4.vITAMINE 4.1.Caracteristici genera Ie 4.1.1.Definipe. Vitaminele sunt compu~i organici pe care tesuturile umane nu ii pot sintetiza dar care sunt necesari pentru cre~terea ~i dezvoltarea normala a organismului. Ace~ti compu~i trebuie sa faca parte din ratia alimentara. Vitaminele sunt necesarein cantitate mica (cateva mg sau J!g pe zi) ele nefiind surse de carbon, azot sau energie. Cand cantitatea de vitamine din dieta este sub nivelul necesar, apar stliri patologice specifice 4.1.2.Surse pentru vitamine. Vitaminele provin esential in organismul uman din alimentatie. Toate vitaminele pot fi fumizate de alimente. Unele vitamine pot fi sintetizate de catre microorganismele intestinale dar acestea nu pot fumiza intregul necesar de vitamine al organismului uman. 4.1.3.Clasitieare Dupa solubilitate vitaminele pot fi: solubiJe in apa sau liposolubile. VitalUinele solubiIe in apa, includ: vitaminele B, acidul folic, niacina,acidul pantotenic, biotina ~i vitamina C. Vitaminele hidros~lubile ~i adesea derivatii lor servesc drept cofactori pentru enzime. Vitaminele cofactor sunt adesea denumite coenzime. Vitamine IiposolubiIe inc1ud: vitaminele A, D, E~i K sunt vitamine liposolubile ce contin un rest izoprenic: -CH2-C=CH-CH-, - I - CH3 Dintre vitaminele liposolubile tesuturile umane pot sintetiza vitamina D. In tesuturile umane se folosesc resturile de izopren pentru sinteza colesterolului ~i a ubiquinonei (coenzima Q). 4.2.Vita mine hidrosolubile Formele active ale vitaminelor hidrosolubile au rol de coenzime. 4.2.1.Vitamina BI (tiamina) Structura. Tiamina este aIcatuita din doua heterocic1uri, unul pirimidinic ~i unul tiazolic (ambii substituiti), legate intre ele printr-o punte metilenica (Fig.4.l). Prin esterificarea gruparii -OH cu acid fosforic, se formeaza: TMP (tiaminmonofosfatul), TDP (tiamindifosfatul). Tiamin pirofosfatul, constituie parte a actiya enzimatic, decarboxilaza. Surse. Vegetale: cereale (germenii boabelor de ponllnb, secara) taritele cerealelor, legume (fasole, mazare), fruete (nuci, prune, struguri) ~i produse animale (came, organe, oua, lapte). Biosinteza. Vitamina BJeste sintetizata de majoritatea micro-organismelor, vertebratele insa nu sintetizeaza vitamina BJ. Anumite microorganisme din flora intestinala sunt producatoare iar altele sunt consumatoare de tiamina. 97
Transcript
4.vITAMINE
4.1.Caracteristici genera Ie
4.1.1.Definipe. Vitaminele sunt compu~i organici pe care tesuturile umane nu iipot sintetiza dar care sunt necesari pentru cre~terea ~i dezvoltarea normala aorganismului. Ace~ti compu~i trebuie sa faca parte din ratia alimentara.
Vitaminele sunt necesarein cantitate mica (cateva mg sau J!gpe zi) ele nefiindsurse de carbon, azot sau energie.
Cand cantitatea de vitamine din dieta este sub nivelul necesar, apar stliripatologice specifice
4.1.2.Surse pentru vitamine. Vitaminele provin esential in organismul uman dinalimentatie. Toate vitaminele pot fi fumizate de alimente.
Unele vitamine pot fi sintetizate de catre microorganismele intestinale dar acesteanu pot fumiza intregul necesar de vitamine al organismului uman.
4.1.3.Clasitieare
Dupa solubilitate vitaminele pot fi: solubiJe in apa sau liposolubile.VitalUinele solubiIe in apa, includ: vitaminele B, acidul folic, niacina,acidul
pantotenic, biotina ~ivitamina C. Vitaminele hidros~lubile ~i adesea derivatii lor servescdrept cofactori pentru enzime. Vitaminele cofactor sunt adesea denumite coenzime.
Vitamine IiposolubiIe inc1ud: vitaminele A, D, E~i K sunt vitamine liposolubilece contin un rest izoprenic:
-CH2-C=CH-CH-, -I -
CH3
Dintre vitaminele liposolubile tesuturile umane pot sintetiza vitamina D. Intesuturile umane se folosesc resturile de izopren pentru sinteza colesterolului ~i aubiquinonei (coenzima Q).
4.2.Vita mine hidrosolubile
Formele active ale vitaminelor hidrosolubile au rol de coenzime.4.2.1.Vitamina BI (tiamina)Structura. Tiamina este aIcatuita din doua heterocic1uri, unul pirimidinic ~i unul
tiazolic (ambii substituiti), legate intre ele printr-o punte metilenica (Fig.4.l). Prinesterificarea gruparii -OH cu acid fosforic, se formeaza: TMP (tiaminmonofosfatul), TDP(tiamindifosfatul).
Tiamin pirofosfatul, constituie partea actiya enzimatic, decarboxilaza.Surse. Vegetale: cereale (germenii boabelor de ponllnb, secara) taritele
Biosinteza. Vitamina BJeste sintetizata de majoritatea micro-organismelor,vertebratele insa nu sintetizeaza vitamina BJ. Anumite microorganisme din floraintestinala sunt producatoare iar altele sunt consumatoare de tiamina.
97
Absorbpa se face la nivelul intestinului subtire, unde are loc intr-o anumitamasura ~ipirofosforilarea cu fonnarea de TDP.
Tiaminmonofosfat (TMP)
YN~ CH3
N ~ N+
H,.Y-~ .1..~CHfCHfOR
R •• H Tiamina •• Aneurina == Vitamin a B1
oII
R=-P-OHIOH
o 0II IIR=-P-o-P-OH·I I
OH OHTiamindifosfat (TOP) =Tiaminpirofosfat·(TPP)
Fig.4.l Vitamina B. ~icoenzima sa tiaminpirofosfatul
Transformarea tiaminei libere in decarboxilaza~ forma activaenzimatic: seface cu consum de ATP in intestin, ficat, rinichi, unde TPP format se combinli cu proteinespecifice ~irezulta enzime active:
Tiamin~
ATP
\..AMP
~•. Tiaminpirofosfat
tiaminkinaze
(ex, tiamin pirofosfokinaza)
Cantitatea de aprox. 25 mg de tiamina din Qrganismul uman este in maJontate(90%) in forma activa enzimatic TDP, restul fiind depozitatli pentru durata s¢urta. inrinichi, ficat, mu~chi cardiac .•
Prin defosforilare, apare tiamina libera care este vehiculatlicu sangele sprediferite organe unde se transforma din nou in decarboxilaza legatli cu proteine specifi{:e.(decarboxilaze ).
Mecanismul de actiune biochimica. Tiamin pirofosfatul (coenzima) constituiepartea activa a decarboxilazelor (enzime),participand la.urmatoar:~lereactii enzimatice:
a-cetoglutarat I I d h'd ,. Succinil-CoA + CO2a a-ceto-g utarat e 1 rogenazel
-fH2T-CoiOH
Avitaminoza determina deficiente in metabolismul glucidic. Acidul piruvic seacumuleaza in organism, ceea ce atrage 0 serie de manifestari patologice resimtite,in
-reactiile de transcetolizare (incalitatede coenzima'a transcetolazelor pafticipala transferul de grupari cetol:
98
special, la nivelul sistemului nervos; Deficie~ade vitamina BJ determfniboala beriberi.
4.2.2. Vitamina BzStructura. Contine structura heterotriciclica numita izoaloxazina (izomer cu
aloxazina). Prinata~area unui rest de ribitil la dimetil-aloxazina sau lumicrorn se obtinevitamina B2, riboflavina (FigA.2).
Surse naturale de Bz sunt: alimentele de origine animalji (lapte,branza, oua,came) ~ivegetala (tomate, mazare);'
Biosinteza este realizata de microorganisme.Absorbpa se face la nivelul intestinului subtire, unde are loc ~i0 fosforilare.In celule ~itesuturi coenzimele (FAD ~i FMN) se gasesc asociate necovalent cu
enzimele dand na~tere la flavoproteine (culoare galbena).Eliminarea se face urinar"prin transpiratie, materii fecale.
iadenozin S'-monofosfat --i
(AMP) !i
~Iflavin adenin dinuc1eotid (FAD)
J(:NH2CH 0 N; 'TCH-CH-CH-C ,,0 #' I ~N
H C ' " I I H,-O~P- 1/ '\
3 0N~ !OHOHOH! I. OT1iO-H2~ N )I ~ra ! 10 :0': 0 N
HC ~ ",' i i j i!, N NH;' I' ,! i J! i; , ," OH OH! : : I:
4.2.3.Vitamina PP, acidul nicotinic sau niacina ~i amida sa, nicotinamida sauniacinamida.
Structura sa este reprezentata de acidul piridin-l3-carboxilic sau nicotinic ~iamida sa, nicotinamida sau niacinamida (amida este considerata ca adevarata vitamina)(Fig.4.3).
Formele active ale vitaminei PP sunt coenzimele:-Nicotinamid -Adenin-Dinucleotidul (NAD+);-Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid fosfatul.(NADP+).Surse naturale pentru vitamina PP sunt: alimentele de origine animala (carne,
ficat) ~ivegetala (maure, cartofi, spanac) ca ~idrojdia de bere.Biosinteza. Se face in intestin de catre flora microbiana intestinal a utilizand
triptofanul (provitamina PP).Absorbtia acidului nicotinic, care se elibereaza din complexele alimentare (in
cafea cre~te continutul de acid nicotinic prin prajire, datorita transformarii trigonelinei inacid nicotinic) se face la nivelul intestinului subtire.
Eliminarea se face prin urina sub forma unor produ~i de metabolizare ~ -metiInicotinamida ~i lactona cunoscute sub numele de trigonelina, acid nicotinic,nicotinamida) .
100
Amida acidului nicotinic
(niacinamida)
(YCOOHll/Acidul nicotinic
(niacina)
U...~~.ONI\;I. .. A
O-H.~ .... N+.
I 2 0O=P-O·
I .. NH2
o OH OH JCI· N ~N
O~r-0 ((.1 J
O--.~\::l NOH OR
Nicotinamid-adenin dinucleotid (NAlt)
(R = H formeazli NAD+; R = -P01H2 formeazli NADPj
FigA.3 Vitamina PP, NAD+ ~i NADP+
Mecanismul de actiune biochimidi. Coenzimele nicotinamidei NAD+ ~iNADP+ joaca un rol deosebit de important in oxidoreducerile celulare.
NAD+ ~iNADP+ sunt formele oxidate, ale acestor coeqzime, care pot prelua doiatomi de hidrogen de la substrat trecand in formele reduse conform reactiilor: .
SH2 + NAD+
SH2 + NADP+
Sox + NADH + trSox + NADPH + tr
Coenzimele se asociaza cu diverse apoenzime prin legaturi foarte slabe (maislabe ca cele flavinice), fapt ce explica trecerea lor eu u~urinta de pe 0 apoenzima pe altain functie de necesitatile de moment.
Coenzimele NAD+ sunt implicate mai mult in procese catabolice iar NADP+ inprocese anabolice.
Avitaminoza produce boala numita pelagra sau maladia celor 3D (dermatita,diaree, dementii) ...
4.2.4. Vitamina B6
Structura. Exista trei vitamere: piridoxina, piridoxamina ~i piridoxalul, cu rol devitamina B6. Ele contin un nuc1eu piridinic substituit.
H2C-OH HC=O
HO~CH'OH HO~CH'OHH3C N H)C N
Piridoxina Piridoxal Piridoxamina
in citoplasma celulelor aceste trei vitamere sunt substraturi pentru piridoxalkinaza care Ie transforma in esteri fosforici.
Piridoxal fosfatul ~i piridoxamin fosfatul au rol de coenzime.
101
x)HC0 ~HO CH-O-P-O'
~ 2 I
~ I o·.0H3C N
Piridoxalfosfat
ATP ADPV
Sursele sunt alimentele animale sau vegetale (ficat, pe~te, nuci, cereale) ca ~isinteza bacteriana intestinaIa.
Necesarul de vitamina B6 este de 2 mg/zi, cerintele fiind crescute in timpulsarcinii ~i lactatiei.
Cele trei forme nefosforilate sunt absorbite la nivelul intestinului. Acestea sunttransformate in esteri fosforici de catre piridoxal kinaze in prezenta ATP in: creier, ficat,rinichi. Vitamina este metabolizata in ficat cu formare de acid piridoxic care se excretaurmar.
Mecanismul de actiune biochimica. Piridoxalfosfatul este cofactor pentru multeenzime care metabolizeaza aminoacizii. Acesta formeaza prin intermediul .grupariicarbonil 0 legatura covalenta de tip baza-Schiff cu gruparile a-amino din aminoacizi,inreactiiIe de: transaminare, decarboxilare, etc.
HC=O
HO~CHrOHHc~) pirido"l-ki"~3
Piridoxal
nH2C-NH2ATP ADP .)()H~C-NH2 °11.
HO CHrOH ~. HO CH~O-P-O~ "-- •. ~ b·1.0 piridoxamin-kinaza - I ~
~c N ~c NPiridoxamina Piridoxaminfosfatul
Transaminarea este procesul prin care piridoxal fosfatul ~i piridoxamin fosfatulintervin pentTu transformarea unui aminoacid in cetoacid ~i invers:
R1-CH-COOH + R2-C-:-COOH ~ R-C-COOH+ ~-CH-COOHI II 1 II . I
NH2 0 0 NH2Decarboxilarea aminoacizilor este procesul in care piridoxal fosfatul iritervine.
(in calitate de coenzima) prin formarea de baze Schiff intermediare.
R.-CH-COOH ~ ~ RI-CH~I INH2 CO NH~2
Avitaminoza pusa in evidenta prin nivelul scazut al piridoxal fosfatului in sange;afecteaza activitatea transaminazelor in eritrocit, ducand la simptome clinice ca: leziuniale pielii ~i mucoasei, anemie sideroblastica, afectiuni nervoase, modificari depersonalitate.
4.2.5.Acidul folicStructura acizilor folici contine trei compu~i condensati (Fig.4.4):-un heterociclu trisubstituit numit pteridina;-acid p-amino benzoic (PAB);--acid glutamic.
102
Prin condensarea pteridinei cu acidul p-amino benzoic se formeaza acidul pteroic.Acidul pteroic se poate condensa cu: un singur rest de acid glutamic sau cu 5 resturi deacid glutamic (produs aflat in ficatul animalelor).
OH 9 10-0-. COOH:eN CH2"NH f , CO-NH-.tHN:?'/5)! - ! Ii ! CH2~ .o! ! I
Din acidul folic in vivo, sub acliunea folat reductazei ~i a acidului ascorbic seobline acidul tetrahidrofolic FH4'·cu rol de coenzima.
Surse. Primul compus din acest grup de vitarnine a fost izolat din frunze despanac (in latina - folia) ~i s-a dovedit a avea caracter acid.
Acizii folici pot fi sintetizali de unele microorganisrne, inclusiv de cele din floraintestinala, in drojdii ~i legumele verzi ~i intr-o masura mai mica ~i in mod condiponat inlesuturile unor animale.
Folalii se distrug u~or prin prelucrare.Necesarul de acid folic este de 200 Ilg/zi;' cerinlele crescand in perioada de
sarcina ~i lactalie.Absorbtia. Folatul este prezent in hrana sub forma de poliglutamat. Resturile de
glutamat sunt clivate de 0 enzima intestinala (conjugaza) inainte de absorbtie. Folatulneconjugat este absorbit la nivelul intestinului sublire. Se considera ca acidul folic esteconvertit in mucoasa intestinala la CH3-FH4 forma sub care trece in vena porta ~i de aiciin fical.
La microorganismele care folosesc acidul p-amino benzoic ca precursor inbiosinteza acidului folic, sulfamidele (analogi structurali ai acidului p-amino benzoic)intra in competilie cu acesta afectand astfel producerea acizilor folici ~i respectiv acoenzimelor care ii conlin; consecinla este inhibarea dezvoltarii microorganismelordependente de acidul p-amino benzoic (PAB).
Organismele superioare, inclusiv omul nu pot sintetiza aciduf folic necesitandaport exogen. Ca atare sulfamidele afecteaza organismele superioare numai in masura incare acestea altereaza flora intestinala ~i determina astfel, 0 stare de carenla folinica.Analogii competitivi ai PAB cum sunt sulfamidele sunt larg utiIizati in terapia infectiilor.
Transportul se face prin sange in special in forma de CHrFH4 legat de proteine.in timpul eritropoezei folalii sunt incorporati in eritrocite unde persista pe tot parcursulvielii acestora. Nivelul folalilor din eritrocite reflecta nivelul folatilor din intregulorganism. Acesta scade in anemie, ciroza alcoolica, cancere.
Eliminarea se face in cea mai mare parte prin fecale ~i in procept foarte mic prinurina.
Mecanismul dc actiune biochimica al folatilor. La micro-organisme, aciziifolici sunt facton dc crc§tere. La organismele superioare, acizii folici sub forma deacizi tetrahidrofolici (FH4) reprezintl'i coenzimele unor sisteme de activare §i transport
103
ICH2
+ ):Ny~'-NH
N5 N'O• -melilen FH•Glicina
'-'
Serina
de la unmetabolit la altul al gruparilor cu un atom de carbon: metil (-CH3),hidroximetil (-CHzOH), Cormil (-CHO), formimino (-CH=NH), metilen (-CHd,grupari interconvertibiJe, importante in: biosintezanucleotidelor (acid timidilic),transformarea glicinei in serina, biosinteza proteinelor (in etapa formiHirii ARN IIMel_Met),ca factor antianemic, impreuna cu vitamina B12, etc. De exemplu:
-metilarea etanolaminei (colamina) la trimetil-colamina (colina) eu Sadenozilmetionina (SAM) care se transforma in S-adenozil homoeisteina (SAH):
NH2
(x)ATP + Metionina ---. HOOC-CH-CHr-CHr-S~H2C.~, 0 ,N,' N + pp.
I I . INH2 CH3
OH OHS-Adenozilmetionina
HO-CHr-CHr-NH/ + 3 SAM - HO-CHr-CHr-N+(CH3) + 3 SAH
Etanolamina Colina
-transformarea deoxiuridilatului in deoxitimidilat (folosit in sinteza deADN):
104
Deficitul de acizi folici deterrnina: anemie, tulburAri intestinale. Deficitul devitamina BIZ determifia un deficit de acldfolic.tnabsenta vitaminei BI2se constatAacumularea in ser a acidului NS -metil-FH4 inactiv metabolic deoarece convertirea acestuiala NS -formil-FH4 necesita coenzima B12• Vitamina BI2 are rol in transferul f(Hatilor ~iretinerea lor in celule, ceea ce explica scaderea .folatilor din ficat ~i eritrocite,concomitent cu cresterea lor in ser, la pacientii ~ianimalele cu deficit de vitamina B\2.
4.2.6;Vitamina BIZStructura. Vitamina B\2 are un nucleu de baza,corina similar cu porfirinele, dar
cu 0 legatura -CH= mai putin ~i cu· partea "periferica" asemanatoare unui nuc1eotid curiboza (Fig.4.5).
Sistemul tetrapirolic central difera <:Iehem prin urmatoarelecaracteristici:-in centru se afla ionul de Co2+:
-doua nuclee pirolice sunt unite direct;-este mult mai saturat;-are un numar mai mare de substituenti, multi dintre ei cu grupari amidice.
FigA.5. Structura vitamineiBl2•
Compusul asemanator nucleotidelor purinice se nume~te 5,6-dimetilbenzimidazol. El este unit prin doua legaturi cu nucleul corinic:
-0 legatura se realizeaza prin atomul de azot al benzimidazolului ~iCo2+-a doua legatura se realizeaza prin restul de acid fosforic al ribozei ~i 0 catena
ata~ata la unul din cele patru nuclee pirolice.
105
La ionul de Co2+ este ata~am gruparea -R care poate fi cian (-CN), de la carederiva numele de cianeo~alaminit inlocuirea grupani cian cu grupari nitro, hidroxil,metil nu mic~oreaza activitatea vitaminica.
Surse. Vegetalele nu contin vitamina BI2' Pentru om aportul este asigurat deproduse animale: ficat, rinichi, came ~i lapte. Biosinteza este asigurata de bacterii.
Absorbtia se face la nivelul intestinului subtire in forma unui complex cufactorul intrinsee, 0 glicoproteina secretata de celulele parietale din mucoasa gastrica.
Transportul vitaminei BI2 la ficat, celulele maduvei osoase ~i reticulocite prinser presupune legarea de 0 proteina plasmatic a numita transcobalamina II. in tesuturilerespective este transformata in formele metabolic active 5-deoxi-adenozin-eobalamina~i metil-eobalamina. Vitamina BI2 (singura dintre vitaminele hidrosolubile) estedepozitata in fieat, legam de 0 proteina, transcobalamina I.
Eliminarea vitaminei BI2 se face prin bila, iar cum cea mai mare parte sereabsoarbe intestinal deficitul se instaleaza greu.
Meeanismul de aetiune bioehimiea. Transportata in citoplasma eelulelor,cobalamina libera este transformata in metileobalamina iar in mitoeondrie in 5deoxiadenozil eobalamina, compu~i cu rol de coenzime:
Metilcobalamina este implicata in transformarea homocisteinei in metionina,proces care are loc in citoplasma (vezi pag. 151).
Prin aceasta reactie are loc sinteza de metionina, iar FH4 devine disponibil pentrua participa la sinteza de pirimidine ~i acizi nucleici.
Dezoxiadenozil-cobalamina este ~ieoenzima unor mutazeDeficienta vitaminei BIZ este determinatli --de aportul alimentar insuficient
(apare la vegetarieni, alcoolici ~i persoane in varsta)~i de absorbtia deficitara (atrofiamucoasei gastrice duce la deficit de factor intrinsec). Consecinta deficientei de vitaminaBI2este "anemia pernicioasa " sau boala Biermer (anemie macrocitara, hipercroma).
4.2.7.Acidul pantotenicStruetura. Acidul pantotenic poate fi considerat un produs de condensar,e al
acidului 2,4-dihidroxi-3,3-dimetil butiric (acid pantoic) cu 13- alanina.
CH30HI IHQ-CH-C-CH-C-NH-CH-CH-COOH
2 I II· 2 2
CH3 °11. ---'
Acid pantoic ~-alanina
Acid pantotenic
Surse. Acidul pantotenic se afla in urme in aproape toate alimentele(pantothen=peste tot). Acidul pantotenic este sintetizat de ciitre flora intestinala.
Mecanismul de aetiune bioehimiea. Acidul pantotenic este precursor inbiosinteza Coenzimei A (CoA-SH). in CoA-SH acidul pantotenic este legat de un restde ADP fosforilat la C3' ~i de un rest de tioetanolaminii (Fig.4.6).
CoA-SH prin functia tiol se condenseaza cu gruparile carboxilice din substraturiformand 0 legiitura tioesterica cu potential energetic ridicat. Activarea acizilor gra~i seface cu consum de ATP, reactia fiind catalizata de aeil-CoA sintetaza:
0. ,importanta deosebita in cadrul metabolismuluiglucidic ~i lipidic 0 are AcetilCoA care se obtine in principal prin: degradarea aeroba a glucozei ~i·13-oxidareaacizilorgra~l;
Prin condensarea Acetil-CoA cu acidul oxaloacetic debuteaza ci«lul acizilortricarboxilici, ultima etapa in degradarea ghicozei, acizilor gra~i ~i a unor aminoacizi.
Deficienta de acid pantotenic. La om nu s-a semnalat un sindrom al carentei inaceasta vitamin a, fapt explicat prin existenta sa, in urme, aproape in toate alimentele, cat~iprin sinteza sa de catre flora intestinaHi.
Acid pantotenic
Fig. 4.6. Structura coenzimei A (CoA-SH).
4.2.8.BiotinaStructnra sa contine un heterociclu imidazolic saturat condensat cu tiofenul, un
alt heterociclu sa~at. in functie de catena laterala se deosebesc 2 biotine ( separata dinalbu~ul de ou ~i izolatii din ficat).
o
HNANHI I
HC---CH CH3I I /
H2C, CH-CH-HC,S I CH3
COOHa-biotina
Surse. Se gase~te in natura in stare libera sau legata de proteine prin intermediullizinei. La om se sintetizeaza de catre bacteriile intestinale.Mecanismul biochimic de actiune. Biotina este coenzima in transportul ~i
activarea CO2• Reactiile de carboxilare necesita bioxid de carbon "activat", legat debiotina.
Carboxilarea acetil-CoA cu formare de malonil-CoA:
107
HCO)' + Biotin - Enz~ •. CO2' - Biotin - Enziml
ATP ADP+Pj
Biotin - Enzima + CH) - CO - SCoA ~ 'OOC - CH2 - CO - SCoA + Biotin- EnzimaI
CO2' Acetil-CoA Malonil-CoA
ca ~i carboxilarea acidului piruvic cu formarea acidului oxaloacetic sunt dintre cele maiimportante (vezi metabolismul).
Deficienta de biotina la om poate apare prin consumarea de albu~ de ou crud carecontine avidina, 0 proteina care se combina cu biotina ~i ii impiedica absorbtia sau incazul hranirii artificiale Indelungate. Semnele carentei: tulburari digestive, instal area uneiacido-cetoze metabolice cu acumularea de acizi orgat)ici in urina.
4.2.9.Vitamina C
Structura. Acidul ascorbic (vitamina C) sau 2-ceto-L-gulonolactona in formaendiolica.
oII
Ho-blII 0
HO-y IH-C--.JI
HO-C-HI
H2C-OH
Acid ascorbic
-2 H
+2H
oII
o=blI 0
0=9 IH-C~I
HO-C-HI
H2C-OH
Acid dehidroascorbic
oIIC-OHI
O=CI
O=CI
H-C-OHI
HO-C-HI
H2C-OH
Acid diceto L-gulonic
Surse. Vitamina C se sintetizeaza in toate organismele cu exceptia omuluiplecand de la glucoza. La om vitamina C se asigura prin ratia alimentara, necesar zilnic,60 mg.
Rol biochimic. Vitamina C functioneaza ca un cofactor in procesele metabolice.Participa in forma redusa la reactii de hidroxilare in care este implicat O2•
Vitamin a C este necesara in: hidroxilarea prolinei ~i lizinei in vedereabiosintezei colagenului, in sinteza unor hormoni (adrenalina ~i noradrenalina), cat ~i inprotectia celulelor impotriva radicalilor liberi ai oxigenului (ca antioxidant).
Deficitul de vitamina C conduce la scorbut, afectarea procesului de vindecare aranilor, de sinteza a tesutului osos ~i integritatii vaselor sanguine.
4.3.1.Vitamina A (retinolul, retinalul, acidul retinoic)Carotenoizii sunt reprezentati de hidrocarburile nesaturate cu schelet izoprenic ~i
derivatii oxigenati ai acestora. Carotenii a, /3, y sunt hidrocarburi raspandite·in morcovi,tomate ~i alte plante, colorate in ro~u-portocaliu. Carotenii sunt provitamine A.
108
in prezenta siirurilor biliare
~~~~CH=O
. I Idehidii)
Rdi •• 1<".on. • ~dareReducer
Sinteza vitaminelor A. In ficat ~i peretele intestinal din j3--carotense formeaza 2molecule de vitamina A (retinal) (FigA.7).
Absorbtia vitaminelor A. Retinolul existent in alimente in forma de esteri seabsoarbe direct in epiteliul intestinal dupa hidroliza acestora in lumenul intestinal. (3carotenul din alimente se poate absorbi ca atare dar cea mai mare parte este transformatin mucoasa intestinala in retinal din care 0 parte se transforma in retinol iar 0 proportiefoarte mica in acid retinoic.
Cea mai mare parte din retinol se esterifica cu acizii gra~i saturap ~i seincorporeaza in chilomicroni care tree in sange pe cale limfatica. Resturiieehilomicroniee se degradeaza in fieat, unde retinolul se depoziteaza ea esteri. Dupahidroliza esterilor, retinolul trece in sange ~i este transportat de 0 proteina specifica latesuturile extrahepatice unde se leaga de 0 proteina specifica celulara. Cand capacitateaproteinelor specifice celulare de a lega vitamina A este depa~ita se manifesta toxicitateaacesteia.
Acidul retinoic este transportat de catre albuminele serice.H3C
Retinol (Vitamina AI) Acid retinoic
FigA.7 Structura vitaminelor A
Funetiile biologieeAcidul retinoie, intervine in controlul exprimarii genelor (asemanator hormonilor
steroizi). Favorizeaza cre~terea ~i diferentierea tesuturilor. Intervine in sintezaglicoproteinelor, functionand ca un transportor al oligozaharidului prin membrana lipidicacelulara.
Retinolul ea ~i acidul retinoie actioneaza prin receptori specifici intracelulariinfluentand sinteza unor proteine implicate in reglarea cre~erii ~i diferenperii celulare.
In organism retinolul se transforma in retinil fosfat care serve~te la fel ca dolicolfosfatul ca donor de resturi glicozil pentru sinteza glicoproteinelor ~i a
109
mucopolizaharidelor. Retinil fosfatul este esential pentru sinteza unor glicoproteine cu rolin reglarea cre~terii celulare ~i a secretiei de mucus.
Retinalul este implicat in procesul vederii. EI este un componental pigmentuluivizual numit rodopsina prezent in celulele cu bastona~e din retinaii care este responsabilde vederea la lumina slaba. In tesutul epitelial retinian all·trans·retinolul este izomerizatla cis-retinol care este oxidat la I I-cis-retinaldehida.
II~12
CH3
t111 -cis-retinalAU-trans-retinal
C/; "Ho
ll-cis-retinalul reacfioneaza cu Un rest de lizini din proteina numitli opsinidin celulele cu conuri ~ibastona~e formand rodopsina (FigA.8).
AU-trans-retinal ~ t111-cis-retinal
impuls nervos
Opsina
Rodopsina
FigA.8. Rolul vitaminei A in procesul vederii
Absorbtia de lumina este insotita de modificarea conformationaJa a opsinei ~ischimbarea izomerului II-cis in all-trans retinal cu afinitate mica pentru opsina.
Aceasta reactie este insotita de 0 modificare a canalelor de calciu din membranacelulelor cu conuri. Influxul ionilor de ca1ciu, transmite un impuls nervos, permitandperceperea Iuminii de catre creier.
j3-carotenul este antioxidant, avand rol in protejarea tesuturilor de actiunearadicalilor Iiberi peroxidici (R-OO"). l3-carotenul actioneaza ca antioxidant la presiunimici ale oxigenului, actiunea sa fiind completata de vitamina E care este antioxidant laconcentratii mari ale O2•
Lipsa vitaminei A determina deficiente in vederea noctuma, keratinizareatesuturilor epiteliale, scaderea secretiei mucoaselor, xeroftalmia, (uscarea conjunctivei ~icomeei).
4.3.2.Vitaminele KVitaminele K se afla in vegetale. Se sintetizeaza in intestin.Structura. Sunt derivati substituiti ai naftochinonei.Vitaminele K difera dupa natura lui R.Menadiona (vitamina K3) (R=H). Nu este compus natural.
no
~OCH3~ I I R
oVitamin a K (structura generalii)
Menachinona (vitamina K1):CH3I
R= -fCH2CH=C-CH2)n H n= 6,7sau9FiIochinona (vitamina Kt) este forma prezenta in plante:
Absorbtia vitaminei K, are loc in prezenta sarurilor biliare, in forma dechilomicroni. Menadiona fiind solubila in apa se absoarbe direct.
Functiile vitaminei K
Functiile vitaminei K sunt strict corelate cu coagularea sangelui: vitamina K esteimplicata in mentinerea la valori normale a factorilor de coagulare inactivi: II, VII, IX ~i
X. Mai mult vitamina K este cofactor in procesul de carboxilare in pozitia y a resturilor de
acid glutamic din unele proteine tisulare (FigA.9). _Protrombina contine 10 rezidii de Glu care dupa y-carboxilare permit chelarea
Ca2+ formand complexe protetna _Ca1+ -fosfolipide membranare din plachetelesanguine care activeaza transformarea protrombinei in trombina.
Lipsa vitaminei K poate fi determinata de malabsorbtie, sterilizareaintestinului prin tratament prelungit cu antibiotice ~i duce la hemoragii prin insuficientasintezei factorilor plasmatici ai coaguliirii.
COO· O·OC COO'I " /CH2 CHI ICH2 O' CO CH2I 2' 2 I
Protrombinii-NH-CH-CO- / ,\protrombma-NH-CH-CO-
c¢c:CH, 0).0 CH,~ I # ~ I IR R
OH 0FigA.9. Rolul vitaminei Kin carboxilarea resturilor de acid glutamic din protrombina.
4.3.3.Vitaminele E (tocoferoli)Vitaminele E (tocoferoIii) se afla in cantitati mari in alimente.Structura. Exista mai multi compu~i inruditi care difera prin numarul ~i pozitia
gruparilor metil fixate pe compusul de baza numita tocol. Compusul cel mai activ
biologic este a-tocoferolul (5, 7, 8 trimetil-tocol).
III
Absorbtia. Este transportat in sange de ditre chilomicroni. Este depozitat intesutul adipos.
Rolul biochimic. Functioneaza ca antioxidant prevenind formarea radicalilorliberi in membrane Ie celulare ale tesuturilor expuse la presiuni mari ale O2 cum sunteritrocitele ~i membranele aparatului respirator. Vitamina E este consideratii prima liniede apiirare impotriva peroxidiirii acizilor gra§i polinesaturati.
Mecanismul de actiune:
-CH=CH-CH2-CH-:CH- ~ -CH=CH-~H-CH=CH-acid gras polinesaturat radical al aciduluigras
~+02
-CH=CH-yH3-CH=CH- f ~-CH=CH-yH3-:H=CH-O-OH . acid gras 0-0
peroxid lipidic ~adlc~1al radical peroxil
aCldululgras Jc:' Tocofierol-OH
- (forma fenolica)
-CH=CH-CH3-CH=CH- Tocoferol-O'IO-OH
peroxid lipidic
Actiunea vitaminei E este sinergicii cu actiunea seleniului (Se). Seleniu se aflii incentrul activ al glutation peroxidazei care fumizeazii a 2-a linie de apiirare impotrivaperoxidiirii.
R-OOH +peroxidlipidic
2 G-SH glutation peroxidaza
glutation (Se) •.reclus
G-S-S-G + ~O + R-OHglutation
oxidat
Seleniul este necesar pentru functionarea normalii a pancreasului, deci pentru 0digestie normalii ~i 0 absorbtie normalii de lipide ~i de vit. E. Vitamina E reduce Sefavorizand mentinerea Iui intr-o formii activii.
Metabolizare. Timpul de injumatatire al PTH circulant este scurt. Degradarea seface in tesuturi periferice, in special in ficat.
Roluri fiziologice ale PTH.Prin interactia cu un receptor membranar PTH cre~te concentratia AMPc
intracelular. Are actiune hipercalcemianta stimuland eliberarea calciului ~i a ionilorfosfat din oase.
La nivel renal cre~te reabsorbtia calciului pana aproape de 100% ~i inhibiireabsorbtia ionilor fosfat (actiune fosfaturica). Efectele osoase ~i renale cresc calcemialara 0 cre~tere echivalenta a concentratiei fosfatului.
La nivel intestinal, PTH favorizeaza absorbtia calciului printr-un mecanismindirect. Favorizeaza transformarea 25-hidroxi-D3 inactiva in 1,25-dihidroxi-03 activaprin activarea la.-hidroxilazei renale.
2.Calcitonina este produsa de ce1ulele C adiacente celulelor foliculare aletiroidei.
Structura ~i biosintezaCalcitonina este produsa sub forma de pre-pro-hormon, peptid cu 32 aminoacizi.
Intre resturile aminoacidice I ~i 7 prezinta 0 punte disulfurica.Reglarea secretieiSecretia de calcitonina depinde de concentratia plasmatica a calciului ionizat.
Concentratia tisulara a calcitoninei sufera variatii circadiene.Secretia de calcitonina este stimulata de calciu sau gastrina. Nu este supusa unui
control hipotalamic.Roluri fiziologiceCalcitonina este hormon hipocalcemiant ~i hipofosfatemiant.
a.La nivelul tesutului osos, inhiba resorbtia osoasa.b.La nivel renal, mare~te secretia urinara de calciu, fosfati, sodiu ~ipotasiu.3.Calcitriolul (1,25-dihidroxi-D3 sau 1,25-dihidroxi-colecalciferol)Structura ~i biosinteza.Termenul de calciferoli se refera la doi steroli:
Colecalciferol (vitamina D3), forma vitaminei D care se afla in tesuturi animale,ulei de pe~te, lapte;
Ergocalciferol (vitamin a D2), forma vitaminei D care se aflain plante, cereale,drojdii.
Activitatea biologica a vitaminei D provenita din alimente, in organismul uman,este rezultatul combinarii efecte10r derivatilor hidroxilati ai vitaminei O2 ~i 03
Vitamina D3 (colecalciferolul) se pro cur din alimente sau se sintetizeaza inpiele din 7-dehidrocolesterol, sub actiunea radiatiilor ultraviolete. Principalele etape aleobtinerii colecalciferolului ~i ale transformarii acestuia in derivatii sai biologic activi, suntprezentate in Fig.I7 .22. Transformarea 7-dehidrocolesterolului in colecalciferol se face inpiele printr-o reactie neenzimatica, sub actiunea radiatiilor ultraviolete. Are locdeschiderea ciclului B prin ruperea legaturii dintre atomii de carbon 9 ~i·lo.
Transformarea colecalciferolul in 25-hidroxi-colecalciferol cu activitatebiologica slaba se face la nivelul ficatului sub influenta 25-hidroxilazei, 0 enzimamitocondriala care necesita prezenta O2 ~iNAD(P)H + H+.
511
CH,
Alimente
(untura de peste, ticat,lapte, gilbenus de ou)
+
HO'CH,
Colecalciferol (Vitamina 03)
1(01,NADH+ H)
Ficat
CH,Cft, .
HO'
7-0ehidrocolesterol
(Provitamina 03)
hv ~ In pieleCH,
HO'
HO- ......- 'OH
1,25-0ihidroxicolecalciferol
Transportul coleca1ciferolului la ficat, ca ~i transportul 25-hidroxicoleca1ciferolului (forma circulanta sanguina a vitaminei D3) de la ficat la rinichi, esterealizat de 0 proteina transportoare specificli.
CH,
HO'
Fig.17.22 Biosinteza vitaminei DJ ~ia derivatilor slii biologic activi.
Transformarea 25-hidroxi-colecalciferolului, sub actiunea catalitica a I-ahidroxilazei in 1,25- dihidroxi-colecalciferol, forma cu cea mai mare activitate biologica,considerata ca un adevarat hormon cu rol in reglarea metabolismului calciului are loc lanivel renal.
Transformarea 25-hidroxi-colecalciferoluh,li, in 24, 25- dihidroxi-colecalciferol,forma biologic inactivli, care nu influenteaza metabolismul calciului, are loc la nivelrenal.
512
Metabolizarea. Timpul de injumaHitire all, 2S-dihidroxi-colecalciferolului estede 3 ore. Este inactivat in rinichi prin hidroxilari suplimentare in pozitiile 23, 24, 26 lametaboliti inactivi. Se elimina prin bila.
Reglarea secretiei. Prin mecanism feed-back, produsul final 1, 2S-dihidroxicolecalciferol, inhiba propria sa formare. Scaderea concentratiei sanguine a Ca2+
determina cre~terea secretiei de parathormon care prin activarea l-a-hidroxilazeifavorizeaza sinteza de calcitriol (1,25-dihidroxi-colecalciferol). PTH scade activitatea24-hidroxilazei.
Roluri fiziologice.La nivel intestinal, cre~te absorbtia calciului ~i a fosfatului. Actioneaza
asemanator hormonilor steroizi la nivel nuclear, prin stimularea biosintezei unei proteineactivatoare a pompei transportoare de calciu.
La nivel osos, favorizeaza mobilizarea calciului, actiune opusa calcitoninei careinhiba eliberarea calciului probabil prin cre~terea glicoziIarii diferitelor glicoproteine dintesuturile calcifiate.
17.7.Hormoni produ~i de glandele suprarenale
Glandele suprarenale (adrenale) sunt alcatuite din doua regiuni: regiunea corticaIa(90%) care produce corticosteroizi ~i regiunea medulara (10%) care elaboreazacatecolamine.
CortizolAndrogeni
J Cortex 80-90 %
Medulara 10-20 %
17.7.1.Hormonii medulosuprarenalieniMedulara care este de origina nervoasa elaboreaza: adrenalina, noradrenalina,
dopamina.Biosinteza ~i structuraCatecolaminele se obtin din tirozina rezultata din degradarea proteinelor endo
sau exogenesau obtinuta prin hidroxilarea fenilalaninei (aminoacid esential).Transformarea tirozinei in adrenalina are loc in patru etape (Fig. I? .23).Tirozin hidroxilaza, ce catalizeaza transformarea tirozinei in dihidroxi
fenilalanina (DOPA), este enzima reglatoare a sintezei catecolaminelor.Transformarea noradrenalinei in adrenalina are loe numai iil celulele cromafine
din medulara ~i este catalizata de 0 metil-transferaza specifici controlata pozitiv decortizol.
