Dr. Liviu SEGALL
Clinica a IV-a Medical Nefrologie
Spitalul Dr. C. I. Parhon
BOLILE AUTOIMUNE
Perturbarea mecanismelor de toleran imun aciunea patogen a sistemului imun contra unor constitueni naturali ai organismului.
A 3-a cauz de mortalitate n rile dezvoltate
Prevalen: 6-7% n populaia general
AUTOIMUNITATEA
Recunoaterea Ag se face de ctre limfocite prin intermediul
Ig de suprafa ale LB
Receptorul celulei T (TCR)
Repertoriul imunitar = 1015 receptori diferii
Receptorii specifici preexist contactului cu Ag; ei sunt capabili s interacioneze att cu Ag strine (non-self), ct i cu Ag proprii (self) = autoimunitate fiziologic
AUTOIMUNITATEA
Controlul sistemului imun (tolerana) se exercit prin:
Educarea limfocitelor = eliminarea, prin apoptoz, a clonelor autoreactive;
Controlul activrii limfocitelor de ctre celulele prezentatoare de Ag (HLA, citokine proinflamatorii);
Frnarea rspunsului limfocitelor activate de ctre citokine antiinflamatorii i reeaua idiotipic (cascada de auto-Ac).
AUTOIMUNITATEA PATOLOGIC
Factori etiologici
1. Factori genetici: Concordana de 30% a bolilor autoimune la gemenii monozigoi
Gene de susceptibilitate: ale HLA, ale unor factori ai complementului, ale unor citokine sau ale unor receptori pentru
citokine
2. Factori de mediu: Infecii virale
Poluare
Medicamente
3. Factori endocrini: Prevalena mai mare a bolilor autoimune la femeile de vrst
fertil
Peptidele hipotalamo-hipofizare
AUTOIMUNITATEA PATOLOGIC Perturbarea toleranei imune poate fi rezultatul unei
anomalii la oricare din cele trei nivele de reglare a sistemului imun:
Educarea L tulburri ale mecanismelor ce conduc la eliminarea clonelor autoreactive;
Activarea L
anomalii ale auto-Ag (de ex. fen. de mimetism molecular = un Ag propriu similar ca structur unui Ag strin)
anomalii ale expresiei HLA (cu prezentarea unor auto-Ag)
Frnarea L
perturbarea echilibrului dintre citokinele proinflamatorii (crescute) IL-1, TNF-, IFN- - i citokinele antiinflamatorii (sczute) TGF-, IL-10
anomalii ale reelei idiotipice (de ex. n cazul tratamentelor imunosupresoare sau al sdr. limfoproliferative cu producie de Ig monoclonale cu activitate anti-Ig).
AUTOIMUNITATEA PATOLOGIC
Deci, autoimunitatea patologic este:
un rspuns imun anormal contra unui auto-Ag normal;
un rspuns imun normal contra unui auto-Ag anormal;
un rspuns imun normal contra unui auto-Ag normal, dar scpat de sub control.
MECANISME PATOGENICE
1. Formarea complexelor imune auto-Ac/auto-Ag induce:
Activarea C, cu liza consecutiv a unei inte (GR, Tr, MB);
Activarea celulelor inflamatorii (PMN, Mf), cu eliberarea de mediatori ai inflamaiei;
Depozite de complexe imune n diverse organe (piele, rinichi, articulaii);
Auto-Ag poate fi un receptor membranar, care poate fi blocat (R-Ach n miastenie) sau stimulat (R-TSH n b. Basedow) de ctre auto-Ac;
Auto-Ag poate fi un constituent citoplasmatic a crui blocare poate conduce la apoptoza celulei (ca n SAPL).
2. Activarea LT autoreactive determin: Activarea LT CD8, cu eliberarea de proteine citotoxice;
Inducerea apoptozei;
Eliberarea de mediatori ai inflamaiei.
ASPECTE TERAPEUTICE
Imunosupresoarele nespecifice - corticoizi, citostatice; au efecte adverse numeroase (risc de infecii, neoplazii);
Ageni noi: Ac monoclonali anti-receptori membranari limfocitari perturb
adeziunea sau mecanismele de cooperare intercelular;
Ac anti-TNF - n PR, bolile inflamatorii cronice intestinale;
Citokine antiinflamatoare;
Vaccinuri anti-LT autoreactive n faza de cercetare experimental;
Ig polivalente I.V. ar determina restaurarea reelei idiotipice; folosite n mai multe boli autoimune;
Auto-Ag P.O.;
Grefa de celule-su hematopoietice pentru restaurarea funciei de control a sistemului imun; intrat n arsenalul terapeutic.
SINDROMUL ANTICORPILOR
ANTIFOSFOLIPIDICI (SAPL) Definiie: Manifestri trombotice (arteriale, venoase sau avorturi
spontane repetate)
Ac antifosfolipidici (Ac anti-protrombinaz sau Ac anti-cardiolipinici)
Cauza cea mai frecvent de trombofilie dobndit
Survine la tineri (20-40 ani)
Fiziopatologie: APL interacioneaz cu:
Factori ai coagulrii: proteina C activat, beta-2-glicoproteina 1, anexina V
Celule: endoteliale, monocite, plachete (activare)
LDL oxidate ATS accelerat i ateroembolism
APL SECUNDARI Boli autoimune:
LES +++ (SAPL secundar)
Sclerodermie, sdr. Sjgren, PR, sdr. Sharp, boala Horton, miastenie, tiroidit, trombocitopenie autoimun
Infecii:
Virale: HIV, VHA, VHB, VHC, EBV, parvovirus B19
Bacteriene: Lyme, BK, salmonelle, ricketsii
Parazitare: malarie
Medicamente: procainamida, fenotiazine, chinidina, hidralazina, beta-blocante, estro-progestative, interferon
Neoplazii: hemopatii maligne sau tumori solide
Altele: IRC, ciroz, sarcoidoz
Tromboze venoase
Mai frecvente dect cele arteriale
Orice teritorii, inclusiv neobinuite: VCS, VCI, vene renale, suprarenale, mezenterice, port, suprahepatice, pulmonare, retiniene
Tromboze arteriale
Orice localizare, dar mai frecvent cerebrale (carotidian > vertebro-bazilar) AIT, AVC
Diagnostic RMN
Uneori aspect de leucoencefalopatie multifocal; dac se asociaz cu livedo reticularis = sdr. Sneddon
SAPL: MANIFESTRI CLINICE
Complicaii obstetricale
Consecina unei ischemii placentare avort cu ft morfologic normal
Sterilitate s-ar datora unei specificiti anti-spermatozoid, anti-ovul sau anti-uter a APL.
Ateroscleroza accelerat
APL + LDL oxidate complexe imune, care sunt mai rapid fagocitate de macrofagele din peretele vascular celule spumoase striuri lipidice ATS
Poate surveni n absena hiperlipidemiei
ATS la tineri
Tromboze repetate ale stent-urilor
SAPL catastrofic
Insuficien multiorganic datorat unei microangiopatii trombotice: cel mai frecvent afectare renal + HTA + afectare SNC
Evoluie sever, deces > 50% n cteva zile sau sptmni
Sdr. de CIVD n 25% din cazuri
SAPL: MANIFESTRI CLINICE
Membre: tromboz venoas profund/superficial, ischemie acut periferic, arterit digital, gangren
SNC: AIT, infarct cerebral, encefalopatie ischemic acut, demen vascular multi-infarct, sdr. Sneddon, tromboz arterial/arteriolar retinian
Cord: ischemie miocardic, infarct, endocardita Libmann-Sachs, trombi murali
Pulmon: boal trombo-embolic, HTAP, hemoragii alveolare difuze
Vene cave: sdr. de VCS sau VCI
Aorta i ramurile sale: sdr. de arc aortic, claudicaii ale membrelor, gangrene
Mezenter: angor, infarct mezenteric
Rinichi: tromboz de arter/ven renal, infarct renal, HTA renovascular, microangiopatie trombotic
Ficat: tromboz de ven port sau arter hepatic, HTP, infarct hepatic, sdr. Budd-Chiari
Suprarenale: tromboz de ven SR, hemoragie SR, boala Addison
Piele: purpur, rash, livedo reticularis, ulcere cutanate, gangren digital
Placenta: tromboz arterial, venoas sau capilar, avorturi embrionare sau pre-embrionare repetate, moarte fetal, eclampsie, ischemie placentar, prematuritate
SAPL: tromboz arterial cu ischemie i necroz a piciorului
SAPL: livedo reticularis
DEPISTAREA APL
Serologie luetic disociat: VDRL +, TPHA
Ac anti-cardiolipinic de tip IgG sau IgM determinat
prin ELISA n prezena beta-2-glicoproteinei 1, confirmai prin 2 determinri la interval de > 6 sptmni. Se consider pozitivi la un titru > 20 UGPL sau > 20 UMPL
Ac anti-protrombinaz (anticoagulant lupic) la 2 determinri la interval de > 6 sptmni, depistai prin:
Alungirea TC dependent de fosfolipide
Absena corectrii prin adugare de plasm normal
Corectare prin adaus de fosfolipide n exces
Excluderea altui factor inhibitor, ca anti-VIII sau heparina
TRATAMENTUL SAPL Tratamentul trombozelor: Tratament prelungit cu
anticoagulante (AVK) n cazul unei tromboze arteriale sau ve-noase grave, urmrind meninerea INR>3
n cazul unei tromboze minore:
Dac se asociaz ali factori de risc tratabili (obezitate, fumat, imobilizare, dislipidemie, HTA etc) dup un tratament anticoagulant de cel puin 6 luni, se poate trece pe aspirin.
Dac se asociaz factori de risc genetici (rezistena la proteina C activat, mutaie a F II, deficit de protein C sau S sau de antitrombin III) se impune un tratament cu AVK pe termen lung.
SAPL i sarcina n cazul unui sindrom obstetrical
manifest: aspirin 75-100 mg/zi + heparin n doz preventiv, imediat dup confirmarea ecografic a unei sarcini intra-uterine. Acest tratament permite naterea unui ft viu n cca. 75% din cazuri. Aspirina se ntrerupe la nceputul spt. 36. Heparina se continu pn la 6 sptmni dup natere.
Ig polivalente I.V. : ntre spt. 10-27 sau pn la natere, n cazul eecului trat. anti-coagulant + antiagregant.
Supravegherea sarcinii: creterea fetal (echografie), echo-doppler artere uterine, echo-doppler arter ombilical
LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC
(LES)
Definiie: Boal autoimun sistemic ce afecteaz unul sau mai multe aparate, caracterizat printr-o evoluie n pusee succesive i prezena frecvent a Ac antinucleari (AAN).
Severitatea bolii este foarte variabil, de la forme benigne, cu afectare limitat, cutanat i articular, la forme cu afectri viscerale multiple.
Epidemiologie:
Cea mai frecvent colagenoz, dup sdr. Sjgren
Prevalena: 15-50 cazuri/100.000 loc.
F/B = 8-9/1
Vrsta medie de debut = 20-30 ani
n 5-10% are caracter familial
LES : MANIFESTRI CLINICE Debutul variabil, de la un debut
monosimptomatic (poliartrit, glomerulonefrit sau citopenie sangvin) la un debut exploziv, cu alterarea strii generale i afectare visceral multipl de la nceput.
Semne generale: febr, scdere ponderal (n puseele evolutive)
Manifestri cutanate:
Erupii de fotosensibilitate
Eritem facial n fluture (vespertillo) = eritem maculo-papulos, adesea scuamos, ce intereseaz aripile nasului, pomeii, regiunea peri-orbitar i frontal + decolteul, faa dorsal a minilor
Lupus discoid cu aceeai topografie, dar evoluie mai cronic; eritem circumscris cu centru atrofic
Lupus pernio survine iarna, mimeaz degerturile, afecteaz faa i extremitile membrelor
Vasculita purpur peteial i necrotic, necroze distale ale degetelor
Afectarea mucoaselor ulceraii bucale, rar genitale
Manifestri musculare mialgii
Manifestri articulare:
Artralgii
Poliartrit acut/subacut (evoc RAA)
Poliartrit cronic, bilateral i simetric a articulaiilor distale (IF, MF, pumni), ce simuleaz un debut de PR; leziunile de sinovit i tenosinovit pot duce la deformri i dezaxri articulare (reumatism Jaccoud), dar (esenial) lipsesc semnele radiologice de distrucie articular (geode i eroziuni), ca n PR
Osteonecroz aseptic cap/condili femurali, cap humeral, platou tibial
Lupus discoid LES: alopecie Lupus pernio
Plci mucoase
Eritem facial LES: artrit
Manifestri cardiace:
Pericardita rar cu tamponad
Endocardita verucoas Libman-Sachs n LES cu APL; de obicei asimptomatic, dar se poate complica cu gref bacterian i embolie cerebral
Insuficien coronarian rareori datorit arteritei coronare; frecvent consecin a ATS precoce sau unei tromboze coronare n cadrul SAPL
Miocardita acut lupic excepional; tahicardie, tulburri de ritm, cardiomegalie, insuficien cardiac
Manifestri vasculare:
Sdr. Raynaud
Gangrena extremitilor n LES cu SAPL sau crioglobulinemie
Tromboze venoase profunde n LES cu SAPL
Manifestri pulmonare:
Pleurezie fibrinoas
Pneumonie acut lupic cu febr, infiltrate pulmonare, predominant bazale; dificil de deosebit de o pneumonie infecioas
Hemoragii alveolare foarte rare, dar extrem de grave, cu sdr. de detres respiratorie, febr, hemoptizii, infiltrate difuze bilaterale, anemie acut
Fibroz pulmonar interstiial difuz foarte rar
HTAP excepional, dar cu prognostic foarte sever; trebuie difereniat de HTAP secundar tromboembolismului pulmonar
Manifestri abdominale:
Rare, pun probleme de diagnostic i de indicaie vs. non-indicaie chirurgical
Vasculita mezenteric prognostic grav; dureri abdominale, febr, vrsturi; CT semne de ischemie intestinal; risc de hemoragie, infarct sau perforaie intestinal
LES : MANIFESTRI CLINICE
Endocardit Libman-Sachs LES cu SAPL: Gangren
LES: Hemoragii alveolare
Vasculit mezenteric cu infarct intestinal
Manifestri hematologice:
Anemie hemolitic
Leucopenie
Trombocitopenie autoimun (uneori cu purpur)
Manifestri renale:
Afectarea renal survine precoce (n primii 5 ani de la debutul bolii);
simptomatic n 40%: proteinurie, hematurie, insuficien renal; necesit PBR pentru diagnostic
Manifestri psihice:
Psihoze
Manifestri neurologice:
De 2 tipuri:
difuze, n cadrul vasculitei lupice;
focale ischemice, legate de SAPL
AVC ischemice
Tromboze venoase cerebrale cefalee violent; dg. RMN
Comiialitate rar
Micri involuntare (coree, hemibalism) rare, asociate SAPL
Vasculita cerebral foarte grav, tablou de encefalit febril
Mielit transvers excepional; inflamatorie sau ischemic
Afectarea nervilor periferici mononevrite, afectarea nn. cranieni
LES : MANIFESTRI CLINICE
Leucopenie frecvent, cu limfo- sau neutropenie
Anemie inflamatorie, hemolitic sau, mai rar, microangiopatic
Trombocitopenie
Sindrom inflamator inconstant (chiar n pusee); CRP puin crescut
AAN > 90%
Complement seric sczut (C3, C4, CH50)
APL trebuie cutai sistematic n LES; de tip antiprotrombinaz (anticoagulant lupic) i anticardiolipinic
LES : EXPLORARI PARACLINICE
PRINCIPALII AAN I LES
Tip Frecven Specificitate Semnificaie
AAN > 95% Nu
Anti-ADNdc 60-80% Da Risc NL
Anti-histone 50% Nu Izolai: LES indus de
medicamente
Anti-Sm 30% Da
Anti-RNP 40% Nu Sdr. Raynaud
NL mai rar
Anti-SSa/Ro 30% Nu
Lupus cutanat subacut
Risc de lupus congenital
Sdr. Sjgren
Anti-SSb/La 10% Nu Sdr. Sjgren
1. Erupie malar n aripi de fluture eritem malar fix, plan sau reliefat, care respect anul nazo-labial
2. Erupie de lupus discoid placarde eritematoase reliefate, cu scuame keratozice aderente i dopuri cornoase foliculare, cicatrici atrofice ce pot apare pe leziunile vechi
3. Fotosensibilitate erupie cutanat secundar expunerii la soare, relevat de anamnez sau observat de medic
4. Ulceraii bucale sau nazo-faringiene de obicei dureroase, constatate de medic
5. Poliartrit neeroziv ce afecteaz cel puin 2 articulaii periferice, caracterizat prin durere, tumefacie sau epanament articular
6. Pleurezie sau pericardit epana-mente sau frectur pleural/pericardic
7. Afectare renal proteinurie > 0,5 g/24 ore sau cilindrurie (c. hematici, leucocitari, celulari sau micti)
8. Afectare neurologic convulsii sau psihoz, n absena unei cauze medicamentoase sau metabolice (insuficien renal, acidoz, diselectrolitemii)
9. Afectare hematologic anemie hemolitic cu hiperreticulocitoz, sau leucopenie < 4000/mm3, sau limfopenie < 1500/mm3, sau trombocitopenie < 100.000/mm3
10. Tulburri imunologice Ac anti-ADNdc, sau Ac anti-Sm, sau APL (anti-protrombinaz, anti-cardio-lipinici sau serologie luetic disociat)
11. AAN n titru anormal, n absena unui medicament inductor
LES : CRITERII DE DIAGNOSTIC I CLASIFICARE (ARA, 1982, 1987)
DIAGNOSTIC: 4/11 criterii
LES: EVOLUIE Evoluie extrem de variabil: de la forme benigne la forme foarte grave.
Gravitatea este dat n special de afectarea renal i SNC.
Evoluia se face de regul cu pusee i remisiuni succesive, imprevizibile.
Elemente de supraveghere: hemograma, creatinina, sumarul de urin, AAN, C3
Prognostic: Supravieuire la 10 ani > 90%
Cauzele de mortalitate:
Activitatea proprie a bolii
Complicaiile infecioase
Complicaiile iatrogene
Accidentele cardio-vasculare
Factori de prognostic negativ:
Debutul bolii n copilrie/adolescen
Afectarea renal
Afectarea SNC
LES: COMPLICAII OBSTETRICALE
Rsunetul sarcinii asupra LES
Sarcina crete riscul declanrii unui puseu evolutiv, n special n trim. III i post-partum. Este prudent s nu se planifice o sarcin dect ntr-o perioad de remisiune prelungit 1 an
De asemenea, sarcina este contraindicat n caz de nefropatie evolutiv cu insuficien renal
Rsunetul LES asupra sarcinii
Avorturile spontane repetate, moartea fetal in utero i preeclampsia complic de regul LES cu SAPL.
LES:TRATAMENT Msuri igieno-dietetice
Evitarea expunerii la RUV
Folosirea de contraceptive doar cu progestative (dispozitivele intrauterine predispun la infecii, iar estrogenii la tromboze)
Tratamentul formelor minore (cutanate, articulare)
Hidroxiclorochina 200-400 mg/zi (sub supraveghere oftalmologic la 6-12 luni)
Corticoterapie n doze mici (0,5 mg/kg/zi)
Metotrexat 7-15 mg/sptmn pt. poliartrit
Tratamentul formelor grave nefropatia sever i afectarea SNC difuz
Corticoterapie n doze mari (1-2 mg/kg/zi) + imunosupresoare citostatice (ciclofosfamida, azatioprina)
Alte tratamente
Plasmafereza (excepional, n formele grave, n cazul eecului tratamentului precedent)
Ciclosporina A (excepional)
Micofenolat mofetil
NEFROPATIA LUPIC
Afectarea renal apare de obicei n primul an de la debutul LES
Depozite intrarenale de Ig sau C se gsesc la aproape toi pacienii cu LES
Manifestri clinice apar la 50 75%
Leziuni glomerulare, mediate prin CI
Leziuni tubulo-interstiiale
Leziuni vasculare
LEZIUNILE GLOMERULARE
6 clase (OMS):
Clasa I: Glomeruli normali (n MO + IF) (1%)
Clasa II: Glomerulonefrita mezangial (26%) forma cea mai uoar i mai precoce
II a: depozite mezangiale de IgG i C, fr modificri n MO
II b: proliferare mezangial creterea matricei i/sau hipercelularitate mezangial n unii sau n toi glomerulii
GN mezangial: proliferare mezangial (clasa II b)
GN mezangial: proliferare mezangial i depozite mezangiale de IgG
LEZIUNILE GLOMERULARE Clasa III: Glomerulonefrita proliferativ focal
i segmentar (18%): Leziunile anterioare + zone focale sau segmentare de
proliferare endotelial, afectnd < 50% dintre glomeruli + infiltrat inflamator, zone de necroz
In IF: extinderea depozitelor subendotelial
Clasa IV: Glomerulonefrita proliferativ difuz (38%):
Forma cea mai frecvent i cea mai sever
Leziunile proliferative endoteliale intereseaz > 50% dintre glomeruli i toate ansele capilare
Se pot aduga semilune epiteliale (30%) i arii de scleroz (25%)
n IF: depozite masive de CI n tot glomerulul
GN proliferativ focal (clasa III)
GN proliferativ difuz (clasa IV), cu crescents
GN proliferativ difuz: depozite granulare de
IgG (A) i C3 (B) A B
GN proliferativ difuz (clasa IV)
LEZIUNILE GLOMERULARE
Clasa V: Glomerulonefrita membranoas (16%):
n MO: ngroarea difuz a MBG
n IF i ME: depozite masive subepiteliale de-a lungul MBG
Clasa VI: Glomerulonefrita sclerozant (2%): Scleroz global sau focal suprapus pe leziuni de
clas IV sau V
GN membranoas: ngroare extrem i hialinizare () a MBG (HE)
GN membranoas (clasa V) (PAS)
GN membranoas: M.E. GN membranoas: IF. Depozite granulare mari (humps) extramembranoase
LEZIUNILE TUBULO-INTERSTIIALE
Patogenez neclar
Se coreleaz cu prognosticul bolii
Leziuni inflamatorii, fibroz, alterri ale epiteliului tubular
Uneori, n IF apar depozite granulare sau liniare de
Ig de-a lungul MBT
LEZIUNILE VASCULARE
Tromboza arterei sau a venei renale legat de prezena Ac anti-fosfolipidici (APL); afecteaz sever funcia renal.
Vasculita necrozant a vaselor mici intrarenale
Depozite de CI vasculare
Insuficien renal fr proteinurie i fr modificarea sedimentului urinar
Microangiopatia trombotic legat de prezena APL.
MANIFESTRI CLINICE
Debutul:
Anomalii urinare asimptomatice (AUA):
hematurie microscopic, proteinurie
Sindrom nefrotic (SN) (40%)
Excepional IRA oliguric (n caz de vasculit sever cu tromboze capilare sau semilune epiteliale)
IRC
MANIFESTRI CLINICE
Forme clinico-evolutive:
Anomaliile urinare asimptomatice pot persista muli ani, avnd o evoluie ondulatorie, cu recidive i remisiuni.
Sindromul nefrotic evolueaz lent progresiv spre IRCT n ~ 10 ani.
Sindromul nefrotic cu IR de la debut, n lipsa tratamentului adecvat,
evolueaz spre IRCT sau deces prin alte complicaii n ~ 2 ani.
Vasculita renal, rar, poate evolua cu HTA malign (complicat cu edem papilar, IRA, encefalopatie), IR rapid progresiv sau IRA oligo-anuric.
Microangiopatia trombotic se manifest prin anemie hemolitic microangiopatic, trombocitopenie, afectare neurologic i IRA. Apare mai frecvent la femei gravide cu APL.
MARKERI AI ACTIVITII BOLII
Sedimentul urinar, proteinuria, creatinina
AAN, C3, C4, Tr
Semne extrarenale
CORELAII ANATOMO-CLINICE
Forma histologic Manifestri clinice Prognostic renal Tratament
imunosupresiv
II. GN mezangial AUA; rar SN, HTA
sau IR Excelent Nu
III. GN
proliferativ focal
AUA, adesea SN,
HTA i IR Variabil Uneori
IV. GN
proliferativ difuz
SN, HTA i IR frecvente
Variabil Da
V. GN
membranoas De obicei, SN Variabil Uneori
VI. GN sclerozant IRC + HTA Stadiu final al IV / V Nu
CORELAII ANATOMO-CLINICE
Forma histologic Manifestri clinice Prognostic renal Tratament
Nefrita tubulo-
interstiial
Acidoz tubular tip I (distal), hiper/ hipokaliemie
Negativ Imunosupresiv
Vasculita renal prin depozite de
CI
IRA Negativ Imunosupresiv
Microangiopatia
trombotic
IRA, HTA sever
APL Variabil
Nu imunosupresiv.
Plasmaferez, anticoagulante
Tromboza de ven renal
SN + APL Variabil Anticoagulante
ROLUL PBR N LES
Diagnosticul de LES (rar)
Clasificarea NL
Stabilirea prognosticului
Urmrirea evoluiei (prin biopsii repetate)
TRANSFORMAREA GN LUPICE
Transformarea unei clase de GN n alta
Mai frecvent forme uoare forme severe: II III, IV (15-20%)
III IV (20-40%)
Rareori, II, III, IV V (mecanism patogenic diferit?)
Transformarea este imprevizibil
Adesea anunat de agravarea proteinuriei sau a funciei renale.
MARKERI HISTOLOGICI DE
ACTIVITATE I DE CRONICITATE Markeri de activitate:
Proliferarea celular endocapilar
Proliferarea celular extracapilar (semilune celulare)
Trombi
Necroz fibrinoid
Infiltrat inflamator glomerular sau interstiial
(Fiecare factor este notat de la 0 la 3)
Un scor de activitate crescut indic necesitatea trat. imunosupresiv
Markeri de cronicitate:
Scleroz glomerular
Semilune fibroase
Fibroz interstiial
(Fiecare factor este notat de la
0 la 3)
Un scor de cronicitate crescut are o semnificaie prognostic negativ pentru funcia renal
EVOLUIE. PROGNOSTIC Alturi de afectarea SNC, afectarea renal este unul din cei mai
importani factori de prognostic sever n LES
Prezenta NL crete riscul de infecii i accidente cardiovasculare, din cauza SN, a HTA, a IRC i a terapiei imunosupresive.
Dintre GN, prognosticul renal cel mai rezervat l are GNPD (IV), urmat de GNM (V)
Ali factori de prognostic negativ: Proliferarea extracapilar (semilune)
Leziunile sclerozante
Afectarea tubulo-interstiial
Afectarea vascular
Prezena IRC la debut
Datorita progreselor terapeutice din ultimii ani, prognosticul NL s-a ameliorat considerabil: 80% dintre pacieni au o funcie renal acceptabil dup 10 ani de la stabilirea diagnosticului.
TRATAMENT
Clasa II: GN mezangial
Forma cea mai uoar
Prognostic renal bun
Nu necesit terapie imunosupresiv
TRATAMENT
Clasa III: GN proliferativ focal
1. Afectare < 25%
Prognostic renal bun
Nu necesit terapie imunosupresiv
2. Afectare 40-50%, arii de scleroz, semilune, SN sau HTA
Prognostic rezervat, similar GNPD
Tratament imunosupresiv
TRATAMENT
Clasa IV: GN proliferativ difuz
Necesit terapie imunosupresiv de la nceput
TRATAMENT
Clasa V: GN membranoas Prognostic variabil. Pot surveni remisiuni complete sau
pariale spontane. Funcia renal se menine cvasi-normal ~ 5 ani
Agravarea funciei renale sau SN reprezint indicaii de tratament
Terapia optim nu este clar:
Majoritatea pacienilor asimptomatici nu sunt tratai
Pacienii cu boal moderat pot primi tratament cu PDN
Cei cu boal sever (SN sever sau IR progresiv) sunt tratai la fel ca cei cu GNPD
TRATAMENT
CORTICOTERAPIA Doza de atac: PREDNISON 1-2 mg/kg/zi
Se menine pn la obinerea remisiunii (proteinurie < 0,5 g/zi)
Apoi doza se reduce progresiv pna la doza minim suficient
D.a. > 200 mg/zi scade cu 50 mg la 3-4 zile pn la 60 mg/zi
60 mg/zi 10 mg la 7 zile 30 mg/zi
30 mg/zi 5 mg la 14 zile 15 mg/zi
15 mg/zi 2,5 mg la 30 zile
Doza de ntreinere se administreaz n priz unic matinal i n schem altern (dublul dozei, 1 zi/2)
Ideal este meninerea remisiunii cu 10 mg/zi, dar orice exacerbare oblig la reluarea dozei de la pasul precedent i, apoi, mai mult pruden n reducerea dozelor
TRATAMENT
CORTICOTERAPIA n determinarea dozei, semnele afectrii renale (proteinuria,
sedimentul urinar, creatinina) sunt mai importante dect
serologia. Acestea vor fi monitorizate pe parcursul tratamentului.
Corticoterapia se poate ntrerupe de cele mai multe ori la 6-12
luni de la obinerea remisiunii.
n corticoterapia prelungit trebuie s se in seama de posibilele reacii adverse majore: diabetul cortizonic, ulcerul g.d., HDS, osteoporoza, necroza osoas aseptic, infeciile, psihozele, HTA, ATS accelerat.
TRATAMENT IMUNOSUPRESOARELE CITOSTATICE Se adm. n combinaie cu corticoterapia
CICLOFOSFAMIDA Cea mai eficient, dar i cea mai toxic
Se adm. n bolusuri I.V. lunare (pulse-therapy) 0,75-1 g/m2 sau P.O. 2 mg/kg/zi.
Doza total nu trebuie s depeasc 7 g.
n timpul tratamentului se urmrete nr. GA, care trebuie meninut > 3000/mm3
Efecte adverse: depresie medular, cistit hemoragic (poate fi prevenit prin hidratare i MESNA), neoplazii, infecii, sterilitate, tulburri digestive, alopecie, fibroz pulmonar.
De evitat n sarcin.
AZATIOPRINA (IMURAN) Poate fi folosit ca terapie de novo sau poate succeda unui tratament cu CFA.
Doza: 1-2 mg/kg/zi.
Are mai puine efecte secundare dect CFA.
Se poate folosi i ca terapie iniial la pacienii care refuz sau nu tolereaz CFA, precum i n sarcin.
TRATAMENT
PDN asociat cu imunosupresoare are o eficien considerabil mai bun fa de PDN singur
n plus, asocierea imunosupresoarelor permite folosirea unor doze mai mici de PDN
Riscul de efecte adverse (neoplazii, depresie medular, sterilitate, cistit hemoragic) este mai mare pentru CFA adm. P.O. dect I.V., dar riscul de
recdere este mai mic n faza acut, CFA este mai eficient dect AZA
Urmrirea rspunsului:
Terapia eficace diminuarea manifestrilor inflamatorii ale LES, a simptomelor, scderea AAN i creterea C, ameliorarea/normalizarea sed. urinar i a proteinuriei, normalizarea (sau cel puin stabilizarea) creatininei
Persistena unui grad de proteinurie = leziuni glomerulare fibroase, cicatriceale, ireversibile
Recderea = realuarea activitii clinice, manifestate la nivel renal prin sediment urinar activ, creterea proteinuriei i/sau a creatininei
TRATAMENT
LES
PBR
Extinsa 40-50%
necroze, crescents,
SN, HTA
Limitata
< 25%
V.GN membranoasa II.GN mezangiala
IV.GNP difuza III.GNP focala Fara trat.
asimptomatica
PDN
moderata Severa (SN, IR)
Fara trat.
CITOSTATICE CORTICOTERAPIE
TRAT IMUNOSUPRESOR
Recadere se reia doza de la pasul precedent
Reducere progresiva a dozelor;
adm la 2 zile; 6-12 luni
PDN 1 mg/kg/zi pana
la remisiune (~ 4 sapt)
Atac: MPN
0,5-1g/zi, 3 zile
Boala moderata:
AZA PO,
inca 12-18 luni
Intrerupere Recadere
CFA IV 0,75-1g/m2
Repeta lunar, 6 luni
Boala severa:
CFA IV la 3 luni,
inca 2 ani
Monitorizarea
GA
+
TRATAMENT Alte opiuni terapeutice: Ciclosporina A (CsA)
inhibitor de calcineurin;
poate induce remisiune n NL, dar recderi frecvente dup oprirea administrrii;
la fel de eficace ca i AZA ca terapie de ntreinere.
Micofenolat mofetil (MMF)
inhib sinteza bazelor purinice, suprimnd selectiv proliferarea limfocitelor T i B.
ca tratament de inducie, MMF > CFA n inducerea RC la pacieni cu RFG normal,
ca tratament de ntreinere, MMF = AZA (dar mai scump).
dozele optime ?
efecte adverse gastro-intestinale (diaree) frecvente
Rituximab
mAb anti-CD20, previne proliferarea limfocitelor B.
pare s fie foarte eficace, dar nc nu a fost testat n studii comparative dublu-orb;
indicat doar la cazurile de NL care prezint rezisten sau contraindicaii la terapia convenional.
Imunoglobulinele I.V.
mecanism de aciune neclar (accelerarea ratei catabolismului IgG ?).
n LES (trombocitopenia, afectarea SNC, SAPL, NL): efecte benefice prompte, dar de scurt durat.
n NL, au fost raportate cazuri de ameliorare a proteinuriei, a sindromului nefrotic i a creatininemiei.
efecte toxice tubulare renale
Creterea creatininei cu > 30% i/sau proteinurie > 2 g/zi, cu sediment urinar activ
MP 3 bolusuri I.V.+
CFA P.O. +
PDN 0,5-1 mg/kg/zi
CFA bolusuri I.V. +
PDN 0,5-1 mg/kg/zi
MP n formele severe
Rspuns Lips de rspuns
PDN
doz mic
MMF AZA CsA
Puseu de
activitate
Rituximab
sau Ig I.V.
Ponticelli C, Clin J Am Soc Nephrol, 2006
TERAPIILE DE SUPLEERE RENAL Hemodializa n formele cu LES activ, sever, ce evolueaz cu IRA/IRRP
n formele cronice (IRCT)
De obicei la pacientele dializate activitatea imunologic a LES se reduce, manifestrile serologice i clinice se amelioreaz
La pacientele cu SAPL exist riscul trombozei FAV
Transplantul renal Rezultate similare cu cele obinute la pacienii cu alte nefropatii
Recomandabil la distan (> 1 an) de orice terapie imunosupresiv
LES rmne inactiv la majoritatea pacienilor cu Tx
Recidiva nefropatiei lupice este de 3-4%, dar nu afecteaz funcia grefonului.
Nici prezena APL nu crete riscul de rejet acut sau cronic.
TRATAMENT
SCLERODERMIA Sclerodermia sistemic = boal autoimun ce afecteaz
primar vasele mici, asociat cu o acumulare de colagen i scleroz consecutiv, n special la nivelul pielii, tubului digestiv i plmnului
Sclerodermia localizat afecteaz exclusiv pielea (diferite forme: n plci, n picturi, n benzi), fr afectarea viscerelor
Prevalena: 2-100/100.000 loc.
F/B = 9/1
Vrsta de debut = 40-50 ani
Factori etiologici (?): expunerea la siliciu, solveni, silicon
FIZIOPATOLOGIE
Dou tipuri de leziuni elementare:
Leziuni vasculare capilare, dar i ale unor artere mari (viscerale sau ale membrelor)
Acumulare de colagen, cu fibroz cutanat i visceral
Participarea celular:
Limfocite T secreie de citokine toxice pentru endoteliu
Limfocite B auto-Ac
Celule endoteliale
Mastocite
Macrofage TGF proliferare fibroblastic, sintez de colagen, producie de PDGF (vasoconstrictor i chemotactic pentru fibroblaste)
MANIFESTRI CLINICE
Fen. Raynaud 95%.
Preced cu mai muli ani apariia bolii. Intereseaz frecvent policele.
Afectarea cutanat
Sclerodactilia infiltraie scleroas a degetelor, care capt un aspect de crnat, apoi retractur n flexie
Frecvent apar ulceraii, care las o cicatrice deprimat (pitting scare). Ischemia poate antrena gangrene distale sau false panariii
Alte semne
Telangiectazii (la mini, fa, buze, limb)
Anomalii de pigmentare
Calcificri subcutanate la nivelul degetelor sau al membrelor
Scleroz extins la brae, trunchi, fa (buze subiri, tergerea pliurilor, aspect de lifting facial)
Afectarea digestiv
Afectarea 1/3 inferioare a esofagului (cvasi-constant) atonie, reflux
Altele: xerostomie, tulburri motorii duodeno-jejunale, afectarea intestinului subire, a colonului ocluzii, subocluzii, malabsorbie
Afectarea osteo-articular i muscular
Artralgii, poliartrit, mialgii, miozit
Afectarea respiratorie
Pneumopatie interstiial fibrozant insufcien respiratorie cronic
Altele: broniectazii, HTAP primitiv sau secundar fibrozei pulmonare
Afectarea renal
HTA sever, adesea malign, cu MAT i IRRP
Alte manifestri
Afectare cardiac miocardic, endocardic, pericardic
Nevralgie de trigemen
Crioglobulinemie
Sindrom sec
Afectare ocular
Sterilitate
MANIFESTRI CLINICE
Sclerodermie:
Esofag rigid, n tub de sticl (bariu) Sclerodermie: Fibroz pulmonar, cu aspect de fagure de miere (CT)
Sclerodermie: Necroz fibrinoid a arteriolei aferente
Reducerea numrului de capilare. Capilare neregulate, distorsionate.
(capilaroscopie unghial)
EXPLORRI PARACLINICE
Capilaroscopia periunghial evideneaz microangiopatia: capilare reduse numeric, hemoragii, megacapilare (distrofie
ectaziant)
Manometria esofagian atonia 1/3 inferioare a esofagului, scderea presiunii sfincterului esofagian inferior (90%)
Autoanticorpi (95%) antinucleari > 1/160: anti-nucleolari, anti-centromer, anti-Scl 70 (anti-topoizomeraza 1)
Explorri pulmonare importante pentru prognostic;
Teste funcionale respiratorii: sdr. restrictiv, scderea capacitii de difuziune a CO
CT depistarea precoce a afectrii interstiiale
Altele ECG, echocardiografie (HTAP?), creatinina, sumar de urin
CRITERII DE CLASIFICARE (ARA, 1981)
Criteriu major:
Sclerodermie proximal (modificare sclerodermic tipic a pielii, care este ntins, groas, indurat, nu las godeu, afectnd faa, gtul, trunchiul sau partea proximal a membrelor superioare sau inferioare).
Criterii minore:
Sclerodactilie
Cicatrice deprimat digital sau ulceraie digital distal
Fibroz pulmonar bazal
Diagnostic pozitiv = criteriu major sau 2 criterii minore
FORME CLINICE I ASOCIERI Sindromul CREST asociaz cel puin 3 din urmtoarele 5
manifestri:
Calcinoz subcutanat
Fenomen Raynaud
Tulburri de motilitate esofagian
Sclerodactilie
Telangiectazii
Form benign. Prognostic condiionat de scleroza degetelor i riscul tulburrilor trofice. Rar HTAP primitiv (prognostic ru).
Sclerodermia acut
Asocieri cu alte boli autoimune: sdr. Sjgren, ciroz biliar primitiv, tiroidit Hashimoto, PR
Asociat cu expunere la siliciu sau alte toxice (rini epoxi, tricloretilen, solveni organici, benzen, silicon?)
Sindromul CREST
EVOLUIE. PROGNOSTIC
Formele cu debut acut evoluie visceral rapid, prognostic sumbru
Supravieuirea este corelat cu gravitatea afectrilor viscerale, la rndul lor corelate cu gravitatea i extinderea afectrii cutanate.
TRATAMENTUL SIMPTOMATIC
Fen. Raynaud vasodilatatoare (naftidrofuryl, pentoxifilina, diltiazem); tratarea ulceraiilor (pansamente locale cu vaselin, uneori antibiotice, vasodilatatoare I.V., antalgice)
Scleroza cutanat kineziterapie pentru evitarea retracturilor i anchilozelor
Calcinoza subcutanat antagoniti calcici (diltiazem)
HTAP AVK pentru prevenirea trombozei in situ, antagoniti calcici n doze mari (efect modest); prostacicline de sintez
Afectarea renal IECA
Afectarea esofagian prokinetice (cisaprida) + IPP (omeprazol) n caz de esofagit
Corticoterapia indicat n formele acute; de asemenea n afectarea muscular sau articular
Ciclofosfamida poate frna evoluia afectrii pulmonare
Ciclosporina A i interferonul pot ameliora manifestrile cutanate, dar sunt prost tolerate i au o eficien slab asupra afectrii viscerale
Fotochimioterapia corporal prelevarea de leucocite prin leucaferez, iradierea lor cu UVA i reinjectarea lor. Poate ameliora afectarea cutanat, dar nu pe cea visceral.
Autogrefa de mduv osoas asociat imunosupresiei intense; n curs de evaluare
TRATAMENTUL IMUNOSUPRESOR
MEDICAMENTE CU ACIUNE ASUPRA METABOLISMULUI COLAGENULUI
Colchicina
blocheaz parial secreia de colagen;
nu pare s influeneze evoluia bolii
D-penicillamina
frneaz formarea colagenului.
poate ameliora scleroza cutanat i preveni afectrile viscerale.
doza max. 300 mg/zi.
toxicitate hepatic, hematologic i renal.
poate induce unele boli autoimune: lupus, pemfigus, dermatomiozit, tiroidit, anemie hemolitic
POLIMIOZITA I DERMATOMIOZITA Epidemiologie:
Boli rare: 5-10 cazuri/100.000
F > B
2 vrfuri de inciden: a 2-a copilrie i 40-60 ani
Predispoziie genetic: rasa neagr, HLA B8, B14, DR3
10-15% sunt paraneoplazice
Fiziopatologie
Dermatomiozita
Imunitate umoral LB + C5b-C9 (complexul de atac membranar) perimisium (vase) microangiopatie leziuni secundare ale fibrelor musculare, cu atrofie perifascicular
Polimiozita
Imunitate celular (CD8) endomisium (fibre musculare) afectarea direct a fibrelor musculare
MANIFESTRI CLINICE Debut (semne de alarm)
Slbiciune muscular
Mialgii la efort sau n repaus
Creterea izolat a CPK
Semne cutanate, sdr. Raynaud
Debut printr-o complicaie: disfagie, dispnee, poliartrit, fibroz pulmonar
Afectarea muscular
Predomin la niv. centurilor membrelor i a musculaturii paravertebrale; bilateral i simetric
Afectarea musculaturii striate a faringelui i a 1/3 inferioare a esofagului disfonie i tulburri de deglutiie, cu cale fals pneumonii de aspiraie
Afectarea cutanat (pt dermatomiozit)
Eritem + edem al pleoapelor (eritem n ochelari)
Papule eritemato-scuamoase la niv. art. degetelor, mai rar ale cotului, genunchiului
Eritem peri-unghial, uneori dureros
Eritem fotosensibil la niv. feei, scalpului, braelor
Afectarea pulmonar
Hipoventilaie datorit afectrii mm. respiratori
Pneumopatie interstiial fibrozant
Afectarea cardiac
Adesea subclinic
Tulburri de ritm/conducere moarte subit
Afectarea articular
Artralgii
MANIFESTRI CLINICE
Dermatomiozita: infiltrat inflamator n perimisium Polimiozita: infiltrat inflamator n endomisium
EXPLORRI PARACLINICE
Creterea enzimelor musculare (CPK, aldolaza, LDH, TGO)
EMG anomalii caracteristice (poteniale scurte, de amplitudine redus i activitate spontan de repaus fibrilaie i descrcri spontane de nalt frecven); poate fi normal n 30%
AAN anti-Jo1
RMN muscular hipersemnal (= inflamaie)
Capilaroscopia megacapilare
Biopsia muscular (deltoid):
DM ischemie muscular, microtrombi, atrofie perifascicular, depozite de C5b-C9 n capilare, infiltrat inflamator cu limfocite CD4, CD8
perivasculare
PM infiltrat inflamator cu CD8 n endomisium, macrofage, leziuni focale ale miocitelor, necroze segmentare
CRITERII DE DIAGNOSTIC
1. Deficit muscular bilateral i simetric la nivelul centurilor scapular i pelvin
2. Creterea nivelului seric al enzimelor musculare (CPK)
3. EMG triada caracteristic
4. Biopsia muscular necroza fb. musculare, focare de regenerare, infiltrat inflamator cu mononucleare
5. Manifestri cutanate caracteristice eritem n ochelari i/sau eritem dureros, scuamos, periunghial sau periarticular
PM = 3 din primele 4 criterii
DM = n plus, manifestrile cutanate
Boal grav, mortalitate 25%, majoritatea deceselor survin n primele 6-12 luni
Cauze de deces: neoplazia primar sau complicaiile pulmonare (fibroza, infecii)
PROGNOSTIC
Tratamentul neoplaziei primare
Corticoterapia PDN 1 mg/kg/zi
Imunosupresoare n caz de corticorezisten sau corticodependen; Metotrexat inj. (cel mai eficace), Azatioprina, Ciclosporina, Tacrolimus, Ciclofosfamida
Ig polivalente 2 g/kg lunar; n urgene (afectare cardiac, tulburri de deglutiie) sau ca alternativ la imunosupresoare
Alte tratamente Hidroxiclorochina (pt afectarea cutanat), vasodilatatoare (pt sdr. Raynaud), kineziterapia respiratorie i motorie
TRATAMENT
SINDROMUL SHARP (BOALA MIXT A ESUTULUI CONJUNCTIV)
Definiie: Un grup de colagenoze zise minore, caracterizate prin prezena Ac anti-RNP. Afectarea visceral (n special renal) este rar. Totui, n timp, pot evolua spre LES sau sclerodermie
1. Simptome comune
Sdr. Raynaud
Tumefacia degetelor
2. Ac anti-RNP
3. Simptome de:
A. LES
Poliartrit
Adenopatii
Rash malar
Pericardit/ pleurezie
Leucopenie/ trombocitopenie
B. Sclerodermie
Sclerodactilie
Fibroz pulmonar sau sdr. restrictiv sau scderea difuziunii CO
Atonie sau dilatare esofagian
C. Polimiozit
Astenie muscular
Creterea enzimelor musculare
Traseu miogen pe EMG
Diagnostic + dac sunt prezente:
Cel puin 1 simptom comun + Ac anti-RNP i cel puin 1 semn caracteristic pentru cel puin 2 colagenoze (LES, Scl, PM)
CRITERII DE DIAGNOSTIC
Explorri paraclinice
Ac anti-RNP > 1/1000
Sdr. inflamator
Anemie hemolitic, trombocitopenie autoimun
Capilaroscopia periunghial: megacapilare
Evoluie
60% stabilizare sau vindecare
40% evoluie spre LES sau Scl
Uneori poate surveni HTAP
Tratament
AINS, uneori PDN, Hidroxiclorochin, Metotrexat sau Salazopirin.
SINDROMUL SHARP (BOALA MIXT A ESUTULUI CONJUNCTIV)
VASE MARI ARTERITA TEMPORALA CU CELULE GIGANTE
Arterita granulomatoasa a aortei si a ramurilor ei principale (atingere predilecta a ramurilor extracraniene ale
carotidei). Atinge preponderent artera temporala. Survine dupa 50 de ani, asociata polimialgiei reumatice.
ARTERITA TAKAYASHU
Inflamatie granulomatoasa a aortei si a ramurilor ei principale. Survine, de obicei, inainte de 50 de ani.
VASE MIJLOCII PERIARTERITA NODOASA
Inflamatie ncrozanta a arterelor de calibru mediu si mic, fara afectare glomerulara, fara afectarea inflamatorie a
arteriolelor, a capilarelor si a venulelor.
BOALA KAWASAKI
Arterita arterelor de calibru mare, mediu si mic, asociata unui sindrom adeno-cutaneo-mucos. Atingerea
coronarelor este frecventa. Este o boala care apare de obicei la copii.
VASE MICI GRANULOMATOZA WEGENER
Inflamatia granulomatoasa a tractului respirator asociata cu vasculita necrozanta a vaselor de calibru mic si
mediu. Glomerulonefrita necrozanta este frecventa.
SINDROMUL CHURG STRAUSS
Inflamatie granulomatoasa cu eozinofile a arborelui respirator asociata cu vasculita necrozanta a vaselor de
calibru mediu si mic, cu astmul si euzinofilia sangvina.
POLIANGEITA MICROSCOPICA
Inflamatie necrozanta pauci-imuna vaselor de calibru mic. Glomerulonefrita necrozanta foarte frecventa.
Capilarita pulmonara frecventa.
PURPURA HENOCH SCHONLEIN
Vasculita cu depozite de IgA ce afecteaza vasele mici. Clasic atinge pielea, intestinul si glomerulii, fiind asociata
artritelor/artralgiilor.
VASCULITA DIN CRIOGLOBULINEMIA ESENTIALA
Vasculita cu depozite de crioglobuline, asociata cu prezinta crioglobulinemiei. Atingerea cutanata si glomerulara
este frecventa.
ANGEITA LEUCOCITOCLASTICA CUTANATA
Angeita cutanata izolata. Fara glomerulonefrita sau vasculita sistemica.
Clasificarea vasculitelor : Chapel Hill, 1994
VASCULITELE DE
HIPERSENSIBILIZARE
Definiie: Vasculite localizate la nivelul capilarelor, arteriolelor i venulelor, caracterizate prin depozite de complexe imune.
Histologic (biopsie din piele):
Vasculit leucocitoclazic a vaselor mici din derm (leucocitoclazia = infiltrat perivascular cu neutrofile)
n evoluie, dup cteva zile, infiltratul limfocitar predomin
Frecvent, apare necroz fibrinoid a peretelui vascular
Uneori apar depozite subendoteliale de Ig sau C
PURPURA HIPERGLOBULINEMIC WALDENSTRM
Cauze: sdr. Sjgren (cel mai frecvent), ciroza, sarcoidoza, hepatita cronic, tiroidita autoimun, fibroza pulmonar idiopatic, timom, PR, LES, precede un sdr. limfoproliferativ
Hiperglobulinemia este variabil
Complexe IgG-anti IgG (mai rar IgA-anti IgA), non-crioprecipitante, ce se depun n peretele vascular.
Clinic: purpur cu evoluie n pusee, localizat pe membrele inferioare, spate, abdomen, membre superioare.
Uneori apar: urticarie, livedo, artralgii/artrite, mialgii, sdr. Raynaud
PURPURA REUMATOID (SCHNLEIN-HENOCH)
Vasculita cea mai frecvent la copil i adolescent
Survine adesea dup o infecie faringian
Posibil i la adult sau vrstnic, cu evoluie uneori grav
Depozitele de IgA sunt evocatoare, fr a fi patognomonice
Evoluie de obicei benign vindecare spontan n cteva sptmni
Complicaii posibile: hemoragii digestive, ocluzie, perforaie, invaginaie, proteinurie, sdr. nefrotic, insuficien renal
Corticoterapia este necesar doar n formele viscerale grave (n special cu afectare renal). Excepional imunosupresoare.
Criterii de diagnostic
1. Purpur vascular
2. Vrsta de debut < 20 ani
3. Afectare abdominal: dureri difuze agravate de mese, ischemie intestinal cu diaree hemoragic
4. Biopsie: infiltrat cu polinucleare n peretele arteriolelor i venulelor
Cel puin 2 criterii sunt necesare pentru diagnostic.
PURPURA REUMATOID (SCHNLEIN-HENOCH)
VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE
MEDICAMENTOASE, INFECIOASE I TOXICE
Afectare de obicei cutanat
Purpur vascular acut, peteial, uneori vezicular sau necrotic ulcerat
Se poate nsoi de o erupie maculo-papuloas (urticarie)
Survine la 7-10 zile de la contactul cu Ag
Toate elementele au aceeai vechime
Dispare n cteva sptmni dac factorul declanator este suprimat
Manifestrile extracutanate sunt rare: febr, artralgii/artrit, excepional afectare renal, cardiac, hepatic, pulmonar, neurologic periferic
Rar, eozinofilie, hipocomplementemie
Cauze principale:
Ageni infecioi: bacterii (streptococi, stafilococi, meningococi, Haemophilus, BK), virusuri (VHA, -B, -
C, HIV, parvovirus B19, RBV), parazii (malarie)
Medicamente: AINS, beta-lactamine, sulfamide,
allopurinol, tiazide, sruri de aur, iod, fenotiazine, metil-dopa, citostatice (azatiprina, metotrexat,
busulfan, hidroxiuree)
Toxice: insecticide, erbicide, derivai din petrol
VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE
MEDICAMENTOASE, INFECIOASE I TOXICE
Criterii de diagnostic
1. Vrsta > 16 ani la debutul maladiei
2. Consumul unui medicament declanator
3. Purpur infiltrat, de tip vascular
4. Erupie maculo-papuloas
5. Biopsie: PN perivasculare
Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii
VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE
MEDICAMENTOASE, INFECIOASE I TOXICE
CRIOGLOBULINEMIILE
Clasificare
Tipul I (25%): un singur component monoclonal, cel
mai frecvent IgM, uneori IgG, rareori IgA
Tipul II (25%): mixt, un component monoclonal IgM,
cu activitate anti-IgG (FR monoclonal), cellalt component este de obicei IgG policlonal
Tipul III (50%): mixt, cele 2 componente sunt
policlonale i au adesea o activitate de FR
Depozitele de CI la nivelul vaselor pot provoca o
vasculit a arteriolelor, capilarelor i venulelor.
Cauze: Crioglobulinemii eseniale (tip III)
Sindroame limfoproliferative (tip I sau II): mielom multiplu, boala Waldenstrm, LMNH, LLC
Boli infecioase (tip III): virale (HIV, EBV, CMV, parvovirus B19, VHB, VHC uneori tip II), bacteriene (endocardita lent, GNAPS, lepr, sifilis, Chlamydia, boala Lyme), fungice, parazitare (toxoplasmoza, boala kala-azar, malaria)
Boli autoimune (tip III, uneori II): LES, sdr. Sjgren, PR, sclerodermie, ciroz biliar primitiv, hepatit cronic autoimun, tiroidit, sarcoidoz, pemfigus, boala Behcet, fibroz pulmonar idiopatic
Neoplazii solide (tip III)
CRIOGLOBULINEMIILE
Manifestri clinice:
Sdr. Raynaud
Purpur vascular
Artralgii
Altele: polineuropatie, afectare renal, hepatic, cardiac
Tratament
Corticoterapia nu este necesar n purpura izolat.
n formele viscerale se indic, n funcie de gravitate, corticoterapie, ciclofosfamid sau plasmaferez.
n crioglobulinemiile secundare, tratamentul etiologic duce
adesea la dispariia vasculitei.
n vasculita crioglobulinemic secundar VHC interferon
CRIOGLOBULINEMIILE
Purpura din neoplazii
Purpura poate precede sau poate nsoi o neoplazie n special hematologic (leucemie, mielom, limfom, sdr. mielodisplazic) sau solid (colon, bronic, prostat, ficat).
Uneori este expresia unei crioglobulinemii
Histologic: aspect leucocitoclazic sau limfocitar
Purpura din colagenoze
Sdr. Sjgren, PR, LES, sdr. Sharp, alte boli autoimune
Uneori este expresia unei crioglobulinemii
Tratament
Tratament etiologic
Nu se indic corticoterapie n formele cutanate pure
AINS n caz de artralgii, mialgii
Antimalarice de sintez, colchicina sau dapsona se pot indica n formele cu recderi frecvente
n formele cu afectare visceral: corticoterapie, uneori imunosupresoare, Ig polivalente
PERIARTERITA NODOAS I POLIANGEITA MICROSCOPIC
Definiie: Periarterita nodoas (PAN) = vasculit sistemic necrozant,
ce afecteaz arterele de calibru mediu (renale, hepatice, coronare, mezenterice) i mic (intraparenchimatoase)
Micropoliangeita (PAN microscopic) afecteaz vasele de calibru mic (arteriole, venule, capilare), determinnd o afectare renal de tip GNRP
Epidemiologie Incidena anual: 5-10/100.000
F = B. Pred. la 40-60 ani
Poate fi primitiv sau secundar unor infecii: VHB (10-30%), HIV, CMV, parvovirus B19, HTLV1, VHC
PAN: ANATOMIE PATOLOGIC
Sunt afectate arterele de > 150 , de la nivelul a numeroase organe, n special muchii i nervii periferici. Leziunile evolueaz n 2 stadii:
Inflamator infiltrat celular polimorf (n special LT CD8 i macrofage, dar i PN, eozinofile) n peretele arterial, cu necroza fibrinoid a mediei; n IF depozite de CI, Ig
Fibros (cicatriceal) se pot forma anevrisme
Debutul: alterarea strii generale, apoi dureri articulare,
musculare sau neuropatie
(mononevrit), ori debut visceral, afectnd inial un singur organ (rinichi, articulaii, tub digestiv). Apoi manifestrile se extind rapid i la alte organe/sisteme.
Semne generale: febr, scdere ponderal
Neuropatie periferic: mononevrit multipl, asimetric, motorie i senzitiv, pred. la membrele inferioare, dar poate
afecta i membrele superioare i nn. cranieni
Afectarea muscular: mialgii, astenie muscular, CPK de obicei n limite normale
PAN: MANIFESTRI CLINICE Afectarea articular:
artralgii/artrite asimetrice, n
special la art. mari ale membrelor
inferioare
Semne cutanate: purpur, livedo, noduli subcutanai pe traiectele arterelor (rar, dar caracteristic), gangrene digitale
Afectarea renal: nefropatie vascular HTA renovascular, infarcte renale, insuficien renal
Afectarea digestiv: colit ischemic, hemoragii, perforaii digestive
Afectarea cardiac: consecina afectrii coronare sau a HTA maligne, uneori cardiomiopatie dilatativ, rar pericardit
Altele (rare) orhit, afectare ocular, pulmonar, uterin
Sdr. inflamator nespecific: VSH, CRP, leucocitoz cu neutrofilie, uneori eozinofilie, anemie inflamatorie
ANCA rar (< 20%), de tip p-ANCA
Ag HBs trebuie cutat sistematic
EMG afectare axonal senzitivo-motorie pred. la membrele inferioare
Arteriografia celio-mezenteric i renal microanevrisme (1-5 cm), cu risc de ruptur i hemoragii; ocluzii arteriale (n special renale) infarcte
Ex. histologic singurul ce permite dg. de certitudine, dar nu este indispensabil. Biopsii: muscular, nerv crural, renal, testicular. PBR are risc hemoragic dac exist microanevrisme
PAN: EXPLORRI PARACLINICE
1. Scdere ponderal 4 kg, fr legtur cu modificarea dietei sau ali factori
2. Livedo reticularis pe membre sau trunchi
3. Dureri testiculare, spontane sau la palpare, n absena unei cauze infecioase sau traumatice
4. Mialgii difuze (exceptnd centurile), astenie muscular, dureri ale mb. inf.
5. Mono- sau polineuropatie
6. HTA, cu TAD > 90 mm Hg
7. Retenie azotat, n absena deshidratrii sau obstruciei
8. VHB AgHBs sau AcHBs n ser
9. Anomalii arteriografice: anevrisme sau ocluzii ale arterelor viscerale, n absena aterosclerozei, a fibrodisplaziei sau a altor cauze neinflamatorii
10. Biopsia arterial a unei artere de calibru mediu/mic infiltrat inflamator cu polinucleare/mononucleare
Diagnosticul de PAN necesit 3 criterii (sensibilitate i specificitate > 80%)
PAN: CRITERII DE DIAGNOSTIC
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL PAN vs MP
Criteriu PAN clasica MP Histologie
Tipul de vasculita
Tipul de vas afectat
Necroza, cu infiltrat celular
mixt, rar granuloame
Artere de calibru mediu/mic,
uneori arteriole
Necroza, cu infiltrat celular
mixt, fara granuloame
Vase mici arteriole, capilare, venule
Manifestari clinice
Rinichi
Hemoragii
pulmonare
Neuropatie
HTA renovasculara, infarcte,
microanevrisme
Absente
Frecventa
GNRP
Prezente
Rara
Biologie
ANCA
VHB
Rar, p-ANCA
Prezent (10-30%)
Frecvent, p-ANCA
Absent
Anomalii
angiografice
Microanevrisme, stenoze Absente
Recaderi Rare Frecvente
PAN: PROGNOSTIC
Criterii de gravitate
1. Proteinurie > 1 g/24 h
2. Creatinina > 1,5 mg/dl
3. Cardiomiopatie
4. Afectare digestiv sever
5. Afectarea SNC
0 criterii: mortalitate la 5 ani: 12%
1 26%
2 46%
PAN:TRATAMENT
PAN fr AgHBs
Corticoterapia: bolus de metilprednisolon 1 g/zi, 3 zile consecutiv, urmat de prednison 1 mg/kg/zi, 3-4 sptmni, apoi reducerea progresiv a dozei i oprire dup 9-12 luni, n absena recderii
Ciclofosfamida: pentru pacieni cu cel puin 1 criteriu de gravitate. Bolusuri 0,6 g/m2, lunar, 1 an
Azatioprina: ar putea fi utilizat dup 6 luni de tratament cu CFA, sau n caz de recderi n formele cu prognostic iniial bun
Ig polivalente: n PAN refractare la tratamentul clasic, mai ales cu ANCA+; 1 g/zi, 2 zile consecutive, 6 cure lunare
PAN asociat VHB sau altui virus
Corticoterapia i imunosupresoarele pot frna seroconversia. Corticoizii se pot administra doar iniial pentru controlul vasculitei. Se indic interferon + lamivudin plasmaferez
GRANULOMATOZA WEGENER
Definiie: Vasculit necrozant, caracterizat prin lezarea vaselor de calibru mic arteriole, venule, capilare i afectare predominant ORL i pulmonar.
Gravitatea este legat de afectarea renal.
Cauza este necunoscut (Ag inhalate?)
Auto-Ac ANCA sunt implicai n patogeneza bolii
Epidemiologie
Boal rar. Prevalena: 3 cazuri/100.000.
Poate apare la orice vrst, n medie 40-45 ani
B/F = 1,5/1
Anatomie patologic
Vasculit necrozant granulomatoas a vaselor mici. Granuloamele sunt peri- sau extravasculare
GRANULOMATOZA WEGENER:
MANIFESTRI CLINICE Debut de obicei prin afectare ORL sau pulmonar pseudo-infecioas, cu
agravare progresiv, rezistent la antibiotice i alterare progresiv a strii generale.
Afectarea ORL
Obstrucie nazal, rinoree cronic, cu cruste i hemoragii; ulceraii nazale, faringiene i bucale; sinuzit frontal, etmoidal i sfenoidal (de la o form banal la una extensiv, cu distrucie osoas); perforaia septului nazal; leziuni traheale, stenoz sub-glotic; hiperplazie gingival; otalgii, otoree, otit mucoas/seroas
Afectarea pulmonar
Tuse, dispnee, hemoptizii; noduli i infiltrate pulmonare adesea excavate, multiple, bilaterale; epanamente pleurale; hemoragii alveolare; stenoze bronice
Afectarea renal
Hematurie, proteinurie, IRRP
Afectarea ocular
Episclerit, keratit, conjunctivit, uveit, nevrit optic, vasculit retinian, pseudotumor orbitar prin granulom periocular, exoftalmie
Afectarea cutanat
Purpur vascular, ulceraii, noduli subcutanai, livedo, papule, vezicule, necroze cutanate secundare trombozelor vasculare. Biopsia
din piele: vasculit leucocitoclazic. Biopsia din noduli: granulom
Afectarea neurologic
Periferic: multinevrit, polinevrit, invadarea nervilor cranieni de ctre un granulom. Central: hemoragii cerebro-meningee, AVC ischemice, tromboflebite
Afectarea articular
Artralgii/poliartrit neeroziv i nedeformant, afectnd articulaiile mici i mari
Afectarea cardiac
Pericardit acut sau cronic, necroz miocardic, tulburri de ritm sau de conducere
Altele: stenoze ureterale, orhit, prostatit, epididimit, ulceraii rectale, colice sau intestinale, hemoragii i perforaii digestive, miozit
GRANULOMATOZA WEGENER:
MANIFESTRI CLINICE
Granulomatoz Wegener: Vasculit necrozant. n stnga: Necroz fibrinoid + polinucleare in din peretele vascular. Celule endoteliale mari, reactive. Granulomatoz perivascular. n dreapta: Ruptur focal a limitantei elastice interne. Inlocuirea peretelui vascular cu esut conjunctiv lax. (coloraie van Gieson).
Wegener: infiltrate, noduli i caverne pulmonare
Wegener: hemoragii alveolare
Hemoragii alveolare + nodul
Wegener: granulom orbitar
Wegener: uveit
Wegener: stenoz subglotic nainte i dup operaie
Distrucia septului nazal Nas n a
Wegener: GN extracapilar (crescent) Cilindri hematici intratubulari
Crescent IF pt fibrin Crescent circumferenial (MST)
ANCA (= Ac anti-citoplasma PMN). Element-cheie pentru diagnostic i supravegherea evoluiei Dou tipuri:
c-ANCA = ANCA cu fluorescen citoplasmatic difuz; de obicei Ac anti-proteinaza 3 (PR3)
p-ANCA = ANCA cu fluorescen perinuclear; de obicei Ac anti-mieloperoxidaz (MPO)
n GW se gsesc de obicei c-ANCA
Sdr. inflamator, leucocitoz, anemie inflamatorie
Proteinurie, hematurie
Ex. histologic: singurul care permite dg. de certitudine, dar nu este indispensabil pentru dg. Biopsii: pulmon, ci respiratorii superioare, rinichi, ficat, muchi, piele. Rinichi: GNEC
GRANULOMATOZA WEGENER:
EXPLORRI PARACLINICE
GRANULOMATOZA WEGENER:
CRITERII DE DIAGNOSTIC (ARA, 1990)
1. Inflamaie oral sau nazal ulceraii bucale sau secreie nazal sanguinolent sau purulent
2. Anomalii radiologice pulmonare noduli, infiltrate, caverne
3. Anomalii urinare hematurie microscopic, cilindri hematici
4. Inflamaie granulomatoas la biopsie granuloame vasculare, perivasculare sau extravasculare
Prezena a 2 criterii permite dg. de GW (sensibilitate 88%, specificitate 92%)
GRANULOMATOZA WEGENER:
EVOLUIE
Netratat, GW duce la exitus n cteva luni.
Sub tratament imunosupresor, supravieuirea la 1 an este > 80%.
n evoluie pot surveni recderi (30%), uneori tardive.
GRANULOMATOZA WEGENER:
TRATAMENT
Corticoterapia bolus de MP 1 g/zi, 3 zile, apoi PDN 1 mg/kg/zi, 3-4 sptmni, apoi reducere progresiv a dozei
Ciclofosfamida P.O. (2 mg/kg/zi, sub supraveghere hematologic) sau I.V. (0,5-1 g/m2 la fiecare 2-4 sptmni + hidratare, MESNA, antiemetice)
Azatioprina se poate indica n continuarea tratamentului cu CFA, nc 6 12 luni de la obinerea remisiunii
Metotrexatul dup CFA, sau de prim intenie n formele localizate
Plasmafereza n formele acute, severe, sau n formele refractare la tratamentul convenional
Cotrimoxazolul antibiotic + imunomodulator (?); se folosete n tratamentul unor forme localizate, pentru prevenirea recidivelor i pentru profilaxia pneumocistozei pulmonare sub CFA
Ig polivalente n curs de evaluare; indicate n prezent n forme recidivante sau refractare
PRINCIPII TERAPEUTICE N
BOLILE AUTOIMUNE:
CORTICOTERAPIA
Este tratamentul de prima linie al bolilor autoimune.
Efecte:
induce apoptoza limfocitelor;
inhib proliferarea LB;
moduleaz producia de citokine;
reduce producia de Ac.
EFECTE ADVERSE Osteoporoza
Poate apare la 3-6 luni de tratament.
Fiziopatologie complex: reducerea absorbiei intestinale de calciu i creterea excreiei sale urinare, hipogonadismul, dar mai ales creterea sensibilitii la PTH.
Metode de prevenire: meninerea unei activiti fizice cotidiene, alimentaie bogat n calciu, limitarea fumatului i a alcoolului, folosirea unei doze minime eficace de corticoizi, tratamentul HTA cu tiazide (rein calciul).
Se recomand densitometrie osoas la toate femeile > 50 ani la care se are n vedere un tratament corticoid de > 6 luni.
n caz de osteopenie/osteoporoz, se indic tratament hormonal substitutiv, vitamina D, calciu i cure secveniale cu bifosfonai.
Sindromul cushingoid
Modificri morfologice, manifestri cutanate, diabet, hipercatabolism protidic, tulburri hidro-electrolitice, HTA, osteoporoz, tulburri psihice.
Prevenire: folosirea unei doze minime eficace de corticoizi.
EFECTE ADVERSE Hiperglicemia
Apare n special la obezi sau la pacieni cu antecedente familiale de intoleran la glucoz.
Prevenire: reducerea consumului de glucide cu absorbie rapid.
Se impune supravegherea regulat a glicemiei, uneori adaptarea tratamentului hipoglicemiant la diabetici.
Diabetul cortizonic este de obicei reversibil dup ntreruperea tratamentului, dar adesea tardiv.
Retenia hidro-salin
Datorat efectului mineralocorticoid cel mai intens pentru hidrocortizon, moderat pentru prednison i prednisolon i absent pentru metilprednisolon i dexametazon.
Se manifest prin cretere n greutate, edeme, HTA sau decompensarea unei cardiopatii.
Prevenire: regim hiposodat.
EFECTE ADVERSE Hipokaliemia
Se datoreaz tot efectului mineralocorticoid (pierdere urinar de K).
Manifestri clinice: astenie, parestezii, crampe musculare, constipaie.
Prevenire: supravegherea kaliemiei. Nu se indic un supliment de K sistematic, ci doar n unele situaii (tratament cu diuretice, digitalice).
Hipercatabolismul protidic
Poate duce la atrofii i scderea forei musculare.
Miopatia cortizonic apare progresiv, este indolor, apare dup cteva sptmni/luni de tratament i nu depinde de doz.
Se recomand o alimentaie bogat n proteine i activitate fizic regulat.
Hiperlipidemia
Se datoreaz stimulrii lipolizei.
Se manifest prin hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie.
Se recomand diet srac n glucide i grsimi.
EFECTE ADVERSE Tulburri cutanate
Corticoizii inhib sinteza de colagen de ctre fibroblaste.
Corticoterapia sistemic induce: hirsutism, acnee, cderea prului, atrofie cutanat, ntrzierea cicatrizrii, eritroz, vergeturi.
Glaucomul
Este mai frecvent la diabetici, miopi sau pacieni cu antecedente familiale de glaucom.
Se recomand control oftalmologic anual.
Cataracta posterioar subcapsular
Apare n cazul unor tratamente prelungite > 2 ani. Este bilateral, ireversibil, favorizat de diabet. Se impune supraveghere regulat, mai ales la copii i la diabetici.
Tulburri de somn
Din cauza efectului euforizant, excitant.
Se recomand administrarea n priz unic matinal, sau cel mai trziu la ora 16.
EFECTE ADVERSE Tulburri psihice
Tulburrile psihice grave (tendina maniaco-depresiv, agravarea unei psihoze) sunt rare i reversibile.
Dac apar, necesit reducerea/ntreruperea corticoterapiei, eventual antipsihotice.
Preexistena unei stri psihotice necontrolate terapeutic contraindic corticoterapia.
Efecte adverse cardiace
Retenia hidro-salin poate induce HTA sau agravarea unei insuficiene cardiace. Prevenirea: regim hiposodat, diuretice.
Tulburri digestive
Greuri, vrsturi, epigastralgii.
Ulcerul gastric/duodenal nu contraindic corticoterapia, dac se asociaz un tratament antiulceros, sub supraveghere clinic i eventual fibroscopic.
EFECTE ADVERSE Inhibarea axului corticotrop
Determin riscul unei insuficiene cortico-suprarenale acute dup ntreruperea tratamentului. Acest risc este mai mare n caz de: doze mari de corticoizi, administrare ndelungat, prize frecvente (se poate reduce riscul prin administrare n priz unic matinal sau la 2 zile), T1/2 plasmatic prelungit (mai mare pentru dexametazon i betametazon dect pentru prednison, prednisolon i metilprednisolon).
Pentru evitarea rebound-ului bolii i a riscului de insuficien CSR acut, se recomand ca sevrajul unei corticoterapii prelungite s se fac progresiv, n trepte.
Osteonecroza aseptic
Afecteaz n special capul femural, poate fi indolor. Nu exist tratament preventiv. Riscul se coreleaz cu durata tratamentului i cu doza total administrat.
Diverticulita
Survine n special la pacienii > 50 ani. Corticoizii favorizeaz staza i penetrarea bacteriilor n tractul digestiv, precum i dezvoltarea diverticulilor.
Creterea
Corticoterapia poate induce ntrzierea creterii, din cauza inhibrii axului corticotrop.
Pentru prevenire, trebuie administrat doza minim eficace sau asociat un al doilea medicament imunosupresor care s permit reducerea dozei. Se va prefera priza unic matinal i administrarea n cur altern. Dup oprirea corticoterapiei, retardul de cretere este de obicei recuperat ulterior.
Contracepia
Nu exist interaciuni ntre corticoizi i estro-progestative.
Steriletul este de evitat, din cauza favorizrii infeciilor.
Sarcina
Nu au fost demonstrate efecte teratogene la om. Prednisonul trece foarte puin bariera feto-placentar. n schimb, derivaii fluorai pot trece aceast barier i induce o insuficien CSR neonatal.
Alptarea
La doze < 20 mg PDN, trecerea n laptele matern este neglijabil. La doze mai mari, alptarea este recomandat la distan de 4 ore de la priza de corticoid, sau, n cazul unei corticoterapii n doze foarte mari i prelungite, este chiar contraindicat.
Vrstnicii
Exist un risc mai mare de cataract, osteoporoz i diverticulit. Se impune supraveghere, doz minim sau asocierea unui alt imunosupresor.
CORTICOTERAPIA
CORTICOTERAPIA: bolusul I.V. Are un interes dublu:
Controlul rapid al inflamaiei
Reducerea dozei totale cumulate.
INDICAII PRINCIPALE:
Manifestrile extrarenale ale unor maladii sistemice (de ex. n LES cu trombopenie, afectare neurologic sau pulmonar)
Pusee evolutive de PR
Vasculite necrozante (PAN, Wegener, Churg-Strauss); n formele severe se asociaz cu plasmaferez
Tratamentul de atac al unor sindroame nefrotice primitive sau secundare unor boli sistemice autoimune
Transplante de organe: reacia de gref contra gazd dup grefa de mduv osoas sau rejetul acut de gref renal.
Posologie:
METILPREDNISOLON 0,5-1 g / bolus.
Se administreaz n perfuzie I.V. lent, 30 min 3h, n 250-500 ml G 5% sau NaCl 0,9%
Se poate administra: a) zilnic, 3-5 zile; b) altern (la 2 zile), 6 zile sau c) o dat pe lun
Supraveghere:
Dup fiecare bolus se urmresc: FC, TA, t (hemoculturi n caz de febr), starea cerebral, ECG, K, creatinina
Efecte adverse:
Sunt rare dac se respect regulile de administrare i contraindicaiile.
Complicaii cardiovasculare: HTA tranzitorie, tulburri de ritm cardiac (favorizate de perfuzia prea rapid, de hipokaliemie, sau de anomalii cardiace preexistente).
Complicaii infecioase: risc mai mare n cazul unor boli predispozante sau asocierii imunosupresoarelor.
Diverse: osteonecroza aseptic; tulburri neuro-psihice (convulsii, hemiplegie, stri psihotice acute) rare, imprevizibile, risc crescut n caz de antecedente psihiatrice; grea, dureri abdominale, stare de ru, flush, artralgii, surescitare i tulburri de somn.
CORTICOTERAPIA: bolusul I.V.
IMUNOSUPRESOARELE
INDICAII:
1) n cazul unei afectri sistemice grave de la nceput, care amenin prognosticul vital sau funcionalitatea unui organ nobil: creier, SNC, pulmon, rinichi (de ex. lupusul cu afectarea SNC sau renal, PAN, MP, b. Wegener);
2) n cazul unei patologii corticorezistente sau corticodependente sau
cnd dozele de corticoizi necesare controlului bolii sunt prea mari,
n aceast situaie imunosupresoarele permind reducerea dozei de corticoizi.
Prescrierea unui tratament imunosupresor necesit o bun apreciere a raportului beneficiu / risc iatrogen i o supraveghere strict a eficacitii tratamentului i a eventualelor reacii adverse.
CICLOFOSFAMIDA Agent alkilant din familia azotiperitei. Antineoplazic, mielotoxic i imunosupresor, este
larg utilizat n hematologie, oncologie i n bolile autoimune.
MOD DE ADMINISTRARE:
1) P.O. (cp 50 mg), 2-3 mg/kg/zi;
2) I.V. (fl. 100, 500, 1000 mg), n perfuzie, 0,5-1 g/m2, la intervale de 2-6 sptmni (bolusuri, pulse-therapy); doza lunar este de 2-4 ori mai mic dect pentru calea oral, astfel nct toxicitatea este mai redus (cu excepia greurilor, vrsturilor i neutropeniei).
FARMACOCINETIC:
CFA este transformat n metabolii activi de ctre ficat. Iperita fosforamidic este principalul metabolit activ, iar acroleina este metabolitul urotoxic.
Se absoarbe bine pe cale oral.
T1/2 = 7 h.
Trece bariera hemato-encefalic i placentar; de asemenea se elimin prin lapte.
Excreia CFA este esenialmente urinar, parial sub form de acrolein.
MOD DE ACTIUNE: Metaboliii CFA interacioneaz direct cu ADN-ul, inhibnd transcripia i replicarea sa, ceea ce duce la moartea celular. Este activ n special asupra celulelor aflate n faza de sintez a ADN: celule canceroase, ale mduvei osoase, limfocite (T).
CICLOFOSFAMIDA INDICAII:
CFM se administreaza ntotdeauna n asociere cu corticoterapia.
1) Indicaii certe:
PR formele grave sau cu vasculit reumatoid;
Nefropatia lupic, n special formele proliferative;
Formele grave de PAN, nelegate de VHB, i MP;
Vasculitele necrozante: boala Wegener diseminat (n special cu afectare renal sau pulmonar).
2) Indicaii probabile:
Formele neuropsihiatrice grave de lupus;
Trombocitopenia autoimun din lupus, rezistent la tratamentul clasic;
Anumite cazuri de sclerodermie sistemic, n special cu afectare pulmonar;
Alte vasculite mai rare, cu semne de gravitate, ca: boala Behcet, arterita Takayasu, boala Horton, unele purpure vasculare.
3) Indicaii posibile:
Forme grave de boal Still a adultului, de sarcoidoz, de policondrit atrofiant, de reumatism inflamator cronic;
Anumite cazuri de sdr. Goodpasture (n asociere cu plasmafereza);
Imunizri anti-F VIII;
Uveite n cadrul unor boli autoimune.
CICLOFOSFAMIDA
CONTRAINDICAII:
insuficien medular sever;
cistit hemoragic preexistent;
alergie cunoscut la CFA;
sarcin i alptare.
PRECAUII:
la brbai, nainte de iniierea tratamentului, trebuie s se propun recoltarea i conservarea spermei; la femei recoltarea de oocite este nc experimental; injectarea de LHRH poate preveni sterilitatea;
n perioada fertil, pentru ambele sexe se recomand contracepie, n timpul tratamentului i nc 3 luni dup ncheierea acestuia;
pruden i reducerea dozelor n caz de insuficien renal sau hepatic preexistent;
nainte de nceperea tratamentului trebuie cutate i tratate eventuale infecii.
CICLOFOSFAMIDA
EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):
Tulburrile digestive: (n special la administrarea i.v.). Greuri, vrsturi, n 30-60% pentru doze < 1 g, 60-90% pentru doze > 1 g. Apar precoce, sunt adesea uoare i tranzitorii. Tratament: antiemetice metoclopramid, ondansetron.
Toxicitatea asupra mucoaselor: n special la doze mari. Tratament bi de gur cu bicarbonat, amfotericin oral.
Alopecia: Survine n 17-50% din cazuri, la doze mari. Este reversibil n cteva luni dup ntreruperea tratamentului. Prevenire: casc refrigerat n timpul perfuziei.
Amenoreea prin insuficien ovarian: survine n 20-66%, riscul de sterilitate este mai mare la femeile de > 25 ani i pentru dozele mari (> 10 g).
Azoospermia: survine n pn la 60% din cazuri dupa 6 luni de tratament (n special la doze > 10 g).
Toxicitatea medular: Mielosupresia survine n 16-66% din cazuri, doz-dependent.
CICLOFOSFAMIDA
EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):
Neutropenia:
Survine la 7-14 zile de la o administrare unic i este reversibil dup 2-3 sptmni.
Necesit supraveghere, nu exist tratament specific.
Apariia febrei impune spitalizare, dat fiind gravitatea sepsisului la pacientul neutropenic.
n cazul administrarii i.v., dozele trebuie adaptate pentru a menine GA > 2000/mmc, iar pentru administrarea continu p.o., GA trebuie s fie > 3000/mmc.
Limfopenia:
Este cvasi-constant, dar survine n general dup cteva sptmni de tratament.
Durata este variabil, dar poate persista pe toata durata tratamentului.
Nr. limfocitelor trebuie supravegheat cel puin o data pe lun; dac este < 500/mmc, se impune reducerea dozelor; dac este < 200/mmc, trebuie facut profilaxia pneumocistozei (cu trimetoprim-sulfametoxazol 960 mg/zi).
Toxicitatea plachetar i eritrocitar sunt mai reduse.
CICLOFOSFAMIDA EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):
Toxicitatea vezical (2-50%)
n special la pacienii care fac tratament oral zilnic.
Hematuria este manifestarea cea mai frecvent. Poate fi masiv, cu risc vital. Apare dup 5-20 zile, poate persista 10-12 zile. Trebuie cutat sistematic (B.U.).
Cistita se poate croniciza (25%), poate induce fibroz sau malignizare (3-5%).
n caz de hematurie masiv, se oprete CFA i se efectueaz cistoscopie.
Prevenire:
CFA P.O. trebuie adm. n priz unic matinal, cu o cantitate mare de ap. Se vor consuma 2 l lichide / 24 h, de preferin alcaline. Se va goli vezica seara la culcare;
CFA I.V. se adm. dimineaa devreme, cu hidratare i.v. abundent (2-3 l la 8 h). Unii recomand lavaj vezical printr-o sond cu triplu lumen. Apoi consum abundent de lichide, o miciune nainte de culcare i una n cursul nopii.
MESNA (mercaptoetansulfat) blocheaz producia de acrolein i formeaz complexe stabile cu metaboliii. 300 mg i.v. lent, la debutul perfuziei cu CFA, apoi n timpul acesteia, la 4 h i la 8 h. (Se poate administra i p.o.)
Carcinomul vezical poate apare la 16% dintre pacieni, dup 15 ani de la prima expunere la CFA! Justific supraveghere prelungit (B.U.) i cistoscopie n caz de hematurie. Dac dozele au fost mari, unii propun cistoscopie anual sistematic.
CICLOFOSFAMIDA
EFECTE ADVERSE FRECVENTE (> 10%):
Infeciile pot surveni oricnd n cursul tratamentului:
Infecii n contextul neutropeniei: n acest caz este vorba despre un sepsis grav, cu risc vital. Orice febr impune nr. GA; n caz de neutro-penie < 1000/mmc, pacientul trebuie spitalizat i tratat cu antibiotice cu spectru larg.
Infecii comunitare banale (pneumonii, sinuzite, infecii cutanate), ce pot avea o evoluie grav, deoarece survin la un pacient imunodeprimat, att din cauza bolii, ct i a tratamentului cu CFA. Tratamentul trebuie instituit rapid cu antibioterapie empiric adaptat germenilor cel mai frecvent implicai n aceste infecii.
Infecii oportuniste ( = infecii cu microorganisme nepatogene la individul imunocompetent, dar care pot deveni patogene la imuno-
deprimat). Cel mai frecvent se ntlnesc infecii cu Pneumocystis carinii, Nocardia, Candida, Aspergillus, Criptococcus, Mycobacterii. Aceste
infecii pot mbrca forme atipice: absena febrei, doar alterarea strii generale, tuse cronic etc.
CICLOFOSFAMIDA Efecte adverse rare (< 10%):
Efecte parasimpaticomimetice: congestie nazal, miopie acut.
SIADH
Cardiotoxicitate: la doze foarte mari: cardiomiopatie, tulburri de ritm, insuficien cardiac. Tratament: simptomatic, reducerea dozelor, sau chiar ntreruperea tratamentului. ECG nainte de fiecare cur.
Mielodisplazie n 2% din cazuri.
Cancere secundare: sarcoame, limfom.
Efecte adverse excepionale (< 1%):
Teratogenicitate: anomalii digitale, n cazul administrrii n primul trimestru de sarcin.
Hepatotoxicitate: citoliz, colestaz, chiar hepatit fulminant.
Pneumopatii interstiiale, al cror diagnostic este dificil, dac boala de baz afecteaz pulmonul.
Hiperpigmentarea unghiilor, descuamare palmo-plantar.
Acidoza metabolic.
Anafilaxie: febr, reacii cutanate, bronhospasm, oc anafilactic.
AZATIOPRINA
Thiopurin, analog de hipoxantin. Foarte utilizat n prevenirea rejetului grefelor de organe.
MOD DE ADMINISTRARE: Se administreaz aproape exclusiv P.O. (cp 25, 50 mg). Doza: 1-2,5 mg/kg/zi n 1-3 prize.
FARMACOCINETIC: Absorbia digestiv este rapid i complet. T1/2 = 24 ore. Este transformat n 6-mercaptopurin, sub influena unei enzime hipoxantin-guanin-fosforibosil-transferaza (HGPRT). Xantin-oxidaza transform AZA n acid thiopurinic, metabolit inactiv. Eliminarea este esenialmente urinar, sub form de acid thio-uric, inactiv, dar cu toxicitate hematologica. Trece bariera placentar.
MOD DE ACIUNE: AZA este un antimetabolit, ea inhib sinteza de ADN, ARN i proteine. Este imunosupresoare prin aciunea sa preferenial asupra LT (n special asupra LT CD8). Influeneaz mai puin, i numai la doze mari de 5-6 mg/kg/zi, producia de Ac.
AZATIOPRINA Se utilizeaz n asociere cu sau n continuarea corticoterapiei, n caz de
corticorezisten/ corticodependen.
INDICAII :
Hepatite auto-imune, n asociere cu corticoterapia;
PR sever (se obin ameliorri n 20-30%, permind reducerea corticoterapiei);
LES n formele severe, dar fr afectare visceral grav, permite reducerea corticoterapiei;
Dermatomiozite i polimiozite corticorezistente;
Sindromul Goodpasture: n asociere cu corticoterapia;
Trombocitopenii i anemii autoimune, asociate sau nu cu un LES;
Forme severe de policondrit atrofiant, mai ales cu afectare renal;
Sdr. Churg-Strauss, cnd corticoterapia este insuficient, sau n formele corticorezistente;
Boala Behcet, mai ales n formele oculare;
Uveite autoimune;
Boala Crohn, pentru prevenirea recderilor;
Crioglobulinemii simptomatice, indiferent de etiologie.
AZATIOPRINA
CONTRAINDICAII:
sarcina (contraindicaie relativ, nu au fost demonstrate efecte teratogene) i alptarea;
alergie la AZA
PRECAUII:
evitarea expunerii la soare;
diminuarea posologiei n caz de insuficien hepatic sau renal;
diminuarea posologiei n cazul asocierii cu allopurinol;
supraveghere hematologic i hepatic.
AZATIOPRINA EFECTE ADVERSE:
n general, AZA este bine tolerat la doze < 2,5 mg/kg/zi.
Toxicitatea digestiv: Greuri, vrsturi; mai rar ulceraii bucale, dureri abdominale, diaree. Trat. simptomatic, igien bucal, adm. n timpul mesei.
Toxicitatea hematologic (50%): Neutropenie, reversibil dup reducerea posologiei. Mai rar trombocitopenie i anemie. Se indic supraveghere hematologic lunar, reducerea dozei dac GA < 2500/ mmc, sau trombocitopenie