarterapidă şi de foarte scurtă durată. 6in punct de vedere structural sunt formaţi din lanţuri

 proteice cu porţiuni extra$ şi intramembranare legate !ntre ele prin porţiuni transmembranare.Sunt consideraţi receptori polimerici formaţi din subunităţi cu roluri diferite (de fixare aneurotrasmiţătorului #loc de afinitate% sau de declanşare a modificărilor de configuraţie  loc de #activitate intrinsecă%). @ai multe subunităţi pot delimita transmembranar un canalionic.

$ receptori metabotropi* receptori a căror stimulare declanşează o cascadă deevenimente (transfer de stimul) care duc !n final la unele efecte metabolice. +ransferul destimul se face prin implicarea unor molecule cu rol de traducător (de ex. grupul proteinelor )şi a unor mesageri secunzi (de ex. nucleotidele ciclice "@/ sau @/, inozitolfosfat, cuplulcalciu$calmodulină ş.a.). 3fectul de data aceasta apare după o periodă de latenţă necesarătransferului de informaţie, dar este de mai lungă durată (aulică).

7eceptorii presinaptici pot fi sensibili la neurotrasmiţătorul din sinapsa respectivă(autoreceptor ) sau pentru neurotrasmiţătorii ce provin de la alţi neuroni (homo$ şiheteroreceptori).

 !etodologia identificării receptorilor a suferit o evoluţie spectaculoasă !n ultimele treidecenii de la izolarea de către 3duardo de 7obertis a receptorului nicotinic al acetilcolinei. n

:9?

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

7/43

mod clasic, se plecase de la un anume efect fiziologic, identificându$se un ligand specific,acesta a fost studiat minuţios şi s$au tras concluzii cu privire la caracteristicile receptorului şiimplicit ale ţesutului #ţintă%.

@etoda modernă aşa$numita "farmacologie inversă#, obţine prin metode de ingineriegenetică receptori nedescoperiţi !ncă (receptori #orfani%), ulterior fiind căutat un ligand cuautorul căruia urmând să se descopere ce rol fiziologic ar putea avea receptorul şi implicit

ţesutul !n care acesta s$ar situa.n ambele cazuri, dar !n etape diferite, clonarea receptorilor are un rol importantdeoarece permite o altă abordare !n obţinerea de medicamente noi cu o specificitate foarte!naltă. "ceastă metodă va permite de asemenea o clasificare definitivă a receptorilor cuautorul analizei secvenţiale a aminoacizilor. 6escifrarea genomului uman va oferi

 posibilitatea #citirii% genelor şi prin urmare identificarea aminoacizilor ce compun receptorii.Se profilează astfel o receptorologie #postgenomică% (8elroter).

6escoperirile recente (după anul 9555) nu sunt de natură să simplifice lucrurile,deoarece au fost identificaţi receptori cuplaţi !ntre ei şi care au proprietăţi deosebite faţă dereceptorii simpli. "cest proces numit "dimerizare# se poate realiza cu receptori de acelaşisubtip (homodimeri) sau cu subtipuri diferite (heterodimeri). >omodimerii au fost identificaţi

 printre receptorii opioizi iar heterodimerii !n cazul receptorului "-". Se lucrează intens pentru descifrarea semnificaţiei biologice a acestor combinaţii de receptori şi proteine .

A/oni$& i anta/oni$& pe receptor. Tipuri de anta/oni$&

"tât neurotrasmiţătorii cât şi agenţii farmacologici ("') pot interacţiona cu receptoriisau cu etapele #transferului de stimul%. ând, ca urmare a interacţiunii medicament$receptor se obţine un efect maxim, atunci mesagerul chimic care l$a determinat este numit # agonist deplin%. 6acă efectul este mai mic se vorbeşte despre #agonism parţial %, iar când este!mpiedicată activitatea agonistului procesul poartă numele de antagonism. 6e fapt şiagonismul parţial poate fi considerat o formă de antagonism numită şi #dualism competitiv%.

"ntagonismul pe receptor poate fi*$ competitiv, când două substanţe concurează pentru locul de afinitate de pe receptor 

(una cu rol de stimulare, cealaltă cu rol de !mpiedicare a stimulării)I acest tip deantagonism poate fi reversibil sau ireversibil (!n acest ultim caz #compromite%receptorul).

$ necompetitiv* !n acest caz este prevenită exercitarea efectului prin acţiune !n altăzonă a receptorului decât locul de afinitateI

$ agonism$antagonism  !n situaţia !n care agenţii farmacologici acţionează prinstimularea unui subtip de receptor concomitent cu inhibarea altui subtip (de ex.

 buprenorfina)I$ agonismul invers  un agonist #invers%, care se leagă de un receptor, influenţeazăo funcţie celulară !n sens invers decât agonistul natural (activitate intrinsecănegativă). 6e remarcat că acţiunea agonistului invers este abolită de cătreantagonişti.

:94

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

8/43

Canalele ionice

@embrana neuronală ca şi alte membrane celulare este formată din două straturiconcentrice lipidice având o grosime de 4$= microni. 1ipidele membranare (colesterol,

glicolipide, fosfolipide etc.) sunt hidrofobe spre interiorul bistratului şi hidrofile spreexteriorul şi respectiv interiorul celulei. @oleculele proteice sunt dispersate !n bistratul lipidicavând roluri importante !n funcţionalitatea celulară, roluri ce cuprind $ alături de funcţiareceptoare şi cea enzimatică şi $ pe cel de a asigura transferul de ioni sau molecule specifice.

Canalele ionice sunt proteine trasmembranare caracterizate printro permeabilitate

 selectivă pentru ioni $i substanţe hidrosolubile cu greutate moleculară foarte mică.Se cunosc cinci tipuri de canale şi anume*:. canale ionice legate de receptori* au fost descrise anterior când au fost menţionaţi

receptorii ionotropiI ele se deschid numai atunci când receptorul se cuplează cu unagonist. Se generează astfel un potenţial de #receptor% care, prin sumare cu celelalte

 potenţiale receptor dependente, va crea potenţialul postsinaptic excitator sau

inhibitor !n funcţie de tipul de ioni care străbat canalulI9. canale ionice volta% dependente. 6eşi independente structural de receptorii

sinaptici, aceste canale sunt !n legătură funcţională cu ei activându$se ca urmare a potenţialului #de receptor%. ând valoarea acestuia atinge un anumit prag, canalul sedeschide prin !ndepărtarea unei proteine globulare care !n poziţia de repaus

 blochează canalul (#poartă% L #gate%). Se realizează astfel un tip de comunicare prinacest #balans ionic% ce realizează !n final o undă de depolarizare ce se va propaga !naproape pe toată suprafaţa neuronală.

2n exemplu elocvent !n această privinţă este cel al canalelor de calciu, ce diferă !ntreele !n privinţa valorilor prag de depolarizare. "ceste canale se pot clasifica astfel*

• canale 1 (#long$lasting% durată lungă de acţiune), prezente !n neuroni dar şi !nmiociteI

• canale + (#transient% tranzitorii cu inactivare mai rapidă decât primele), prezente!n aceleaşi tipuri de celuleI

• canale & (neuronale) cu caracteristici intermediare !ntre 1 şi +. Sunt specificeneuronuluiI

• canale / (/ur0ine), prezente !n unii neuroni din ariile cerebeloase.

"ctivitatea unui canal izolat este caracterizată prin tranziţii !n salve !ntre două niveluride conductanţă, unul nul şi unul maxim, ce corespund !nchiderii şi respectiv deschideriicanalului. 6eci canalul funcţionează conform legii #totul sau nimic%.

ercetările au arătat că există patru configuraţii posibile pentru proteinele ce formeazăcanalul, corespunzătoare următoarelor stadii*

$ stadiul deschis, unicI$ două stadii !nchisI$ un stadiu inactiv !n care canalul nu se deschide nici dacă este depolarizatI el este

inert, nereactiv./osibilitatea de deschidere a canalului poate fi modificată sub influenţa unor 

neurotrasmiţători (adrenalină, acetilcolină) sau a altor agenţi farmacologici agonişti sauantagonişti ai influxului calcic, determinând amplificarea sau blocarea activităţii canalului.

?. canale ionice volta% independente. "cest tip de canale lipsite de mecanismul #de poartă% sunt deschise permanent, circulaţia ionică desfăşurându$se !n funcţie de gradient !ntrefaţa internă şi cea externă a membranei neuronale. 3le determină potenţialul de repaus almembranei neuronale, schimbul de ioni realizându$se printr$un mecanism pasiv.

:9=

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

9/43

n afară de tipurile de canal descrise până acum au mai fost identificate*4. canale chimicdependente  ( se deschid !n prezenţa unor anumite substanţe

chimice)*=. canale ionice mecanicactivate (deschise de factori mecanici* presiune, !ntindere

etc.)."şa cum s$a menţionat anterior, tipul de canale ionice care se află !n structura sau !n

apropierea unui receptor este hotărâtor pentru obţinerea unui efect de tip excitator sauinhibitor al sinapsei respective. n ciuda faptului că numărul de neurotrasmiţători este foartemare (şi !n continuă creştere), numărul de canale ionice este relativ mic descriindu$se*

$ canale excitatorii $ canale de &aD

  $ canalele de aDD tip +, 1, &$ canale inhibitorii $ canale de l$

  $ canale de B D  (cu rectificare !ntârziată (#canale Bir%  numite astfel pentru că ionii de B D sunt conduşi mai repede spreinteriorul neuronului decât spre exterior).

'urnizarea de energie pentru activitatea ionică este asigurată de către pompele ionice"+/$dependente.

A achiziţie relativ modernă sunt ionoforii. "ceştia sunt molecule de greutate molecularăredusă care, datorită caracterului lor lipofil, penetrează stratul lipidic al neuronului, permiţândtrecerea transmembranară a ionilor şi asigurând concomitent protecţia sarcinii electrice aionului transportat. +recerea se face fără consum de energie !n conformitate cu gradientulelectrochimic.

S$au identificat două tipuri de iofori şi anume* transportori ionici mobili (valinomicinăde ex.) şi ionofori formatori de canale (ex. gramicidina ").

n ultimii ani un număr mare de canale ionice au fost obţinute prin clonare (8ehster).

Neurotran$&i+,torii0 fi'iofar&acolo/ie

lasic se consideră că un neurotransmiţător trebuie să !ndeplinească următoarele criterii pentru a fi considerat ca atare*

$ să fie prezent la nivel presinapticI$ să existe presinaptic echipamentul de sinteză (substraturi şi enzime)I$ să fie eliberat ca urmare a unui stimul presinapticI$ să existe receptori specifici postsinapticiI$ să determine după interacţiunea cu receptorul un potenţial trasmembranarI$ să existe la nivel sinaptic un mecanism de inactivareI

$ să se identifice antagonişti specifici."ceste criterii nu sunt !ndeplinite total de către toţi neurotransmiţătorii. A dată cu

descoperirea faptului că unele molecule cu rol de transmiţător nu se sintetizează din elementesimple ci sunt desprinse din molecule mari precursoare, ca urmare a unui cliva enzimatic(#preprohormon%), s$au modificat şi conceptele, comparându$se cu cele de cotransmiţător sauneuromodulator, după caz. Se consideră astăzi că o substanţă cu aceste calităţi poate acţiona !nfuncţie de teritoriul !n care se află fie ca neurotransmiţător fie ca neuromodulator.

/rincipalele elemente de farmacobiochimie a celor mai importanţi neurotrasmiţători vor fi trecute !n revistă !n continuare.

:9K

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

10/43

 Acetilcolina

"cetilcolina, unul dintre cei mai vechi neurotransmiţători pe scara animală este prezentă!n organism la nivelul*

$ unor sinapse din S&I$ fibrelor preganglionare simpatice şi parasimpaticeI

$ fibrelor preganglionare din medulosuprarenalăI$ plăcii motoriiI$ fibrelor simpatice ale glandelor sudoripare."cetilcolina se sintetizează la nivelul terminaţiilor nervilor colinergici din colină care

este captată prin transport activ. 6e remarcat faptul că !n sânge concentraţia colinei este de :5MmoliFl, dar !n imediata apropiere a unei terminaţii colinergice ea aunge la : mmolFl deoarecela nivel sinaptic acetilcolina este hidrolizată !n acetat şi colină şi aproximativ =5H din colinăeste recaptată presinaptic.

7eacţiile de sinteză sunt următoarele*

  "cetil0inaza

o"$fosfat D acetat activ "cetil$o"D fosfat  "cetiltransferază"cetilo" D colină "cetilcolina D o"

"cetilcolina sintetizată este !n cea mai mare parte depozitată !n vezicule undeconcentraţia sa atinge aproximativ :55 nmFl şi de unde este eliberată !n fanta sinaptică prinexocitoză.

"cetilcolina care nu aunge !n vezicule se poate #scurge% !n afara neuronului prinintermediul aceluiaşi transportor care captează colina !n terminaţia nervoasă.

"cetilcolina este acumulată !n vezicule cu autorul unei proteine transportoare specifice,asemănătoare cu cea care captează colina. "cest proces poate fi blocat cu un agentfarmacologic numit vesamicol.

'iecare veziculă conţine aproximativ :55.555 de molecule de acetilcolină ce se găsesc!mpreună cu o proteină numită veziculină şi cu un număr de molecule de "+/.

3liberarea mediatorului din vezicule se realizează ca urmare a intrării ionului de calciu!n terminaţia nervoasă (consecutiv stimulării nervului). 3liberarea se face sub forma aşanumitelor #cuante de mediator% (aprox. 9?.555 de molecule pentru o cuantă) şi este urmată destrăbaterea spaţiului sinaptic şi fixarea pe receptor. "cest proces se desfăşoară !n interval demilisecunde după care mediatorul se desprinde de pe receptor şi suferă degradarea enzimaticădin partea unei enzime numită colinesterază (o parte din mediator este metabolizată !nainte dea atinge receptorul) "ceasta hidrolizează acetilcolina !n componentele iniţiale, acetat şi colină.

"cetatul va fi metabolizat iar colina va fi recaptată presinaptic şi reutilizată."cetilcolininesteraza este prezentă !n cantităţi mari !n neuronii colinergici din nucleii bazali (caudat, putamen), cortexul cerebral şi cerebelos, nucleii nervilor cranieni. 3a a fost pusă !n evidenţă !n anumite teritorii nu numai postsinaptic şi ci presinaptic, fără !nsă a exista oexplicaţie unanimă asupra semnificaţiei acestei repartizări (>ăulică, 8ehster).

@olecula de acetilcolinesterază posedă trei subunităţi cu rol catalitic, care au ocapacitate totală de inactivare pentru =.555 de molecule de acetilcolină.

3liberarea acetilcolinei este reglată la nivel presinaptic prin intermediul unor receptoricum ar fi cei @9, cu rol inhibitor (deci o autoinhibţie). &oradrenalina inhibă de asemeneaeliberarea de acetilcolină (via receptorul α9). /e de altă parte, acolo unde este prezentreceptorul n presinaptic, acesta exercită o acţiune facilitatoare (8onnacott, :CCG) .

:9G

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

11/43

 &a nivel postsinaptic acetilcolina datorită flexibilităţii moleculei sale acţionează asupraa două tipuri de receptori muscarinici sau nicotinici, denumiţi astfel după moleculele rigidecare au permis identificarea lor.

7eceptorii nicotinici au fost primii izolaţi. Sunt structuri pentamerice glicoproteice cu@ L 9C= B6a, aranate cilindric !n urul unui canal cu diametrul de aproximativ ; microni(receptori ionotropi). /rin canal pot trece ioni de &aD, B D şi aDD. 3i sunt prezenţi nu numai !n

 periferie (muşchi) ci şi !n ganglionii nervoşi şi !n creier. n funcţie de proprietăţile lor, delocalizare şi de comportamentul faţă de agonişti au fost !mpărţiţi !n* receptori &:  la nivel ganglionar  receptori &9  la nivel muscular  receptori &?  !n sistemul nervos central.

 'eceptorii muscarinici sunt prezenţi !n muşchiul neted, cord şi !n glandele endocrine,fiind evidenţiaţi şi !n S& şi periferie.

Sunt glicoproteine cu @ L ;5 B6a. /rin clonare s$a dovedit existenţa a cinci subtipuride receptori muscarinici dar !n practică au fost evidenţiate până acum doar rolurilereceptorilor @:$@?. 6e menţionat că !n creier a fost constatată prezenţa tutoror celor cincisubtipuri de receptori muscarinici.

S$a pus !n evidenţă că receptorii @:,@?  şi @= acţionează având ca mesager secundsistemul inozitolfosfat, !n timp ce receptorii @9  şi @4 exercită o acţiune inhibitoare asuprasistemului adenilciclază$ciclic "@/. 7ezultă că receptorii muscarinici sunt receptorimetabotropi.

eretările farmacobiochimice au permis obţinerea unor informaţii ce caracterizeazăaceste subtipuri de receptori astfel*

$ receptorii @:  situaţi postganglionar parasimpatic, determină creşterea secreţieiglandulare şi contracţia musculaturii netede. Sunt prezenţi şi !n S& (ganglioni

 bazali, cortex)I

$ receptorii @9  inhibă adenilciclaza după cuplare cu proteina inhibitorieI !nconsecinţă, se deschid canalele de B D şi se obţine hiperpolarizarea membranară. 3isunt prezenţi !n cerebel, ganglionii bazali şi trunchiul cerebral. Se găsesc situaţi şi

 presinaptic.$ receptorii @?  prezenţi mai ales !n cerebel dar şi la nivelul muşchiului neted !n

 pancreas şi glandele exocrine. Sunt cuplaţi cu proteina p, având ca mesager secund sistemul inozitol fosfat.

$ receptorii @4  au fost evidenţiaţi la nivelul scoarţei cerebrale şi al unor nucleisubcorticali. "cţionează prin inhibarea sistemului adenilciclază$ciclic "@/.

$ receptorii @=  prezenţi mai ales la nivelul musculaturii netede viscerale, dar şi !ncreier. "cţionează prin intermediul sistemului inozitolfosfat.

Efecte far&acodina&ice

3fectele farmacodinamice ale acetilcolinei sunt consecinţa stimulării receptorilor muscarinici şi nicotinici. 3fectele nicotinice se datorează stimulării receptorilor n la nivelulganglionilor simpatici şi parasimpatici, a medulosuprarenalei şi a plăcii motorii. 1a animalulde experienţă, efectele nicotinice se evidenţiază clar după blocarea efectelor muscarinice cuun antagonist competitiv al receptorilor m, cel mai cunoscut fiind atropina.

7eamintim că acetilcolina, datorită prezenţei unui amoniu cuaternar !n moleculă, nutrece bariera hematoencefalică, efectele la nivel central fiind evidenţiate prin aplicaţii directe.

:9;

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

12/43

C,ile coliner/ice -n SNC. Locali'are i func+ii

7eceptorii colinergici au fost studiaţi !n S& cu autorul metodei autoradiografiei unor liganzi specifici. "stfel s$au putut localiza*

receptorii @:  !n special !n neocortex şi hipocamp şi striatI receptorii @9  !n cortexul frontal şi unele arii subcorticaleI

receptorii @?  !n cortex şi hipocampI receptorii @4  !n nucleul striat şi foarte puţin !n scoarţăI receptorii @=  $ par a avea localizare asemănătoare cu @:  (de care cu

tehnicile actuale, este greu de diferenţiat).

 Schema receptorului acetilcolinic

 &atura ubicuitară a acetilcolinei a fost evidenţiată prin constatarea prezenţei sale !ntoate cele trei tipuri de neuroni din sistemul nervos şi anume*$ neuronii cu axoni lungiI$ neuronii intrinseci cu axoni scurţiI$ neuronii trunchiului cerebral cu ramificaţii multiple şi cu axoni ascendenţi

ramificaţi.1a nivelul măduvei spinării !n cornul anterior, colateralele axonului motor fac sinapsă

cu interneuronii 7enshaN şi determină astfel un feed bac0 inhibitor al acestuia. +ransmiţătoruleste acetilcolina care, deşi stimulează interneuronii, determină inhibiţia motoneuronului.

1a nivelul nucleului striat  concentraţia acetilcolinei este cea mai mare din creier. 1aacest nivel ea are o acţiune excitatorie mediată prin receptori muscarinici prin intermediul

cărora se inhibă eliberarea de dopamină. Scăderea dopaminei !n boala /ar0inson este un faptcunoscut, după cum se cunosc dea şi beneficiile aplicării unor agenţi antimuscarinici careameliorează tremorul par0insonian.

1a nivelul cortexului  neurotransmisia colinergică a fost studiată extensiv. 2n faptinteresant este acela că eliberarea acetilcolinei !n cortex este proporţională cu nivelul deexcitabilitate corticală şi este răspândită pe arii largi din creier ce nu corespund strict cu aria eide reprezentare corticală .

"ceste arii sunt crescute sub influenţa substanţelor convulsivante şi scad dupăadministrarea de anestezice. Ariginea acestor descărcări de acetilcolină este la nivelulnucleilor magnocelulari (similar cu nucleul @aOnert la om), nuclei ce se proiectează !ncortexul parietal şi frontal $ zone sunt afectate !n boala "lzheimer.

:9C

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

13/43

S$au pus !n evidenţă şi un al doilea grup de neuroni colinergici !n zona nucleilor tegmentari pontini şi pedunculari cu rol !n ritmul somn$veghe (inclusiv !n memorizareaviselor).

Se presupune că acetilcolina exercită un efect excitator bazal asupra funcţiilor corticaleşi, chiar dacă nu stimulează direct celulele piramidale, ea este capabilă să le sensibilizeze faţăde alţi stimuli excitatori prin intermediul activităţii muscarinice.

"cetilcolina este implicată !n procesele de memorizare, fapt dovedit experimental laşobolani cu autorul testului @orris. "cesta constă !n plasarea unui şobolan !ntr$un bazincircular ce conţine apă la un nivel care va sili animalul să !noate. Sub apă, la mică adâncime,există !ntr$o parte a bazinului o platformă pe care animalul nu o poate vedea (lichidul e opac)$ animalul reuşeşte după două$trei !ncercări să identifice platforma, astfel că plasat !n apă!noată imediat către ea.

/retratamentul cu antimuscarinice !ngreunează substanţial această performanţă (de peste:5 ori). "cesta este un argument privitor la rolul inervaţiei colinergice !n procesele cognitiveşi oferă explicaţii asupra patogeniei bolii "lzheimer, !n care se produce o pierdere aneuronilor colinergici din nucleii bazali, precum şi a utilităţii (limitate, e drept) a agoniştilor muscarinici !n restaurarea memoriei !n fazele de !nceput ale bolii.

/e de altă parte, receptorii nicotinici de la nivelul hipocampului acţionează asuprainterneuronilor "-", care la rândul lor acţionează asupra neuronilor glutamatergici ceinfluenţează procesele de memorizare.

7elaţia colinergică de la nucleii peduculopontini către neuronii dopaminergici din ariaventrotegmentală, relaţie mediată prin receptorii nicotinici excitatori, pare a implicaacetilcolina şi !n sistemul de recompensă.

"cest sistem, mediat parţial de către căile dopaminergice $ care provin din ariaventrotegumentară şi se propagă mezolimbic şi mezocortical $ ar putea oferi o explicaţie

 pentru adicţia la nicotină.

 Dopamina

6opamina !ndeplineşte un rol de precursor !n sinteza noradrenalinei la nivelulneuronilor periferici şi centrali. 6a,r aşa cum au arătat cercetările ultimelor decenii, aceastăcatecolamină (?$4 dihidroxifenilamină) este şi un neurotransmiţător independent cu roluridefinitorii !n S&, dar şi !n periferie (de exemplu, !n fibrele simpatice din intestin, plămân,vase sanguine).

/rin tehnici de vizualizare cu acid glioxilic a fost posibilă localizarea prin fluorescenţă alocurilor de concentrare a dopaminei. "şa a fost evidenţiată prezenţa dopaminei !n nucleii

 bulbopontini, !n substanţa neagră, axonii neuronilor din această zonă aungând la nucleii

caudat şi putamen, precum şi la nucleii amigdalieni. "lte terminaţii se proiectează !n nucleulaccumbens şi !n tuberculii olfactivi precum şi !n cortexul prefrontal.A cale separată cu mediaţie dopaminergică a fost descrisă ca legând nucleul arcuat cu

hipofiza, având rolul de a controla secreţia de prolactină.Sinteza dopaminei este prezentată !n schem de mai os*

:?5

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

14/43

 Sinteza şi metabolismul dopaminei 

Se pleacă de la tirozină, care este trasformată enzimatic !n dopa (dioxifenilalamină),aceasta fiind la rândul ei trasformată de asemenea enzimatic !n dopamină. @etabolizarea seface atât cu autorul monoaminoxidazei cât şi cu cel al catecolortometiltransferazei. 3sterecunoscută posibilitatea recaptării dopaminei la nivel presinaptic cu autorul unei molecule

transportoare formată din K:C aminoacizi, moleculă care diferă de cele ce transportănoradrenalina sau "-". "cest transport poate fi blocat farmacologic cu nomifensină.

2n procent de G=H din dopamina sintetizată este stocat !n vezicule. 3liberarea sa estesub controlul antoreceptorilor presinaptici (69, 6?) pe termen scurt şi a tirozinhidroxilazei petermen lung (-acopoulus).

7eceptorii dopaminergici au fost puşi !n evidenţă atât periferic $ unde exercită de regulăacţiuni inhibitorii $ cât şi central cu rol !n comportamentul psihoafectiv şi !n activitateamotorie.

ercetările din ultimii ani au combinat utilizarea de liganzi radioactivi cu metodele deinginerie genetică, aungându$se până !n prezent la evidenţierea a cinci tipuri de receptoridopaminergici notaţi 6: $6=, unii dintre ei posedând şi subtipuri , de exemplu 6:" şi 6:- sau69", 69-, 69.

7eferitor la mesagerii secunzi prin care !şi exercită acţiunea aceşti receptori, până !n prezent se acceptă că*

$ 6: şi 6=  sunt cuplaţi cu o proteină stimulatorie determinând creşterea de "@/$ciclicI

$ 69, 6?,64  sunt cuplaţi cu o proteină inhibitorie ceea ce are ca rezultat inhibareasistemului adenilciclază$ciclic "@/.

ei mai studiaţi rămân receptorii 6: şi 69.6intre agonişti se remarcă apomorfina şi bromocriptina, ultima acţionând prin

intermediul receptorilor 69 şi fiind de mare utilitate !n tratamentul bolii /ar0inson sau pentru

combaterea efectelor adverse ale prolactinei (amenoree, galactoree)."ntagoniştii dopaminergici sunt reprezentaţi de către clorpromazină, haloperidol şi benzodiazepine (parţial) şi şi$au arătat utilitatea !n terapia schizofreniei, coreei >untington sauca antiemetice (proclorperazina, metoclopramida).

 (mfetamina. A amină simpatomimetică acţionează şi prin faptul că foloseşte transportulde dopamină, faţă de care are o mare afinitate, pentru a pătrunde !n neuron. oncomitentdopamina este eliberată !n spaţiul sinaptic şi !mpiedicată să se concentreze !n vezicule. "stfel,unele efecte farmacodinamice ale amfetaminei (de ex. stereotipia) se datorează eliberării dedopamină. 1a fel se consideră că halucinaţiile au aceeaşi cauză, !mpiedicând astfel dopaminaalături de noradrenalină !n mecanismele de producere a dependenţei la amfetamină.

"lte funcţii la nivel central ale dopaminei sunt prezentate !n tabelul de mai os (după8ehster, cu modificările autorului).

:?:

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

15/43

 Funcţia 'eceptorul )fect agonist )fect antagonist 

motorie696:

stereotipie (exp.)dis0inezie

catalepsie (exp.)reducerea efectului

comportamentală 69>alucinaţii, psihoze(sist. de recompensă)

reducerea simptomelor dinschizofrenie

eliberarea prolactinei 69

hipoprolactemie >iperprolactemie, galactoreeamenoree

emetică 69 vomă antiemetic

Se consideră de asemenea că dopamina are un rol semnificativ !n reglareacomportamentului alimentar. "şa cum s$a menţionat anterior, ea este prezentă la nivelulsinapselor ce leagă mai mulţi nuclei subcorticali, mai ales cel caudat şi putamen.

"bsenţa dopaminei de la acest nivel determină indiferenţă alimentară şi afagieconsecutivă, iar dacă este afectat şi nucleul accumbens apar tulburări ale sistemului derecompensă manifestate prin lipsă de plăcere sau indiferenţă faţă de alimente anterior agreate."stfel de tulburări se constată la par0insonieni, la depresivi, etilici cronici, senili sau !n urmaunui tratament cu neuroleptice #incisive%.

D dependentă). "cest proces poate fi inhibat de cătrerezerpină.

3liberarea din vezicule este un proces calciu$dependent şi este modulat de receptorii Q9care au un rol inhibitor !n acest proces şi de receptorii P cu un efect contrar.

:?9

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

16/43

Iner1a+ia noradrener/ic, cere2ral,

6upă eliberare, noradrenalina se fixează pe receptorii specifici de tip alfa sau beta.ercetările moderne au pus !n evidenţă diverse subtipuri, astfel că familia de receptorinoradrenergici se prezintă !n modul următor*

tipul subtipul  

receptorul alfa alfa : alfa : "alfa :-alfa : 6alfa : 1 R

alfa 9 alfa 9 "F6alfa 9 -alfa 9

receptorii beta beta :  beta 9

Complexullocusuluiceruleus

subceruleus

{Nucleii laterali aitegmentului

{

- nucleii trunchiului(sensoriali)- hipocamp- cortex cerebral

- măduva spinării- cerebel

- talamus- hipotalamus  (nucleulparaventricular)- amigdala- nucleul septal

- nucleii trunchiului(motori)

- hipotalamus(toţi nucleii)

:??

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

17/43

 beta ? beta 4 R

 Schema receptorului noradrenergic

3vident, obţinerea atâtor tipuri de receptori nu a fost posibilă decât prin tehnici modernede clonare, dar din punct de vedere farmacologic receptorii Q:, Q9, P:, P9 au fost cei maistudiaţi şi #exploataţi% terapeutic.

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

18/43

1ocurile din organism unde = >+ se găseşte !n concentraţii semnificative sunt*$  peretele intestinal * !n celulele entero$cromafine celule derivate din creasta

neurală se depozitează aproximativ C5H din cantitatea totală de = >+. " fostidentificată de asemenea şi !n celulele nervoase din plexul mienteric având rol de

neurotransmiţător excitatorI$ *n s+nge* la nivel plachetar se găsesc cele mai mari concentraţii de = >+, care estecaptată din plasmă printr$un mecanism de transport activ, fiind eliberată la nivelulleziunilor tisulare !n urma agregării plachetareI

$ *n sistemul nervos central,  unde acţionează ca neurotransmiţător ncă din :CK4,6ahistron şi 'uxe, au precizat că sistemul serotoninergic cerebral este format dinnouă nuclei numerotaţi de la P : la P  C !ntre care se află* magnus, pallidus, pontin,caudat, dorsal median şi reticular al rafeului, aria postremă şi substanţa cenuşie

 periventriculară.

6intre aceştia nucleii P:, P9, P? !şi trimit axonii spre măduva spinală !n timp ce PK$PC se proiectează ascendent spre nucleul striat, coliculii superiori şi inferiori, talamus, n.accumbens,amigdală, hipocamp şi nucleul suprachiasmatic al hipotalamusului.

 &ucleul PG proiectează chiar pe anumite arii cerebrale. Serotonina mai este prezentă lacapătul unor fibre ale vaselor cerebrale, !n epifiză şi la nivelul meningelor.

Stanford atrage atenţia asupra unor diferenţe morfologice !ntre nucleii rafeului dorsal(&"6) şi nucleii rafeului median (&7@). /roiecţiile acestor nuclei au un #comportament%diferit, astfel* terminaţiile &"6 sunt fine, nemielinizate, se ramifică abundent fără !nsă a facesinapse #clasice%, eliberând =$>+ #en passant%I terminaţiile &7@ sunt mai mari, adeseamielinizate cu varicozităţi largi şi cu sinapse tipice, !n care mediatorul este direcţionat precis.@ai mult, s$au pus !n evidenţă şi cotransmiţători ca* substanţa /, #tirotropin$releasing$hormone% (hormonul eliberator de tirotropină) şi en0efalin,e toate acestea pledând pentrufuncţii specializate pe grupe de neuroni.

Nucleul dorsal al rafeului

Nucleul median al

rafeului

locus coeruleussubstanţa cenuşie periapeductală

substanţa neagrănucleul striatnucleul....talamuscortexul entorinal

hipotalamusnucleii trunchiuluicerebral$amigdala$ cortexul frontalhipocamp

cortexul cingulatnucleul septalcortexul occipitalcortexul parietal

:?=

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

19/43

 "ucleii rafeului 

n  sinteza serotoninei se porneşte de la un aminoacid esenţial $ triptofanul $ care este

implicat !ntr$o cascadă de transformări enzimatice fiind convertit, sub influenţa uneitriptofanhidroxilaze, mai !ntâi !n =$hidroxitriptofan iar apoi, sub influenţa unei 1$aromaticacid decarboxilaze !n =$hidroxitriptamină. S$a dovedit că triptofanul este un factor limită !nsinteza serotoninei şi deoarece constituie un aminoacid esenţial, lipsa sa din dietă duce lascăderea depozitelor de = >+. A observaţie interesantă a fost făcută de illman (:CCC) şianume că o dietă fără triptofan determină accentuarea depresiei la pacienţii ce suferă deaceastă maladie, !n timp ce creşterea = >+ obţinută fie prin blocarea metabolizării (cuinhibitori @"A) sau a recaptării poate declanşa o stare delirantă cunoscută sub numele de#sindrom serotoninic%).

Serotonina sintetizată este depozitată !n vezicule unde se găseşte legată de proteine(serotonin$binding$proteins). S$au identificat trei asemenea proteine. a şi la catecolamine,

 pătrunderea !n vezicule se realizează cu autorul unei proteine transportoare.-locarea unui transportor se poate face cu un inhibitor specific $ cum este drogul

#3cstasO% (@6@" metilendioximetamină) sau cu rezerpină $ care perturbă gradientuldependent de p> şi care are ca rezultat depleţia veziculelor.

 )liberarea  = >+ se face la fel ca la noradrenalină şi este modulată atât de autoreceptori(= >+:", = >+:-F:6) cât şi de heteroreceptori (receptorul nicotinic, receptorul adrenergic Q 9",receptorul histaminic >?) $ Stanford 9559.

6intre agenţii farmacologici, dnorfenfluramina creşte eliberarea de = >+, un efectsimilar având şi amfetamina.

 nactivarea - /   se face !n principal prin recaptare presinaptică, etapă realizată cuautorul unui transportor specific, care a fost clonat şi studiat !n detaliu. 0rocesul de recaptare

 poate fi inhibat cu antidepresive triciclice, cu cocaină $i damfetamină, dar mecanismele princare se produce această inhibiţie sunt diferite. ocaina, deşi nu pătrunde !n neuron, ar putea

 provoca o inhibiţie de tip alosteric a moleculei de transportor, ce devene incapabil de a maifixa molecula de = >+. "mfetamina acţionează !nsă ca un inhibitor competitiv pe moleculade transportor.

 !etabolizarea = >+ se face mai ales sub acţiunea monoaminooxidazei care o trasformă!n acid =$hidroxiindolacetic. 2n metabolit intermediar =$hidroxiindolacetaldehida a fostidentificat de asemenea la nivel cerebral.

Receptorii tripta&iner/ici

3fervescenţa cercetărilor din ultimele două decenii a oferit cercetătorilor satisfacţia dea !mbogăţi constant paleta receptorilor = >+. 2tilizarea liganzilor selectivi şi ulterior tehnicaclonării au pus !n evidenţă un număr impresionant de receptori şi subreceptori (:4 până !n9559). 3i sunt situaţi !n principal postsinaptic dar şi presinaptic cu rol de modulatori(autoreceptori sau heteroreceptori)I pentru unii dintre aceştia s$au identificat genele specificechiar !n sistemul nervos central.

7eceptorii = >+ formează şapte familii distincte care, cu o singură excepţie (= >+?),sunt cuplaţi cu proteina , având !n structură şapte domenii transmembranare.

7eceptorii cunoscuţi până !n prezent sunt redaţi !n tabelul următor*

:?K

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

20/43

TI SU%TI LOCALI7ARE E(ECT MEM%RANAR  = >+: = >+:"

= >+:-F6= >+:= >+:6

= >+:3= >+:'

 pre şi post sinaptic D >

 pre şi post sinaptic D > pre şi post sinaptic D >

hiperpolarizare

= >+9 = >+9"= >+9-= >+9

 postsinaptic şi heteroreceptor 

 postsinaptic şi heteroreceptor 

depolarizare

= >+? = >+?"= >+?-= >+?

 postsinaptic şi heteroreceptor depolarizare

= >+4 (4 izoforme) postsinaptic şi heteroreceptor = >+= R R= >+K R depolarizare= >+G (? izoforme) R depolarizare

D > L şi heteroreceptor 

6e remarcat că receptorul = >+? este ionotrop, fiind !n relaţie cu un canal de &aDFB D, !ntimp ce alţi receptori sunt cuplaţi cu diferite tipuri de proteine . = >+=, = >+K, = >+G  suntreceptori clonaţi, efectele lor fiind !n studiu.

A asemenea varietate de receptori determină efecte extrem de diversificate, toate fiind#ţinute% pentru farmacologie deoarece constituie repere fiziopatologice şi clinice !n diferiteafecţiuni.

6acă ne concentrăm numai asupra efectelor = >+ asupra S&, realizăm că acestneurotransmiţător este implicat !n* reglarea stării afective, anxietăţii, somnului, temperaturiicorporale, apetitului, comportamentului sexual, motilităţii intestinale, deplasării, activităţiicardiovasculare şi nu !n ultimul rând nocicepţiei. &u trebuie omis rolul hotărâtor alserotoninei !n ritmul somn$veghe, aceşti neuroni atingând activitatea maximă !n timpul

 perioadei de veghe, perioadă !n care au un rol modulator şi asupra activităţii motorii. Seconsideră chiar că există un grup de neuroni mezocorticolimbici cu rol de a reacţiona la stres(1oNrO, 9555). 6e altfel studiile legate de receptorul = >+:- au evidenţiat un ligand endogen-/ modulina,  care este un tetrapeptid de origine neuronală având calitatea de a fi primulmodulator alosteric cunoscut pentru o proteină cuplată cu un receptor. "cest ligand secomportă ca un antagonist = >+:-, determinând o eliberare de = >+ la nivelul terminaţiilor 

nervoase ca reacţie la stress (@assot şi colab. :CC;).@ultitudinea de receptori şi implicit varietatea efectelor realizate prin stimulareaacestora, complexitatea localizării şi interacţiunilor neuronale (datorată auto, homo şiheteroreceptorilor) explică dificultatea obţinerii de agonişti şi antagonişti foarte selectivi.+otuşi, industria farmaceutică, prin sectoarele de cercetare, face eforturi deosebite pentru aobţine astfel de agenţi până !n prezent !nregistrându$se unele realizări notabile, verificateclinic.

/rincipalele efecte fiziologice evidenţiate prin stimularea receptorilor triptaminergicisunt menţionate !n tabelul de mai os*

:?G

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

21/43

E(ECTUL 3 !T8A 3 !T8% 3 !T9 3 !T: 3 !T; 3 !T<

:?;

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

22/43

"nxietateF panică

anxiolitic $ anxiogenic

= >+9

anxiogenic $ $

/ercepţie $ $ $ $ stimuleazăalucinaţii $ $ 6a $ $ $6ispoziţie stimulează $ RreţuriF

Eărsături$ $ $ 6a $ $

omporta$ment

obsesiv

$ $ 6a

6urere $ antimigrenos

(= >+:6)

6a 6a $ $

/sihoză $ $ 6a 6a $ $'uncţiasexuală

$ 5 5 $ $ $

SomnFritmcircadian

$ stimuleazătrezirea

5 $ $ Sincro$nizator 

+ermo$reglare

>ipotermie

5 hipertermie

= >+9

6upă cum se observă, multe dintre efectele stimulării unor tipuri sau subtipuri de

receptori serotoninergici rămân a fi identificate, fapt ce constituie un domeniu de mare interes pentru cercetării care caută să identifice implicarea acestui sistem !n mecanismele dependenţeide droguri.

A&inoaci'ii e)citatori

lutamatul este considerat neurotransmiţătorul principal (!mpreună cu aspartatul) amiliarde de neuroni cu axoni lungi precum şi al neuronilor excitatori intrinseci.

ei mai mulţi neuroni cu mediaţie glutaminergică se găsesc !n stratul piramidal dinneocortex şi hipocamp cu proiecţii spre nucleii subcorticali, talamus, mezencefal, poate pânăla nivel spinal. @ediaţia cu aminoacizi excitatori a fost pusă !n evidenţă !n tractusurile

olfactive, gustative, auditive precum şi !n diferite zone din cerebel.3xtensiv studiat !n ultimele decenii, glutamatul şi$a dovedit implicarea !n diferite

 procese fiziologice cum ar fi tactul, durerea, văzul, auzul. S$a pus !n evidenţă şi faptul că este precursor al "-"$aminoacid inhibitor şi că poate coexista !n unele sinapse cu substanţa /sau cu peptidul legat genetic de calcitonină (7/).

Ariginea glutamatului la nivel neuronal este diversă $ putând proveni din glucoză,aspartat, glutamină sau oxoglutarat. /rovenienţa principală la nivel neuronal este dinglutamină. 6e altfel, s$a pus !n evidenţă un mecanism de conservare a glutamatului cecuprinde următoarele etape*

eliberarea glutamatului la nivel sinaptic (calciu$dependentă)

:?C

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

23/43

recaptarea cu autorul transportorilor !n celula glială 

transformarea !n glutamină (glutaminsintetaza)

trecerea !n fluidul extracelular a glutaminei

captarea !n neuron a glutaminei

transformarea glutaminei !n glutamat (glutaminază)

Se pare că eliberarea glutamatului la nivel sinaptic este modulată !n sens negativ decătre autoreceptorul metabotrop şi !n sens pozitiv de către receptorul 0ainat (6i0enson).

"spartatul se formează din oxalacetatul provenit din ciclul Brebs, dar şi din glutamină,la nivel mitocondrial. ercetările imunohistochimice au arătat predominanţa glutamatuluiasupra aspartatului la nivel presinaptic $ proporţie :5 * : (>aulică).

Receptorii /luta&ater/ici

lasificările actuale acceptă patru categorii de receptori pentru glutamat şi anume*$ receptorul "@/" (Q$amino$?$hidroxi$= metil$4 izoxazol propionat)I$ receptorul BainatI$ receptorul &@6" (&$metil$6$aspartat)I$ receptorii metabotropi (trei grupe, opt subtipuri).

+oţi receptorii au fost clonaţi şi subunităţile lor identificate.n continuare, vor fi trecute !n revistă caracteristicile principale caracteristici ale

acestora*7eceptorul "@/" prezent !n tot S&, este un receptor ionotrop (&a D) care determină

un răspuns postsinaptic excitator rapid şi de scurtă durată. /rin metoda clonării au fostidentificate patru subtipuri de receptori "@/". "gonistul principal este glutamatul.

7eceptorul 0ainat agonistul principal acidul 0ainic un analog structural alglutamatului. "re o distribuţie mult mai limitată decât "@/" predominând !n cerebel (atât incelulele /ur0ine cât şi !n cele gliale).

a autoreceptori determină creşterea eliberării de glutamat. Stimularea sa produce

activarea canalelor ionice monovalente (&a

D

, B 

D

). oncomitent este inhibată captarea presinaptică a glutamatului şi aspartatului (fenomen ce ar explica efectele de tip convulsivantdate de către acidul 0ainic).

7eceptorul &@6" are ca agonist alături de glutamat, & metil 6 aspartatul. "re ostructură heteromerică fiind format din două subunităţi (&7 :$&7 9). 3ste legat de un canalionic nespecific (aDD, &aD). omplexitatea receptorului &@6" rezidă şi !n existenţa maimultor locuri de recunoaştere cum sunt*

locul de recunoaştere a glutamatului (competitiv)I locul pentru fenciclidină (necompetitiv)I locul modulator poliaminicI locul pentru glicină (coagonist al glutamatului.

:45

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

24/43

"cest receptor este implicat !n transmiterea durerii cronice, !n fenomenul de #!nteţire%(Nind$up) la nivel spinal, !n potenţarea pe termen lung la nivel hipocampic, !n descărcărileepileptiforme şi !n neurotoxicitate. Spre deosebire de ceilalţi receptori, receptorul &@6"legat de canalul ionic permite o intrare exagerat de mare !n neuron a calciului ceea ce setraduce prin hiperexcitabilitate. Se consideră că eliberarea glutamatului la nivel simpatic nueste suficientă pentru stimularea receptorului &@6" (sunt stimulaţi numai "@/" şiFsau

0ainatul) deoarece canalul ionic legat de receptor este !n mod fiziologic blocat de ioni demagneziu. &umai depolarizările repetate vor evacua magneziul din canal şi vor permiteintrarea masivă de aDD, fapt ce va genera (de la nivel spinal) fenomene de hiperalgeziecentrală.

7eceptorii metabotropi receptori ionotropi (&aD, B D), sunt membrii unei familii dereceptori cu şapte domenii transmembranare, cuplaţi cu proteina . "u ca mesageri secunzifie ionozitolfosfatul (grupul

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

25/43

servind apoi ca precursor pentru "-" şi glutamat după transportul său din glie !n neuron('arrant).

7eglarea sintezei "-" se face prin intermediul "-", o enzimă cu două izoforme("-"KG şi "-"K=) reglate de gene diferite şi prezentând diferenţe notabile !n secvenţele deaminoacizi. 3nzimele se găsesc atât !n citosol cât şi legate de membrană iar reglarea lor diferă(forma citosolică este activată de o fosfatază iar cea membranară de o protein0inază). "6

este inhibată de către hidrazide, cum este izoniazida (>A?$).

7eceptorul "-"" este alcătuit din cinci subunităţi transmembranare care !nconoarăun canal de l$. /rezintă extracelular situsuri de afinitate pe subunitatea beta pe care se potfixa atât "-" cât şi glicina. "re proprietăţi alosterice prezentând un loc alosteric activator 

 pe care se fixează benzodiazepinele (pe subunitatea alfa) (>aulică). analul de l$ poate fi blocat cu picrotoxină.

+ot prin alosterism pozitiv, receptorul "-" poate fi influenţat de către barbiturice,steroizi (ex. ganaxalome) sau anestezice (ex. halotan, isofluran, propofol, etomidat)$ 'arrant.

7eceptorii "-"", datorită posibilităţii de combinare a subunităţilor se găsesc !n cel puţin :9 izoforme, cea mai frecventă fiind cea !n care sunt asamblate două subunităţi alfa,două beta şi o subunitate gamma. n funcţie de asamblare şi de tipul de subunităţi incluse se

 pot obţine forme funcţionale sau nefuncţionale ale receptorului.

Stimularea acestui tip de receptor se traduce prin anxioliză, amnezie, miorelaxare.7eceptorul "-"- a fost recent izolat şi s$au identificat două izoforme, una cu CK5aminoacizi ("-"- 7 :a) şi una cu ;44 aminoacizi ("-"- 7 :b). n afară de "-" pe acestreceptor acţionează specific un analog $ baclofenul.

'iind un receptor metabotrop "-"- este legat cu proteina şi sistemul adenilciclază$ciclic "@/ interferând şi cu transportul volta$dependent al ionilor de calciu la nivel

 presinaptic, mecanism ce explică efectul miorelaxant al baclofenului. 1a nivel postsinapticdetermină o hiperpolarizare prin deschiderea canalelor de potasiu.

7ecent (&g 955:) s$a arătat că gabapentina (un anticonvulsivant şi analgezic) esteagonist selectiv pe izoreceptorul heterodimeric postsinaptic "-"- 7 :aF7 9 cuplat cu canalulde potasiu.

Receptorul GA%AC

:49

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

26/43

Se găseşte mai ales la nivel retinian !n celulele orizontale şi bipolare. 3xistă mai multeizoforme capabile să activeze canalele de l$  şi >A?$. Sunt activaţi de către acidul cis$4$aminoacrotonic ("") şi sunt afectaţi de către benzodiazepine, barbituraţi sau anestezice(-orman 9555).

7eceptorii "-"  au mai fost identificaţi la nivelul măduvei spinării, cerebelului,

tractului optic şi hipocampului, dar efectele lor fiziologice la acest nivel sunt !ncă !n studiu.

Glicina

3ste un aminoacid esenţial ce rezultă din serină sub acţiunea uneiserinhidroximetiltransferaze (S>@+) prezentă atât !n neuroni cât şi !n celulele gliale.

A$?.

1a nivel postsinaptic stimularea acestui receptor determină un potenţial inhibitor. 1anivel presinaptic, !nsă determină depolarizare şi cre$te eliberarea de neurotransmiţător (inversdecât "-"") la nivelul receptorului &@6" (+urece0 955:).

:4?

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

27/43

eptide neopioide

 &umite şi neuropeptide, aceste substanţe se găsesc !n diferite zone din S& şi periferie,dar şi !n alte structuri cum ar fi glandele endocrine sau tubul digestiv. 7olurile lor nu suntcunoscute !n totalitate, !nsă există argumente care pledează pentru funcţia deneurotransmiţător, cotransmiţător, neuromodulatori sau hormoni locali (>aulică).

/eptidele neopioide implicate !n procesele menţionate sunt prezentate !n tabelul de mai os*

Denu&ireNr.

A.A. Caracteri$tici

Substanţa / :: &eurotransmiţător central şi periferic. +ahi0inină cu rol !nnocicepţie (algogen). "cţionează pe două tipuri de receptorimembranari metabotropi &B :",&B :-  cuplaţi prinintermediul proteinei cu sistemul inozitolfosfat.

 &euro0inina" şi - :5

"cţionează pe receptori specifici &B 9, &B ?  cuplaţi cu proteina .

 &eurotensina :?/rezentă la nivel cerebrospinal şi !n tractul

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

28/43

Endocana2inoi'ii

3voluţia cunoştinţelor !n acest domeniu a fost posibilă datorită preocupărilor privitoarela efectele psihotomimetice ale canabinoizilor exogeni. "ceştia din urmă se găsesc !n #cânepaindiană% (annabis sativa varietatea indica) şi sunt peste K5 la număr. Studiile farmacologiceau dus la identificarea, izolarea şi apoi clonarea receptorilor canabinoizi.

"u fost puse !n evidenţă cel puţin două tipuri de receptori şi anume -:, prezent !n S&(identificat !n :C;; şi clonat !n :CC5) şi -9 (clonat !n :CC9). +ot !n :CC9 s$a descoperit şi primul endocanabinoid anandamida, iar trei ani mai târziu un alt canabinoid endogen 9$arahidonil$glicerolul. ercetările continuă şi este probabil că şi alte molecule vor dovedi astfelde calităţi. A clasificare a canabinoizilor este prezentată mai os (@ungiu 9559).

Cla$ificarea cana2inoi'ilor

E#OGENI

Naturali

"proximativ K5 derivaţi dintre care* delta$C(:) tetrahidrocanabinol (C$+>) delta ; +> canabinol canabidiol

Sintetici

A/oniti ne$electi1i =C%86 C%9> nabilon canabinoid biciclic / ==C45 canabinoid triciclic >2 9:5 aminoal0ilindoli 8* +?

A/oniti ai receptorului C%8 metandandamida "/" "3"

A/oniti ai receptorului C%9 V8> 5:= 1 G=CK?? 1 G=CK=K >2 ?5;

ENDOGENI

Ananda&ide "nandamida 95 * 4, n$K"nandamida 95 * ?, n$K (9 arahidonil$glicerol, 9")"nandamida 99 * 4, n$K

:4=

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

29/43

Receptorii cana2inoi'i

ercetările făcute de "bood şi colab. şi de /ertNee !n ultimul deceniu au arătat căreceptorii canabinoizi sunt membri ai familiei de receptori cuplaţi cu proteina cu calităţi deinhibitori ai adenilciclazei. "ceşti receptori sunt de asemenea !n legătură cu activareacanalului de potasiu şi inhibarea canalului de calciu, exercitând astfel efecte modulatorii

asupra eliberării de neurotransmiţător. 3fectele lor sunt asemănătoare cu ale opioizilor endogeni. 6e altfel, !ncă din :CC9, hilders şi colab. au pus !n evidenţă coexistenţa !nneuronii granulari a receptorilor opioizi cu cei pentru canabinoizii endogeni, ambii avândefecte convergente asupra proceselor de coordonare motorie .

7eceptorii canabinoizi -: (şi subtipurile sale) sunt identificaţi !n hipocamp (implicat !nmemorizare) la nivelul cerebelului şi !n substanţa neagră (coordonare motorie, la nivelmezolimbic (sistemul de recompensă) şi la nivel cortical. 7ecent s$a descoperit şi studiat unantagonist puternic al receptorului -: cu număr de cod S7 :4:G:K " care produce efecteinverse decât agoniştii canabinoizi (activitate locomotorie intensă, !mbunătăţirea memoriei petermen scurt, creşterea eliberării de transmiţători !n periferie, toate acestea caracterizându$l ca

 pe un agonist invers3 $ /ertNee :CCG.

7eceptorii -:  sunt implicaţi şi !n analgezie, disforie şi amnezie, fără a se puteadiscrimina aceste efecte !n funcţie de subtipul de receptor (ceea ce face posibilă găsirea deagenţi farmacologici selectivi). Se fac eforturi de a se obţine substanţe care să inhibe enzimade metabolizare a endocanabinoizilor ceea ce permite acumularea acestora la locul de

 producere (@ungiu 9559).7eceptorii -9 sunt localizaţi !n periferie mai ales la nivelul sistemului limfatic şi !n

organele limfoide ceea ce ar explica efectele inhibitorii imunitare ale canabinoizilor. "ceştireceptori au fost identificaţi atât pe limfocitele - cât şi pe limfocitele #natural 0iller%.

6e remarcat că administrarea repetată a canabinoizilor determină toleranţă ca urmare aunui proces de sensibilizare şi internalizare a receptorilor.

Endocana2inoi'ii

Sunt derivaţi de natură lipidică proveniţi din lipidele membranare. 6upă sinteză sunteliberaţi din celule, fiind transportaţi spre locul de acţiune.

"nandamida se produce ca urmare a acţiunii enzimei fosfolipaza 6, care poate avea casubstrat atât fosfotidiletanolamina &$acilată cât şi &$arahidonilfosfatidil$etanolamina.@etabolizarea sa se produce ca urmare a acţiunii unei aminohidrolaze.

9$arahidonilglicerolul poate proveni atât din trigliceride cât şi din lisofosfolipide.Se admite că la nivel sinaptic aceste molecule ar avea rol de modulatori ai activităţii

mesagerilor primari.

eptide opioide * neuro2ioc5i&ie

ercetările efectuate !n deceniul al şaptelea şi al optulea al secolului WW au dat la ivealăexistenţa receptorilor opioizi şi ulterior a unor molecule endogene capabile să exercite efecteagoniste asemănătoare morfinei.

Vohn >ughes şi colab. au fost primii care au reuşit să izoleze şi să caracterizeze două pentapeptide pe care le$au numit enkefaline.

2lterior au fost puse !n evidenţă molecule mai mari (unele incluz!nd şi secvenţaen0efalinelor), dotate cu proprietăţi opioide, molecule cunoscute astăzi ca endorfine.  S$a

dovedit apoi că aceste opioid$peptide provin din trei mari molecule precursoare şi anume propriomelanocortina, proen0efalina şi prodinorfina, fapt care a dus la cristalizarea

:4K

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

30/43

conceptului de preprohormon. "cest ultim tip de moleculă proteică are capacitatea de a stocasecvenţe de sute de aminoacizi şi, !n funcţie de #comanda biologică%, să elibereze, după uncliva enzimatic specific, peste 95 de peptide funcţionale cu rol fie de neurotransmiţător fie dehormon (@ungiu).

 4istribuţia opioizilor endogeni 56)3 *n 7.N.C.

". 6erivaţi proveniţi din proopiomelanocortină (/A@) hipofiza nucleul arcuat sistemul limbic nucleul caudat nucleul reticulat lateral

-. 6erivaţi proveniţi din proen0efalină (pro3&B)

substanţa reticulată substanţa cenuşie periapeductală hipotalamusul, hipofiza nucleul vestibular milociu nucleul parabrahial hipocampul substanţa nigra amigdala nucleul striat nucleul olfactiv anterior 

septul lateral cortexul

. 6erivaţi proveniţi din prodinorfină (pro6

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

31/43

"migdala en0efalină $ colecisto0inina &. supraoptic dinorfină catecolamine galanină

 &.paraventricular en0efalină $ E

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

32/43

• acţiunea aminopeptidazei  (aminopeptidaza @) la nivelul legăturii +Or$lO.3liminarea reziduului terminal ca urmare a acţiunii enzimatice face să dispară acţiuneaopioidă. 3nzima este inhibată de bestatină.

A ipoteză de utilitate medicală este aceea că inhibarea enzimelor menţionate mai sus ar frâna degradarea en0efalinelor şi ar permite o acumulare a acestora la locul eliberării, fapt cuconsecinţe pentru analgezie, dar şi !n alte procese fiziologice !n care aceste molecule sunt

implicate. 2nii dintre aceşti inhibitori au fost sintetizaţi şi se află !n diverse faze deexperimentare farmacologică (7oTues, &oble şi colab.).

Earietatea opiopeptinelor obţinute ca urmare a activităţii genice se poate ilustra !ntabelul următor (VacTuot :C;C)*

Molecul, precur$oare Opiopeptine o2+inute

/roopiomelanocortina9KG ""

Q endorfina (K:$GK)P endorfina (K:$C:)X endorfina (=:$GG)δ endorfina (=:$;G)

/roen0efalina9KG ""

@etionin en0efalină (leucinen0efalină)/eptid 3 (:=$?C)/eptid ' (:$?4)/eptid -@etorfamid (3 :$; &>9)Sinen0efalin (:$G5)-"@ 99 / (:=$?K)

/rodinorfina

(proen0efalina -)9=4 ""

P$neoendorfina :5 ""P$ neoendorfina C ""6inorfina ?9 ""

6inorfina " (:$:G)6inorfina - (95$?9)6inorfina :$;1evomorfina

Receptorii opioi'i

"tât testele farmacologice, cât şi cele biochimice şi genetice au pus !n evidenţă o pluritate de receptori opioizi, care la rândul lor cunosc varietăţi de subreceptori.

ntrucât clasificarea şi denumirea acestor receptori este diferită !n funcţie de societăţile

ştiinţifice internaţionale, preferăm să redăm mai os toate denumirile acceptate la ora actuală("7, :CC;)*

Denu&ire receptor opioidLi/and endo/en IU!AR (ar&acolo/ie %iolo/ie3n0efaline A/:   δ 6A7 6inorfine A/9   κ  BA7 -endorfine A/?   µ @A7 

 &ociceptină

(orfanina 'Y)

A/4   ο WA7 

:4C

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

33/43

"u fost puse !n evidenţăurmătoarele tipuri de subreceptori*  pentru receptorul µ * µ: şi µ9  pentru receptorul κ  * κ :, κ 9, κ ?  pentru receptorul δ * δ: şi δ9

7elativ recent a fost evidenţiat un peptid endogen, numit nociceptin sau orfanin 'Y (:G""), asemănător peptidelor opioide dar nu identic deoarece !i lipşeşte fragmentul terminal &$tirozină, fragment esenţial pentru stimularea receptorilor opioizi #clasici%. "stfel, nociceptinulnu acţionează pe receptorii µ, δ, κ , dar se fixează pe un receptor cuplat cu proteina şi numitA71:.

7eceptorul µ este cuplat cu proteina i şi sistemul adenilciclazic, dar există şi variantaionotropă cuplată cu canalele de potasiu. "goniştii specifici acestui receptor sunt morfina şi βendorfina. /rin acţiunea cronică asupra lui se obţine toleranţă şi dependenţă.

7eceptorul κ   are ca mesager secund tot proteina inhibitorie, dar de data aceastacuplarea se realizează cu canale de calciu. /entozocina şi dinorfina acţionează ca agonişti

specifici, iar activarea acestui receptor determină disforie şi diferite efecte neuroendocrine. &udă o adicţie. "ctivarea receptorilor κ :  inhibă transmiterea aferentă primară, !n timp ceactivarea receptorului κ 9 inhibă răspunsurile sinaptice imediate prin intermediul receptorului

 &@6" la nivel hipocampic. 7eceptorul κ ? este implicat !n analgezia supraspinală.7eceptorii opioizi au fost clonaţi şi s$a identificat secvenţa aminoacizilor componenţi.

Se apreciază că există secvenţe identice !n procent de aproximativ K=H, porţiunile similarefiind cele transmembranare (şapte) precum şi buclele intracelulare.

@enţionarea !n literatura mai veche a unui receptor sigma asociat cu canalul ionic alreceptorului &@6" nu a dus la confirmarea existenţei acestuia ca receptor opioid ci careceptor al unor psihotomimetice, cum ar fi fenciclidina (drog ce determină disforie) $

@ungiu.

Li/an'i e)o/eni

n afară de peptidele endogene menţionate anterior şi de unii analogi de sinteză aiacestora (de exemplu, 6"A specific pentru receptorii miu, 6/6/3 specific pentrureceptorul delta), s$au pus !n evidenţă diferite clone chimice de alcaloizi exogeni, care seleagă de receptorii opioizi. n general sunt molecule neselective (se cunosc câteva sute)./rincipalele categorii sunt prezentate mai os (VacTout :C;C)*

Structur, A/oniti Anta/onitiAripavine etorfina

 buprenorfinadiprenorfina

Apiacee morfinacodeina

oximorfon

naloxonnaltrexon

@orfinani levorfanol $-imorfinani $ binaltorfimina

-enzomorfani bremazocina

ciclazocina pentazocin

$

 petidina:=5

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

34/43

'enil$4$piperidine meperidinafentanil

loperamida

$

6ifenilpropilamine metadona $

Mecani$& de ac+iune

 &umeroase cercetări au arătat că opioizii reduc frecvenţa descărcărilor neuronale atât lanivel periferic cât şi central, ca urmare a inhibării neurotrasmiţătorilor (acetilcolină,noradrenalină, dopamină, "-") sau a altor neuropetide (somatostatină, substanţa /). "cestefect se obţine consecutiv unor modificări electrice (modulări ale conductanţei ionicemembranare) sau enzimatice.

"cţiunile au fost !nregistrate atât la nivel presinaptic cât şi la nivel postsinaptic.1a nivel presinaptic se constată*

 acţiune pe proteina inhibitorieI inhibarea adenilciclazeiI (sec. δ)I scăderea "@/ ciclicI acţiune pe proteina oI scăderea pătrunderii aDD (sec. κ )I creşterea conductanţei pentru κ  (sec. µ)I

1a nivel postsinaptic* acţiune pe proteina iI scăderea adenilciclazeiI scăderea "@/ ciclicI acţiune pe proteina oI creşterea permeabilităţii pentru κ : (sec. µ)I

Efecte fi'iolo/ice i fi'iopatolo/ice ale O.E.

"ceste efecte sunt numeroase şi variate implicând o largă paletă de procese, cum ar fianalgezia, comportamentul mental, emoţional, alimentar, toleranţa şi dependenţa, !nvăţarea şimemoria, efecte asupra aparatelor şi sistemelor din organism, efecte imunologice ş.a. 1e vom

trece succint !n revistă insistând asupra celor ce sunt mai apropiate de tema acestei lucrări.

 %nvăţarea şi memoriancă de acum un deceniu existau suficiente dovezi pentru a demonstra că peptidele

opioide endogene sunt agenţi reglatori ai proceselor de !nvăţare şi memorizare. Se admite că,!n general, agoniştii opioizi formează procesul de !nvăţare (achiziţie de date noi şi stocarealor) !n timp ce antagoniştii favorizează acest proces. "cest fenomen a fost demonstrat cu β şiδ endorfină !n experimente ce utilizau testul evitării active ('eldman).

/rocesul a putut fi prevenit prin preadministrare de naloxon şi substanţe capabile săcrească procesul de memorizare (astellano, :C;C, citat de @ungiu).

@aoritatea autorilor sunt de acord că opiaţii endogeni !şi exercită acţiunea asupra proceselor de !nvăţare şi memorizare, !n special prin interacţiunea cu alţi neurotrasmiţători !nspecial noradrenalina, dar şi acetilcolina, serotonina şi acidul gamaaminobutiric ("-").

:=:

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

35/43

Comportamentul mental şi emoţional 

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

36/43

1a pacienţii cu sindrom dureros cronic s$a constatat creşterea beta$endorfinei !n 17,aceeaşi moleculă fiind crescută şi !n timpul stresului chirurgical.

 Analgezia3fectele analgezice ale A3 au fost printre primele observate, un deceniu mai târziu după

descoperirea lor >ilan (:C;K) prezentând chiar o scară a potenţei lor analgezice, scară pe careo prezentăm mai os*

6inorfina " (:$?9) Z dinorfina " ):$:G) Z dinorfina β  (9C) Z alfaneoendorfina Z betaneoendorfina.

n afara efectelor analgezice dinorfinele exercită şi efecte neurotoxice prin intermediulreceptorului &@6". "ceste efecte au limitat tentativele de a folosi aceşti opioizi !nterapeutică.

In/e$tia de ali&ente i lic5ide

S$au acumulat !n timp următoarele date* A3 cresc ingestia de alimente şi modulează preferinţa pentru anumite băuturiI  beta$endorfina stimulează ingestiaI meten0efalina (dar nu şi leucinen0efalina) stimulează ingestiaI  beta$endorfinele sunt crescute la obezi şi scăzute !n anorexia nervoasăI consumul de alcool creşte nivelul de beta$endorfineI

 )fecte cardiovasculare $i respiratorii

6in lucrările pe această temă cităm următoarele observaţii*  beta$endorfina scade +" şi dă tahicardieI dinorfina " (:$:?) creşte +"I agoniştii opiaţi deprimă respiraţiaI agoniştii opiaţi blochează secreţia de mucusI agoniştii opiaţi sunt antitusiviI dinorfina " şi β$endorfina determină hipotermieI3fectele opiaţilor endogeni asupra toleranţei şi dependenţei vor fi tratate !n paginile

următoare.n afară de efectele menţionate mai sus, s$a demonstrat implicarea opioizilor endogeni şi

!n procesele fiziopatologice la nivel gastrointestinal (inhibarea propulsiei) precum şi !n unele procese imunologice (sinteza interleu0inelor, sinteza "6&, activarea limfocitelor etc.).Studiile sunt numeroase $ maoritatea in vitro  sau experimentale $ adesea neconcludente şideocamdată fără consecinţe terapeutice.

:=?

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

37/43

Dependen+a i a2u'ul de dro/uri

1a ora actuală există indubitabil numeroase persoane care apelează la consumul unor substanţe sau produse pentru propria lor satisfacţie şi nu ca urmare a unei prescripţii medicale.n foarte multe ţări cele mai utilizate produse sunt cele ce conţin cafeină, nicotină sau alcool etilic.

nsă, pe lângă cele, care sunt acceptate !n multe ţări chiar dacă se face o atenţionare a publicului asupra unor efecte nefaste ale lor $ sunt şi substanţe cu risc crescut de dependenţă şi potenţial toxic mult mai mare.

"ceste droguri sunt prezentate !n tabelul următor.

 &rincipalele droguri şi capacitatea de a crea dependenţă

Cate/oria Tip de dro/ Capacitatea de dependen+,"nalgezice opioide @orfina

6iamorfinafoarte puternicăfoarte puternică

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

38/43

'oleranţa  constă !n necesitatea administrării unor doze progresive pentru a menţineefectul iniţial deoarece efectul farmacologic scade o dată cu administrarea repetată a drogului.

 Dependenţa psihică apare datorită efectului hedonic şi se manifestă ca o #foame dedrog%, care uneori poate persista luni sau ani după !ncetarea unui tratament de dezintoxicare.

 Dependenţa fizică  se dezvoltă !n paralel cu toleranţa şi apare independent dedependenţa psihică. 1a !ntreruperea administrării, persoanele cu dependenţă manifestă un

 sindrom de abstinenţă  sevra cu simptome caracteristice. "cesta poate fi de intensităţidiferite !n funcţie de tipul de drog la care individul este dependent.A caracteristică prezentă la diferite tipuri de droguri ce dau farmacodependenţă este

faptul că toate oferă o posibilitate (un efect) de recompensă. n cadrul studiilor efectuate laanimale acest fapt nu poate fi evidenţiat direct ca la om, de aceea el se manifestă sub formă dere+ntărire pozitivă  (adică un comportament orientat pentru a determina readministrareadrogului). "cest fapt se obţine relativ uşor !n experimente de autoadministrare la şobolani. Secreează astfel mai !ntâi o obi$nuinţă (adaptare) la administrarea repetată a drogului, fapt careconduce !n timp la efecte adverse la !ncetarea administrării 5re+ntărire negativă3 fapt ceea cedetermină animalul să insiste asupra autoadministrării drogului.

3ste interesant de menţionat că, deşi dependenţa fizică are importanţa ei (mai ales !n

cazul opioidelor), adicţia este !n special rezultatul dependenţei psihice (#craving%). 2n locimportant !n acest proces !l oacă fenomenul de #condiţionare% legat de experienţele plăcutecu droguri, astfel !ncât reamintirea unui loc, a unei ţigări sau seringi cu care s$a provocat

 plăcerea trezeşte foamea de drog. 3stemenţionat şi reversul condiţionarea negativă (Boob:CCK).

Mecani$& de ac+iune

Căile de recompensă

ăile dopaminergice mezolimbice parcurg =2andeleta &edian, cere2ral,> tra$euldintre ventral midbrain  $ nucleul accumbens şi regiunea limbică şi constituie o cale comună

 pentru efectele opioizilor, nicotinei, amfetaminei, etanolului şi cocainei. +oate aceste droguricresc eliberarea de dopamină !n nucleul accumbens sau, !n cazul amfetaminei şi cocainei!mpiedică recaptarea acesteia. ncă din :CC9 Boob a demonstrat că blocarea acestei căi (prinmiloace chimice sau chirurgicale) perturbă serios comportamentul tipic pentrudrogodependenţă.

@aldonado (:CCG), lucrând pe animale transgenice, a observat că efectul de recompensăla morfină nu mai este prezent dacă receptorul 69 este eliminat, celelalte efecte ale morfinei

 persistând (inclusiv semnale de sevra.+) sau buspirona (= >+ agonist) reduc

moderat consumul de alcool la dependenţiI comproatul (inhibitor al transmisiei glutamatergice) reduce consumul de etanol

(utilizat !n tratarea alcoolismului)I  opioizii şi cocaina determină prin administrare cronică o creştere a activităţii

adenilciclazice !n nucleul accumbens (administrarea acută are efect invers). S$a!ncercat explicarea fenomenului de toleranţă şi dependenţă prin următorulmecanism* iniţial morfina reduce formarea de c"@/I ulterior, valorile revin lanormal chiar !n prezenţa morfineiI !ntreruperea bruscă a morfinei determină o

creştere excesivă a c"@/ cu fenomenele sindromului de abstinenţă, ce persistă până când valorile c"@/ se normalizează.

:==

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

39/43

 mplicaţii genetice

S$a demonstrat experimental, dar şi prin studii epidemiologice (!n special !n alcoolism),că există o componentă genetică !n patologia abuzului de droguri.

Se cunosc suşe de şoareci şi şobolani care diferă !ntre ele prin apetenţa faţă de alcool

(realizată prin tehnica autoadministrării prin presarea unui levier) cât şi prin intensitateasimptomelor de sevra după administrare cronică.Studii efectuate pe gemeni au arătat că !n cazul alcoolismului factorii genetici au o

 pondere de K5H !n privinţa susceptibilităţii la drog. Se consideră că la alcoolici ar exista omutaţie a genei ce codifică pentru receptorul 69 (rabbe, :CC4).

articularit,+i ale toleran+ei i dependen+ei -n func+ie de dro/

 (lcoolul etilic

n mod cert consumul de alcool este superior oricărui alt drog posibil şi din cauză că

este un drog #slab%. "stfel, o doză ce poate oferi satisfacţie se măsoară !ntr$un număr de pahare !n timp ce alte droguri oferă efectul euforic !n doze de miligrame sau chiar micrograme(@erc0, 9555).

7omânia face parte din ţările !n care consumul de alcool pe cap de locuitor este marecomparativ cu alte ţări europene, fapt ce explică importanţa abordării studiului acestuifenomen. onsecinţele abuzului de alcool nu sunt numai de ordin psihiatric sau, !n general, deordin medical, ci ele au rezonanţe negative de ordin social, udiciar, etnic devenind o

 problemă globală cu soluţionare dificilă.

/oleranţa 8 dependenţa

S$a observat că indivizii normali, precum şi alcoolicii ce se abţin câteva săptămâni de laconsum, metabolizează alcoolul !n aceeaşi măsură !n timp ce alcoolicii cronici posedă ocapacitate crescută de a metaboliza etanolul. "ceastă toleranţă se manifestă şi farmacodinamic!n sensul că este necesară o concentraţie sanguină mai mare la alcoolici pentru a se producesimptomele intoxicaţiei (Vaffe !n oodman).

3xistă argumente pentru toleranţa !ncrucişată observată !ntre alcool şi alţi agenţifarmacologici, şi anume creşterea activităţii enzimelor microzomale hepatice ceea ce explicămetabolizarea mai rapidă a acestora (inducţia enzimatică). "stfel de fenomene de toleranţă!ncrucişată au fost puse !n evidenţă pentru anestezice generale, benzodiazepine, dar autorulmai sus citat arată că aceste efecte nu se mai observă la concentraţii mari de alcool !n sânge,situaţii !n care se constată efecte aditive.

6urata consumului de alcool şi cantitatea consumată zilnic sunt parametri importanţi !n producerea dependenţei fizice. +ot aşa de important pare a fi ritmul administrării băuturii, carese corelează cu viteza de metabolizare a acesteia şi cu nivelul sanguin. "stfel, nivelurile !nalteale alcoolemiei pot duce dependenţă fizică !n câteva zile. 'enomenele sindromului deabstinenţă apar !n una$trei zile de la !ncetarea consumului şi se manifestă prin* tulburări desomn, anxietate, tremor, senzaţii de slăbiciune şi greţuri. "ceste simptome pot fi urmate lamarii dependenţi de sindroame de gravitate mai mare ca #the tremulous sOndrome%, convulsiialcoolice sau delirium tremens. +ulburările pot fi moderate sau atât de puternice !ncâtindividul nu poate apuca un obiect. "ceste fenomene se !nsoţesc de* transpiraţii, anxietate,greţuri vărsături, creşterea +", coşmaruri, halucinaţii trecătoare sau persistente (#alcoolichallucinosis%) şi convulsii tonico$clonice.

6acă abstinenţa continuă, individul devine agitat, confuz, dezorientat, terifiat dehalucinaţii, hipertermic (?G,9$?G,;o), hipotensiv până la colaps cardio$vascular, aceste

:=K

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

40/43

simptome fiind caracteristice pentru delirum tremens şi instalându$se de regulă !n ziua a treiade abstinenţă. 6acă aceste fenomene nu duc la deces, pacientul !şi revine fară tratament !naproximativ o săptămână. @oartea se produce prin deprimare respiratorie şi se realizează la

 persoanele tolerante la concentraţii mai mari decât la băutorii ocazionali. reştereatemperaturii peste valorile sus menţionate este de prognostic defavorabil. "lte complicaţiifarmacotoxicologice includ* sindromul Borsa0ov, encefalopatia 8ernic0e, degenerarea

cerebeloasă, boala @archiafava$-ignami (demielinizarea corpului calos), intoxicaţia patologică (@erc0 @anual, :CCC).

A$pecte de far&acolo/ie &olecular, ale interac+iunii etanol4SNC

"cţiunea etanolului asupra sistemului nervos central, !n particular asupra neuronilor dopaminergici din structurile mezolimbice implicate !n sistemul de recompensă, a fost

 postulată de peste un deceniu. ercetările care au urmat au pus !n evidenţă următoarele efecteale alcoolului etilic asupra unor #ţinte% moleculare*

cre$terea inhibiţiei mediate prin intermediul receptorului 1(2(  (receptor pe

care acţionează şi benzodiazepinele, iar antagonistul benzodiazepinic flumazenil  antagonizează şi efectele asupra S& ale etanolului)I

inhibarea eliberării de neurotransmiţători ca o consecinţă a blocării canalelor de calciu volta$sensibile. Se inhibă astfel pătrunderea aDD  !n porţiunea

 presinaptică, element esenţial pentru eliberarea neuromediatorilor. Studiiefectuate pe şobolani la care s$a obţinut toleranţa la alcool au arătat că laexpunerea cronică la drog se observă o proliferare a canalelor de calciu, iar când etanolul este retras se produce o creştere bruscă a calciului !n neuron şi !nconsecinţă mărirea cantităţii de neuromediator eliberat. "cest fenomen a fost

 pus !n legătură cu apariţia sindromului de abstinenţă (1ittle :CC:)I inhibarea efectelor excitatorii ale glutamatului,  prin blocarea receptorului

 &@6", fenomen ce se petrece la concentraţii mai mici decât cele necesare pentru blocarea receptorului "@/"I

activarea receptorilor nicotinici ai acetilcolineiI activarea receptorilor - / 9.

(pioidele exogene# 'oleranţa şi dependenţa"lcaloizii din opiu exercită cea mai evidentă formă de toleranţă şi de dependenţă fizică

dintre toate drogurile utilizate. 'enomenul este evident nu numai la oameni, el fiinddemonstrat experimental pe animale, dar şi !n organe izolate sau culturi de celule.

/oleranţa la opioizi este considerată un proces adaptativ celular ce include mecanisme biochimice care duc la o hipersensibilitate a membranelor neuronale faţă de mediatoriiexcitatori. /entru a inhiba acestor mediatori este necesară mereu o doză mai mare de drog. /ede altă parte există dovezi privind modificările calitative (structură, afinitate) şi cantitative(număr) ale receptorilor opioizi !n cadrul procesului de toleranţă.

n unele cazuri s$a pus !n evidenţă şi un fenomen de toleranţă !ncrucişată !ntre compuşiiopioizi, dar acesta pare a fi !n legătură mai ales cu tipul de receptori asupra căruia !şi exercităacţiunea, fenomenul fiind mai evident la agoniştii receptorului miu şi mult mai estompat

 pentru receptorii 0appa (7ezvani, :C;?)./entru cuantificarea fenomenului de toleranţă la opioizi s$a imaginat un index de

toleranţă care exprimă raportul !ntre doza medie eficientă (63=5) la elementul tolerant faţă de

cel netolerant (8aO, :C;?, !n >erz).

:=G

8/16/2019 7_Transmiterea Semnalelor in SNC

41/43

3stimarea toleranţei se face după anumiţi parametri care variază !n funcţie specia saumodelul utilizat. "stfel, la om se urmăreşte gradul de analgezie şi de deprimare respiratorie, laanimale se !nregistrează efectul antinociceptiv, temperatura, activitatea motorie, deprimarearespiratorie, diametrul pupilar, undele 33, motilitatea intestinală, pragul convulsiv, nivelulneurotransmiţătorilor. "lte studii efectuate in vitro au pus !n evidenţă toleranţa !n culturineuronale sau pe organe izolate (ileon de cobai, vas deferent de şobolan, felii de creier) $

1ouie ,:CC:. 4ependenţa la opioizi poate fi psihică şi fizică. 4ependenţa psihică apare frecvent la persoanele care nu folosesc opioidele !n scop terapeutic, ci pentru procurarea plăcerii şi!nlăturarea anxietăţii. 3ste tradusă prin #foamea de drog% şi poate persista timp !ndelungatchiar şi după tratamentele de dezintoxicare.

 4ependenţa fizică se manifestă prin apariţia sindromului de abstinenţă la consumatoriicronici de drog şi prin dispariţia simptomatologiei dacă drogul este readministrat. "cest tip dedependenţă poate fi independent de dependenţa psihică şi este !n relaţie directă cu gradul detoleranţă (8aO, :CC?).

S$a demostrat că administrarea cronică de morfină inhibă secreţia de adrenalină !n locuscoeruleus. Suprimarea administrării de drog provoacă creşterea bruscă a cantităţii de

adrenalină la acest nivel, declanşând fenomenele caracteristice sindromului de abstinenţă."ceste fenomene sunt atribuite hiperactivităţii noradrenergice ce determină o creştere aactivităţii adenilciclazei şi protein0inazei " !n nucleii accumbens şi !n locus coeruleus(@ungiu 9555).

Simptomatologia sindrom