Universitatea de medicină și farmacie “Carol Davila”
București
Herpes Zoster și nevralgia post-zosteriană - corelație între
aspectul neuroelectrofiziologic și eficacitatea tratamentului în prevenirea și controlul simptomatologiei acestora
REZUMAT TEZĂ
Doctorand Ion-Dumitrescu Ioana Maria (căs. Cojocaru)
1
Cuprins..........................................................................................................................................2 Partea generală
Introducere – stadiul actual al cunoașterii.....................................................................3 Epidemiologie....................................................................................................................3 Incidența............................................................................................................................4
Factori de risc....................................................................................................................4 Manifestări clinice.............................................................................................................5 Complicații.........................................................................................................................6 Diagnosticul herpesului zoster.........................................................................................7 Diagnosticul Diferențial....................................................................................................8 Profilaxia............................................................................................................................8 Tratament..........................................................................................................................9
Partea specială - Contribuția personală. Termografia......................................................................................................................11
Aplicațiile termografiei în afecțiuni ale țesutului cutanat……………………12
DLQI (Index dermatologic de calitate a vieții)..............................................................12 VAS (scala analog vizuală)..............................................................................................12 Conductivitatea electrică a pielii.....................................................................................12 Material si metodă............................................................................................................13 Obiective............................................................................................................................13 Descrierea lotului………………………………………………………………………..14 Obiectivele analizei statistice...........................................................................................17 Context și metode statistice folosite................................................................................18 Analiza descriptivă a parametrilor măsurați per tratament antiviral……………....19
Comparații între grupuri independente.............................................................20 Comparații între grupuri pereche.......................................................................21
Analiza descriptivă a parametrilor măsurați în funcție de complicațiile post herpes Zoster…………………………………………………………………………………………….22
Comparații între grupuri independente.............................................................24 Comparații între grupuri pereche……………………………………………..25
Corelații.............................................................................................................................26 Modele de regresie pentru predicția complicațiilor post herpes Zoster......................29 Concluziile analizei statistice...........................................................................................32
Discuții …………………………………………………………………………………………..33 Concluzii………………………………………………………………………………………....36 Concluzii finale……………………………………………………………………………….…38 Bibliografie ……………………………………………………………………………………...38
2
Partea generală Introducere – stadiul actual al cunoașterii.
Virusul varicelo-zosterian (VVZ) este agentul cauzator al varicelei (ce reprezintă primo-infecția) și al herpesului zoster (HZ) denumit și zona zoster . VZV este un virus ADN dublu catenar, aparținând genului Varicelavirus, subfamilia Alphaherpesvirinae, familiei Herpesviridae, alături de virusul herpes simplex. Ceea ce caracterizează acest grup sunt următoarele: latența, neurotropismul și infecțiile recurente. VZV este un virus exclusiv uman. Este răspândit la nivel mondial și este extrem de contagios. În anul 1943 Helmut Ruska a descoperit că particulele virale izolate de la nivelul leziunilor de varicelă și cele izolate de la nivelul leziunilor de herpes zoster aveau morfologie identică (Ruska, 1943).
Varicela reprezintă primo-infecția și este o boală preponderent a copilăriei, caracterizată prin febră și o erupție formată din vezicule, intens pruriginoasă, ce afectează intâi fața, apoi trunchiul; este aproape întotdeauna simptomatică. Infectarea se realizează fie prin contactul direct cu o leziune cutanată (din varicelă sau herpes zoster), fie pe cale aerogenă (prin picături de secreție). Varicela are în general o evoluție benignă, cu apariție de noi leziuni pe parcursul a mai multor zile (până la 6 valuri eruptive la interval de 1 - 2 zile), astfel încât pacientul prezintă un apect polimorf al erupției, caracterizat prin prezența de papule, vezicule si cruste.
După infecția inițială, virusul rămâne cantonat la nivelul nervilor cranieni și în ganglionii rădăcinilor dorsale ale nervilor spinali, de unde, în decurs de ani, se poate reactiva, ducând la apariția herpesului zoster. Herpesul zoster reprezintă o erupție dureroasă, formată din vezicule pe fond eritematos, distribuită unilateral, de obicei la nivelul unui dermatom sau dermatoame adiacente, ce se poate complica cu durere cronică severă (nevralgia postzosteriana).
Epidemiologie
Herpes Zoster sau Zona Zoster reprezintă reactivarea virusului varicelo-zosterian (ce cauzează varicela ca primo infecție), ce ramâne dormand in ganglionii senzitivi.
Virusul varicelo-zosterian aparține genului Varicelavirus, subfamilia Alphaherpesvirinae, familiei Herpesviridae. Virionul VZV este alcătuit dintr-o nucleocapsidă ce înconjoară un nucleu ce conține genomul ADN dublu catenar liniar; o proteină tegumentară separă capsida, ce prezintă simetrie icosaedrică, de anvelopă (ce prezintă două straturi – stratul intern, proteic cu o structura granular amorfă și un strat lipidic, situat la exterior). Dimensiunea vironului este cuprinsă între 180 si 200 nm, caracteristică pentru toata familia Herpesviridae.
Replicarea VVZ este dependentă de celulă, iar virusul nu este eliberat în cultura celulară în nicio fază a replicării.
VVZ este foarte sensibil la temperatură, inactivarea apărând între 56 și 60 grade Celsius și devine inactiv în cazul distrugerii anvelopei virionului. Liofilizarea reprezintă cea mai bună metodă de conservare a infectivității VVZ și este folosită pentru producerea de vaccin viu atenuat împotriva varicelei. VVZ este înalt specific omului.
3
Incidența
VVZ este distribuit la nivel mondial, dar epidemiile anuale apar predominant în zonele cu climă temperată, cel mai frecvent iarna și primăvara. Cazurile de herpes zoster reprezintă sursa de infecție pentru contacții direcți, cauzând varicelă. De aici virusul se transmite rapid către alte gazde susceptibile, datorită transmiterii prin picături infectate de secreție nazo-faringiană, transmise pe cale aeriană. Varicela este o boală relativ rară în zonele tropicale. În zonele temperate, primo-infecția survine de obicei în primii 10 ani de viață. Având în vedere rata ridicată de infectivitate (aproape toți copiii sunt infectați), incidența anuală a varicelei este egală cu rata nașterii. Episoadele multiple de varicelă sunt rare.
Herpes Zoster apare doar la indivizii ce au prezentat anterior un episod de varicelă. Herpesul zoster nu apare în epidemii, ceea ce sugerează că boala este declanșată de reactivarea virusului latent, mai degrabă decât de o reinfectare cu VVZ. Într-un studiu efectuat în anul 2014, incidența în populația generală a herpesului zoster a fost de 10,9/1000 persoane pe an, aceasta fiind semnificativ mai mare pentru femei decât pentru bărbați, iar incidența durerii post herpes zoster nu a prezentat diferențe legate de sex. Incidența crește cu vârsta.
Incidența infecției cu VVZ este mai crescută la pacienții cu infecție HIV+, în stadiul SIDA (sindromul imunodeficienței dobândite), decât la indivizii de aceeași vârstă, și de 50-100 de ori mai mare la copiii cu leucemie decât în grupul de control. Prevalența herpesului zoster la recipienții de transplant de celule stem hematopoietice este de 30-53%.
Factori de risc
Epidemiologia herpesului zoster este influențată de factori individuali: vârsta, traumatismele, neoplasmele, bolile autoimune, bolile cronice pulmonare sau renale, medicația imunosupresoare, stresul psihologic, rasa caucaziană, expunerea la arsenic, radiațiile sau stresul psihic, persoanele imunocompromise (primitorii grefoanelor, pacienții în tratament cu medicamente imunomodulatoare și pacienții HIV pozitivi). Vârsta este cel mai important factor de risc. Este estimat că aproximativ 50% din persoanele ce ajung la vârsta de 85 de ani vor dezvolta un episod de herpes zoster. O creștere importantă a incidenței herpesului zoster a fost observată după vârsta de 50 de ani. În plus, riscul apariției nevralgiei postherpetice crește cu vârsta. Nevralgia postzosteriană este întalnită la 18% dintre pacienții cu herpes zoster, dar la persoanele peste 79 de ani, incidența este de peste 33%.
Reactivarea VVZ pare să fie influențată de imunosenescența produsă de înaintarea în vârstă, imunodepresia cauzată de diferite afecțiuni sau imunosupresia iatrogenă. Femeile sunt mai susceptibile, mai frecventă la rasa albă. Aproximtiv 4% din persoanele infectate vor prezenta și un al doilea episod de herpes zoster, acest fiind mai frecvent la gazdele imunocompromise.
Un risc crescut de apariție al Herpes Zoster este la pacienții diagnosticați cu boli autoimune (cum ar fi artrita reumatoidă, boli inflamatorii intestinale, etc), datorat terapiilor imunosupresoare (glucocorticoizii, inhibitorii de alpha-TNF). Pacienții aflați în tratament cu anti-TNF-α nu au
4
prezentat un risc mai mare decât cei tratați cu medicamente non-biologice. Același studiu sugerează un risc crescut pentru pacienții aflați în tratament cu prednison în doze >10 mg/kgc/zi.
Incidența herpesului zoster în rândul populației pediatrice după introducerea vaccinării antivaricelă a crescut semnificativ.
Mortalitatea asociată herpesului zoster nu este semnificativă. Totuși, rata mortalității crește cu vârsta, în special la cei >75 de ani, ce au asociate comorbidități și prezintă riscul pierderii independenței în caz de spitalizare sau un declin al funcțiilor vitale. Manifestări clinice:
Manifestarea clinică frecventă a herpesului zoster este reprezentată de erupție (eritem pe suprafața căruia apar vezicule grupate în buchete) și nevrită. Aceste manifestări clinice se pot împărți în trei faze: 1) faza pre-eruptivă (nevralgia preherpetică), caracterizată prin durere, prurit, senzație de arsură sau parestezie la nivelul unuia sau mai multor dermatoame.
2) faza acută eruptivă este caracterizată de prezența plăcilor eritematoase, uneori indurate, acoperite de vezicule grupate în buchete, localizate în aria de distribuție de obicei a unui singur dermatom și limfadenopatie regională; la debut erupția are aspect de papule eritematoase, ce prezintă evoluție rapidă către vezicule grupate sau bule; în decurs de câteva zile (3-4 zile), aceste vezicule devin pustuloase sau hemoragice. Leziunile formează crusta în 7 – 10 zile, moment în care nu mai sunt considerate contagioase. Unii pacienți prezintă durere neacompaniată de leziuni herpetice (zoster “sine herpete”).
3) faza cronică (nevralgia postherpetică) este caracterizată de durere persistentă sau recurentă, cu o durată mai mare de 30 de zile după infecția acută. Durerea este de obicei distribuită la nivelul dermatomului afectat inițial. Durerea poate fi severă și invalidantă; poate persista săptămâni, luni sau ani (frecvent la pacienții >60 de ani). Nevralgia postzosteriană este întâlnită mai frecvent după zosterul de la nivel oftalmic. Sechele mai puțin frecvente post herpes zoster sunt hiperestezia, hipoestezia sau anestezia.
Cele mai frecvente dermatoame afectate sunt T5 – T12; între 14 si 20% dintre pacienți au leziuni la nivelul ariilor de distribuție ale nervilor cranieni, iar afectarea dermatoamele lombo-sacrate L1–L2 apare la 16 % dintre pacienți. Ramura facială a nervului trigemen este cea mai frecvent intersată atunci când apare un herpes la nivelul feței.
Zosterul recurent este neobișnuit la gazdele imucompetente, indiferent de statusul vaccinal. Acest risc scăzut ar trebui să atragă atenția asupra nevoii de temporizare a vaccinării antiherpes zoster la pacienții ce au prezentat această boală. Recurențele sunt frecvente la pacienții imunocompromiși. La pacienții HIV pozitiv, rata de apariție a recurenței herpesului zoster nu a scăzut semnificativ după introducerea terapiei antiretrovirale, dar acești pacienți dezvoltă frecvent complicații, în mod special nevralgie postzosteriană, în ciuda vârstei tinere.
Atunci când în afara dermatomului afectat și a celor adiacente, apar mai mult de 20 de vezicule, vorbim despre herpes zoster diseminat.
Au fost raportate episoade de herpes zoster sever, manifestate ca sindrom sepsis-like sau cu afectarea sistemului nervos central, fără a avea asociată erupție la nivel cutanat .
5
Complicații
Cele mai frecvente comlicații, la pacienții imunocompetenți, ce apar după un episod de herpes zoster (HZ) sunt: nevralgia postzosteriană, herpesul zoster oftalmic, necroza acută a retinei, sindromul Ramsay – Hunt, meningita aseptică, neuropatia motorie periferică, mielita, paralizia facială, encefalita, sindromul Guillain-Barré, infecțiile bacteriene.
Nevralgia post-zosteriană (NPZ) reprezintă cea mai frecventă complicație a herpesului zoster. Incidența NPZ a fost raportată ca fiind între 10 si 34% în funcție de definiția acceptată; dacă o definim ca fiind durerea ce persistă peste 3 luni de la apariția erupției, atunci incidența este între 10 si 20%. Calitatea vieții pacienților ce prezintă NPZ este scazută nu doar datorită durerii ci și datorită comorbidităților ca: oboseala, insomnia și activitațile sociale reduse. NPZ scade semnificativ calitatea vieții pacienților. Tratamentul farmacologic include folosirea de antidepresive triciclice (ADT), anticonvulsivante, opioide, tramadol, lidocaină topic, capsaicină topic, iar tratamentul intervențional presupune blocuri nervoase și stimularea măduvei spinării.
Herpesul zoster oftalmic. Este asociat reactivării VVZ de la nivelul ganglionului trigeminal și ramurei oftalmice a nervului trigemen. Complicațiile neurologice și oftalmologice sunt o complicație a reactivării per se și sunt cele mai frecvente. Alte complicații ca pleoapa cicatriceală sau pierderea totală a pleoapei, ptoza paralitică, conjunctivita, episclerita, sclerita, keratita neurotrofică sau infecțioasă, iridociclita, retinita hemoragică, necroza acută a retinei, choroidita, neurita retrobulbară, atrofia nervului optic, sindromul apexului orbital, oftalmia simpatică; toate aceste complicații pot conduce la orbire.
Necroza retiniană acuta (NRA). Este adesea cauzată de VVZ. La gazdele imunocompetente se prezintă ca iridociclită acută, inflamația corpului vitros, retinită necrozantă, vasculită ocluzivă retiniană cu pierderea rapidă a vederii și eventual desprindere de retină. Pacienții acuză adesea vedere incețoșată și durere; poate interesa și ochiul contralateral în aproximativ 33 până la 59% din cazuri.
Afectarea aparatului cardiovascular. Frecvența evenimentelor cardiovasculare este crescută în prima săptămână după diagnosticul herpesului zoster. În prima săptămână după diagnostic riscul de apariție al infarctului miocardic crește de 1,7 ori, iar cel al accidentlui vascular cerebral ischemic crește de 2,4 ori, scăzând trepatat în urmatoarele 6 luni.
Sindromul Ramsey-Hunt. Reprezintă cea mai importantă complicație a herpesului zoster otic, descris caracteristic ca paralizie facială ipsilaterală, durere severă la nivelul urechii și erupție papulo-veziculoasă la nivelul canalului auditiv extern și pavilionului urechii. Acest sindrom este frecvent însoțit de simptome vestibule-cohleare ca vertij, pierderea auzului și tinitus, alterarea gustului și lăcrimarea. Herpesul zoster otic ce prezintă afectarea nervilor cranieni VII sau VIII asociază manifestări clinice diferite: pareza facială ipsilaterală, pierderea auzului și vertij. Cei mai mulți pacienți care prezintă vertij,asociază și pierderea auzului, iar pacienții fără pierderea auzului nu prezintă vertij. Leziunile de la nivelul limbii indică afectarea nervului cranian VII și asociază pierderea gustului. Reactivarea VVZ poate cauza paralizie facială periferică și în absența erupției, condiție denumită herpes zoster „sine herpete”.
6
Alte complicații neurologice sunt reprezentate de: Neuropatia periferică motorie (NPM), Encefalita, Meningita aseptică, Mielita, Complicațiile dentare, Pancreatita acută, Sindromul Guillan- Barré.
Vasculopatia. Infecțiile sunt cauze rare dar importante pentru apariția accidentului vascular cerebral; VVZ este recunoscut ca factor declanșator pentru accidentul vascular cerebral ischemic.
Vasculoptia multifocală cu infectarea arterei temporale și arterita cu celule gigante (ACG). Vasculopatia multifocală datorată VVZ cu infectarea arterei temporale poate prezenta toate simptomele clinice și modificările paraclinice întâlnite in ACG.
Disecția arterială și dolicoectazia. VVZ a fost asociat și cu dolicoectazia vaselor cerebrale, prezentând multiple infarcte de dimensiuni mici. Deși VVZ afectează în principal tunica medie cu fragmentarea membranei elastice interne, ectazia arterială și anevrismele însoțite de hemoragie subarahnoidiană și intracerebrala sunt relativ rare.
Neuropatia la nivel cranian post herpes zoster. Se presupune că aceasta ar fi secundară apariției infarctelor microvasculare datorate vasculopatiei de la acest nivel.
Tromboza de sinus venos post herpes zoster asociază senzația de febra, cefalee, greață, vărsături și fotofobie. Toate cazurile citate în literatură au prezentat îmbunătățirea stării clinice după tratament intravenos cu aciclovir.
Infarcte la nivelul măduvei spinării datorate VVZ au fost diagnosticate pe baza mielopatiei acute asociate cu erupție (herpes zoster) sau în cazul mielopatiei acute fără erupție.
Boala trombotică periferică a fost raportată frecvent în literatură. Reactivarea VVZ poate duce la infectarea vaselor de la nivelul dermatomului afectat.
VVZ aparține virusurilor cu tropism cardiac, deși frecvența complicațiilor cardiace este scăzută. Miocardita sau miopericardita sunt rare în timpul unui episod de varicela și sporadice în herpes zoster.
Diagnosticul herpesului zoster
Diagnosticul infecției cu VVZ este în general clinic, bazat pe prezența erupției papulo-eritemato-veziculare diseminate caracteristice varicelei sau restrânsă la nivelul unui dermatom, asociată durerii neuropate din herpes zoster. Metode suplimentare de diagnostic sunt necesare în cazul pacienților imunocompromiși cu erupție atipică, herpes zoster „sine herpete”.
Metode virusologice de diagnostic detectează prezența VVZ sau a ADN-ului viral la nivelul probelor biologice. Pentru eficacitate maximă, terapia antivirală trebuie începută cât mai rapid după debutul varicelei sau al herpesului zoster, de aceea este nevoie de metode sensibile, specifice și rapide de identificare. Dintre metodele virusologice amintim imunofluorescența directă și indirectă, citodiagnosticul Tzanck, cultura celulară, microscopia electronică, replicarea in vitro, PCR.
La examenul dermatoscopic leziunile de herpes zoster prezintă un aspect nespecific, caracterizat de zone eritematoase și vasodilatație.
7
Microscopia confocală poate fi utilă în diagnosticului herpesului zoster datorită capacității de a pune diagnosticul în faza eritema-edematoasă, înaintea detecției clinice a veziculelor.
Cultura celulară pentru izolarea virusului varicelo-zosterian este utilă, dar este o metodă rar utilizată datorită timpului îndelungat (până la 2 săptămâni) pentru detectarea transformările citopatice. Efectul citopatic produs de VVZ este asemănător cu cel produs de virusul citomegalic, de aceea identitatea virusului izolat trebuie confirmată prin colorare cu antiser specific.
Testele serologice pentru diagnosticul primo-infecției cu VVZ necesită teste pentru faza acută sau cronică. Prezența anticorpilor de tip IgG se corelează atât cu un istoric de varicelă, cât și cu protecția față de o noua infecție. Sunt mai utile decât în infecția cu virusurile herpes simplex 1 sau 2; pot apărea reacții de cross-linkare. Cea mai eficientă metodă de diagnostic este FAMA (fluorescent antibody to membrane antibody); se corelează cu susceptibilitatea de a dezvolta varicelă și protecția față de VVZ; are specificitate și sensibilitate bună. Această metodă nu este frecvent folosită datorită dificultății de interpretare. Mai puțin sensibilă decât FAMA, este considerată metoda ELISA (Enzyme Linked Immunosorbet Assay, se bazeazăope reacția anticorp - antigen), cu specificitate comparabilă. Tehnica ELISA poate fi folosită ca metodă de screening pentru personalul sanitar.
Metodele serologice au o importanță limitată pentru diagnosticarea varicelei sau herpesului zoster în faza acută, deoarece este nevoie de o confirmare rapidă.
Examenul histopatologic declează leziuni identice cu cele prezente în varicelă sau cele determinate de virusul herpes simplex. Apare necroza epidermului, o veziculă cu plafon subțire, celule epiteliale multinucleate, inflamație perivasculară intensă și chiar vasculită la nivelul dermului.
DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL
Cel mai important diagnostic diferențial este erupția întâlnită în herpesul simplex zosteiform, ce poate fi diagnosticat doar prin identificarea virusului, sau atunci când sunt suspectate episoade repetate. Herpesul zoster prezintă leziuni în multiple stadii de dezvoltare și are aspect hemoragic, prezintă neuropatia prodromală, erupția la nivelul unui dermatom și absența unui istoric de erupție la același nivel. Atunci când pacientul are un istoric de erupție la același nivel, atunci trebuie luat în considerare herpesul simplex.
Virusul Coxackie se prezintă uneori sub forma unei erupții zosteiforme, dar este rar intâlnită această formă.
În diagnosticul diferențial al herpsului zoster intră și erizipelul bulos, eczema herpeticum, dermatoze buloase autoimune și alte dermatoze zosteiforme, cum ar fi dermatita de contact.
Eczema herpeticum reprezintă o complicație a infecției cu virusul herpes simplex la pacienții cu dermatită atopică, boală Darrier, boală Hailey-Hailey. Se caracterizează prin durere la nivel cutanat și o erupție veziculară la nivelul pielii secundară infecției. Profilaxia
Transmiterea VVZ la persoanele susceptibile este greu de prevenit datorită contagiozitații ce este prezentă cu 24-48 de ore înaintea apariției semnelor clinice.
8
Profilaxia post-expunere împotriva infecției inițiale cu VVZ Profilaxia postexpunere presupune administrarea vaccinului viu atenuat antivaricelă sau
adminitrarea de imunoglobuline specifice antivaricelă; tipul de profilaxie depinde de gazdă. Imunizarea activă cu vaccinul anti-varicelă la 3-5 zile de la expunere este asociată cu
prevenirea infecției, sau cu diminuarea severității la persoanele ce dezvoltă boala. Pacienții cu imunitate alterată, ce nu pot fi vaccinați, pot beneficia de pe urma imunizării
pasive cu imunoglobuline IgG anti VVZ. VariZIG este o imunoglobulină purificată umană de VVZ, preparată din plasmă cu conținut
ridicat de anticorpi antivaricelă (IgG). În timpul procesului de preparare, VariZIG este filtrat și inactivat pentru a scădea posibilitatea transmiterii a alte virusuri (HIV, virusurile hepatice).
IVIG (imunoglobulina intravenoasa) conține titruri de anticorpi antivaricelă ce variază de la un lot la altul. Doza recomandată pentru profilaxia varicelei este de 400 mg/kgc, administrare unică.
Profilaxia cu aciclovir nu este recomandată copiilor si adulților sănătoși; este preferată profilaxia prin vaccinare.
Un vaccin pentru prevenția herpesului zoster, Zostavax, cu un conținut antigenic ridicat (>19 400 unități formatoare de plaje) este disponibil din anul 2006. Este un vaccin viu atenuat (Oka/ tulpina Merck), ce s-a dovedit sigur și bine tolerat: în afara unor reacții la locul de injectare, nu au fost raportate efecte adverse semnificative. Se efectuează o singură doză, iar rapelurile nu sunt necesare.
În Romania, Zostavax este indicat persoanelor de >50 de ani. În statele Unite ale Americii utilizarea Zostavax a fost aprobată la persoanele peste 60 de ani de către ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices).
Un nou vaccin este testat, nefiind încă disponibil pe piață. Vaccinul conține glicoproteina E (VVZ) combinată cu AS01B , un adjuvant. Eficacitatea acestui vaccin a fost studiată, denumit HZ/su, a fost evaluat în cadrul unui studiu randomizat controlat, ce a înrolat 15411 pacienți cu vârsta de peste 50 de ani, ce au primit vaccinul sau placebo, în săptămâna 0 și la 2 luni. Pe o perioadă de urmărire de 3 ani, herpesul zoster a fost identificat la 6 subiecți din grupul vaccinat și la aproximativ 210 din grupul placebo. Tratamentul
Obiectivele importante ale terapiei antivirale sunt: reducerea severității și duratei durerii asociate nevritei acute, vindecarea mai rapidă a leziunilor cutanate, prevenirea formării de noi leziuni, prevenirea nevralgiei postzosteriene, scăderea replicării virale și prevenirea cicatricilor inestetice.
Agenții terapeutici folosiți în episoadele acute de herpes zoster sunt aciclovir, valaciclovir si famciclovir. Aceștia inhibă selectiv replicarea VZV. Acești analogi nucleozidici au înlocuit vidarabina și IFN – α, care au fost primii agenți antivirali folosiți în tratamentul varicelei sau herpesului zoster la pacienții imunocompromiși. Aciclovirul, în forma sa inactivă, pătrunde în celula infectată de către VZV, unde sub acțiunea timidin kinazei virale va suferi o primă fosforilare
9
la forma sa activă, ciclovir trifosfat. Sub aceasa formă inhibă ADN polimeraza virală. Concentrațiile uzuale necesare pentru inhibarea VZV sunt cuprinse între 0,1 si 0,2 mg/ml.
Nu există o părere comună legată de prevenirea NPZ prin tratament antiviral, datorită rezultatelor contradictorii obținute în diferite studii.
S-a demonstrat că administrarea de aciclovir la 48-72 de ore de la debutul erupției, aduce un beneficiu clinic în tratamentul nevritei acute și în prevenirea NPZ.
Unul dintre cei mai importanți inhibitori ai replicăriii virale, brivudina, bromovinil–deoxiuridina, este un inhibitor al ADN polimerazei virale. Se administrează 125 mg/zi, doza unica, per os, cu o durată a tratamentului de 1 săptămână. În administrarea per os are o biodisponibilitate de aproximativ 30%.
Apariția de tulpini rezistente de VVZ este rară, dar a fost raportată la pacienții sever imunocompromiși, în mod special la cei cu SIDA ce prezintă reactivare cronică a VVZ, neredobândind imunitatea mediată celular față de VVZ.
Foscarnetul și IFN-α reprezintă alternative de tratament la pacienții cu risc crescut și reprezintă medicație de rezervă pentru tulpinile de VVZ rezistente la aciclovir. Foscarnetul se administrează intravenos; este un inhibitor direct al ADN polimerazei virale. Doza recomandată este de 40 mg/kg de două ori pe zi.
Ganciclovirul are o eficiență comparabilă cu cea a aciclovirului, dar prezintă toxicitate crecută (1). Inhibă replicarea virală in vitro pentru herpes simplex, VVZ, virusul Epstein-Barr. Există sub formă de capsule a 200 mg sau valganciclovir fiole cu pulbere liofilizată 500 mg/10 ml.
Terapia antivirală este recomandată pacienților cu vârsta mai mare de 50 de ani, ce prezintă un episod de herpes zoster necomplicat, ce se prezintă în 72 de ore de la debutul simptomatologiei clinice. Aciclovirul, valaciclovirul sau famciclovirul sunt considerate sigure în tratamentul herpesului zoster la pacienții imunocompetenți și au demonstrat un beneficiu clinic. În general sunt preferate valaciclovirul și famciclovirul datorită necesității unor doze mai mici. Opțiunea terapeutică este influențată și de costul medicamentului. Durata tratamentului este de 7 zile, iar dozele sunt
• Aciclovir 800 mg * 5/zi • Famciclovir 500 mg*3/zi • Valaciclovir 1000 mg*3/zi
Tratamentului antiviral i se asociază tratamentul durerii neuropate acute (tratament simptomatic), tratament patogenic și tratament local.
Tratamentul simptomatic. Deși antiinflamatoarele nesteroidiene sau acetaminofenul (paracetamol) nu sunt eficiente în tratamentul durerilor neuropate, totuși ele tratează cu success nevrita acută și NPZ. Numeroase studii au demonstrat eficiența opioidelor în tratamentul durerilor neuropate, inclusiv a NPZ. Se pot face asocieri între acetaminofen si analgezice opioide (codeina, tramadol).
Tratamentul patogenic. Administrarea de vitamine din grupul B, corticoterapie sistemică, antiinflamatoare non-steroidiene.
10
Tratamentul local trebuie să previna suprainfecția bacteriană. Se face cu soluții antiseptice locale; urmarește uscarea leziunilor. Partea specială - Contribuția personală. Termografia.
Termografia, sau amprenta termică, a fost folosită ca metodă de diagnostic în medicina veterinară, cu toate acestea ea reprezintă o metodă relativ nouă în medicina umană.
Spectrul vizibil reprezintă o parte din radiația electromagnetică, pe care o percepe ochiul uman. Spectrul electromagnetic este definit ca o gamă de frecvențe a radiațiilor electromagnetice. Lungimile de undă mai mari, cum este spectrul infra-roșu sunt utile în vizualizarea atât a straturilor profunde, cât și a funcției acestor straturi ale pielii. Doar o porțiune îngustă din spectrul infraroșu este folosită în termografie (8-15 µm). Adâncimea de penetrare pentru termografie este dependentă de interacțiunea dintre lumină și diferiți cromofori, cum ar fi apa și hemoglobina de la nivelul pielii. Atenuarea luminii datorate apei este minimă pentru lungimea de undă scurtă, având astfel o adâncime de penetrare mai mare; absorbția mare a luminii de către apă pentru porțiunea mijlocie a spectrului IR, are ca rezultat atenuarea intensității luminii. Cele mai multe dintre aparatele utilizate în domeniul biomedical folosesc spectrul inițial pentru imagistică de structură și funcție.
Lungimea de undă scurtă este folosită pentru detectarea melaninei de la nivel cutanat în afecțiunile cutanate cu tulburări de pigmentare. Atunci când este expusă la radiații infraroșii cu lungime de undă scurtă, melanina este autofluorescentă; această caracteristică este folosită pentru detectarea melaninei de la nivel cutanat.
Tehnicile imagistice ce folosesc radiațiile infraroșii cu spectru lung, denumite și termografie, folosesc detectoare bolometrice, pentru a detecta emisia de radiații infraroșii. Aceste detectoare absorb radiațiile emise de obiectele investigate, ceea ce duce la schimbarea temperaturii. Această schimbare de temperatură duce la apriția unui impuls electric, ca rezultat al anumitor proprietăți fizice ale materialului senzorului, cum ar fi rezistența dependentă de temperatură. Termografia a fost folosită pentru evaluarea (fără contact direct) a adâncimii arsurilor, injuriilor apărute în competițiile sportive sau ca metodă suplimentară de screening pentru neoplasmele mamare.
În ceea ce privește domeniul spectral, țesutul cutanat uman are un factor de emisivitate de 0.98, de aceea fiind considerat un emițător perfect de radiație infraroșie la temperatura camerei. Pielea emite radiașii infraroșii cu lungimi de undă situate în intervalul 2-20 µm, iar majoritatea se situează în intervalul 9-10 µm.
Termograma oferă o hartă termică cantitativă și calitativă a suprafeței,ce se poate afla în relație cu diferite afecțiuni sau debite sanguine.
Aplicațiile în medicină: literatura specifică acuratețea termografiei ca metodă de diagnostic în diferite afecțiuni, cum ar fi neoplasmul mamar, diabetul zaharat tip II, cariile de pe suprafața
11
ocluzală a dinților, sindromul ochiului uscat și sindromul durerii comlexe regionale acute. Termografia oferă o discriminare bună între pacienții cu fenomen Raynaud și martorii sănătoși. Aplicațiile termografiei în afecțiuni ale țesutului cutanat.
Neoplasmele cutanate. S-a observat că leziunile de melanom sunt mai calde decât țesutul sănătos din jur. După teste de provocare (stimulare la rece), ce produc vasoconstricție în structurile normale, țesutul afectat de melanom prezintă o rată de restabilire a temperaturii normale mai rapidă decât țesutul sănătos din jur.
Arsuri si plăgi. Evaluarea suprafeței și a profunzimii afectate de arsură este importantă pentru inițierea unui tratament adecvat cât mai precoce. Termografia s-a demonstrat a fi superioară evaluării clinice subiective. Termografia este utilă în diferențierea arsurilor profunde de cele superficiale.
Herpesul zoster acut și nevralgia posteherpetică. Folosirea termografiei în evaluarea afectării nervoase se bazează pe prezența asimetriilor termice ce apar între zona afectată și cea sănătoasă. Temperatura de la suprafața pielii la un individ sănătos este simetrică. Distribuția asimetrică asociază prezența unor leziuni. Asimetria termică și alterarea emisiei de radiații infraroșii este intâlnită la pacienții cu herpes zoster. Un studiu a corelat alodinia cu hipertermie, iar zonele cu pierdere a sensibilității cu hipotermie. Termografia a demonstrat că zonele dureroase hipersensibile au fost mai calde la unii pacienți, ceea cese poate corela cu eliberarea de peptide vasoactive de la nivelul terminațiilor nervoase de diametru mic. DLQI (Index dermatologic de calitate a vieții)
A fost dezvoltat în anul 1994, fiind primul instrument specific dermatologic de măsurarae a calității vieții pacienților. Este un chestionar constituit din 10 intrebări, folosit în peste 40 de boli dermatologice, în peste 80 de țări și este disponibil în 90 de limbi. Este cel mai folosit instrument în cadrul studiilor caz-control randomizate.
VAS (scala analog vizuală) Durerea este definită ca „o experiență senzorială și emoțională neplacută asociată unei afectări tisulare prezente sau potențiale”. Durerea include de asemenea interpretarea subiectivă a discomfortului (real sau imaginar). Scala analog vizuală este o linie orizontală de 100 mm lungime, marcată la stânga (extremă) cu „nicio durere”, iar la cealaltă extremitate cu „cea mai mare durere resimțită vreodată”. Intensitatea durerii este determinată prin măsurarea distanței de la extremitatea stângă până la punctul marcat. Scala analog vizuală a fost validată pentru măsurarea durerii, tehnica a fost folosită pentru măsurarea stării de veghe de după somn, calitatea vieții, anxietate, amețeala, dispnee, intensitatea pruritului. VAS poate surprinde schimbarea tipului sau intensității durerii. Durerea este influențată de diferiți factori ca: vârstă, sex, origine etnică. Conductivitatea electrică a pielii
Conductivitatea electrică a pielii este denumită și răspuns galvanic al pielii (GSR), impedanță cutanată și reprezintă un răspuns electrodermal. Activitatea electrodermală reprezintă
12
variația proprieților electrice ale pielii ca răspuns la secreția glandelor sudoripare. Țesutul cutanat este considerat un conductor electric. Aplicând un curent constant, de intensitate mică, schimbările de la nivelul conductanței cutanate pot fi măsurate neinvaziv. Din multiplele denumiri folosite pentru acest fenomen, este clar că răspunsul galvanic al pielii are mai multe proprietăți; el poate fi descris ca și conductanță, rezistență sau potențial electrofiziologic. Semnalul electrofiziologic este generat de glandele sudoripare, iar sudoarea reprezintă0 originea variațiilor rezistenței și conductivității, alături de vasodilatație și vasococnstricție.
Se consideră că activitatea electrodermală a pielii este o măsură a conductanței și nu a rezistenței, pielea fiind considerată o rețea de rezistori ce acționează în paralel.
Material si metodă Studiul a fost desfășurat în perioada iunie 2014 – decembrie 2015. Este un studiu prospectiv
observațional, pacienții randomizati în ordinea prezentării. Au fost incluși în studiu pacienți diagnosticați (clinic) cu herpes zoster acut (la maxim 3
zile de la apariția erupției la nivel cutanat). Lotul de studiu este constituit din 46 de pacienți, dintre care 28 femei și 18 barbați, cu vârsta
cuprinsă între 35 și 89 de ani. Numărul inițial de pacienți a fost mai mare. Numărul mic de pacinți care au finalizat toate cele trei etape ale studiului se datorează abandonului (absența motivației după vindecarea leziunilor).
De la fiecare pacient au fost colectate următoarele date - Vârstă - Sex - Dermatomul afectat - Tratament antiviral da/nu - Calitatea viețiii pacientului, prin completarea chstionarului DLQI - Intensitatea durerii măsurate prin intermediul scalei analog vizuale (VAS) - Diferența de temperatură între partea afectată și cea sănătoasă contralaterală (termografie)
Obiective Scopul acestei lucrări este verificarea existenței unor corelații între herpesul zoster, nevralgia postzoteriană, aspectul termografic, conductanța electrică cutanată, DLQI, VAS și cuantificarea datelor pe o populație studiată. Obiectivele lucrării sunt:
- Verificarea influenței tratamentului antiviral asupra variabilelor studiate. - Existența unor corelații între nevralgia postzosteriană și parametrii studiați. - Obținerea unui model de predicție pentru apariția durerii postzosteriene.
Termografia a fost efectuată folosind camera termografică Trotec® EC 60, având un detector de 160x120 pixeli și câmpul spectral situat în intervalul 8-14 µm. Imaginile au fost analizate folosind IC IR-Report pro®, program software asigurat de producătorii camerei.
Protocolul înregistrării termografice: pacienții au fost aclimatizați pentru 15 minute, dezbrăcați, într-o cameră fără lumină solară directă sau lumină incandescentă, la 24 grade Celsius.
13
Aceștia nu au utilizat cu 24 de ore anterior investigației emoliente (sau alți agenți topici) și nu au consumat cofeină sau nicotină cu cel puțin 1 oră anterior termografiei. Pacientul a fost aflat în ortostatism. Investigația a fost efectuată de un singur examinator.
O diferență de temperatură mai mare de 0,3 grade Celsius între cea mai caldă zonă de la nivelul zonei afectate și imaginea în oglindă a fost considerate anormală (la momentul initial).
Intensitatea durerii a fost cuantificată cu ajutorul scalei analog vizuale (VAS). Pacienții au marcat un punct pe o linie orizontală de 100 mm lungime, marcată la stânga (extremă) cu „nicio durere”, iar la cealaltă extremitate cu „cea mai mare durere resimțită vreodată” (188).
Calitatea vieții pacientului a fost cuantificată cu ajutorul indexului dermatologic de calitate a vieții (DLQI), fiind un chestionar auto-explicativ ce a fost înmânat pacientului pentru completare fără a necesita explicații suplimentare. Completarea acestuia a durat până la 5 minute.
Răspunsul galvanic al pielii a fost înregistrat după efectuarea termografiei și completarea VAS și DLQI. Pacientul așezat în decubit dorsal, nemișcat, fără să vorbească și fără alți stimuli externi. A fost folosit un sensor Neulog GSR, calibrat din fabrica, avand urmatoarele caracteristici: ce poate inregistra valori intre 0 si 100 µS, avand un convector analog digital pe 16 biti, cu sensibilitate de 10 nS si frecventa maxima de operare de 100 Hz. Inregistrarea a fost efectuată pe partea afectată și pe partea contralaterală (în oglindă) în cadrul aceleiași vizite. Înregistrarea pentru fiecare parte a durat 30 secunde. Descrierea lotului
Lotul de studiu este constituit din 46 de pacienți, dintre care 28 femei și 18 barbați, cu vârsta cuprinsă între 35 și 89 de ani.
Graficul 1 – Distribuția pe sexe
Analizând distribuția pe grupe de vârstă observam ca 68% dintre cei cu zoster au peste 50 de ani, observație sperpozabilă peste datele existente în literature.
BARBATI39%FEMEI
61%
REPARTITIA PE SEXE A LOTULUI
14
Graficul 2 – Distribuția pe grupe de vârstă
Dermatoamele afectate cel mai frecvent au fost cele toracice (74%) urmate de afectarea facial (15%), valori ce coincid cu datele obținute în cadrul altor studii.
Graficul 3 – Distribuția pe dermatoame afectate
Administrarea de tratament antiviral a împarțit lotul în 19 pacienți cărora le-a fost administrat tratament antiviral și 27 de pacienți cărora nu le-a fost administrat tratament antiviral. Dacă subîmpărțim loturi în funcție de sex obținem graficul de mai jos.
Graficul 4 – Distribuția pe sexe în fucnție de administrarea tratamentului antiviral
Valorile DLQI au prezentat o scădere constantă pe parcursul studiului, tinzând către zero, iar, la Tintermediar și T1 valorile mai mari de 0 se înregistrează la cei ce prezintă nevralgie postzosteriană.
15%
17%
22%
9%
24%
13%
DISTRIBUTIA PE GRUPE DE VARSTA
30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-69 ani 70-79 ani 80-89 ani
15%2%
74%
9%
PROCENT DE PACIENTI IN FUNCTIE DE DERMATOMUL AFECTAT
FACIAL CERVICAL TORACAL LOMBAR
0
20
BARBATI FEMEI
71211
16
DISTRIBUTIA LOTULUI IN FUCTIE DE ADMINISTRAREA DE TRATAMENT ANTIVIRAL
CU TRATAMENT ANTIVIRAL FARA TRATAMENT ANTIVIRAL
15
Graficul 5 – Evoluția DLQI pe parcursul studiului
Scala VAS a avut tendința către 0 pe parcursul studiului. Valorile mai mari de 0 la Tintermediar și la T1 corespund pacienților ce au prezentat nevralgie post zosteriană.
Graficul 6 – Evoluția scalei VAS pe parcursul studiului Pentru a ilustra modificările termografice și de conductanță de la nivel cutanat am folosit
diferența procentuală a acestor măsurători efectuate asupra părții afectate față de partea sănătoasă. Aceste valori au scăzut pe măsura desfășurării studiului, după cum se poate observa din graficele de mai jos.
0
5
10
15
20
25
30
Paci
ent 1
Paci
ent 3
Paci
ent 5
Paci
ent 7
Paci
ent 9
Paci
ent 1
1Pa
cien
t 13
Paci
ent 1
5Pa
cien
t 17
Paci
ent 1
9Pa
cien
t 21
Paci
ent 2
3Pa
cien
t 25
Paci
ent 2
7Pa
cien
t 29
Paci
ent 3
1Pa
cien
t 33
Paci
ent 3
5Pa
cien
t 37
Paci
ent 3
9Pa
cien
t 41
Paci
ent 4
3Pa
cien
t 45
EVOLUTIA DLQI
SCOR DLQI T0 SCOR DLQI TINTERMEDIAR SCOR DLQI T1
02468
1012
Paci
ent 1
Paci
ent 3
Paci
ent 5
Paci
ent 7
Paci
ent 9
Paci
ent 1
1Pa
cien
t 13
Paci
ent 1
5Pa
cien
t 17
Paci
ent 1
9Pa
cien
t 21
Paci
ent 2
3Pa
cien
t 25
Paci
ent 2
7Pa
cien
t 29
Paci
ent 3
1Pa
cien
t 33
Paci
ent 3
5Pa
cien
t 37
Paci
ent 3
9Pa
cien
t 41
Paci
ent 4
3Pa
cien
t 45
VARIATIA SCALEI VAS PE PARCURSUL STUDIULUI
SCALA VAS T0 SCALA VAS TINTERMEDIAR SCALA VAS T1
16
Graficul 7 – Evoluția procentului diferenței de temperatura pe parcursul studiului
Graficul 8 – Evoluția procentului diferenței de conductanță pe parcursul studiului
Obiectivele analizei statistice Analiza statistică a urmărit în primul rând reliefarea acelor elemente care sunt relevante din
punctul de vedere al posibilității dezvoltării nevralgiei postzosteriene. Astfel, nevralgia post herpes Zoster reprezintă unul din factorii de departajare a datelor
legate de pacienți. Un altul este reprezentat de administrarea sau nu a tratamentului antiviral. Acesta reprezintă de fapt rezultatul modelului de regresie logistică descris la finele acestei
secțiuni. Obiectivele intermediare (și, prin ele, metodele folosite pentru a ajunge la cele mai
importante variabile de influență în acest sens), sunt:
-5,00
0,00
5,00
10,00
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45
PROCENTUL DIFERENTEI DE TEMPERATURA IN FUNCTIE DE
TIMPUL EVALUARII
PROCENTUL DIFERENTEI DE TEMPERATURA T0
PROCENTUL DIFERENTEI DE TEMPERATURA Tintermediar
PROCENTUL DIFERENTEI DE TEMPERATURA T1
-100,00-80,00-60,00-40,00-20,00
0,0020,0040,0060,0080,00
100,00
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
VARIATIA PROCENTULUI DIFERENTEI DE CONDUCTIBILITATE INTRE
DIFERITELE MOMENTE ALE EVALUARII
PROCENTUL DIFERENTEI DE CONDUCTIBILITATE T0
PROCENTUL DIFERENTEI DE CONDUCTIBILITATE Tintermediar
PROCENTUL DIFERENTEI DE CONDUCTIBILITATE T1
17
- Analiza descriptivă (parametrii descriptivi tradiționali, testele de normalitate, diagramele Box Plot etc)
- Comparații în funcție de cele două criterii ale loturilor rezultate (loturi independente, a se vedea detalii mai jos) la fiecare din cele 2 - 3 momente
- Comparații în funcție de cele două criterii ale loturilor pereche - Corelații în funcție de parametrii de răspuns de interes (cum ar fi măsura în care se dezvoltă
complicații) și inferențele rezultate.
Context și metode statistice folosite La analiza statistică au contribuit 46 pacienți diagnosticați cu herpes Zoster.
Aceștia au fost grupați pe două criterii:
- Folosirea tratamentului antiviral - Dezvoltarea de complicații post herpes zoster.
Datele au fost înregistrate la 3 perioade de timp: la T0, la Tintermediar (respectiv la 4 săptămâni) și la T1 (respectiv la 12 săptămâni de la debutul bolii).
Aplicația folosită pentru înregistrarea datelor este Excel din pachetul Microsoft Office. Cea folosită pentru prelucrarea datelor și realizarea analizelor statistice descrise deja este IBM SPSS Statistics, versiunea 22. În interpretările rezultatelor analizelor statistice, pragul de semnificație folosit a fost cel de 0.05 (o valoarea sub acest nivel echivalând cu o diferență semnificativă sau cu existența unor evidențe puternice pentru ipoteza urmărită).
Testul care a verificat ipoteza unei distribuții normale este Levene’s test. Testele folosite pentru comparațiile loturilor independente (pacienți diferiți urmăriți la același moment), acestea au fost:
- Student t-test pentru datele normal distribuite - Mann-Whitney pentru datele non-normal distribuite, dar fără valori extreme semnificative - Mood’s Median pentru datele non-normal distribuite, dar cu valori extreme semnificative. Pentru compararea loturilor pereche (aceiași pacienți, dar la momente diferite), testele folosite
au fost: - Student paired t-test pentru datele normal distribuite - Wilcoxon pentru datele non-normal distribuite.
Corelațiile (dat fiind că au inclus de fiecare data cel puțin o variabila calitativă) folosite au fost cele de tip:
- Chi-Square (Crosstabulation) pentru ambele variabile calitative - Regresie logistica (Binary Logistic Regression) pentru variabila de răspuns calitativă si cea
predictor numerica.
Parametrii înregistrați și folosiți au fost: Parametru Tip de dată Descriere/comentarii Nevralgie Post Zoster Calitativă Tip Da/Nu: măsura în care au fost
dezvoltate complicații
18
Tratament antiviral Calitativă Tip Da/Nu: măsura în care a fost administrat Aciclovir
Gen Calitativă Vârstă Numerică Scor total DLQI* Numerică Dermatology Life Quality Index Scala VAS* Numerică Visual Analogue Scale Diferența Termica* Calitativă Tip Da/Nu: măsura în care
asimetria termică între partea bolnavă și cea sanatoasă e semnificativă
Diferența de Conductanță* Calitativă Tip Da/Nu: măsura în care asimetria de conductanță între partea bolnavă și cea sanatoasă e semnificativă
Variația Procentuală Termică*
Numerică (T1-T0)*100/T0
Variația Procentuală de Conductanță*
Numerică (T1-T0)*100/T0
*la fiecare din cele 3 momente: debut, la 4 săptămâni și la 12. Tabel 1: Variabile și tipuri de date folosite în analiza statistica Analiza descriptivă a parametrilor măsurați per tratament antiviral Analiza la T0
Vârsta a fost normal distribuit, atât la lotul care a primit tratament antiviral, cât și la cel martor. Ambele loturi au valori încadrate în limitele naturale, fără valori extreme. Conform testului Independent Samples t-test, nu există nicio diferență statistică între cele două loturi în ceea ce privește vârsta.
DLQI - cele două loturi, adică cel care a primit tratament antiviral și cel fără tratament antiviral (lotul martor), conțin date normal distribuite la T0.
VAS - atât lotul de studiu, cât și cel martor prezintă o distribuție non-normală a datelor pentru scala analog vizuală.
Variația procentuală a conductibilității nu este normal distribuită în niciunul din loturi la T0
Ultimul parametru analizat a fost VPT (variația procentuală a temperaturii). Lotul control este non-normal distribuit în ceea ce privește variația procentuală a temperaturii la T0. În schimb, lotul de studiu este normal distribuit. Analiza la 4 săptămâni
Comparând cu T1, respectiv la 12 săptămâni de la debutul bolii, diferențele (față de 4 săptămâni) nu sunt semnificative. Deoarece trecerea celor 4 săptămâni prezintă un interes crescut
19
și în ceea ce privește măsura în care au fost dezvoltate complicații post Zoster (nevralgie postzosteriană), se păstreaza astfel coerența analizei.
La 4 săptămâni de la T0, atât lotul control, cât și cel de studiu, datele sunt non-normal distribuite în ceea ce privește DLQI (index dermatologic de calitate a vieții) și scala VAS. Se poate observa deja prezența unor valori mult mai mici față de T0 pentru ambii parametri studiați.
Variația procentuală a conductibilității (VPC) și VPT sunt non-normal distribuite la Tintermediar, atât la lotul control, cât și la cel de studiu. Ceea ce se poate fi deja menționat este că la Tintermediar, pentru ambele loturi, datele sunt mult mai adunate în jurul valorii de mijloc. Valoarea de mijloc (cea care împarte în două lotul) a VPT a fost similară pentru cele două loturi la debut și continuă să fie (însă semnificativ mai mică) la 4 săptămâni. Putem afirma deci că tratamentul antiviral nu este un factor de influență în ceea ce privește VPT. La 12 săptămâni
Dacă la T0 am avut o distribuție normală a ambelor loturi în ceea ce privește DLQI, la 12 săptămâni distribuția nu mai este normală. Acest lucru ne indică faptul că pentru a compara cele două loturi, vom avea nevoie de testul Mann-Whitney (echivalentul lui Independent Sample t-test).
În ceea ce privește scala VAS, cele două loturi prezintă distribuție non-normală. Un singur pacient din fiecare din cele două loturi are valori mai mari decât zero: 2, respectiv 3.
Variația procentuală a conductibilității VPC și VPT la T1, adică după 12 săptămâni de la debut prezintă distribuție non-normală atât la lotul control cât și la cel de studiu. Valorile sunt mult mai mici (asimetrii mai mici) față de debut, atât pentru mediană, cât și pentru deviația standard. Comparații între grupuri independente La T0
În ceea ce priveste DLQI, diferența dintre mediile celor două loturi este semnificativă statistic: p-value (Sig.(2-tailed)) este 0.044, adică <0.05. Acesta fiind de fapt singurul parametru care a prezentat diferențe statistice în ceea ce privește departajarea pacienților pe criteriul administrării sau nu a tratamentului antiviral. Cu alte cuvinte, cei care au luat tratament anvitiral prezintă în medie un scor DLQI mai mare (respectiv defavorabil) în raport cu ceilalți.
În cazul VAS nu există o diferență statistic semnificativă pentru cele două loturi la T0, p-value având valoarea de 0.727, superioară pragului de 0.05.
Nu există diferență statistică nici între variația procentuală a conductibilității VPC la T0 între lotul control și cel de studiu. Ceea ce se poate observa în schimb, este ca în cazul lotului pacienților cu trament antiviral deviația standard este aproximativ înjumătățită, ceea ce arată diferențe mult mai mici între pacienți, chiar dacă încă mari, dacă ne raportăm la momentul intermediar de analiză, respectiv la 4 săptămâni de la debut. Nu există o diferență statistică între cele două loturi.
În fine, nu există o diferență statistică între lotul control și cel de studiu în ceea ce privește VPT la T0. Se observă de altfel că nici media, nici mediana nu sunt mult diferite la un grup de date față de celălalt. Comparativ cu asimetria de conductanță, cea termică este mult mai stabilă (variațiile sunt mult mai mici între pacienți). La 4 săptămâni
20
La vizita de 4 săptămâni, nu există diferențe statistice între lotul control și lotul de studiu, în ceea ce privește DLQI. Ceea ce se poate observa că DLQI este un indicator care a avut valori medii și valori de mijloc foarte apropiate de la un lot la altul în ceea ce privește separarea în funcție de administrarea sau nu a unui tratament antiviral. Nu există o diferență semnificativă statistică între cele două loturi în ceea ce privește percepția durerii (scala VAS), la 4 săptămâni de la debut.
Nu există diferență seminificativă între lotul de control și cel de studiu pentru VPC și pentru variația temperaturii VPT, la 4 săptămâni de la debut. Menționăm că valoarea medie este mai mare la grupul de control la VPC iar în cazul VPT valoarea medie este mai mare la lotul de studiu. Mediana a fost aproape de zero și pentru asimetria termică, lucru mult diferit de T0.
Indicatorii nu par să fie influențați de prezența sau absența unui tratament antiviral. Acest lucru totuși a fost infirmat relativ la DLQI. De altfel, calitatea vieții este un element mult influențat de prezența necesității folosirii unui tratament antiviral per os. La 12 săptămâni
Conform testului Mann-Whitney (echivalentul lui t-test pentru distribuția non-normală), nu există o diferență semnificativă din punct de vedere statistic între lotul căruia i s-a administrat tratament antiviral și lotul martor, cu privire la indexul DLQI, scala VAS de percepție a durerii, VPC și VPT la 12 săptămâni de la debut.
Pentru a concluziona, grupurile de date independente și separate de criteriul folosirii tratamentului antiviral, la 12 săptămâni de la debutul bolii, nu a mai existat nicio diferență semnificativă statistic între loturile astfel create. Ne amintim că acest lucru s-a observat și la 4 săptămâni de la debut, cu alte cuvinte putem previziona deja că diferențele dintre momentul intermediar și cel final sunt nesemnificative. Altfel spus, doar la momentul inițial s-a identificat o diferență statistica în ceea ce privește indicatorul DLQI. Comparații între grupuri pereche T0 versus Tintermediar
Putem observa că la 4 săptămâni de la debutul bolii, există diferențe seminificative atât la lotul de control, cât și la cel de studiu, în ceea ce privește DLQI. Observăm că în niciunul din loturi nu avem diferențe pozitive (adică valori mai mari la 4 saptamani decât inițial) și nici măcar identice. Acest lucru validează practic concluzia de mai sus. Se poate observa din valorile p-value, adica Asymp. Sig care sunt mult sub 0.05 (<0.001).
Astfel niciunul din pacienți nu a înregistrat valori mai mari ale DLQI la 4 săptămâni decît la debut. Acest lucru se păstreaza pentru fiecare din loturi.
În ceea ce privește scala VAS, atât la lotul control, cât și la cel de studiu, există diferențe semnificative între mediana (valoarea de mijloc) la T0 și cea la 4 săptămâni. Similar DLQI, nici aici niciunul dintre pacienți nu a perceput durerea la un nivel mai mare decât inițial, indiferent de grupul din care a făcut parte. Se confirmă deci că tratamentul antiviral nu este un factor de influență, ci simpla trecere a timpului în acest caz.
În cazul VPC nu există diferență semnificativă statistic nici la lotul control, nici la cel de studiu, la 4 săptămâni de la T0. Putem astfel considera, înca o dată, că asimetria de conductanță nu e influențată nic de tratamentul antiviral și nici de trecerea timpului.
21
Pentru asimetria VPT, atât la lotul control, cât și la cel de studiu, scăderea variației procentuale a fost semnificativă la 4 săptămâni față de momentul inițial. Atât la lotul martor, cât și la cel de studiu (deși mai puțin, respectiv doar la un pacient față de 3), asimetria termică a fost mai mică la 4 săptămâni decat la T0.
În concluzie, pentru fiecare din indicatorii analizați, cu excepția asimetriei de conductanță, trecerea timpului a coincis cu valori de mijloc mult scăzute. Mai mult decât atât, diferența a fost în sens negativ, respectiv valori mult mai mici la 4 săptămâni decît la debut și a fost, în același timp puternică, adică scăderi cu peste 80% la fiecare din loturile analizate. T0 versus T1
Vom analiza acum diferențele între T0 și 12 săptămâni. Rezultatele sunt prezentate mai jos:
T0 vs T1 (12 săptămâni) - Wilcoxon Grupul martor DLQI VAS VPC VPT N (număr de pacienți) 27 27 27 27 Sig. (2-sided) sau semnificația statistică <0.001 <0.001 0.239 <0.001 Interpretare scădere
puternică scădere puternică
nicio diferență semnificativă
scădere puternică
Grupul de studiu (tratament antiviral) DLQI VAS VPC VPT N (număr de pacienți) 19 19 19 19 Sig. (2-sided) sau semnificația statistică <0.001 <0.001 0.717 <0.001 Interpretare scădere
puternică scădere puternică
nicio diferență semnificativă
scădere puternică
Tabel 2: Comparația între loturi pereche la 12 săptămâni Se poate observa că atât pentru lotul control, cât și pentrul cel de studiu, în ceea ce priveste
DLQI, VAS și VPT scăderea este semnificativă T1. VPC la 12 săptămâni, ca și la 4 săptămâni, nu este semnificativ diferită. Acest lucru s-a
observat atât la lotul control, cât și la cel de studiu. Putem afirma în finalul acestei secțiuni, dedicate departajării pacienților pe criteriul folosirii
unui tratament antiviral, că singura diferență între loturi (la analiza grupurilor independente) identificată a fost la momentul inițial când cei carora li se administra tratament antiviral au înregistrat valori mai mari ale DLQI decât ceilalți, acesta fiind statistic corelat cu administrarea terapiei antivirale. Analiza descriptivă a parametrilor măsurați în funcție de complicațiile post herpes Zoster Analiza la T0
Departajarea pacienților pe criteriul celor care au dezvoltat de nevralgie post herpes Zoster a revelat un număr de 38 subiecți în lotul de control și 8 în cel de studiu.
22
Vârsta este analizată în primul rând pentru a verifica omogenitatea grupurilor nou formate și se observă că ambele grupuri de date pot fi considerate normal distribuite iar Student t-test arată că între cele două loturi și nu există o diferență statistică între cele două grupe de date în ceea ce privește vârsta.
Primul indicator studiat în cadrul acesti noi separări a datelor este DLQI iar cele două loturi sunt normal distribuite sau foarte aproape de o distribuție normală. Vom folosi în continuare testul Student t-test pentru a le compara. Sunt distribuite simetric, se poate astfel observa că mediana e la distanță aproape egală de minim și de maxim, mai ales la lotul de studiu. Nu avem valori extreme, astfel încât loturile sunt comparabile și din acest punct de vedere.
Al doilea parametru descris via IBM SPSS Statistics a fost scala VAS. Conform testului Shapiro-Wilk (confirmare primită via Kolmogorov-Smirnof mai ales pentru lotul martor), niciunul din loturi nu e normal distribuit. Vom folosi testul Mann-Whitney pentru a le compara. Se poate observa că valoarea mediană este superioară în cazul lotului de studiu, adică percepția mai intensă a durerii în cazul celor ce au dezvoltat complicații de nevralgii post herpes Zoster.
VPC arată că atât grupul de pacienți care au dezvoltat complicații, cât și cel al lotului martor au o distributie non-normală a datelor. Vom folosi testul Mann-Whitney pentru a efectua comparațiile statistice din perspectiva asimetriei de conductanță. Dat fiind că avem a face cu valori extreme (mai ales la lotul martor), vom folosi pentru validarea rezultatului, testul Mood's Median. Datele lotului de studiu sunt mult mai apropiate de valoarea de mijloc (mediană); prezentând doar o valoare extremă în comparație cu celălalt lot.
În ceea ce priveste asimetria VPT, lotul martor prezintă o distribuție non-normală a datelor, în timp ce lotul de studiu este normal distribuit. Dat fiind că unul din loturi este non-normal distribuit, vom folosi testul de comparație Mann-Whitney. Se poate observa că lotul de control are o valoare de mijloc relativ mai mică decât cea a lotului de studiu. Analiza la Tintermediar
Se poate observa că valoarea DLQI la cei care nu au dezvoltat nevralgie post herpes Zoster e constantă și zero. Acest lucru sugerează o îmbunătățire, însă va trebui demonstrat și statistic. Fiind practic constant zero, media, mediana și toate celelalte valori descriptive au aceeași valoare. Forma distribuției pentru lotul de studiu (în cazul nostru, cei care au dezvoltat complicații) este normală, atât din punctul de vedere al testelor Kolmogorov-Smirnov, cât și din cel al lui Shapiro-Wilk. Vom folosi Student t-test pentru a face comparații între cele două grupuri de pacienți. Se poate observa că atât media, cât și mediana (valoarea de mijloc) sunt mai mari la lotul de studiu decât la cel martor pentru DLQI.
Se repetă pentru scala VAS concluzia obținută pentru DLQI la Tintermediar, și anume că are doar valori de zero în ceea ce privește lotul martor. Toți parametrii de descriere statistică sunt astfel zero, ceea ce face din aceasta distribuție una normală. Datele sunt normal distribuite la 4 săptămâni de la debut și la cei care au prezentat nevralgie post herpes Zoster. Vom putea folosi testul Student t pentru a face comparația între cele două loturi independente. Cei care au dezvoltat complicații încă percep durerea mai acut decât ceilalți.
Pentru VPC, nici la lotul control, nici la cel de studiu, distribuția nu este normală. Vom folosi astfel testul Mann-Whitney (test non-parametric). Deși deviația standard e mult mai mare
23
pentru lotul de studiu decât pentru cel de control, datele prezintă totuși stabilitate mai mică la acesta din urmă. Cu alte cuvinte, există diferențe mari de la un pacient la altul în lotul de studiu (complicații post Zoster).
Ultimul parametru analizat în aceasta serie este VPT. În ceea ce privește variația procentuală a temperaturii datele sunt normal distribuite doar la lotul de studiu. Am folosit astfel testul Mann-Whitney pentru a le compara. Nu se observa date extreme semnificative la cele două loturi la Tintermediar. La 12 săptămâni
Analiza la 12 săptămâni în ceea ce privește decelarea datelor per complicații post Herpes Zoster prezintă un interes scăzut, mai ales că se observă, pentru cei mai multi indicatori, că diferențele au fost semnificative încă de la Tintermediar. Ca mențiune legata de parametrii de variație procentuală, la T1 mai prezentau asimetrii importante de ordin termic și de conductanță doar 2 pacienți. La aceștia complicațiile s-au concretizat in cronicizare și respectiv varicelizare. Comparații între grupuri independente La T0
Analiza grupurilor independente se realizează pentru a urmări în ce măsură putem considera un anumit indicator ca influențând variația variabilei răspuns (măsura în care se dezvoltă complicații).
Astfel, nu există diferențe semnificative între cele două loturi în ceea ce privește DLQI la debut. Mențiune: atunci când s-a folosit ca factor de departajare prezența tratamentului antiviral, s-a observat o diferență statistică între cele două loturi astfel create. Calitatea vieții percepută de pacient poate contribui mai mult la alegerea tipului de tratament.
În ceea ce privește scala VAS, există o diferență semnificativă între lotul control și cel de studiu din punctul de vedere al departajării pe criteriu de complicații post herpes Zoster. Mențiune: acest lucru nu s-a intamplat și în cazul departajării pe criteriul folosirii unui tratament antiviral. Scala analog vizuala reprezintă un potențial factor de influență (mai relevant până acum) decât DLQI, în ceea ce privește măsura în care apar complicații, fiind direct legat de durere (una din simptome).
La analiza VPC (variația procentuală a conductibilității) nu există diferențe semnificative între cele două loturi. VPT prezinta aceeași situație ca factorul analizat anterior. La 4 săptămâni
Există o diferență semnificativă la Tintermediar în ceea ce privește DLQI între loturile martor și cel de studiu. Acest lucru a fost infirmat din punctul de vedere al departajării în funcție de tratamentul antiviral. Se poate concluziona că dupa 4 săptămâni, DLQI e influențat mai mult de nevralgie postzosteriană decât de prezența tratamentului antiviral.
Există o diferență statistică la Tintermediar cu privire la scala analog vizuală între loturile control și cel de studiu. Acest lucru nu s-a confirmat și separând datele în funcție de administrarea tratamentului antiviral. Putem afirma că scala VAS este corelată mai strâns de apariția complicațiilor decât cu tratamentul antiviral.
24
Tintermediar (la 4 săptămâni de la T0)
Indicator Lot
Media
Mediana
Deviația Standard Minima
Maxima Distribuție
Semnificația statistică (p-value)
DLQI
martor 0 0 0 0 0 normală
0.002 de studiu 2.63 2 1.51 1 5 normală
VAS
martor 0 0 0 0 0 normală
0.002 de studiu 2.63 2 1.51 1 5 normală
VPC
martor 0.14 0.33 1.63 -5.85 2.76 non-normală
0.271 de studiu 12.80 -14.81 50.06 -27.51 96.27
non-normală
VPT
martor 0.06 0 0.50 -1.16 2.1 non-normală
0.305 de studiu 0.52 1.25 2.21 -3.26 2.82 normală
Tabel 3: Descrierea statistica la Tintermediar si comparatia intre loturi independente Conform testului Mann-Whitney, nu există o diferență statistică între cele două loturi în
ceea ce privește VPC. Mențiune: acest lucru s-a observat și la analiza în funcție de tratamenul antiviral.
La analiza VPT, p-value pentru comparația lotului martor cu cel de studiu este superior lui 0.05 (respectiv are valoarea de 0.305). Comparații între grupuri pereche T0 versus Tintermediar
Dat fiind că am avut a face cu asocieri în care nu doar unul din loturi e non-normal distribuit (caz în care se folosește testul Wilcoxon), ci și în care ambele sunt distribuite în forma clopotului lui Gauss (normal, deci), am folosit Paired t-test pentru acestea din urmă. Rezultatele sunt prezentate mai jos.
T0 vs Tintermediar (4 săptămâni) - Wilcoxon și Paired Sample t-test Grupul martor DLQI VAS VPC VPT N (no. of pacienti) 38 38 38 38 Sig. (2-sided) sau semnificația statistică <0.001 <0.001 0.902 <0.001 Interpretare scădere totală scădere
puternică nicio diferență semnificativă
scădere puternică
25
Grupul de studiu (tratament antiviral) DLQI VAS VPC VPT N (no. of pacienti) 8 8 8 8 Sig. (2-sided) sau semnificația statistică <0.001 0.012 0.499 0.081 Interpretare scădere
puternică scădere puternică
nicio diferență semnificativă
nicio diferență semnificativă
Tabel 4: Comparația între loturi pereche la 4 săptămâni NA: non aplicabil: z a fost folosit pentru testul Wilcoxon în calcularea efectului, prin formula: z/√N. Cât despre cele la care s-a folosit Paired sample t-test, mărimea efectului a fost calculată prin formula: (mediafinala-mediainitiala)*100/mediainitiala. NA mai este folosit și în cazul lipsei unei diferențe statistice.
Se observă diferențe semnificative între T0 și Tintermediar în ceea ce priveste DLQI atât pentru grupul de control cât și pentru cel de studiu (p-value<0.001). Acest lucru s-a confirmat și la separarea datelor în funcție de prezența tratamenului antiviral. Indiferent de tratamentul antiviral sau de complicațiile postzosteriene, pacientul tinde să perceapă calitatea vieții semnificativ îmbunătățită la Tintermediar.
VAS a scăzut și ea semnificativ în ceea ce privește comparația fiecăruia din cele două loturi la T0. Acest lucru s-a observat și în cazul departajării în funcție de tratamentul antiviral. Desigur, ea nu este totuși totală la grupul martor, așa cum a fost pentru DLQI. Însă (de fapt ca în fiecare din diferențele statistice de aici), scăderile sunt semnificative, respectiv peste 80% din valoarea inițială (valoarea folosită ca referință este, amintim, momentul inițial).
Nu a fost observată nicio diferență statistică nici la lotul de studiu, nici la cel control, în ceea ce privește evoluția la Tintermediar pentru VPC și pentru VPT.
În concluzie, dacă trecerea celor 4 săptămâni a pus în evidență la departajarea per tratament antiviral scăderi semnificative pentru fiecare din parametrii analizați (excepție făcând de fiecare dată VPC).
Analiza loturilor independente (martor versus de studiu), inițial existau diferențe pentru DLQI, ceea ce nu s-a observat și la criteriul complicațiilor, unde în schimb VAS a prezentat diferențe statistice. La Tintermediar, criteriul tratamentului antiviral nu a mai prezentat nicio diferență statistică între loturi, în schimb cel al complicațiilor a revelat diferențe atât pentru DLQI cât și pentru VAS. Corelații
În prima parte a acestei secțiuni, am imaginat corelarea între tratamentul antiviral și cele două tipuri de asimetrii (de conductanță și termică). Ulterior am analizat legătura dintre diferiții indicatori și măsura în care se dezvolta complicații post Zoster.
26
Pentru identificarea corelațiilor între variabile, dată fiind variația mare de la un pacient la altul a diferențelor procentuale între partea sanatoasă si cea afectată (în mod particular în ceea ce privește conductanța), am optat pentru variabila de tip binar (Da/Nu).
Mențiune: la T0 toți pacienții prezintă diferențe între partea bolnavă și partea sănătoasă. Vom analiza așadar acest lucru la Tintermediar si la T1. Corelații între tratament antiviral (x) și diferența de conductanță (Y)
Astfel o primă verificare pe care am intenționat să o realizăm a fost la Tintermediar, în ceea ce privește măsura în care tratamentul antiviral este corelat cu existența unei asimetrii de conductanță.
În analiza corelației prin testul Chi-Square, e recomandat ca Expected Count să aibă cel puțin valoarea 5 pentru fiecare din cele 4 combinații posibile. Acest lucru nu se intamplă în cazul de față. Soluția este ca în viitor sa avem mai multe date colectate.
La cei cu tratament antiviral proporția din cadrul celor cu diferență termică nu e semnificativ diferită de proporția în cadrul celor fără diferență termică. La cei din lotul control, concluzia se menține. Se împart practic pacienții în cele două grupe ale factorului răspuns (măsura în care persistă asimetrie de conductanță). Apoi se compară, pentru fiecare din cele două grupe, proporția celor care fac parte din lotul de studiu. La fel se procedează și pentru cei din lotul control. Cu alte cuvinte, folosirea tratamentului antiviral influențează la Tintermediar măsura în care se păstrează diferențe de conductanță. Ceea ce putem observa este că procentul de 42.11% de pacienți care au luat tratament antiviral din cei care nu au prezentat diferențe de conductanță nu este semnificativ diferit de cel de 37.5% cât reprezintă aceeași categorie de pacienți, dar din cei cu asimetrie de conductanță.
Nici la 12 săptămâni de la debut, nu există o diferență statistică între proporțiile în cadrul celor care au avut diferențe de conductanță și în cadrul celor care nu au avut. Cu alte cuvinte, urmarea unui tratament antiviral nu a influențat măsura în care la T1, au mai existat sau nu diferențe de conducatanță a pielii între partea afectată și cea sănătoasă. Lipsa unei corelații (poate din cauza lipsei unui număr suficient de pacienți care să se încadreze în toate cele 4 combinații posibile) este confirmată și prin Chi-Square: p-value este superior valorii-prag de 0.05.
Similar situației în care factorul-răspuns era existența sau nu a unei asimetrii de conductanță, diferența termică între partea afectată și cea sănătoasă nu pare influențată de aplicarea unui tratament antiviral, la Tintermediar. Acest lucru poate fi cauzat și de lipsa de date aferente fiecăreia din cele 4 combinații posibile (având a face cu 2x2). Se poate observa același lucru și în graficul de mai jos. Altfel spus, cei 42.11% cât reprezintă procentul celor care au luat tratament antiviral din cei fără asimetrie termică nu este diferit statistic de cei 37.5% cât reprezintă aceeași categorie de oameni însă dintre cei cu asimetrie termică. Concluzia se menține și în cazul grupului de oameni care nu au luat tratament antiviral. Astfel că asimetria termică nu pare impactată de prezența unui tratament antiviral la Tintermediar.
La 12 săptămâni, situația se păstrează. Acest lucru poate fi cauzat și de lipsa unor date suficiente în fiecare din cele 4 categorii. Cei 40.91% cât reprezintă cei care au luat tratament antiviral din cei fără asimetrie termică nu sunt diferiți statistic față de cei 50% cât reprezintă aceeași categorie dar din cei cu asimetrie termică. Afirmarea se validează și pentru cei fără tratament
27
antiviral. În concluzie, administrarea unui tratament antiviral nu afectează măsura în care mai există asimetrii termice sau de conductanță la 4 sau la 12 săptămâni de la prima vizită. Corelatii între asimetria termică (x) și dezvoltarea de complicații post herpes Zoster (Y)
La T0 avem diferențe termice pentru toți pacienții, așadar o corelație nu ar fi fezabilă. Dacă până acum am considerat asimetriile termică și de conductanță ca fiind factorii răspuns, acum vom trata acești indicatori din perspectiva posibilității considerării lor ca fiind factori predictibili în măsura în care se dezvoltă complicații post herpes Zoster.
La Tintermediar, avem doar o categorie care nu e reprezentativă în studiu, pentru că prezintă Expected Count<5, respectiv cei care au diferență termică și au dezvoltat complicații post herpes Zoster. Toate celelalte 3 categorii respectă însă această regulă. Procentul celor cu diferență termică din cei care au dezvoltat complicații este semnificativ mai mare (100% versus 0%) decât din cei care nu au dezvoltat astfel de complicații. Toți cei care păstrează asimetrii termice sunt și cei care au dezvoltat complicații, în acest caz. În mod complementar, cei care nu mai mențin asimetrii termice de la partea afectată la partea bolnavă (ne referim, incă o dată, la diferențe semnificative) sunt cei la care nu a apărut ulterior nevralgie post Zoster. Acest lucru e confirmat de valorile p-value inferioare lui 0.05.
Se poate observa că toți cei care păstrează diferențe de temperatură între partea bolnavă și cea sănătoasă sunt de fapt cei care au dezvoltat complicații. Corelații între asimetria de conductanță (x) și dezvoltarea de complicații post Zoster (Y)
La T0 toți pacienții prezintă diferențe de conductanță, așadar o corelație nu ar fi fezabilă iar la Tintermediar, concluziile se păstrează în ceea ce privește atât prezența categoriei cu prea puține date cât și interpretarea în sine. Corelații între tratament antiviral (x) și dezvoltarea de complicații post Zoster (Y)
Am vrut să vedem în ce măsură (luată în mod separat) variabila tratament antiviral este una de influență pentru predicția complicațiilor post Zoster.
Nu există o corelație între cele două. Această concluzie are totuși nevoie de validare dacă privim din prisma lipsei unui număr suficient de date (Expected Count ar trebui sa fie >5 pentru fiecare din cele 4 categorii, ceea ce nu se respectă în cazul nostru). Lipsa unor evidențe pentru susținerea corelației dintre cele două e susținută de p-value este mult peste 0.05 (are valoarea de 0.81) și putem interpreta că 42.11%, care reprezintă procentul celor care au luat tratament antiviral din cei care nu au dezvoltat mai departe complicații, nu este diferit statistic de cei 37.5% din cei care au dezvoltat complicații. Concluzia se confirmă și în cazul celor care nu au luat tratament antiviral. Corelații intre gen (x) și dezvoltarea de complicații post Zoster (Y)
Dat fiind că avem valori sub 5 în Expected Count, rezultatele nu sunt concludente (practic avem prea puține date în fiecare din cele 4 combinații posibile). Până acum pare că nu există o diferență semnificativă între procentul femeilor din cei care au dezvoltat complicații versus din cei care nu au dezvoltat complicații. Acest lucru e valabil și pentru bărbați. Asadar genul nu este până acum (cu numărul de date limitat pe care îl avem la dispoziție) în mod separat un indicator care să ne ajute în prevenirea măsurii în care se dezvoltă complicații de nevralgii post herpes Zoster.
28
Concluzia se menține și din prisma testului Chi-Square, p-value fiind superior pragului de semnificație de 0.05 (având respectiv valoarea de 0.488). Modele de regresie pentru predicția complicațiilor post herpes Zoster
Am observat până acum că nici tratamentul antiviral și nici genul nu influențează apariția complicațiilor post Zoster. Cu toate acestea, de fiecare dată am avut de-a face cu cel puțin o situație din crostabulare în care nu aveam date suficiente, ceea ce inseamnă că o astfel de interpretare lasă loc analizelor ulterioare. Cât despre asimetriile (exprimate în mod binomial) termică și de conductanță, au fost corelate cu factorul Y. Din nou, contextul și recomandarea care derivă din acesta se mențin. Caracteristicile unui model fără variabile x
Un model de regresie care nu ar conține nicio variabilă de predicție (x) ar prezice că niciunul din cei 46 pacienți (38+8) nu va dezvolta complicații post herpes Zoster. În realitate știm că la 8 din ei a apărut nevralgia postzosteriană. Acest lucru echivalează cu a spune că modelul prezice cu o acuratețe de 82.6% per total. Un astfel de procent poate fi considerat mulțumitor (mai ales știind că functionând în sistem biologic, corpul uman implică o contribuție a mai multor factori). Dar valoarea adăugată a acestui studiu cere să observăm care sunt acele elemente de variația cărora depinde măsura în care pacientul va dezvolta astfel de complicații. Caracteristicile unui model cu variabila x Vârsta
Adăugând ca prim element Vârsta, observăm că în comparație cu modelul anterior (în cazul nostru blocul zero, adică cel care nu conține nicio variabilă), obținem un p-value mult peste 0.05 (Sig. = 0.324), deci imbunătățirea nu este semnificativă față de un model fără parametri explicativi x.
Putem concluziona că Vârsta nu este corelată cu măsura în care se dezvoltă complicații post herpes Zoster. Modelul explicat de: Vârstă, Gen, Tratament antiviral și Gen*Vârsta
În suita modelelor simulate s-au adăugat în această ordine:
- Vârsta – pentru care am observat rezultatele în secțiunea anterioară - Genul – despre care știm că separat nu e factor de corelație - Tratamentul antiviral - separat nu e factor de corelație - Interacțiunea dintre Vârstă și Gen.
În cazul nostru, 26.2% din variația modelului este explicată prin factorii de influență identificați, ceea ce este deja un procent rezonabil comparativ cu oricare din modelele simulate anterior.
Din cei 8 pacienți care au dezvoltat în realitate complicații post herpes Zoster, unul singur e prezis de către model, ceea ce echivalează cu un procent de acuratețe de 12.5% pentru această categorie. Pentru estimarea celor la care apar astfel de complicații, acuratețea este mult mai bună, respectiv 97.4% (adică doar pentru un pacient din cei 38 predicția nu a fost consistentă cu realitatea). Per total este vorba de o acuratețe de 82.6%. Se poate observa că aceasta este identică situației inițiale în care nu am fi avut niciun predictor. Doar că estimarea modelului în acel caz era
29
făcută strict pe baza frecvențelor (numărul de pacienți din fiecare din cele două categorii posibile ale variabilei răspuns), în timp ce acum predicția ia în considerare contribuția unor factori. Mai mult, beneficiul acestui model este că dacă per total acuratețea lui a fost identică celui inițial, acum la nivel de categorii (cele două posibile variante ale factorului Y), respectiv în grupa celor care au dezvoltat complicații, acuratețea a crescut de la 0% la 12.5%.
Un factor e considerat important în corelația cu variabila răspuns daca Sig. (p-value) are o valoare mai mică sau aproape de 0.05. Genul luat ca element de influență separat are o influență relativ semnificativă (Sig. pentru această variabilă este aproape de 0.05, respectiv Sig. este 0.071). Interacțiunea dintre Gen si Vârstă este relevantă pentru predicția acestui model, respectiv Sig. este 0.062.
Context pentru interpretarea rezultatelor: am luat ca și referință categoria codificată 0 atât pentru Gen (adică Masculin) cât și pentru Tratament (adică nu i s-a administrat pacientului tratament antiviral). La fiecare creștere cu o unitate în vârstă (cu fiecare an care trece), Femeile au șanse cu 19.2% mai mari de a dezvolta nevralgie post herpes Zoster decât Bărbații. Modelul explicat de DLQI și VAS
Am încercat în aceasta ordine (DLQI, apoi scala VAS) să simulăm un nou model de regresie Față de modelul în care am avea ca și variabilă de influență doar DLQI (Dermatology Life
Quality Index), cel în care adăugam scala VAS (Visual Analogue Scale) este semnificativ mai bun. Interpretarea care derivă din ultimul model este următoarea: cu fiecare unitate în plus pe
scala durerii (durerea fiind din cele 2 variabile alese de mai sus cea care e relevantă în predicție) resimțite de pacient, șansele ca acesta să dezvolte complicații de nevralgie post herpes Zoster sunt cu 40.5% mai mari. DLQI nu este corelat cu factorul răspuns. Modelul explicat de: Vârstă, Gen și VAS
Acest model nu aduce o îmbunătățire complet semnificativă, dar se apropie foarte mult (Sig. pentru Block, respectiv pentru contribuția adițională a interacțiunii Gen*Vârstă, este 0.07, aproape de 0.05, maximul admis). În schimb per total, este un bun model (Sig. pentru Model este 0.013, inferior pragului de 0.05).
Modelul nou creat este cel mai bun de până acum în a explica variația factorului-răspuns: 40.1% din aceasta este deci descrisă de factorii selecționați.
Modelul este cel mai bun și din perspectiva procentului de pacienți care sunt corect preziși ca urmând a dezvolta complicații: 50% din ei au fost estimați de către modelul statistic (modelele anterioare au avut cel mult un procent de 1 din 8 pacienți, respectiv 12.5%).
Variables in the Equation
B S.E. Wald df Sig. Exp(B) Step 1a Varsta -.009 .037 .066 1 .797 .991
Gen(1) -9.548 6.325 2.278 1 .131 .000 Scala_VAS_0 .321 .163 3.867 1 .049 1.379 Gen(1) by Varsta .133 .090 2.206 1 .137 1.142
30
Constant -2.598 2.720 .912 1 .339 .074
a. Variable(s) entered on step 1: Varsta, Gen, Scala_VAS_0, Gen * Varsta .
Tabel 5: Corelații și interpretări ale modelului de predicție Dacă în unul din modelele anterioare interacțiunea Gen*Vârstă avea o corelație
semnificativă, acum ea este mai puțin relevantă. Totuși interpretarea în sine (dat fiind că Sig. de 0.137 este relativ aproape de pragul de 0.05) e similară. Astfel pentru fiecare an care trece, șansele ca o Femeie să dezvolte complicații post Zoster sunt mai mari (cu 14.2%) decât ale unui Bărbat, în condițiile în care toate celelalte variabile rămân constante. Cât despre o variabilă/interacțiune cu adevărat semnificativă, cu fiecare unitate în plus pe scala VAS (Sig. de 0.049), șansele ca pacientul să dezvolte complicații cresc cu 37.9%.
Modelul de regresie optim Dacă urmărim în principal corectitudinea predicției celor din categoria complicațiilor post
Zoster, modelul de mai jos a fost cel mai potrivit din cele simulate. El se compune așadar din:
- Vârstă - Gen - Tratament antiviral - interacțiunea Gen*Vârstă - Scala VAS.
Modelul compus din Vârstă, Gen, Tratament antiviral, interacțiunea Gen*Vârstă și Scala VAS este cel mai performant până acum în contribuția pe care o aduce în a explica variabila-răspuns: 41.4% din variație este descrisă de acest model.
În plus, din punct de vedere al predicției pentru categoria celor care vor dezvolta complicații, acuratețea a crescut la 62.5%, maximul atins până acum, cu alte cuvinte. De altfel o valoare mai mare nu a fost identificată în ciuda numărului mare de simulări care au fost realizate în aplicația statistică. Acest lucru e cauzat și de lipsa unui număr de pacienți suficienți pentru categoria celor care au dezvoltat complicații ulterior și lasă încă o data loc de viitoare analize.
Interpretare: cu fiecare unitate în plus pe scala VAS, șansele ca un pacient să dezvolte complicații sunt cu 41.4% mai mari. Observație: interacțiunea Gen*Vârstă nu mai e corelată în mod semnificativ cu variabila-răspuns, chiar dacă interpretarea pură a dimensiunii și a direcției rămâne valabilă.
Alte modele simulate sunt ușor mai performante în procentul de variație explicat (R Square) însâ nu în acuratețea predicției pentru categoria de interes (cei care dezvoltă nevralgie ca și complicație post herpes Zoster).
Merită descrise rezultatele includerii în model a variabilelor VPT și VPC. Așadar explicația pare să crească față de modelul considerat optim, în schimb predicția pentru categoria celor care au dezvoltat complicații e mai slabă. Putem oricum observa că între cele două tipuri de variații (menționăm aici că adăugarea asimetriilor de tip binar nu a îmbunătățit modelul), cea termică este corelată cu factorul de răspuns. Astfel, cu fiecare punct procentual în plus în variația
31
termică înregistrată între zona afectată și cea sănătoasă, șansele ca pacientul să dezvolte complicații scad cu 88.5%.
Variables in the Equation B S.E. Wald df Sig. Exp(B) Step 1a Varsta -.046 .048 .918 1 .338 .955
Gen(1) -8.393 6.178 1.845 1 .174 .000 Trat_antiviral(1) -.173 1.100 .025 1 .875 .841
Gen(1) by Varsta
.114 .089 1.661 1 .197 1.121
Scala_VAS_0 .704 .353 3.983 1 .046 2.021 VPT_0 -2.163 1.296 2.787 1 .095 .115 VPC_0 .002 .002 1.302 1 .254 1.002 Constant 2.199 3.978 .306 1 .580 9.014
a. Variable(s) entered on step 1: Varsta, Gen, Trat_antiviral, Gen * Varsta , Scala_VAS_0, VPT_0, VPC_0. Tabel 6: Corelații și interpretări ale modelului de predicție
În finalul acestei anlize statistice putem observa o sinteză a modelelor și a comparațiilor dintre evoluțiile selecțiilor acestora:
Parametri aleși
Criterii
Vârstă Gen Tratament Gen*Vârstă
DLQI VAS
Vârstă Gen VAS
Vârstă Gen VAS Gen*Vârstă
Vârstă Gen Tratament Gen*Vârstă VAS
R-Square 0.262 0.261 0.308 0.401 0.414 %correct Nevralgie DA
12.5% 0% 12.5% 50% 62.5%
%correct Nevralgie UN
97.4% 97.4% 100% 94.2% 94.7%
Tabel 7: Evoluția modelelor de regresie și factorii decizionali Concluziile analizei statistice
În mod cert una din cele mai importante interpretări este (păstrându-se în toate modelele de simulare) că interacțiunea dintre vârstă și gen este relevantă (nu perfect semnificativă totuși) și în defavoarea femeilor.
O altă interpretare este că scala VAS reprezintă un element semnificativ corelat cu măsura în care se dezvoltă ulterior complicații.
Administrarea tratamentului antiviral nu este sugestivă pentru dezvoltarea nevralgiilor post Zoster.
32
Dacă variația procentuală de conductanță nu prezintă niciun fel de corelație cu dezvoltarea de complicații, cea termică este ușor corelată și în sens opus.
Discuții
Scopul acestei lucrări a fost stabilirea unor corelații între diverșii parametri studiați (aspectul termografic, conductanța electrică cutanată, DLQI, VAS, vârstă, sex, dermatom afectat), efectul tratamentului antiviral asupra acestor parametri, prezența sau absența nevralgiei postzosteriene și încercarea stabilirii unui model de predicție pentru apariția nevralgiei postzosteriene.
Nu au fost găsite diferențe semnificative statistic la compararea mediilor vârstei și sexulului pacienților introduși în studiu, indiferent de împărțirea lor în subloturi (în funcție de prezența tratamentului antiviral, sau a nevralgiei postzosteriene).
Limitele studiului sunt date de numărul mic de pacinți care au finalizat toate cele trei etape ale studiului - principalul motiv al abandonului fiind absența motivației după vindecarea leziunilor, de asemenea absența în literatură a unor studii care să includă toți parametrii studiați.
Într-un studiu realizat în anul 2014, incidența în populația generală a herpesului zoster a fost de 10,9/1000 de persoane pe an, semnificativ mai mare pentru femei. Incidența durerii postherpetice nu prezintă diferențe legate de sex. Studiul de față confirmă datele din literatură, incidența herpesului zoster fiind crescută la femei (61%), versus 39 % la bărbați.
Vârsta este cel mai important factor de risc pentru apariția herpesului zoster (17, 24). Aproximativ 50% din persoanele ce ajung la vârsta de 85 de ani vor prezenta un episod de herpes zoster; riscul crește după vârsta de 50 de ani (25). Vârsta minimă a pacienților incluși în studiu a fost 35 de ani. Media de vârstă a fost 59,5 ani, 68% având vârsta peste 50 de ani.
Ca și în cazul incidenței herpesului zoster, nevralgia postzosteriană este mai frecventă la femei, la rasa albă și crește cu vârsta. Media vârstei celor ce au dezvoltat NPZ a fost de 64,75 ani față de 58,58 la cei fără nevralgie, iar mediana pentru cei ce au dezvoltat NPZ este 70,5 ani, iar la cei ce nu au dezvoltat nevralgie postzosteriană este 56 de ani. Nu a putut fi stabilită o corelație semnificativă statistic datorită eșantionului prea mic( p=0,0336).
În cadrul acestui studiu nu a existat niciun pacient care să prezinte un al doilea episod de herpes zoster, deși literatura prezintă o incidență situată în jurul valorii de 4% (28), recurențele fiind mai frecvente la persoanele imunocompromise (primitori de grefoane, tratamente cu medicamente imunomodulatoare și pacienți HIV+).
Deși în literatură sunt citate numeroase cazuri de herpessine herpete, toți pacienții inclușii prezentau erupție la T0.
Există numeroase studii care prezintă afectarea dermatoamelor după cum urmează: cele mai frecvent afectate sunt T5-T12, între 12 și 20% dintre pacienți prezintă leziuni la nivelul ariilor de distribuție ale nervilor cranieni (ramura facială a nervului trigemen este cea mai frecvent interesată), ir afectrea dermatoamelor L1-L2 apare la 16 % (1, 47). Distribuția obținută în cadrul acestui studiu a fost: 15 % facial, 2% cervical, 74%toracal și 9% lombar, date ce coincid
33
cu datele din literatură. Paralizia facială are o incidență anuală de 20-30 de cazuri la 100 000 de locuitori(86,
87). Paralizia asociată sindromului Ramsey-Hunt este condiderată mai severă și având un prognostic mai prostt decât paralizia Bell atriuită virusului herpes simplex 1 (86, 87). Un singur pacient a prezentat pareză facială și vezicule la nivelul hemifeței drepte. Termografic, hemifața afectată a fost mai caldă decât partea contralaterală (1,3 grade C). Acest pacient a fost comparat cu o pareză facială periferică prin accident vascular bulbopontin la care hemifața afectată era mai rece comparativ cu partea sănătoasă (0,4 grade C), aceasta poate sugera o nouă direcția de studiu (84). Dacă pareza apare înaintea veziculelor, termografia ar putea fi utilă în stabilirea unui diagnostic etiologic.
Vârsta mai mare de 50 de ani și un scor VAS>5 sunt factori predictivi pentru persistența durerii peste 3 luni de la apariția erupției, în ciuda unei terapii antivirale inițiate precoce (57, 60). Cu fiecare unitate în plus pe scara durerii șansele ca pacientul să dezvolte nevralgie postzosteriană sunt cu 40,5% mai mari (atunci când luăm în calcul doar VAS ca factor de predicție, nefiind semnificativ statistic). Atunci când luăm în calcul genul, vârsta și scala VAS ca model de predicție al apariției NPZ, pentru fiecare an în plus la vârstă, șansele ca o femeie să dezvolte nevralgie postzosteriană sunt cu 14,2% mai mari decât ale unui bărbat pentru același scor VAS, iar corelând scala VAS cu genul și vârsta, șansele ca un pacient să dezvolte NPZ cresc cu 37,9% pentru fiecare unitate în plus pe scala VAS.
Printre complicațiile herpesului zoster amintim cronicizarea și varicelizarea. Atunci când în afara dermatomului afectat apar mai mult de 20 de vezicule, vorbim de herpes zoster diseminat (54). La 12 săptămâni există 2 pacienți la care pesrsistă nevralgia postzosteriană: o pacientă ce a prezentat inițial herpes zoster diseminat și un pacient ale cărui leziuni încă persistau (mult reduse).
Vârsta a fost un parametru de comparație între cele două loturi (atunci când împărțim pacienții în funcție de prezența tratamentului antiviral), analizat în mod separat, pentru a asigura omogenitatea loturilor nou formate. Parametrul este normal distribuit, atât la lotul care a primit tratament antiviral, cât și la cel martor. Nu există nicio diferență statistică între cele două loturi în ceea ce privește vârsta.
Genul nu este (cu numărul de date limitat pe care îl avem la dispoziție) în mod separat un indicator care să ne ajute în prevenirea măsurii în care se dezvoltă complicații post herpes Zoster. Primul parametru analizat a fost DLQI. Cele două loturi, adică cel care a primit tratament antiviral și cel fără tratament antiviral (lotul martor), conțin date normal distribuite la T0. Diferența dintre mediile celor două loturi este semnificativă statistic: p-value <0.05. Acesta fiind de fapt singurul parametru care a prezentat diferențe statistice în ceea ce privește departajarea pacienților pe criteriul administrării sau nu a tratamentului antiviral. Cu alte cuvinte, cei care au luat tratament anvitiral prezintă în medie un scor DLQI mai mare (respectiv defavorabil) în raport cu ceilalți. Variația DLQI pe parcursul studiului este către scoruri din ce în ce mai mici, ceea ce echivalează cu ameliorarea calității vieții. Această îmbunățire a scorului nu a putut fi legată de tratamentul antiviral administrat, ci mai derabaă
34
de trecerea impului. Un scor DLQI inițial crescut se asociazaă cu un scor pe scala VAS mare și debutul tratamenului antiviral. Se observă o scădere semnificativă a DLQI între T0 și intermediar și apoi între T0 și T1.
Niciunul dintre pacienți nu a perceput durerea la un nivel mai mare decât inițial, indiferent de grupul din care a făcut parte. Se confirmă deci că tratamentul antiviral nu este un factor de influență, ci simpla trecere a timpului în acest caz.
Pentru scala VAS (imparțirea loturilor pe criteriul prezenței tratamentului antiviral), la 12 săptămâni de la debutul bolii, lotul de studiu are o valoare ușor mai mare decât lotul de control, în mod opus situației la 4 săptămâni. Acest lucru indică o potențială prezență a unor alți factori de influență (cum ar fi prezența în acest lot a unor pacienți care au dezvoltat complicații care să induca o astfel de percepție a durerii).
Atât scala VAS, cât și indicele DLQI prezintă îmbunătățiri (deși DLQI este mai direct legat de folosirea unui tratament) despre care înca nu știm dacă sunt explicate doar prin trecerea timpului în mod semnificativ statistic (reamintim că diferențele între lotul de control și cel de studiu au existat doar la DLQI și doar la T0).
DLQI e influențat mai mult de prezența nevralgiei postzosteriane decât de prezența tratamentului antiviral
Singura diferență între loturi (la analiza grupurilor independente) identificată a fost la momentul inițial când cei carora li se administra tratament antiviral au înregistrat valori mai mari decât ceilalți, acesta fiind motivul pentru care a fost administrată terapia antivirală.
Pentru scala VAS există o diferență semnificativă între lotul control și cel de studiu din punctul de vedere al departajării pe criteriu de complicații post herpes Zoster, ceea ce seexplică prin prezența nevralgiei postzosteriene. Cei care au dezvoltat complicații încă percep durerea mai acut decât ceilalți.
Scala VAS este corelată mai strâns de apariția complicațiilor decât cu tratamentul antiviral. Din punct de vedere termografic, am obținut 2 tipuri de termograme: cele în care partea afectată este mai caldă și cele în care partea afectată este mai rece. Literatura prezintă și un al treilea model termografic, cel în care nu avem diferențe semnificative de temperatură între partea afectată și partea sănătoasă. Un singur pacient a prezentat la Tintermediar și T1 un model termografic în care partea afectată a fost mai rece, el prezentând și nevralgie postzosteriană. Lotul fiind relativ redus numeric, nu putem extrapola această observație.
Tratamentul antiviral nu este un factor de influență în ceea ce privește VPT. Pentru asimetria VPT, atât la lotul control, cât și la cel de studiu, scăderea variației procentuale a fost semnificativă la 4 săptămâni față de momentul inițial. Atât la lotul martor, cât și la cel de studiu (deși mai puțin, respectiv doar la un pacient față de 3), asimetria termică a fost mai mică la 4 săptămâni decat la T0. Nu există diferență semnificativă în ceea ce privește variația procentuală a temperaturii la cei care au dezvoltat nevralgie post herpes Zoster.
Toți cei care păstrează asimetrii termice sunt cei care au dezvoltat complicații. În mod complementar, cei care nu mai mențin asimetrii termice de la partea afectată la partea sănătoasă (ne referim, incă o dată, la diferențe semnificative) sunt cei la care nu a apărut ulterior nevralgie
35
post Zoster. Cu fiecare punct procentual în plus în variația termică înregistrată între zona afectată și cea sănătoasă, șansele ca pacientul să dezvolte complicații scad cu 88.5%.
Asimetria de conductanță nu se corelează nici cu administrarea tratamentului antiviral și nici de trecerea timpului (nefiind influențată nici de apariția NPZ). Cu alte cuvinte, asimetria de conductanță nu pare un factor de influență pentru apariția complicațiilor, afirmație ce a fost anterior vaidadă prin prisma unui model de regresie.
Urmarea unui tratament antiviral nu a influențat măsura în care la T1, au mai existat sau nu diferențe de conductanță a pielii între partea afectată și cea sănătoasă. Lipsa unei corelații poate fi datorată lipsei unui număr suficient de pacienți.
La 12 săptămâni asimetriile termice si de conductanță sunt mult mai mici decât la celelalte 2 controale. Ele scad si la 4 săptămâni comparativ cu prima prezentare a pacientului dar administrarea unui tratament antiviral nu afectează măsura în care mai există asimetrii termice sau de conductanță la 4 sau la 12 săptămâni de la prima vizită.
În concluzie, la fiecare din indicatorii analizați, cu excepția asimetriei de conductanță, trecerea timpului a coincis cu valori de mijloc mult scăzute. Mai mult decât atât, diferența a fost în sens negativ, respectiv valori mult mai mici la 4 săptămâni decît la debut și a fost, în același timp puternică, adică scăderi cu peste 80% la fiecare din loturile analizate.
Studiul nu a inclus niciun caz de herpes ”sine herpete”. Ar fi important de alcătuit un lot cu astfel de cazuri pentru a valorifica metodele neinvazive de diagnostic folosite de noi (termografie, răspuns galvanic al pielii), în special pentru cazurile de sindrom Ramsey – Hunt căruia nu i se asociază erupția caracteristică sau apare după instalarea celorlate simptome și semne. Pentru astfel de cazuri un diagnostic etiologic precoce este vital pentru debutul tratamentului antiviral, ce ar putea preveni apariția de sechele.
Concluzii
Vârsta nu a reprezentat un criteriu pentru decizia de administrare a tratamentului antiviral.
Procentul diferenței termice dintre partea sănătoasă și cea bolnavă nu influențează decizia de administrare a unui tratament antiviral.
Impactul herpesului zoster asupra calitații vieții (măsurat cu ajutorul chestionarului DLQI) este un parametru care, din puct de vedere statistic, pare să influențeze decizia de administrare al tratamentului antiviral.
Administrarea de tratament antiviral nu influeanțează scorul DLQI sau nivelul de percepție al durerii cuantificat prin scala VAS la cei ce prezintă nevralgie postzosteriană comparativ cu cei ce nu au primit tratament antiviral și au dezvoltat nevralgie postzosteriana. Media scorurilor pe scala VAS a fost totuși mai mare la cei ce nu au luat tratament antiviral iar media scorului DLQI s-a mentinut putin crescută la cei ce au luat tratament antiviral dar diferențele nu sunt semnificative statistic. DLQI și VAS analizează o importantă parte subiectivă a implicațiilor bolii, iar aceasta ar putea fi explicația pentru care acest scor a fost factor de influență în decizia administrării de tratament antiviral și în persistența unui scor mai mare la 4 săptămâni.
36
Variația procentuală a conductibilității prezintă o foarte mare variabilitate, atât inițial cât și la 4 săptămâni și nu s-a putut stabili o corelație statistică între valorile ei și administrarea de tratament antiviral. Ce se poate observa este că la cei ce prezintă nevralgie postzosteriană modulul valorilor este mai mare față de cei ce nu prezintă nevralgie postzosteriană. Administrarea de tratament antiviral nu influențează statistic valorile variației procentuale a temperaturii și a conductibilității la 4 săptămâni.
La 12 săptămâni variația procentuală a conductibilității prezintă o medie mai mare la cei ce nu au primit tratament antiviral iar variația procentulă a temperaturii are o medie mai mica (totuși medianele sunt 0 in acest caz pentru ambele loturi) dar diferențele nu sunt semnificative statistic.
Pentru a concluziona rezultatele obținute după împarțirea lotului între cei cărora li s-a administrat tratament antiviral și cei cărora nu li s-a administrat tratament antiviral, la 12 săptămâni, nu au existat diferențe semnificative statistice între parametrii analizați cu excepția DLQI la momentul inițial care a influențat (semnificativ statistic) decizia de administrare a tratamentului antiviral. De asemenea pe scala VAS s-a înregistrat o mediană mai mare la cei ce au luat tratament antiviral, dar nu a fost o diferență semnificativă statistic. În ceea ce privește evoluția în timp (T0, Tintermediar și T1) a parametrilor studiați se constată că DLQI, VAS și variația procentuală a temperaturii nu sunt influențate de administrarea tratamentului antiviral ci par, mai degrabă, influențate de trecerea timpului, neexistând dovezi statistice care să arate o influență a tratamentului antiviral. Variația procentuală a conductivității este factorul cel mai puțin influețat de trecerea timpului, valorile acesteia scăzând dar diferențele nu sunt semnificative statistic.
Tratamentul antiviral nu influențează nici el variația procentuală a conductanței. Putem afirma , pentru situația departajării pacienților pe criteriul folosirii unui tratament antiviral, că singura diferență între loturi (la analiza grupurilor independente) identificată a fost la momentul inițial când cei carora li se administra tratament antiviral au înregistrat valori mai mari decât ceilalți atât la chestionarul DLQI cât și pe scala VAS, acesta fiind superpozabile pe indicația clinică, conformă cu ghidurile internaționale, de administrare a terapiei antivirale.
La T0 avem diferente termice și de conductanță pentru toți pacieții, ceea ce face imposibilă o corelație, dar, la Tintermediar toți cei ce încă prezintă asimetrie termică au dezvoltat nevralgie postzosteriană (afirmație semnificativă statistic), asimetria de conductanță este mai mare la cei ce au dezvoltata nevralgie postzosteriană dar datele sunt insuficiente (număr mic de pacienți) pentru a putea trage o concluzie validă din punct de vedere statistic.
Tratamentul antiviral nu a constituit un factor ce a influențat apariția nevralgiei postzosteriene. 42.11%, care reprezintă procentul celor care au luat tratament antiviral din cei care nu au dezvoltat mai departe complicații, nu este diferit statistic de cei 37.5%, adică de proporția din nou a celor ce au luat tratament dar au dezvoltat complicații.
Genul, analizat separat, nu pare să se coreleze cu apariția nevralgiei post zosteriene dar interacțiunea Gen*Vârstă se poate interpreta în felul următor: pentru fiecare an care trece, șansele ca o femeie să dezvolte complicații post Zoster sunt mai mari (cu 14.2%) decât ale unui bărbat, în
37
condițiile în care toate celelalte variabile rămân constante. Dacă luam în considerare și scala VAS cu fiecare unitate în plus, șansele ca un pacient să dezvolte complicații sunt cu 41.4% mai mari dar interacțiunea Gen*Vârstă nu mai e corelată în mod semnificativ cu variabila-răspuns.
Dacă luăm în calcul modelul optim de regresie (Vârstă, Gen, interacțiunea Vârstă*Gen și VAS) acesta poate prezice 62,5% din cazurile ce vor dezvolta nevralgie postzosteriana. Dacă adăugăm variabila Variația procentuală de temperatură, cu fiecare punct procentual în plus în variația termică înregistrată între zona afectată și cea sănătoasă, șansele ca pacientul să dezvolte complicații scad cu 88.5% dar gradul de predicție al apriției nevralgiei postzosteriene scade.
Concluzii finale
În mod cert una din cele mai importante interpretări este (păstrându-se în toate modelele de simulare) că interacțiunea dintre vârstă și gen este relevantă (nu perfect semnificativă totuși) și în defavoarea femeilor.
O altă interpretare este că scala VAS reprezintă un element semnificativ corelat cu măsura în care se dezvoltă ulterior complicații.
Administrarea tratamentului antiviral nu este sugestivă pentru dezvoltarea nevralgiilor post Zoster.
În fine, dacă variația procentuală de conductanță nu prezintă niciun fel de corelație cu dezvoltarea de complicații, cea termică este ușor corelată și în sens opus.
Bibliografie selectivă
1. Arvin AM. Varicella-zoster virus. Clin Microbiol Rev. 1996 Jul;9(3):361-81. 2. SA Pergam, AP Limaye, and the AST Infectious Diseases Community of Practice. Varicella Zoster Virus (VZV). Am J Transplant. Author manuscript; available in PMC 2010 Dec 1.Am J Transplant. 2009 Dec; 9 (Suppl 4): S108–S115. 3. Zhen Wang, Jun Ye, and Yue-Hua Han. Acute pancreatitis associated with herpes zoster: Case report and literature review. World J Gastroenterol. 2014 Dec 21; 20(47): 18053–18056. Published online 2014 Dec 21 4. Naoya Yamada, Yukihiro Sanada, Noriki Okada, Taiichi Wakiya, Yoshiyuki Ihara, Taizen Urahashi and Koichi Mizuta. Successful rescue of disseminated varicella infection with multiple organ failure in a pediatric living donor liver transplant recipient: a case report and literature review. Virol J. 2015 Jun 17;12:91.
5. Kaewpoowat Q1, Salazar L2, Aguilera E3, Wootton SH3, Hasbun R2. Herpes simplex and varicella zoster CNS infections: clinical presentations, treatments and outco mes. Infection. 2015 Dec 17. [Epub ahead of print]
6. Norberg P. Divergence and genotyping of human alpha-herpesviruses: an overview. Infect Genet Evol. 2010 Jan;10(1):14-25. doi: 10.1016/j.meegid.2009.09.004. Epub 2009 Sep 20.
7. Rouse BT, Kaistha SD. A tale of 2 alpha-herpesviruses: lessons for vaccinologists. Clin Infect Dis. 2006 Mar 15;42(6):810-7. Epub 2006 Feb 8. Review.
38
8. Schönrich G, Raftery MJ. Dendritic cells as Achilles' heel and Trojan horse during varicella zoster virus infection. Front Microbiol. 2015 May 8;6:417. 9. Galetta KM1, Gilden D2. Zeroing in on zoster: A tale of many disorders produced by one virus. J Neurol Sci. 2015 Nov 15;358(1-2):38-45. 10. Carol A Joseph and Norman D Noah. Epidemiology of chickenpox in England and Wales, 1967-85. Br Med J (Clin Res Ed). 1988 Mar 5; 296(6623): 673–676. 11. Gilden DH, Kleinschmidt-DeMasters BK, LaGuardia JJ, Mahalingam R, Cohrs RJ. Neurologic complications of the reactivation of varicella-zoster virus. N Engl J Med. 2000 Mar 2;342(9):635-45. Erratum in N Engl J Med 2000 Apr 6;342(14):1063. 12. Lai SW1, Lin CL2, Liao KF3, Chen WC4. Herpes zoster could be an early manifestation of undiagnosed human immunodeficiency virus infection. J Formos Med Assoc. 2015 Sep 19. pii: S0929-6646(15)00310-1. 13. Zhang F1, Zhou J2. Zoster duplex: a clinical report and etiologic analysis. Int J Clin Exp Med. 2015 Jul 15;8(7):11020-5. 14. Paganino C, Alicino C, Trucchi C, Albanese E, Sticchi L, Icardi G. Herpes Zoster: the rationale for the introduction of vaccination in Italy. J Prev Med Hyg. 2015 Jun 10;56(1):E33-6.
15. Sadzot-Delvaux C1, Merville-Louis MP, Delrée P, Marc P, Piette J, Moonen G, Rentier B. An in vivo model of varicella-zoster virus latent infection of dorsal root ganglia. J Neurosci Res. 1990 May;26(1):83-9.
16. Gershon AA, Steinberg SP, Gelb L. Clinical reinfection with varicella-zoster virus. J Infect Dis. 1984 Feb;149(2):137-42. 17. Yukiko Takao, Yoshiyuki Miyazaki, Masayuki Okeda, Fumitake Onishi, Shuichiro Yano,
Yasuyuki Gomi, Toyokazu Ishikawa, Yoshinobu Okuno, Yasuko Mori, Hideo Asada, Koichi Yamanishi, and Hiroyasu Iso, for the SHEZ Study Group. Incidences of Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia in Japanese Adults Aged 50 Years and Older From a Community-based Prospective Cohort Study: The SHEZ Study. J Epidemiol. 2015; 25(10): 617– 625. 18. McDonald JR, Zeringue AL, Caplan L, Ranganathan P, Xian H, Burroughs TE, Fraser VJ, Cunningham F, Eisen SA. Herpes zoster risk factors in a national cohort of veterans with rheumatoid arthritis. Clin Infect Dis. 2009;48(10):1364. 19. Andres Cardenas, Ellen Smit, E. Andres Houseman, Nancy I. Kerkvliet, Jeffrey W. Bethel, and Molly L. Kile. Arsenic Exposure and Prevalence of the Varicella Zoster Virus in the United States: NHANES (2003–2004 and 2009–2010). Environ Health Perspect.
20. Schmidt SA, Kahlert J, Vestergaard M, Schønheyder HC, Sørensen HT. Hospital-based herpes zoster diagnoses in Denmark: rate, patient characteristics, and all-cause mortality. BMC Infect Dis. 2016 Mar 1;16(1):99. 21. Schönrich G, Raftery MJ. Dendritic cells as Achilles' heel and Trojan horse during varicella zoster virus infection. Front Microbiol. 2015 May 8;6:417. 22. Harpaz R, Ortega-Sanchez IR, Seward JF, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of herpes zoster:
39
recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-5):1. 23. Schmader K. Herpes zoster in older adults. Clin Infect Dis. 2001;32(10):1481. 24. Yawn BP, Saddier P, Wollan PC, St Sauver JL, Kurland MJ, Sy LS. A population-based study of the incidence and complication rates of herpes zoster before zoster vaccine introduction. Mayo Clin Proc. 2007;82(11):1341. 25. Zhang JX, Joesoef RM, Bialek S, Wang C, Harpaz R. Association of physical trauma with risk of herpes zoster among Medicare beneficiaries in the United States. J Infect Dis. 2013;207(6):1007. 26. Andres Cardenas, Ellen Smit, E. Andres Houseman, Nancy I. Kerkvliet, Jeffrey W. Bethel, and Molly L. Kile. Arsenic Exposure and Prevalence of the Varicella Zoster Virus in the United States: NHANES (2003–2004 and 2009–2010). Environ Health Perspect.
27. Donahue JG, Choo PW, Manson JE, Platt R. The incidence of herpes zoster. Arch Intern Med. 1995;155(15):1605. 28. Baldivia GC, Graudenz GS. Typical case: herpes zoster. Rev Assoc Med Bras. 2015 Mar- Apr;61(2):114-5. 29. Winthrop KL, Baddley JW, Chen L, Liu L, Grijalva CG, Delzell E, Beukelman T, Patkar NM, Xie F, Saag KG, Herrinton LJ, Solomon DH, Lewis JD, Curtis JR. Association between the initiation of anti-tumor necrosis factor therapy and the risk of herpes zoster. JAMA. 2013 Mar;309(9):887-95. 30. Gershon AA, Mervish N, LaRussa P, Steinberg S, Lo SH, Hodes D, Fikrig S, Bonagura V, Bakshi S. Varicella-zoster virus infection in children with underlying human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 1997;176(6):1496. 31. Bricout H, Haugh M, Olatunde O, Prieto RG. Herpes zoster-associated mortality in Europe: a systematic review. BMC Public Health. 2015 May 5;15:466. 32. Vesna Cukic. The Uncommon Localization of Herpes Zoster. Med Arch. 2016 Feb; 70(1): 72–75. 33. Jian Hur. Sacral Herpes Zoster Associated with Voiding Dysfunction in a Young Patient with Scrub Typhus. Infect Chemother. 2015 Jun; 47(2): 133–136. 34. Dworkin RH, Gnann JW Jr, Oaklander AL, Raja SN, Schmader KE, Whitley RJ. Diagnosis and assessment of pain associated with herpes zoster and postherpetic neuralgia. J Pain. 2008 Jan;9(1 Suppl 1):S37-44. 35. Dworkin RH, Johnson RW, Breuer J, Gnann JW, Levin MJ, Backonja M, Betts RF, Gershon AA, Haanpaa ML, McKendrick MW, Nurmikko TJ, Oaklander AL, Oxman MN, Pavan- Langston D, Petersen KL, Rowbotham MC, Schmader KE, Stacey BR, Tyring SK, van Wijck AJ, Wallace MS, Wassilew SW, Whitley RJ. Recommendations for the management of herpes zoster. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 1:S1. 36. Thomas SL, Hall AJ. What does epidemiology tell us about risk factors for herpes zoster? Lancet Infect Dis. 2004 Jan;4(1):26-33. 37. V. Pătrașcu. BOLI DERMATOLOGICE SI INFECTII SEXUAL-TRANSMISIBILE (Editia
40
a III-a). Editura Sitech, 2014, pg 87-94. 38. Tseng HF, Chi M, Smith N, Marcy SM, Sy LS, Jacobsen SJ. Herpes zoster vaccine and the incidence of recurrent herpes zoster in an immunocompetent elderly population. J Infect Dis. 2012;206(2):190. 39. Buchbinder SP, Katz MH, Hessol NA, Liu JY, O'Malley PM, Underwood R, Holmberg SD. Herpes zoster and human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 1992;166(5):1153. 40. Grabar S, Tattevin P, Selinger-Leneman H, de La Blanchardiere A, de Truchis P, Rabaud C, Rey D, Daneluzzi V, Ferret S, Lascaux AS, Hanslik T, Costagliola D, Launay O, French Hospital Database on HIV (FHDH-ANRS CO4 Cohort). Incidence of herpes zoster in HIV-infected adults in the combined antiretroviral therapy era: results from the FHDH-ANRS CO4 cohort. Clin Infect Dis. 2015;60(8):1269. 41. Gebo KA, Kalyani R, Moore RD, Polydefkis MJ. The incidence of, risk factors for, and sequelae of herpes zoster among HIV patients in the highly active antiretroviral therapy era. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;40(2):169. 42. Salleras L, Salleras M, Salvador P, Soldevila N, Prat A, Garrido P, Domínguez A. Herpes zoster and postherpetic neuralgia in Catalonia (Spain). Hum Vaccin Immunother. 2015;11(1):178-84.
43. Jeon YH. Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia: Practical Consideration for Prevention and Treatment. Korean J Pain. 2015 Jul;28(3):177-84. 44. Dworkin RH, Johnson RW, Breuer J, Gnann JW, Levin MJ, Backonja M, Betts RF, Gershon AA, Haanpaa ML, McKendrick MW, Nurmikko TJ, Oaklander AL, Oxman MN, Pavan- Langston D, Petersen KL, Rowbotham MC, Schmader KE, Stacey BR, Tyring SK, van Wijck AJ, Wallace MS, Wassilew SW, Whitley RJ. Recommendations for the management of herpes zoster. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 1:S1. 45. Moniuszko A, Sosnowska M, Zajkowska A, Garkowski A, Czupryna P, Pancewicz S, Zajkowska J. Blindness resulting from orbital complications of ophthalmic zoster. Postepy Dermatol Alergol. 2015 Oct;32(5):396-9.
46. Lau CH, Missotten T, Salzmann J, Lightman SL. Acute retinal necrosis features, management, and outcomes. Ophthalmology. 2007;114(4):756. 47. Hellinger WC, Bolling JP, Smith TF, Campbell RJ. Varicella-zoster virus retinitis in a patient with AIDS-related complex: case report and brief review of the acute retinal necrosis syndrome. Clin Infect Dis. 1993;16(2):208. 48. Garweg J, Böhnke M. Varicella-zoster virus is strongly associated with atypical necrotizing herpetic retinopathies. Clin Infect Dis. 1997;24(4):603. 49. Minassian C, Thomas SL, Smeeth L, Douglas I, Brauer R, Langan SM. Acute Cardiovascular Events after Herpes Zoster: A Self-Controlled Case Series Analysis in Vaccinated and Unvaccinated Older Residents of the United States. PLoS Med. 2015 Dec 15;12(12):e1001919. 50. Kontzialis M, Zamora CA. MRI of trigeminal zoster. Arq Neuropsiquiatr. 2015 Nov;73(11):976. 51. Shin DH, Kim BR, Shin JE, Kim CH. Clinical manifestations in patients with herpes zoster
41
oticus. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2015 Aug 26. 52. Ryu EW, Lee HY, Lee SY, Park MS, Yeo SG.Clinical manifestations and prognosis of patients with Ramsay Hunt syndrome. Am J Otolaryngol. 2012 May-Jun;33(3):313-8. 53. Mishell JH, Applebaum EL. Ramsay-Hunt syndrome in a patient with HIV infection. Otolaryngol Head Neck Surg. 1990;102(2):177. 54. Abdel-Aziz M, Azab NA, Khalifa B, Rashed M, Naguib N. The association of Varicella zoster virus reactivation with Bell's palsy in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2015 Mar;79(3):328-31. 55. Valerio E, Cutrone M, Gentilomo C, Baraldi E, Ravagnan E. Ramsay Hunt syndrome. Pediatr Neurol. 2015 May;52(5):554-5. 56. Elliott KJ. Other neurological complications of herpes zoster and their management. Ann Neurol. 1994;35 Suppl:S57. 57. Gold E. Serologic and virus-isolation studies of patients with varicella or herpes-zoster infection. N Engl J Med. 1966;274(4):181. 58. Gupta S, Sreenivasan V, Patil PB. Dental complications of herpes zoster: Two case reports and review of literature. Indian J Dent Res. 2015 Mar-Apr;26(2):214-9. 59. Kang JH, Sheu JJ, Lin HC. Increased risk of Guillain-BarréSyndrome following recent herpes zoster: a population-based study across Taiwan. Clin Infect Dis. 2010;51(5):525. 60. Jay Shah , Husain Poonawala , Susan K Keay, Yafell Serulle , Andrew Steven , Dheeraj Gandhi and John W Cole. Varicella-Zoster Virus Vasculopathy: A Case Report Demonstrating Vasculitis using Black-Blood MRI. J Neurol Neurophysiol 2015, 6:6. http://dx.doi.org/10.4172/2155-9562.1000342 Journal of Neurology & Neurophysiology 61. Maria A. Nagel, MD and Don Gilden, MD. Update on Varicella Zoster Virus Vasculopathy. Curr Infect Dis Rep. 2014 Jun; 16(6): 407. 62. Tezcan ME, Teksut TK, Onal AB, Oztürk MA. Reactivated varicella zoster virus may cause peripheral arterial thrombosis. J Rheumatol. 2010 Aug 1;37(8):1785-6. 63. Elikowski W, Marszałek A, Małek-Elikowska M, Ganowicz-Kaatz T, Mozer-Lisewska I. [Myopericarditis in a 23-year-old male with herpes zoster]. Pol Merkur Lekarski. 2016 Feb;40(236):97-101. 64. Lacarrubba F, Verzì AE, Musumeci ML, Micali G. Early diagnosis of herpes zoster by handheld reflectance confocal microscopy. J Am Acad Dermatol. 2015 Dec;73(6):e201-3. 65. Williams V, Gershon A, Brunell PA. Serologic response to varicella-zoster membrane antigens measured by direct immunofluorescence. J Infect Dis. 1974;130(6):669. 66. Breuer J, Schmid DS, Gershon AA. Use and limitations of varicella-zoster virus-specific serological testing to evaluate breakthrough disease in vaccinees and to screen for susceptibility to varicella. J Infect Dis. 2008;197 Suppl 2:S147. 67. Burgdorf, W.H.C.; Plewig, G.; Wolff, H.H.; Landthaler, M.(Eds.BRAUNFALCO’S DERMATOLOGY, ediția III, editura Springer 68. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Global Disease Elimination and Eradication as Public Health Strategies. Proceedings of a conference. Atlanta, Georgia, USA. 23-
42
25 February 1998. MMWR Suppl. 1999;48:1. 69. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). A new product (VariZIG) for postexposure prophylaxis of varicella available under an investigational new drug application expanded access protocol. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006;55(8):209. 70. Préaud E, Uhart M, Böhm K, Aidelsburger P, Anger D, Bianic F, Largeron N. Cost- effectiveness analysis of a vaccination program for the prevention of herpes zoster and post- herpetic neuralgia in adults aged 50 and over in Germany. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(4):884-96.
71. Levi M, Bellini I, Capecchi L, Pieri L, Bechini A, Boccalini S, Callaioli S, Gasparini R, Panatto D, Tiscione E, Bonanni P. The burden of disease of Herpes Zoster in Tuscany. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(1):185-91.
72. http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000674/WC500053462.pdf . Accesat 19.04.2016
73. Hales CM, Harpaz R, Ortega-Sanchez I, Bialek SR. Update on recommendations for use of herpes zoster vaccine. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014 Aug;63(33):729-31. 74. Gagliardi AM, Gomes Silva BN, Torloni MR, Soares BG. Vaccines for preventing herpes zoster in older adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Oct 17;10:CD008858. 75. Lal H, Cunningham AL, Godeaux O, Chlibek R, Diez-Domingo J, Hwang SJ, Levin MJ, McElhaney JE, Poder A, Puig-BarberàJ, Vesikari T, Watanabe D, Weckx L, Zahaf T, Heineman TC, ZOE-50 Study Group. Efficacy of an adjuvanted herpes zoster subunit vaccine in older adults. N Engl J Med. 2015;372(22):2087. 76. Gnann JW Jr, Whitley RJ. Clinical practice. Herpes zoster. N Engl J Med. 2002;347(5):340. 77. Jackson JL, Gibbons R, Meyer G, Inouye L. The effect of treating herpes zoster with oral acyclovir in preventing postherpetic neuralgia. A meta-analysis. Arch Intern Med. 1997;157(8):909. 78 .Li Q, Chen N, Yang J, Zhou M, Zhou D, Zhang Q, He L. Antiviral treatment for preventing postherpetic neuralgia. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 79. Wood MJ, Kay R, Dworkin RH, Soong SJ, Whitley RJ. Oral acyclovir therapy accelerates pain resolution in patients with herpes zoster: a meta-analysis of placebo-controlled trials. Clin Infect Dis. 1996;22(2):341. 80. Tyring SK, Beutner KR, Tucker BA, Anderson WC, Crooks RJ. Antiviral therapy for herpes zoster: randomized, controlled clinical trial of valacyclovir and famciclovir therapy in immunocompetent patients 50 years and older. Arch Fam Med. 2000 Sep;9(9):863-9. 81. Gurjarpadhye AA, Parekh MB, Dubnika A, Rajadas J, Inayathullah M. Infrared Imaging Tools for Diagnostic Applications in Dermatology. SM J Clin Med Imaging. 2015;1(1):1-5. Epub 2015 Nov 20. 82. John HE, Niumsawatt V, Rozen WM, Whitaker IS. Clinical applications of dynamic infrared thermography in plastic surgery: a systematic review. Gland Surg. 2016 Apr;5(2):122- 32.
43
83. Carolin Hildebrandt, Christian Raschner, and Kurt Ammer. An Overview of Recent Application of Medical Infrared Thermography in Sports Medicine in Austria. Sensors (Basel). 2010; 10(5): 4700–4715. 84. Dibai-Filho AV, Guirro RR. Evaluation of myofascial trigger points using infrared thermography: a critical review of the literature. J Manipulative Physiol Ther. 2015 Jan;38(1):86- 92. 85. Murray AK, Moore TL, Manning JB, Taylor C, Griffiths CE, Herrick AL. Noninvasive imaging techniques in the assessment of scleroderma spectrum disorders. Arthritis Rheum. 2009;61(8):1103. 86. Krafchik BR. Localized cutaneous scleroderma. Semin Dermatol. 1992;11(1):65 87. Martini G, Murray KJ, Howell KJ, Harper J, Atherton D, Woo P, Zulian F, Black CM. Juvenile-onset localized scleroderma activity detection by infrared thermography. Rheumatology (Oxford). 2002;41(10):1178 88. Ko EJ, No YA, Park KY, Li K, Seo SJ, Hong CK. The clinical significance of infrared thermography for the prediction of postherpetic neuralgia in acute herpes zoster patients. Skin Res Technol. 2016 Feb;22(1):108-14. 89. Han SS, Jung CH, Lee SC, Jung HJ, Kim YH. Does skin temperature difference as measured by infrared thermography within 6 months of acute herpes zoster infection correlate with pain level? Skin Res Technol. 2010 May;16(2):198-201. 90. Ammer K, Schartelmueller T, Melnizky P. Thermal imaging in acute herpes zoster or post- zoster neuralgia. Skin Res Technol. 2001 Nov;7(4):219-22. 91. Rowbotham MC, Fields HL. The relationship of pain, allodynia and thermal sensation in post-herpetic neuralgia. Brain. 1996 Apr;119 ( Pt 2):347-54. 92. http://www.cardiff.ac.uk/dermatology/quality-of-life/dermatology-quality-of-life-index- dlqi/dlqi-instructions-for-use-and-scoring (accesat ultima oara in data de 09.05.2016) 93. Ismail AK, Abdul Ghafar MA, Shamsuddin NS, Roslan NA, Kaharuddin H, Nik Muhamad NA. The Assessment of Acute Pain in Pre-Hospital Care Using Verbal Numerical Rating and Visual Analogue Scales. J Emerg Med. 2015 Sep;49(3):287-93.
94. Mathias Benedek, Christian Kaernbach. A continuous measure of phasic electrodermal activity. Journal of Neuroscience Methods, Volume 190, Issue 1, 30 June 2010, Pages 80–91 95. 1http://www.fizioms.ro/edu/lp/data/Poligrafia.pdf (accesat 10.05.2016) 96. Wolfram Boucsein. Electrodermal Activity. Springer Science & Business Media, Feb 2, 2012 - Psychology - 618 pages 97. Andy Field. Discovering Statistics using IBM SPSS Statistics, editia a 4-a, 31 martie 2013, ed. SAGE Publications Ltd, cap. 19. "Logistic Regression"
44
