MEDICAMENTE CHIRALE
Importanţa chiralităţii în farmacologie
Răspunsul farmacologic în cazul administrării medicamentelor sub formă de
amestecuri racemice prezintă variabilitate interindividuală întrucât:
enantiomerii au proprietăţi farmacologice şi farmacocinetice diferite;
organismul însuşi se comportă ca un mediu chiral, fiind constituit dintr-o serie
de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, canale
ionice, fosfolipide, etc.
Dacă într-un mediu achiral enantiomerii unui medicament chiral au proprietăţi fizice
şi chimice identice, într-un mediu chiral, aşa cum sunt organismele vii, enantiomerii se
comportă ca două medicamente distincte având proprietăţi farmacologice şi
farmacocinetice diferite;
Desi amestecul racemic se administreaza ca un „medicament pur” organismul
recunoaste doua sau mai multe medicamente diferite, ce se comporta ca entitati
farmacologice diferite (actiunea farmacologica, distributia si eliminarea).
(S)-carvona (R)-carvona
seminţe de chimen frunze de mentă
(S)-Carvona cu miros de chimion (R)-Carvona cu miros de mentă
Receptorii sunt chirali
interacţiunea cu enantiomerii este stereoselectivă şi decurge după un
mecanism tip lacăt - cheie
(S)- Carvona (R)-Carvona
Ex. -perceperea diferită a unor enantiomeri cu ajutorul receptorii senzoriali
cu miros de portocale cu miros de lamâie
(R) -Limonen (S) -Limonen
(R)- Limonen (S)-Limonen
H3NN
OCH3
O
H O
H
H
O
O
H3NN
OCH3
O
H O
H
H
O
O
Aspartam
(S,S) de 160 ori mai dulce decât zaharoza
(R,R) gust iute !!!!
Interacţiunea unui medicament chiral cu receptorul specific determină un profil farmacologic
diferit întrucât receptorul recunoaşte doar un singur enantiomer (S) sau (R);
Pentru ca medicamentul să fie activ farmacologic secvenţetele din structura acestuia notate
cu A, B, C, trebuie să interacţioneze cu regiunile corespunzătoare de pe situsul de legare
chiral – a, b, c;
situsuri specifice pe
receptor
situsuri specifice pe
receptor
enantiomer (R) - activ enantiomer (S) - inactiv
A
B
C A
B
C
b c a a
b c
Enantiomerul activ are o conformaţie tridimensională, ce-i permite orientarea favorabilă astfel
încât secvenţete A, B, C să interactioneze cu regiunile a, b, c din situsul de legare;
Deşi enantiomerul inactiv posedă aceleaşi secvenţe structurale nu poate adopta o structură
tridimensională care să-i permită plierea pe regiunile specifice din situsul de legare şi ca urmare
este lipsit de efecte biologice
Sunt situaţii când secvenţa din moleculă ce conţine centrul chiral nu are un rol
esenţial în interacţiunea cu receptorul. În asemenea condiţii enantiomerii pot prezenta
efecte farmacologice asemănătoare sau chiar echivalente dar pot diferi în ce priveşte
profilul farmacocinetic sau afinitatea pentru receptori, sisteme transportoare sau
enzime.
Interacţiunea stereoselectivă cu situsurile specifice stă la baza diferenţei observate
în acţiunea farmacologică a diferiţilor enantiomeri:
enantiomerul (-)-adrenalina, în care gruparea OH alcoolică este orientată către
situsul specific, este un vasoconstrictor mult mai activ (de 12-15 ori) decat (+)-
adrenalina
Situs
anionic
Situsuri
complementare
Situs
anionic Receptor Receptor Situsuri
complementare
(+)-Adrenalina (-)-Adrenalina
Interacţiunea stereoizomerilor cu receptorii este evidentă
în cazul adrenalinei. Numai unul din cei doi enantiomeri
ai adrenalinei are orientarea grupelor în spaţiu cînd pot
contacta cu suprafaţa receptorului în trei poziţii. În acest
caz se obţine acţiunea farmacologică maximă caracteristică
pentru R(-) adrenalină.
H
OH
N
H
CH3
OHHO
H
HO
N
H
H3C
OHHO
R(-) adrenalina S(+) adrenalina.
HO
HO +
HO
HO C CH2 NH CH3
O
Cl C CH2 Cl
OPOCl3
HCl-
HO
HO C CH2 Cl
OCH3NH2
[ H]2
HO
HO CH CH2 NH CH3
OH
- HCl
HO
HO +
HO
HO C CH2 NH CH3
O
Cl C CH2 Cl
OPOCl3
HCl-
HO
HO C CH2 Cl
OCH3NH2
[ H]2
HO
HO CH CH2 NH CH3
OH
- HCl
HO
HO
CH
OH
CH2 NH CH3
Sinteza adrenalinei
Efectele farmacologice ale medicamentelor chirale
Eutomer – enantiomer cu efect dorit Distomer – actiune farmacologică scăzută sau absentă; - efecte antagoniste eutomerului; - toxicitate crescută; - metabolism diferit.
Medicamente chirale
Sedative - Hipnotice Anestezice locale
Anestezice generale
Antidepresive
Antiparkinsoniene
Antiinflamatoare nesteroidiene
Bronhodilatatoare
Antihistaminice H1
Antiulceroase
Antibiotice Chimioterapice
Antihipertensive
Psihostimulante
TALIDOMIDA
N
N
O
O
O
O
H
H
* N
N
O
O
O
O
H
H
*
(R)-isomer (S)-isomer
activ farmacologic teratogen
efecte sedativ-hipnotice, imunosupresive, antiinflamatoare
Lepra
Lupus
eritematos
Mielom
multiplu
SEDATIVE-HIPNOTICE
Thalix: cps. 50 mg, 100
mg;
Thalidomide Pharmion:
cps. 50 mg
Astfel S-talidomida are acţiune teratogene pe când R-talidomida
posedă proprietăţi hipnotice şi sedative.
N
H
O
ON
O
OH
N
O
O
N
O
O
H
H
S-Talidomidă R- Talidomidă
teratogen sedativ
ZOPICLONE ZOPICLONUM (DCI)
hipnotic non-benzodiazepinic; agonist al receptorilor GABA introdus în terapeutică în 1986 ca amestec racemic şi în 2005 ca enantiomer pur activ (S-zopiclone – Eszopiclone); Amestec racemic:
Als-Zopiclon: cp. film. 7,5mg
Imovane: cp. film. 7,5 mg
(R)-zopiclone (S)-zopiclone
inactiv activ
N
Cl N
N
N
O
O
N
N
H3C
O
H
N
ClN
N
N
O
O
N
N
CH3
O
H
SEDATIVE-HIPNOTICE
Eszopiclone
Proprietăţi farmacocinetice: absorbţie digestivă rapidă; concentraţia plasmatică maximă se atinge după 1-1,3 ore; T1/2 de eliminare este de 6 ore; se metabolizeazp hepatic (CYP3A4, CYP2E1) prin N-oxidare şi N-demetilare; 3 mg de eszopiclone este echivalent cu 7,5 mg amestec racemic şi 10 mg diazepam; Produse farmaceutice:
Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg
Biotransformarea Eszopiclonei
N
ClN
N
N
O
O
N
N
CH3
O
H
N
ClN
N
N
O
O
N
N
CH3
O
H
N
ClN
N
N
O
O
N
NH
O
HO
S-zopiclone-N-oxid N-desmetil-zopiclon
SEDATIVE-HIPNOTICE
Eszopiclone
Proprietăţi farmacocinetice: absorbţie digestivă rapidă; concentraţia plasmatică maximă se atinge după 1-1,3 ore; T1/2 de eliminare este de 6 ore; se metabolizeazp hepatic (CYP3A4, CYP2E1) prin N-oxidare şi N-demetilare; 3 mg de eszopiclone este echivalent cu 7,5 mg amestec racemic şi 10 mg diazepam; Produse farmaceutice:
Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg
Biotransformarea Eszopiclonei
N
ClN
N
N
O
O
N
N
CH3
O
H
N
ClN
N
N
O
O
N
N
CH3
O
H
N
ClN
N
N
O
O
N
NH
O
HO
S-zopiclone-N-oxid N-desmetil-zopiclon
SEDATIVE-HIPNOTICE
NHCH3
O
Cl
NHCH3
O
Cl
S-(+)-Ketamina R-(-)-Ketamina
4 x mai activă decât R
ca anestezic general
efecte haluginogene
KETAMINA
ANESTEZICE GENERALE
ANESTEZICE LOCALE
BUPIVACAINA
CH3
CH3
HN
O
N
CH3
CH3
CH3
HN
O
N
CH3
(S)-Bupivacaina (Levobupivacaina) (R)-Bupivacaina
efect anestezic local de lungă durată; vasodilataţie redusă; cardiotoxicitate redusă
neurotoxic (convulsii); cardiotoxic
Chirocaine: sol. inj. 0,25%, 0,5%
PRILOCAINA
PRILOCAINE HYDROCHLORIDE
Produse farmaceutice:
Citanest – sol. inj. 40 mg/ml, crema 3%
Xylonest – sol. inj. 3%
CH3HN
O
NH
CH3
CH3 CH3HN
O
NH
CH3
CH3
(R)-prilocaina – anestezic local (S)-prilocaina – toxic
prin metabolizare la o-toluidină ce
induce methemoglobinemie (se
tratează cu albastru de metilen)
în terapeutică se utilizează amestecul racemic
ANESTEZICE LOCALE
PRILOCAINA
PRILOCAINE HYDROCHLORIDE
Produse farmaceutice:
Citanest – sol. inj. 40 mg/ml, crema 3%
Xylonest – sol. inj. 3%
CH3HN
O
NH
CH3
CH3 CH3HN
O
NH
CH3
CH3
(R)-prilocaina – anestezic local (S)-prilocaina – toxic
prin metabolizare la o-toluidină ce
induce methemoglobinemie (se
tratează cu albastru de metilen)
în terapeutică se utilizează amestecul racemic
ANESTEZICE LOCALE
METORFAN
METHORPHANUM (DCI)
(+)-3-metoxi-17-metil-
(9α,13α,14α)-morfinan
Levometorfan - analgezic opioid
(-)-3-metoxi-17-metil-
(9α,13α,14α)-morfinan
Dextrometorfan - antitusiv
efecte similare levorfanolului, dar mai puţin activ;
se demetilează la forma activă sub acţiunea
enzimelor hepatice;
nu a fost dezvoltat ca produs farmaceutic
ANALGEZICE OPIOIDE
HUMEX – sirop 0,1%,
0,13%;
TUSIN – cp. 10 mg, 20 mg;
sirop 0,1%;
ROBITUSSIN– sol. orală
3,75 mg/5ml; 7,5 mg/5 ml;
PENTAZOCINA
PENTAZOCINUM (DCI)
6,11-dimetil-3-(3-metillbut-2-
en-1-il)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-
2,6-metano-3-benzazocin-8-ol
sau
2-dimeti l-alil-5,9-dimetil-2'-
hidroxibenzomorfan
(-)-pentazocina
agonist pe receptorii k
(+)-pentazocina agonist
pe receptorii
(afinitate de10x mai mare
efecte antianxioase efecte analgezice
ANALGEZICE OPIOIDE
FORTRAL: cp. 50 mg, sol. inj. 30 mg/ml;
FORTWIN: sol. inj. 30 mg/ml;
SALDOREN: sol. inj. 30 mg/ml (Sicomed, Romania)
ANTIDEPRESIVE
CITALOPRAM
O
CH2CH2CH2N(CH3)2
NC
F
O
CH2CH2CH2N(CH3)2
NC
F(S) (R)
Escitalopram (S)
inhibitor selectiv al recaptării serotoninei
depresie majoră tulburări de panică
este de 2x mai activ decât (S,R) şi de 40x mai activ decât (R) efectul a 10 mg sau 20 mg escitalopram > 40 mg citalopram → efecte adverse reduse/tolerantă crescută
CIPRALEX: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;
LEXAPRO: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;
FLUOXETINA
O NHCH3
F3C
H
O NHCH3
F3C
H
(S)-(+)-Fluoxetina (R)-(-)-Fluoxetina
nu determina efecte secundare de tip insomnii, anxietate, nervozitate; are latenţă scurtă; acţiune de lungă durată; rată de răspuns ridicată; acţiune antimigrenoasă
eliminare rapidă din organism (de 4x mai mare) datorită metabolizării rapide durată scurtă de acţiune; acţiune antidepresivă şi anorexigenă
ANTIDEPRESIVE
primul antidepresiv din clasa ISRS, introdus în terapeutică în 1986 (Europa – Belgia) si in 1987 (SUA);
antidepresiv
antimigrenos amestecul racemic = antidepresiv PROZAC: cps. 20 mg
ANTIPARKINSONIENE
HO
HO
OH
O
NH2
HO
HO
OH
O
NH2
DOPA
Levodopa (S-DOPA) (R)-DOPA
antiparkinsonian inactiv; toxicitate crescută (granulocitopenie, anorexie, greaţă, vomă)
Medicamentul destinat combaterii bolii Parkinson,
levodopa (L-dopa) cu configuraţia (S) este folosit în
forma enantiomerică pură deoarece forma D,
configuraţia (R), cauzează efecte secundare grave ca
granulocitopenia (o scădere a celulelor albe care
lasă pacienţii pradă infecţiilor).
HO
HO
COOH
NH2H
OH
OH
HOOC
H2N H
S-Dopa R-Dopa
Anti-Parkinson efecte secundare
CH2 CH
COOH
NH2CH2 CH
COOH
NH2HO
CH2 CH
COOH
NH2HO
HO
CH2HO
HO
CH2 NH2-CO2
Fenilalanină Tirozină
L-DOPA Dofamină
Sinteza enzimatică a L-Dopaminei
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
IBUPROFEN
CH3
H3C
OH
O
CH3
CH3
H3C
OH
O
CH3
(S)-(+)-Ibuprofen (R)-(-)-Ibuprofen
Sin: Dexibuprofen; acţiune analgezică si antiinflamatoare intensă; toxicitate gastrică redusă
inactiv
(R)-(-)-Ibuprofen (S)-(+)-Ibuprofen
acetil-CoA
60%
Forma S- a ibuprofenului posedă proprietăţi analgezice şi
antiinflamatoare mai mari ca R-izomerul. Dar în organismul uman
R-izomerul este modificat în S- forma.
Fig.3 Metabolizarea (R)-ibuprofenului
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
KETOPROFEN
(S)-(+)-Ketoprofen (R)-(-)-Ketoprofen
Sin: Dexketoprofen; acţiune analgezică si antiinflamatoare intensă; toxicitate gastrică redusă
inactiv;
toxicitate gastrică crescută
(R)-(-)-Ketoprofen (S)-(+)-Ketoprofen
acetil-CoA
10%
OH
O
CH3O
OH
O
CH3O
prevenirea bolii parodontale (aditiv in pasta de dinţi)
Dexketoprofen
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
KETOPROFEN
Activ la doze mai mici adm. în doze mai mici;
Avantaje: - toleranţă digestivă crescută;
- clearence renal mai rapid;
Indicaţii terapeutice: - tratament de scurtă durată pentru dureri moderate;
- dismenoree;
Adm. – adulţi - oral 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore, maxim 75 mg/zi;
- nu se recomandă la copii
Produse farmaceutice:
TADOR. cp. film. de 25 mg
TADOR INJECT: sol. inj./conc. pt sol. perf. 50 mg/2ml
(R)-ketoprofen
FLURBIPROFEN
FLURBIPROFENUM (DCI)
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
S-Flurbiprofen R-flurbiprofen
inhibitor al COX-1 si COx-2 inactiv pe COX-1 şi COX-2
(R)-(-)-flurbiprofen (S)-(+)-flurbiprofen acetil-CoA
30% - maimuţă;
24% - şoarece;
4% - sobolan;
1,5%- la om
Acţiune terapeutică: analgezică, antipiretică, antiinflamatoare
de 10 mai activ decât ibuprofenul (sare de sodiu)
Indicaţii terapeutice:
afecţiuni reumatice (osteoartrită, artrită reumatoidă, spondilită anchilozantă);
dureri uşoare şi moderate (dismenoree, migrene)
Adm.: oral 150 mg-200 mg/zi 300 mg/zi
Produse farmaceutice:
FROBEN: cps. 200 mg;
OCUFEN: cps. 200 mg
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
FLURBIPROFEN
FLURBIPROFENUM (DCI)
(R,S)-flurbiprofen
FLURBIPROFEN
FLURBIPROFENUM (DCI)
ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
(S)-flurbiprofen
nu inhibă COX-1 şi COX-2 absenţa reacţiilor toxice la nivel gastro-intestinal;
evaluat clinic în tratamentul:
cancerului de prostată;
cancerului de colon;
boala Alzeimer – reduce acumulările de beta-amiloid (oprite în iunie 2008);
se află în studiu clinic pentru cancerul de prostată metastazat – Tarenflurbil
SALBUTAMOL (ALBUTEROL)
OH
HO
C
CH3
H3C
CH3
NH
H
OHHO
OH
C
CH3
CH3
CH3
NH
H
OH
(R) (S)
Enantiomerul (R) (Levoalbuterol) Enantiomerul (S)
afinitate pentru receptorii beta 2 de 100 x mai mare comparativ cu (S)
efect bronhodilatator
lipsit de efecte bronhodilatatoate (om);
agonist pe receptorii muscarinici → antag. efectele bronhodilalatoare ale (R);
T1/2 mare;
induce hiperreactivitate bronsica
Xopenex - aerosoli
BRONHODILATATOARE
N NO
CH3
O
Cl
N NO
CH3
O
Cl
ANTIHISTAMINICE H1
CETIRIZINA
(R)-Cetirizina (Levocetirizina) (S)-Cetirizina
antagonist puternic şi selectiv pe receptorii H1;
afinitate dublă pt. receptori faţă de (R,S);
inactiv
2,5 mg levocetirizina = 5 mg cetirizina
Cezera: cp. film. 5 mg Xyzal: cp. film. 5 mg, sol orală 5 mg/ml
OMEPRAZOL
N
OCH3
H3C CH3
S
O
NH
N OCH3
N
OCH3
H3C CH3
S
O
NH
N OCH3
(R,S) (S)
in vitro inhibarea ATP-azei H+/K+ a fost similară pentru (S) şi (R); in vivo (pe şobolan) (R) mai activ decât (S), biodisponibilitate superioară; la om (S) mai activ decât (R):
(S) inhiba secreţia acidă stimulată în proporţie de 90%; (R) inhibă secreţia acidă stimulată în proporţie de 25%;
Esomeprazol - NEXIUM
granule gastrorez. pt. susp. orală 10 mg;
cp. film. 20 mg, 40 mg;
liof. pt. sol. inj/perf. 40 mg
ANTIULCEROASE
LANSOPRAZOL
N
N
S
N
CH3
O CF3
O
N
N
S
N
CH3
OF3C
O
(R)-Lansoprazol
(Dexlansoprazol)
(S)-Lansoprazol
Inhibitori ai pompei protionice, cu potenţă similară
R,S-Lansoprazol
după adm. (R,S) conc. plasmatică de (R) este 80%
Indicati terapeutice:
boala ulceroasa (formele rezistente la antihistaminice H2);
sindromul Zollinger-Ellison;
esofagita peptica;
tratamentul anti-Helicobacter pylori (+ antibiotice)
Reactile adverse sunt asemanatoare celor produse de omeprazol;
Adm: 30-60 mg/zi (2 prize)
ANTIULCEROASE
O
OH
NH
CH3
CH3
*
PROPRANOLOL
Enantiomerul (S) antihipertensiv, antiaritmic este de 40-50x mai activ ca -blocant decât (R) Enantiomerul (R) contraceptiv
(R,R) = Dilevalol: beta-blocant; de 4 x mai activ decât amestecul racemic T1/2 = 15 ore; toxicitate hepatica ridicată (S,R) – puternic alfa-blocant (R,S), (S,S) - inactivi
CH3
NH
OH
OH
NH2O
**
LABETALOL
ETAMBUTOL
CH3
H3C
HS
COOH
H2N
H*
(S,S) – tuberculostatic
(R,R) – provoaca orbire
PENICILAMINA
(S) – antiartritic, in tratamentul bolii Wilson
(R) - mutagen
H3C
OH
HN
2
*
Este absolut inadmisibil cazul în care numai unul dintre
enantiomerii amestecului racemic are efectul dorit.
De exemplu, numai S(-) penicilamina este activă în boala
Wilson (un efect al capacităşii organismului de a metaboliza
cuprul). Izomerul S(-) este un agent puternic de chelatizare al
cuprului, iar izomerul R(+) este toxic provocînd orbirea.
H3C
HS COOH
H2N H
CH3
HOOC
NH2H
H3C CH3
SH
S-Penicilamină R- Penicilamină
antiartric mutagen
Stereoizomerul (S,S) al etambutolului are acţiune tuberculostatică,
iar forma (R,R) este cauzează nevrita optică care poate duce la orbire.
N
H
N
H
OH
OH
HO
N
H
N
H
HO
S,S-Etambutol R,R- Etambutol
tuberculostatic provoacă orbirea
Sinteza etambutolului din 2-aminobutanol și dicloretan
CH3 CH2 CH NH2
CH2 OH+ Cl CH2 CH2 Cl
CH3 CH2 CH NH CH2 CH2 NH CH CH2 CH3
CH2 OHCH2 OH
HCl- 22
* *
2,2/-(etilendiimino)-di-1-butanol
etambutol
HO
HN
Cl Cl
O
OH
O2N
**
NH
H
COOCH3
H
**
METILFENIDAT
(R,R) stimulant psihomotor de 10 x mai puternic decât (S,S)
(R,R) – antibiotic
(S,S) – inactiv
CLORAMFENICOL
Ca exemplu de substanţe ce posedă activitate farmacologică
poate servi warfarina. Formele farmaceutice ale warfarinei
constau din prezenta a S- şi R- enantiomerilor în raport 50/50,
dar S- forma este de 4 ori mai activă decât R-Warfarina, şi totodată
posedă o toleranţă mai bună.
O O
OH
C6H5
H
CH3
O
CH3
O
H5C6H
O
O
H
S-warfarina în organismul uman este metabolizată de către izoenzima
CYP2C9, iar R-warfarina de catre CYP 1A2, CYP3A4.
S-warfarina R-warfarina
O O
OH
+HC
CH
C
O
CH3
O O
C6H5
C
OCH3H3C
OHO
*
Sinteza Warfarinei
4-Hidroxi-
cumarina Benzalacetona 3-(2-Acetonilbenzil)-
4-hidroxicumarina
Enantiomeri puri aflaţi in studiu clinic
Enantiomeri puri Indicaţii
(S) – Lansoprazol Reflux gastro-esofagian
(R) – Pantoprazol Reflux gastro-esofagian
(S) – Oxibutinin Incontinenţa urinară
(S) – Doxazosin Hiperplazia beningă de prostată
(R,R) –Formoterol (R,R) -Astm bronşic
(S) – Amlodipina HTA
(S) - Fluoxetina Profilaxia migrenei