UNIVERSITATEA DE
MEDICINĂ ȘI FARMACIE “GRIGORE.T.POPA” - IAȘI
TEZĂ DE DOCTORAT
Tratamentul combinat al cancerului colorectal metastatic: FOLFIRI vs. FOLFIRI
asociat cu administrarea regională de Oxaliplatin
- studiu prospectiv -
IAȘI 2015
Doctorand: Simona Ruxandra VOLOVĂȚ
Conducător științific: Profesor Universitar Doctor
Viorel SCRIPCARIU
i
Mulțumiri
Cu deosebit respect şi recunoştinţă, doresc să mulţumesc domnului
Prof. Univ. Dr. Viorel Scripcariu, pentru tot sprijinul sau şi îndrumările pe care le-am primit pe parcursul celor 4 ani de studiu doctoral, care au avut un rol important în finalizarea acest demers ştiinţific. Îi mulțumesc pentru timpul petrecut motivându-mă, pentru rabdarea și sfaturile sale. Îi multumesc și pentru ajutorul său în publicarea articolelor derivate din cercetarea noastră.
Membrilor comisiei de îndrumare: Prof. Univ. Lucian Miron, cel
care m-a îndrumat atât pe parcursul anilor de rezidențiat, cât și pe parcursul doctoratului, contribuind la formarea mea ca medic, Prof. Univ. Dragos Negru si Sef lucr. Mihai Danciu, care au evaluat progresul meu şi au intervenit cu sfaturi valoroase şi aprecieri, le mulţumesc.
Mulțumesc doamnelor Consuela Mitasov și Renata Bandol pentru
suportul acordat și înțelegere. Mulțumesc colegilor de la Institutul Regional de Oncologie Iasi
pentru suportul și ințelegerea acordata, necesare finalizării acestei lucrari doctorale.
Doresc să mulţumesc domnilor referenţi, Prof. Mircea Beuran,
Prof. Eugen Tarcoveanu si Prof. Tudor Ciuleanu care au adus aprecieri asupra prezentei lucrări, pentru timpul și răbdarea acordată.
Nu în ultimul rând, doresc să mulțumesc familiei mele, lui Gabriel
și în special părinților mei pentru suportul necondiționat, sfaturile și sugestiile oferite.
ii
Teza de doctorat cuprinde:
• Parte generală alcătuită din șase capitole însumând 46 pagini. • Parte personală alcătuită din șapte capitole însumând 80 pagini. • Bibliografia cuprinde 334 de referințe • Secțiune de anexe • 39 tabele și 38 figuri care îșî mențin numerotarea originala din teza
de doctorat • 1 articol ISI si un articol B+
În rezumat am inserat numai o parte din tabele şi figuri, menţinând
numărătoarea din teză. Cuvinte cheie: cancer colorectal, metastaze hepatice, HAI
iii
CUPRINSUL TEZEI Partea I - STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII Capitolul I – Epidemiologia și factorii de risc ai cancerului colorectal I.1.Epidemiologie………………………………………………….………………..... 1 I.2. Caracteristici generale………………………………………………………...….. 1 I.3. Factorii de risc și factori protectivi…………………………………………...….. 2
I.3.1. Factorii de risc…………………………………………………………. 2 I.3.2. Factorii protectivi……………………………………………………..... 4
Capitolul II – Histopatologie și elemente de genetică a cancerului colorectal II.1. Histopatologie ………………………………………………………………….. 5
II.1.1. Subtipuri histologice………………………………………………. ..... 5 II.1.2. Imunohistochimie………………………………………………… ...... 6 II.1.3. Teste moleculare…………………………………………………... ..... 6
II.2. Noțiuni de genetică moleculară în CRC…………………………………...….. .. 7 III. Capitolul III – Istoria naturală și stadializarea cancerului colo-rectal III.1. Căile de diseminare……………………………………………………...…… .. 9 III.2. Stadializare …………………………………………………………...…… ….. 9 IV. Capitolul IV – Factorii prognostici ai cancerului colo-rectal ….……… ….. 12 V. Capitolul V - Stabilirea diagnosticului V.1. Colonoscopia …………………………………….………………..…………... 16 V.2. Clisma baritată……………………………………….……………..………….. 16 V.3. Colonoscopie virtuală ………………………………………………...……….. 16 V.4. Markerii tumorali……………………………………………….…….……….. 17 V.5. Celulele Tumorale Circulante (“The Liquid Biopsy”) ……………….……...... 17 Capitolul VI – Principii de tratament VI.1. Tratamentul formelor localizate ……………………………...……….……… 18
VI.1.1. Tratamentul chirurgical ……………...………...…………….……... 18 VI.1.2. Chimioterapia sau radio-chimioterapia neo-adjuvantă ……......… .. 18 VI.1.3. Chimioterapia adjuvantă ……………………………………......….. 19 VI.1.4. Radioterapia postoperatorie…….………………………………...… 19
VI.2. Tratamentul bolii metastatice ………………………………………….…....... 20 VI.2.1. Prezentarea tratamentelor sistemice actuale utilizate în cancerul de colon metastatic…………………………………………………………....... 20 VI.2.2. Tratamentele sistemice la pacienții cu metastaze nerezecabile…….. 24 VI.2.2.1.Chimioterapia în cazul leziunilor metastatice nerezecabile ……..... 25 VI.2.2.2.Terapiile țintă utilizate în cazul leziunilor metastatice nerezecabile …………………………………………………………………………...….. 27 VI.2.2.3. Opțiuni în tratamentul cancerului colorectal metastatic …….…… 30 VI.2.2.4. Alte terapii în cancerele colorectale cu metastaze nerezecabile...... 31 VI.2.3. Tratamentul chirurgical al metastazelor rezecabile .……………….. 32
VI.3. Tratamentul local non-chirurgical al metastazelor hepatice ……………......... 32 VI.3.1. Ablația tumorală……………….……………………………………. 33
VI.3.1.1. Ablație prin radiofrecvență (RFA) ……………….……..... 33 VI.3.1.2. Hipertermia locală și ablația interstițială cu laser ………... 34
VI.3.2. Injectarea percutanată de etanol sau acid acetic ……………………. 34 VI.3.3. Terapia cu radiații:
VI.3.3.1. Radioterapie stereotactică - SBRT (stereotactic body radiation therapy) ………………………….……………………….. 35
iv
VI.3.3.2. Radioembolizare ………………………………………..... 35 VI.3.3.3. Brahiterapia ………………………………..………..……. 36
VI.3.4. Chemoembolizarea transarterială (TACE) …………………………. 36 VI.3.5. Chimioterapia intra-arterială hepatică (HAI) ……………………… 37
VI.3.5.1. Importanța HAI…………………………………………… 39 VI.3.5.2. Metode de infuzie - aspecte tehnice………………………. 39 VI.3.5.3. Utilizarea chimioterapiei………………………………...... 44
Partea a II-a – CONTRIBUȚII PERSONALE Capitolul VII - Motivația alegerii temei ……………………………….………… 47 Capitolul VIII- Obiectivele studiului doctoral………………………………….. 49 Capitolul IX - Material și metodă………………………….………….………….. 50 IX.1. Pacienți………...…...…………………………..………….……...…............... 50 IX.2. Planul de cercetare..……………...……………………………….………....... 50 IX.3. Protocol de investigare……………...…………………..……….………...….. 52 IX.4 – Proceduri de lucru………………………………….…………………………54
IX.4.1. Etapa I a studiului………………………...………………………..54 IX.4.1.1. Obţinerea consimţământului informat………………………….….54 IX.4.1.2. Procedurile de screening și randomizare...…………………….… 54 IX.4.1.3. Tehnica implantării port-a-cath-ului în artera hepatică……….…... 55 IX.4.1.4. Metode de infuzie- aspecte tehnice………………………………...56 IX.4.1.5.Tehnica de implantare a port-a-cath-ului………………...…………56 IX.4.1.6. Evaluarea incidentelor, accidentelor intraoperatorii și a complicațiilor……………………………………………………………...…59 IX.4.2. Etapa a II- a a studiului…………………………………………….60 IX.4.2.1. Vizită de tratament citostatic ……………………………….....….. 60 IX.4.2.2. Modificări de doză…………………….………………………... ...61 A.Modificări de doză pentru toxicitatea hematologică……………………... 62 B. Modificări de doză pentru toxicitatea non-hematologică ……………….. 64 B.1. Toxicitatea neurologică………………….…………………………….. 64 B.2. Toxicitatea non-neurologică……………………………..…………….. 66 B.2.1. Eritrodisestezia palmo-plantară……………………………………… 67 B.2.2. Disfuncția renală..…………………………………… ……………… 68 B.2.3. Toxicitatea digestivă- diareea şi stomatita….……………...........…… 69 IX.4.3. Etapa a III-a a studiului……… ……………………………….…..70 IX.4.3.1. Precauții / tratamentul efectelor adverse………………………….. 70 A. Efecte adverse datorate regimului FOLFIRI…………………………….. 70 B. Efecte adverse datorate oxaliplatinului…………………………….…….. 73 C. Efecte adverse/incidente datorate implantului de port şi infuziei în artera hepatică……………………………...……………………………….. 76 IX.4.3.2. Vizită de evaluare pentru siguranţa pacientului…………………... 77 IX.4.3.3. Vizită de evaluare pentru efectuarea examenului computer-tomografic şi evaluarea răspunsului………………...……..………………... 77 IX.4.3.4. Scoaterea pacienţilor din studiu și terminarea studiului………..… 80 IX.4.3.5 Colectarea datelor de siguranță, raportare…………………….…… 80 IX.4.3.5.5 Efecte adverse severe - definiţie………………….…………....... 80 IX.4.3.5.2. Prelucrarea şi analiza statistică a datelor……….....……….…..... 81 IX.4.4. Etapa a IV-a a studiului–Evaluarea brațului 2...…………………82 IX.4.4.1. Vizită de tratament citostatic (vizită 1,2,3,4,5,etc.) ……………... .82
v
IX.4.4.2.Vizită de evaluare pentru siguranţa pacientului…………………… 83 IX.4.4.3. Vizită de evaluare pentru efectuarea CT-ului şi evaluarea răspunsului conform criteriilor RECIST 1.1………………………….……………..…... 83 IX.4.4.4. Scoaterea pacienţilor din studiu și terminarea studiului ……...….. 83 IX.4.4.5. Colectarea datelor de siguranță, raportare…………………….….. 83 IX.4.4.6. Prelucrarea şi analiza statistică a datelor……………….…….…... 84
Capitolul X. Rezultate X.1. Etapa I a studiului. Rezultate la pacienţii la care s-a implantat un port-a-cath în artera hepatica……………………………………………………………….……… 85
X.1.1.Caracteristicile pacienţilor…………………………………...………. 85 X.1.2.Complicaţii ale implantării port-a-cath-ului în artera hepatica……… .91
X.2. Etapa a II-a şi a III-a a studiului. ………………………………………...….… 95 X.2.1. Pacienţi……………………………………………………...….......... 95 X.2.2. Siguranţa şi Toxicitatea…………………………………..……..….... 96 X.2.3. Eficacitatea regimului HAI-oxaliplatin + irinotecan/FU/LV…...….... 98
X.3. Etapa a IV-a a studiului. Compararea siguranţei şi a eficacităţii dintre HAI-oxaliplatin + irinotecan/FU/LV şi FOLFIRI………………………………..……....101
X.3.1. Etapa a IV-a a studiului. Compararea siguranţei (toxicităţii) dintre HAI-oxaliplatin + irinotecan/FU/LV şi FOLFIRI…………………….………… 102 X.3.2. Etapa a IV-a a studiului. Compararea eficacităţii (PFS şi OS) dintre HAI-oxaliplatin + irinotecan/FU/LV şi FOLFIRI…………………….…… 104
X.3.2.1. Comparare supraviețuirii fârâ progresie (PFS) între HAI-oxali + IRINO/LV/FU (braţul 1) şi FOLFIRI (braţul 2) .....………...…... 105 X.3.2.2. Comparare supraviețuirii generale (OS) între HAI-oxali + IRINO/LV/FU (braţul 1) şi FOLFIRI (braţul 2) ……….….....…… 106
Capitolul XI - Discuții XI.1. Semnificația HAI în tratamentul actual al cancerului colorectal metastatic. ...108 XI.2. Evaluarea metodologiei de tratament în grupul HAI-FOLFIRI…………...... 109 XI.3. Evaluarea riscurilor intra- și post-operatorii după inserția de port-a-cath la nivelul arterei hepatice…………………………………………..………………… 111 XI.4. Evaluarea răspunsului la tratament în grupul HAI-FOLFIRI………....…….. 115 XI.5. Evaluarea toxicității și a siguranței regimului HAI-FOLFIRI………………. 116 XI.6. Evaluarea toxicitatilor si compararea datelor de siguranta intre grupul HAI-FOLFIRI si FOLFIRI……………………………………………………...…..…... 121 XI.6.Evaluarea PFS si OS la grupul HAI-FOLFIRI si FOLFIRI…………….…..... 122 Capitolul XII – Concluzii…………..………………………………………...……124 Capitolul XIII Perspective de viitor…………………………… ………..…….. 125 Bibliografie………………………………………………………………..…...….. 126 Anexe A.1. Consimțământul informat al pacientului………………………………………142 A.2. Activitate științifică pe parcursul studiilor doctorale.........................................151
vi
1
Capitolul 7 MOTIVAȚIA ALEGERII TEMEI
Cancerul colorectal este al 3-lea cel mai frecvent cancer la bărbaţi (663.000 cazuri,
10% din total ) şi al 2-lea cancer ca frecvenţă la femei (571.000 cazuri, 9,4% din total) la nivel mondial [1].
Iniţial, deși în multe studii rata de răspuns în grupul HAI a fost superioară tratamentului sistemic, nu a existat o îmbunătățire a supraviețuirii [240]. Medicamentul cel mai frecvent administrat pe calea arterei hepatice în cazul leziunilor hepatice este floxuridina (FUDR), în cazul căreia s-au raportat rate de răspuns de peste 50%.
Cu peste un deceniu în urmă, pacienţii cu neoplasm colorectal metastatic trataţi prin chimioterapie cu 5-FU/LV aveau o rată de răspuns de 20-30% [280]. Noile regimuri cu oxaliplatin şi irinotecan au crescut rata de răspuns la 40% [281]. Eficacitatea oxaliplatinului în cancerul colorectal şi în particular în combinaţie cu 5-FU/LV a fost raportată iniţial in vitro, unde a fost descris un efect sinergic între oxaliplatin şi 5-FU în tratamentul cancerului colorectal.
Adăugarea tratametului cu oxaliplatin administrat pe artera hepatică la chimioterapia sistemică tip FOLFIRI poate creşte rata de răspuns în ceea ce priveşte metastazele hepatice, precum şi rata globală de răspuns şi supravieţuirea globală la braţul cu HAI-FOLFIRI, comparativ cu pacientii sub tratament cu FOLFIRI.
Însă în practica clinică, la pacienții cu metastaze borderline rezecabile, apar unele întrebări:
a. Se poate obține un raspuns mai bun printr-un tratament combinat sistemic și loco-regional?
b. Tehnica de implantare prezintă siguranță pentru pacient? c. Care este impactul chimioterapiei loco-regionale asupra funcției hepatice? d. Există posibilitatea să identificăm markeri de răspuns pentru tratamentul
efectuat?
Capitolul 8 OBIECTIVELE STUDIULUI DOCTORAL
Actualul studiu de cercetare s-a efectuat la pacienții cu neoplasm colorectal metastatic
și care au numai metastaze hepatice, fără tratament sistemic anterior pentru boala metastatică. Astfel, caracteristicile cercetării doctorale au fost definite ca:
Obiectivele stabilite au fost următoarele: Obiectivul Primar :
- evalarea ratei de răspuns (RR) a combinaţiei IRINOTECAN/LV/FU + HAI cu oxaliplatin. Obiective Secundare:
1. Evaluarea siguranţei: - Evaluarea ratei de toxicităţi și a intensității toxicităților respective la regimul FOLFIRI, în comparație cu regimul FOLFIRI + HAI cu oxaliplatin administrat pe artera hepatică. 2. Evaluarea eficacităţii: - Rata de rezecabilitate/rata de ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA - radiofrequency ablation) care ar putea fi posibilă după tratamentul evaluat în studiu - Compararea PFS (Progression Free Survival) şi OS (Overall Survival) în brațul de tratament cu FOLFIRI versus FOLFIRI + HAI cu oxaliplatin administrat pe artera hepatică.
2
Capitolul 9
MATERIAL ȘI METODĂ
IX.1. Pacienți
Cercetarea s-a derulat pe o perioadă de peste doi ani (martie 2011 - ianuarie 2014) în cadrul Centrului de Oncologie Euroclinic Iaşi (Victoria Hospital), în colaborare cu Institutul Regional de Oncologie Iaşi şi Spitalul Universitar "Sf.Spiridon" Iaşi. Au fost selectați inițial un număr de 238 de pacienţi cu cancer colorectal metastatic, diagnosticaţi în perioada februarie 2011 - octombrie 2013, fără tratament de primă linie pentru boala metastatică. Dintre cei 238 de pacienti cu cancer colorectal metastatic, au fost selectaţi 103 pacienţi care au prezentat numai metastaze hepatice. Din cei 103 pacienţi s-au selectat un număr de 32 de pacienţi pentru braţul cu oxaliplatin administrat pe artera hepatică, împreună cu irinotecan, 5-fluorouracil şi leucovorin pe cale sistemică. De asemenea, din restul de pacienţi au fost selectaţi 24 de pacienţi care au fost trataţi cu regimul FOLFIRI. Studiul a fost "open-label”, cunoscându-se tratamentul primit de fiecare lot de pacienţi.
În perioada martie 2011 - octombrie 2013 au fost selectaţi 48 de pacienţi (24 pacienți pe brațul 1 și 24 pacienți pe brațul 2) cu cancer colorectal cu metastaze hepatice, pacienţi diagnosticaţi la Centrul de oncologie Euroclinic (Victoria Hospital), Institutul Regional de oncologie Iaşi şi Spitalul Universitar de Urgenţe "Sf.Spiridon" Iaşi. Pacienţii au semnat un consimţământ informat în cunoştinţă de cauză şi li s-au implantat un port-a-cath în artera hepatică şi un port-a-cath în vena subclavie la Institutul Regional de Oncologie Iaşi. Ulterior au început tratamentul citostatic cu oxaliplatin, irinotecan, leucovorin şi fluorouracil, tratament efectuat în Centrul de oncologie Euroclinic (Victoria Hospital) Iaşi.
IX.2. Planul de cercetare
Pentru atingerea scopului şi obiectivelor cercetării actuale, s-a efectuat un plan de cercetare care a inclus următoarele etape ale studiului:
• Etapa I - evaluarea tehnicii de implantarea a port-a-cath-elor în artera hepatică, prin determinarea complicaţiilor imediate şi tardive corelate cu această tehnică.
• Etapa II – brațul 1 - evaluarea ratei de răspuns a protocolului - oxaliplatin prin artera hepatică în combinaţie cu irinotecan, 5-fluorouracin şi leucovorin administrate intravenos, sistemic. Aceasta evaluare s-a efectuat prin metoda "Simon's two-stage design".
• Etapa III – brațul 1 - Determinarea siguranţei şi eficacităţii regimului HAI-oxaliplatin + irinotecan/5FU/LV (PFS şi OS) prin tratamentul efectuat la 24 de pacienţi înrolaţi în lotul 1
• Etapa IV – brațul 1 și brațul 2 - înrolarea a 24 de pacienţi în lotul 2, pacienţi trataţi cu protocolul FOLFIRI şi compararea siguranţei şi eficacităţii (PFS şi OS) între cele 2 loturi
Numărul de centre - 1 Numărul de Pacienți (Figura IX.1) - Braţul cu HAI-FOLFIRI (brațul 1) - 24 de pacienți; - Braţul cu FOLFIRI (brațul 2) - 24 de pacienți
3
Figura IX.1 – Randomizarea pacienților pe cele două brațe
Iniţial s-a început tratamentul cu lotul 1 (brațul 1) de pacienţi, care a inclus 32 de pacienţi selectaţi pentru a primi tratamentul cu oxaliplatin pe cale intra-arterială plus irinotecan, leucovorin şi fluorouracil pe cale sistemică, intravenoasă. Din cei 32 de pacienţi, 8 pacienţi au fost excluşi dat fiind neîndeplinirea criteriilor de includere/excludere (2 pacienţi au refuzat tratamentul după semnarea consinţământului informat şi implantarea port-a-cath-ului în artera hepatică, 4 pacienţi au fost depistați cu metastaze extrahepatice, 1 pacient a prezentat o histopatologie de tumoră neuroendocrină iar 1 pacient prezenta boli majore cardiace). Cei 24 de pacienţi au fost trataţi conform protocolului. De asemenea, au fost înrolaţi 24 de pacienţi cu cancer colorectal numai cu metastaze hepatice, care au semnat consimţământul informat şi au urmat tratament cu FOLFIRI.
Considerăm oportună detalierea elementelor analizate în cele patru etape successive
ale studiului: Etapa I a studiului Această etapă a constat în evaluarea tehnicii de implantarea a port-a-cath-elor în artera
hepatică, prin determinarea complicaţiilor imediate şi tardive corelate cu această tehnică. Evaluarea respectivă a început după prima implantare de port-a-cath la primul pacient și s-a terminat la sfârșitul studiului.
Etapa II a studiului Tratamentul citostatic HAI + FOLFIRI a fost evaluat din punct de vedere al ratei de răspuns după metoda statistică "Simon's two stage design". Această metodă statistică permite evaluarea ratei de răspuns a unui tratament într-un timp scurt, pe un lot relativ redus de pacienți. Dacă rezultatele statistice sunt semnificative statistic cu această metodă, se continuă cercetarea cu tratamentul respectiv. Dacă nu există semnificație statistică cu metoda "Simon's two stage design", se abandonează tratamentul ca nefiind superior tratamentului standard.
Etapa III a studiului S-a efectuat evaluarea siguranței și eficacității a tratametului HAI + FOLFIRI prin
determinarea PFS și OS în brațul 1. Etapa IV a studiului În această etapă, după evaluarea ratei de răspuns în brațul 1, s-a început înrolarea a 24
de pacienţi cărora li s-a administrat protocolul FOLFIRI (brațul 2), pacienţi trataţi cu acest protocol până la progresia bolii.
Pacienți(cu(cancer(colorectal(metastatic(con0irmat(histopatologic((Metastaze(hepatice(nerezecabile((Fără(antecedente(de(chimioterapie(
paliativă((ECOG=0A2(
Speranța(de(viață(peste(3(luni(Parametri(biochimici(si(hematologici(
acceptabili((
Brațul(I((HAI((Oxaliplatin)AFOLFIRI(
n=24(
Brațul(II(FOLFIRI(n=24(
4
În final s-a procedat la compararea celor 2 braţe de studiu în ceea ce priveşte siguranţa (compararea efectelor adverse) şi eficacitatea (compararea perioadei libere de boală - PFS şi a supravieţuirii generale - OS). Toţi pacienţii din ambele loturi au fost selectaţi conform criteriilor de includere/excludere şi au semnat consimţământul informat înainte de orice procedură de studiu (inclusiv împlantul port-a-cath-ului întravenos în vena subclaviculara şi în artera hepatică).
IX.3. Protocol de investigare Criterii includere:
1. Consimțământ informat semnat în cunoştinţă de cauză înaintea intrării în studiu 2. Vârsta > 18 ani 3. Adenocarcinom colorectal confirmat histopatologic de la nivelul tumorii primare sau a
metastazelor 4. Metastaze hepatice secundare adenocarcinomului colorectal confimate prin CT; cel
puţin 1 leziune metastatică hepatică măsurabilă prin sistemul RECIST versiunea 1.1 5. Metastaze fără indicaţie de hepatectomie curativă (rezecție chirurgicală R0 imposibilă
sau <30% ficat rezidual după rezecție), sau fără indicaţie de radiofrecvenţă sau chemoembolizare
6. Status de performanță ECOG 0-2 7. Speranța de viață> 3 luni 8. Hematologic:
-ANC ≥1.5 x 109/L, -Trombocite ≥100 x 109/L, -Hb > 9 g/dl, -INR ≤ 1.5, -APTT < 1.5 X valoarea normală
9. Biochimic: -Bilirubina totală ≤1.5 mg/dL, -ASAT si ALAT ≤2.5 x U/L (dat fiind existența metastazelor hepatice), -Fosfataza alcalină ≤2.5 x UI/L -Creatinina serică ≤1.5 x mg/dL -Proteinurie (dipstick) <2+
Criterii excludere:
1. Chimioterapie adjuvantă anterioară <6 luni înaintea detectării metastazelor hepatice 2. Malignități non-colorectale anterioare diagnosticate în ultimii 5 ani, cu excepția
carcinomului ‘in situ‘ de col uterin, a carcinomului spinocelular cutanat stadiul I rezolvat chirurgical,
3. Diateza hemoragică sau afectarea coagulării sau necesitatea anticoagulării 4. Intervenții chirurgicale majore < 3 săptămâni înaintea randomizării 5. Femei cu test de sarcină pozitiv (până în 14 zile înaintea începerii tratamentului) sau
aflate în timpul lactației 6. Femei fertile care nu sunt dispuse să utilizeze metode de contracepție eficiente 7. Afecțiuni cardiovasculare semnificative clinic (exemplu: accident cerebrovascular <6
luni înaintea randomizării, infarct miocardic <1 an înaintea randomizării, hipertensiune arterială necontrolată medicamentos, angină instabilă, insuficiență cardiacă NYHA>II sau aritmii care necesită tratament medicamentos)
8. Infecții intercurente majore (necontrolate sau care necesită tratament)
5
9. Insuficienţă hepatică, sindrom Gilbert 10. Tromboza de arteră hepatică 11. Tratament anterior cu o schemă de chimioterapie ce conține Irinotecan sau participarea
recentă (până în 28 zile înainte de randomizare) la un alt studiu clinic 12. Alergii cunoscute de grad 3-4 la unul din medicamentele din studiu
TERAPII CONCOMITENTE:
Nu au fost permise următoarele terapii concomitente în perioada desfășurării studiului: chimioterapia cu alte medicamente, terapii biologice, radioterapia.
Produse alimentare care nu sunt permise în timpul studiului: ceaiul de sunătoare, grape-fruit, portocalele roşii.
IX. 4. Proceduri de lucru IX.4.1. Etapa I a studiului
IX.4.1.1. Obţinerea consimţământului informat
Înaintea oricărei proceduri legată de studiu este obligatorie obţinerea consimţământului informat al pacientului. Pentru acest lucru s-au respectat regulile de bună practică în studiile clinice (Anexa 1).
Pacientul a fost întrebat inițial dacă este de acord să participe în acest studiu clinic. I s-au explicat în mod amănunțit avantajele și riscurile participării în acest studiu clinic, modul de administrare a tratamentului cu posibilele efecte adverse, programul vizitelor și necesitatea complianței.
Pacientul a primit răspunsuri la toate întrebările legate de studiu și de boala sa, și că se poate retrage din studiu în orice moment, acest fapt neinfluențând monitorizarea și tratamentul adecvat ulterior sau că poate exista posibilitatea ca medicul curant să decidă întreruperea studiului, dacă consideră acest fapt benefic pentru evoluția bolii sale.
Pacientului i s-a lăsat suficient timp de gândire și de discuție cu membrii familiei în ceea ce privește semnarea consimțământului. Acesta a fost semnat și datat în 2 exemplare, un exemplar fiind înmânat pacientului.
IX.4.1.2. Procedurile de screening și randomizare Următoarele proceduri şi evaluări au fost efectuate (şi rezultatele lor obţinute) cu ≤ 28
zile înainte de începerea tratamentului citostatic: a. Semnarea consimţământului informat este obligatorie înainte de iniţierea oricărei
proceduri din cadrul studiului. b. Revizuirea criteriilor de includere-excludere, efectuarea istoricului medical şi
medicaţia concomitentă. c. Examenul fizic general care include și: semne vitale (tensiunii arteriale, frecvenței
cardiace, frecvența respiratorie, temperatură), greutatea, înălţimea, ECOG d. Analize medicale (cu mai puţin de 10 zile de începerea tratamentului citostatic) -
hematologie (hemoleucograma), biochimie (ASAT, ALAT, creatinina serică, uree serică, fosfataza alcalină, gama-GT, bilirubina totală şi directă), markeri tumorali (CEA), testul de sarcină (la femeile fertile)
e. Explorări imagistice cu substanţă de contrast (examen computertomografic torace-abdomen-pelvis sau examen RMN torace-abdomen-pelvis), care trebuie efectuate cu ≤ 21 zile înainte de iniţierea tratamentului. Evaluarea imagistică se va face utilizând sistemul RECIST 1.1.
f. Electrocardiograma (EKG)
6
g. Colectarea efectelor adverse şi raportarea la Agenţia Naţională a Medicamentului în maximum 24 de ore de la identificarea efectelor adverse majore (definite conform CTCAE).
h. Implantarea portului de administrare a combinaţiei FOLFIRI în artera subclaviculară (în varianta în care pacientul nu are deja implantat un astfel de port)
i. Randomizarea efectuată de către investigator prin selectarea pacientului în braţul cu HAI cu OXALIPLATIN+IRINOTECAN, LEUCOVORIN + FLUOROURACIL sau braţul cu FOLFIRI. În procesul de randomizare s-a ținut cont de acceptul și aderența pacientului la unul din brațe.
j. Implantarea portului de administrare a oxaliplatinului (la pacienții pe brațul HAI) în artera hepatică sau în artere derivate. Implantul are loc numai în cazul în care pacientul este selectat în brațul 1, cu tratamentul HAI + FOLFIRI.
Perioada de screening are durata de maximum 21 de zile, perioadă în care se
desfășoară toate procedurile enumerate anterior.
IX.4.1.3. Tehnica implantării port-a-cath-ului în artera hepatica Pacienții oncologici necesită uneori tratamentul citostatic pe termen lung pe cale
sistemică, sau locoregional, care se poate realiza print-un sistem de acces, conectat la un port de acces (Figura IX.2). Un dispozitiv implantabil care cuprinde un rezervor, o capsulă, conectată la un cateter, permite accesul continuu pentru tratament și poate duce la creşterea calităţii vieţii pacienţilor.
La pacienții din studiul actual, s-au implantat catetere în vena subclaviculară și în artera hepatică, utilizându-se modelele descrise mai jos, în funcție de particularitățile pacienților.
Figura IX.2. Implantarea chirurgicală a PAC-ului (cazuistică
Prof. V. Scripcariu)
7
IX.4.1.5. Tehnica de implantare a port-a-cath-ului
Tehnica de implantare a port-a-ath-ului utilizată în serviciul de chirurgie al Spitalului Sf. Spiridon Iasi si al Institutului Regional de Oncologie Iași la pacienții înrolați în studiul actual de cercetare este descrisă în continuare: -după evidențierea arterei gastroepiploice drepte la locul de elecție, punct de reper vecinătatea cu marginea inferioară a bulbului duodenal, se procedează la disecția cu atenție a arterei, de vena aflată în imediata sa vecinatate. Artera gastro-epiploica dreaptă la acest nivel, are un calibru care va permite cateterizarea arterei gastroduodenale și apoi a arterei hepatice. După ligaturarea distală a arterei gastroepiploice drepte, se poate puncționa artera în segmentul proximal și se poate realiza o arteriografie care să vizualizeze artera hepatică pe tot parcursul ei. Aceasta arteriografie nu este o manevră absolut necesară deoarece arteriografia se va realiza dupa plasarea cateterului.
-se practică o mică incizie transvaresală a peretelui arterei gastroepiploice drepte și se
introduce firul ghid ( teflon guidewire 0.35”), care ascensionează apoi prin împingere în artera hepatica, trecând prin artera gastroduodenală. La acest moment, palparea arterei hepatice în pediculul hepatic concomitent cu ascensionarea firului ghid, va permite aprecierea poziționării corecte.
-dacă se întâmplă acest fapt, se retrage firul ghid sau cateterul și reia procedura de poziționare.
-la acest moment după poziționarea corectă se va proceda la o arteriografie hepatică efectuată pe cateterul introdus pentru a verifica poziționarea sa.
-ulterior poziționării cateterului în artera hepatică, se va proceda la poziționarea camerei (capsulei ” the infusional Port”) pe partea inferioară a rebordului costal drept pe un plan care corespunde liniei medioclaviculare (Figura IX.4), cu atenție ca întreaga capsulă, sa fie plasată pe planul dur al ultimilor coaste ale rebordului costal. Pentru aceasta se practică o
Figura IX.3. Inserţia de port-a-cath în artera hepatica (Cazuistică Prof.Dr. Viorel Scripcariu)
8
incizie tegumentară separat, la 3-5 cm proximal de locul de poziționare a capsulei și se practică disecția planului subcutanat, până în planul musculo-aponevrotic al rebordului costal al ultimilor coaste. Această disecție se practică distal de incizie, pentru a evita suprapunerea inciziei și deci a viitoarei cicatrici, peste locul viitoarelor puncții ale capsulei. Se realizează prin disecție un buzunar subcutanat în care vom plasa capsula și se fixează cu trei puncte de sutură de planul musculo-aponevrotic, manevra necesară pentru a evita o posibila migrare, sau torsionare subcutanată a capsulei, fapt ce va face imposibilă puncția și utilizarea sa în viitor.
-se realizează apoi un tunel subcutanat până în cavitatea peritoneală, utilizând perforatorul metalic din trusa port a cath-ului și se aduce prin acest tunel creat subcutanat, cateterul, poziționat deja, în artera hepatică, pînă în vecinătatea capsulei. Folosind elementele de fixare etanșă a cateterului la capsula port a cath-ului, se conectează cateterul la cameră (capsula). Se verifică funcționalitatea sa atât fizic cât și prin arteriografie (Figura IX.5.) și se consideră procedura încheiată.
IX.4.2. Etapa a II- a a studiului
IX.4.2.1.Vizită de tratament citostatic (vizită 1,2,3,4,5,etc.)
Fiecare vizită include tratamentul cu oxaliplatin administrat prin infuzie prin artera hepatică şi administrarea FOLFIRI; vizitele se repetă la interval de 2 săptămâni (+/- 2 zile).
Proceduri de vizită Chimioterapia in brațul 1 cuprinde administrarea oxaliplatinului la nivel loco-
regional hepatic si chimioterapia sistemică prin PAC-ul subclavicular dupa cum urmează (Figura IX.6.):
1.- Infuzia cu oxaliplatin în artera hepatică: se efectuează prin portul implantat şi are durata de 2 ore, cu o soluţie de oxaliplatin 85 mg/mp (diluat în 85 ml glucoză 5% - pentru a obţine o concentraţie de 2 mg/ml, dat fiind concentraţia optimă recomandată de 0,2-2 mg/ml). Înainte de infuzia de oxaliplatin, se administrează cu 30 minute înainte, opţional, calciu gluconic 10 ml (10 mg) şi sulfat de magneziu 10 ml (2 g), intravenos lent. Administrarea de calciu şi magneziu este contraindicată la pacienţii cu hipercalcemie sau pacienţii aflaţi în tratament cu diuretice tiazidice sau digitală.
- Drog Doza Ghid de administrare Irinotecan* 160 mg/m
2 IV în 500 mL de ser glucozat5% (D5%) timp de 90
minute Leucovorin* 200 mg/m
2 IV în 250 ml D5% sau ser fiziologic (SF) timp de 90
minute Fluorouracil 2400 mg/m
2 IV timp de 46 h în D5% un volum total de 92 mL
prin infuzie continuă cu o rată de 2 mL/h cu un infuzor **
Tabel IX.1. Schema de chimioterapie sistemică administrată dupa Oxaliplatin intra-arterial *Irinotecan şi Leucovorin pot fi infuzate în acelaşi timp, utilizând un conector imediat înainte de locul de injectare. Irinotecan şi Leucovorin nu trebuie combinate în aceeaşi pungă de infuzie. **pentru o doză mai mare de 4400 mg, se utilizează un volum total de 230 mL utilizând o rată de infuzie de 5 mL/h.
9
2.- Infuzia intravenoasă după HAI cu irinotecan, leucovorin si fluorouracil se efectuează conform următorului protocol utilizand PAC-ul de la nivelul venei subclaviculare (Tabel IX.1): De menționat faptul că pe parcursul întregului studiu a fost utilizat leucovorinul forma
L, respectându-se protocolul original FOLFIRI.
Figura IX.6. Schema de tratament. (CPT-11, irinotecan; LOHP, oxaliplatin;
levo-LV, leucovorin; 5-FU, 5-fluorouracil; IV, intravenos.)
IX.4.3.5.2. Prelucrarea şi analiza statistică a datelor Prelucrarea statistică a datelor s-a efectuat utilizînd programul MedCalc. Pentru Etapa II a studiului s-a folosit modelul "Simon's two-stage design" [285]. Design-ul statistic şi analiza studiului pentru determinarea numărului optim de pacienţi incluşi au fost efectuate utilizând "the minimax two-stage sequential design" descris de Simon. Rata de răspuns (răspuns complet şi parţial) corelată cu referinţa standard la combinaţia FOLFOXIRI este în literatură raportată ca fiind de 60% [286]. Dacă noul regim propus va avea o rată de răspuns de peste 70%, cu o toxicitate acceptabilă, se poate considera noul regim promiţător şi se poate continua studiul de fază II. Astfel, stabilim parametrii p0 (rata de răspuns din ipoteza nulă) şi p1 (rata derăspuns din ipoteza alternativa) la valori de 0.60 şi respectiv 0.80.
Considerând rata de probabilitate de eroare alfa tip I ca avînd valoarea de 0.1, calculul statistic arată că în primul stadiu al studiului ar trebui înrolaţi un număr de 11 pacienţi (n1). Dacă dintre aceşti pacienţi se obţin la minimum 6 dintre ei răspunsuri obiective (r1), se poate trece la stadiul II, unde este necesară înrolarea a 24 de pacienţi. Dacă nu se obţin răspunsuri la minimun 6 pacienţi, se închide studiul, considerându-se că protocolul de tratament aflat în studiu nu este eficient. În etapa a II-a a studiului, se va considera un răspuns eficient dacă se obţine un răspuns (parţial şi complet) la minimum 17 pacienţi (r2=17) din totalul de 24 de pacienţi (minimax).
Distribuţia rezultatelor PFS şi OS au fost calculate prin metoda Kaplan-Meyer, cu ajutorul programului MedCalc.
S-a mai utilizat pentru prelucrarea statistică programul SPSS 16.00 pentru WINDOWS pentru:
o Determinarea frecvenţei o Regresia multiplă metoda enter pentru coeficientul de regresie o Corelaţia Pearson
LOHP 85 mg m-2 HAI – 2 ore
CPT-11 160 mg m-2 90 min - IV
levo-LV 200 mg m-2 90 min - IV
5-FU 2400 mg m-2 - 48 ore - perfuzie continuă IV
ziua 1 �����ziua 2 ziua 3
10
o Estimarea riscului relativ (RR) o Chi-Square Tests o Testul de semnificaţie p
IX.4.4. Etapa a IV-a a studiului – evaluarea brațului 2 IX.4.4.1. Vizită de tratament citostatic (vizită 1,2,3,4,5,etc.)
Brațul 2 cuprinde 24 de pacienți care vor primi ca și tratament pentru boala lor, regimul FOLFIRI (Tabel IX.22.). Aceștia au fost selectați conform acelorasi criterii de includere, pentru a exista echivalență din punctul de vedere al caracteristicilor pacienților între cele doua grupe de tratament. Rezultatele acestui grup vor fi comparate cu rezultatele pacienților din primul braț de studiu.
- Drog Doza Ghid de administrare Irinotecan* 160 mg/m
2 IV în 500 mL de ser glucozat 5% (D5%) timp de 90 min
Leucovorin* 200 mg/m2 IV în 250 ml D5% sau ser fiziologic (SF) timp de 90 min
Fluorouracil 400 mg/m2 IV bolus, după leucovorin
Fluorouracil 2400 mg/m2 IV timp de 46 h în D5% un volum total de 92 mL prin infuzie
continuă cu o rată de 2 mL/h cu un infuzor ** Tabel IX.22. Protocol de administrare FOLFIRI *Irinotecan şi Leucovorin pot fi infuzate în acelaşi timp, utilizând un conector imediat înainte de locul de injectare. Irinotecan şi Leucovorin nu trebuie combinate în aceeaşi pungă de infuzie. **pentru o doză mai mare de 4400 mg, se utilizează un volum total de 230 mL utilizând o rată de infuzie de 5 mL/h.
Infuzia intravenoasă a protocolului FOLFIRI se efectuează conform următorului protocol (Figura X.7.).
Figura X.7. Schema de tratament FOLFIRI. CPT-11, irinotecan; levo-LV, leucovorin; 5-FU,
5-fluorouracil; IV, intravenos.
400 mg/ mp 90 min - IV
levo-LV
400 mg/ mp BOLUS - IV
5-FU
2400 mg/mp- 48 ore - perfuzie continuă IV
5-FU
ziua 3 ziua 2 ziua 1
CPT-11 180 mg/ mp 90 min - IV
11
Capitolul 10
REZULTATE
X.1. Etapa I a studiului - Rezultate la pacienţii la care s-a implantat un port-a-cath în artera hepatică
X.1.1.Caracteristicile pacienţilor
În perioada martie 2011- ianuarie 2014 un număr de 32 de pacienţi au fost supuşi intervenţiei chirurgicale de implantare unui port-a-cath în vena subclaviculară şi un port-a-cath în artera hepatică (Figura X.1.).
Dintre aceşti pacienţi, 72% (n= 23) au fost diagnosticaţi cu adenocarcinom rectal, 156% (n=5) cu adenocarcinom de colon, 9% (n=3) au avut dublă leziune colo-rectală, iar un pacient a fost diagnosticat iniţial prin biopsie cu adenocarcinom şi ulterior după rezecţie, prin examen imunohistochimic aditional, cu tumoră neuroendocrine (Figura X.5.).
Din punct de vedere histopatologic, majoritatea pacienţilor au fost diagnosticaţi cu adenocarcinom bine diferenţiat (grad 2) (46.9%, n=15), numai 25% (n=8) dintre pacienţi având tumori slab differentiate, mai agresive din punct de vedere histologic. (Figura X.6.). În lotul de pacienţi studiat, din punct de vedere al criteriilor de nerezecabilitate, mentionam faptul ca 6.2% (n=2) din pacienti au avut o leziune unică hepatică, nerezecabilă dat fiind mărimea (> 5 cm) sau dat fiind proximitatea cu vasele mari. În majoritatea cazurilor (56.2%, n=18), pacienţii au avut multiple metastaze hepatice, cu diametru între 2-5 cm, care nu ar fi permis păstrarea unui procent suficient de țesut hepatic funcțional, existând astfel riscul apariției fenomenelor de insuficiență hepatică în perioada postoperatorie (Figura X.7.).
În ceea ce privesc leziunile secundare, 84.4% (27) din pacienții incluși în studiu au fost identificați de la început cu boală metastatica, prezentând metastaze sincrone. La acești pacienți, atitudinea terapeutică a constat în rezecția leziunii primare în același timp operator cu inserția port-a-cath-ului la nivelul arterei hepatice (Figura X.8.).
Restul pacienților au dezvoltat leziunile hepatice secundare pe parcursul evoluției bolii, la peste 6 luni de la diagnosticul inițial de neoplasm colo-rectal.
Conform criteriilor de includere în studiu, majoritatea pacienţilor (65.6%, n=21) nu au fost trataţi anterior prin chimioterapie pentru boală metastatică (tratamente care conțin irinotecan sau oxaliplatin).
Cu toate accestea, unii pacienți cu neoplasm rectal au fost tratați în antecedente cu radio-chimioterapie neoadjuvantă sau adjuvantă pentru localizarea rectală. Această schemă a presupus administrarea concomitentă cu iradierea a Capecitabinei per os (Tabel X.1.).
Unii pacienți au progresat după tratamentul neoadjuvant sau adjuvant la boală metastatica și au intrat în studiu, însă trebuie menționat faptul că tratamentul cu Capecitabina a fost terminat cu cel puțin 6 luni înaintea intrării în studiul actual. În acest context, administrarea Capecitabinei în cadrul adjuvantei cu cel puțin 6 luni înainte de randomizare nu a reprezentat o contraindicație pentru intrarea în studiu.
In ceea ce privește existența comorbidităților, în lotul studiat HAI-FOLFIRI, 7 pacienți au prezentat co-morbidități asociate din categoria afecțiunilor cardiovasculare (hipertensiune arterială, cardiopatie ischemică, ablație prin radiofrecvență a căii intra-nodale), 5 pacienți au prezentat boli metabolice de tipul diabetului zaharat fie insulino-necesitant sau non-insulino-dependent. Doi pacienți menționează în antecedente alte neoplazii, un pacient a prezentat tromboza de vena porta în antecedente și 3 pacienți au prezentat afecțiuni gastrice de tip gastrita sau ulcer. (Figura X.9.)
12
Caracteristicile pacienților
Numărul de pacienţi (%)
Sexul Masculin 16 (50)
Feminin 16 (50)
Vârsta la diagnostic < 50 ani 9 (28.1)
51-70 ani 21 (65.6)
> 70 ani 2 (6.2)
Tipul histopatologic Adenocarcinom colon 5 (16.0)
Adenocarcinom rectal 23 (72.0)
Localizare dubla (colon si rect) 3 (9.0)
Tumora neuroendocrina 1 (3)
Gradul tumoral Slab diferenţiat 8 (25)
Moderat diferenţiat 1 (3.1)
Bine diferenţiat 15 (46.9)
N/A 8 (25)
Numărul de metastaze hepatice
Leziune unică > 5 cm 2 (6.2)
Leziuni multiple > 5 cm 9 (28.1)
Leziuni multiple 2-5 cm 18 (56.2)
Leziuni multiple < 2 cm 3 (9.4)
Tipul metastazelor Sincrone 27 (84.4)
Metacrone 5 (15.6)
Chmioterapie anterioară DA 11 (34.4)
NU 21 (65.6)
Tabel X.1. Caracteristicile pacienților
Bilanțul sangvin de bază (hemoleucograma, funcție renală, funcție hepatică, glicemie,
CEA) efectuat anterior vizitei 1 a arătat în 11 cazuri existența unui sindrom anemic. Acesta a fost în cele mai multe cazuri de grad 1, bine tolerat de către pacienți. 5 pacienți erau diagnosticați cu diabet zaharat insulino-necesitant sau non-insulino-dependent, necesitând
13
adaptări de doză de insulină în momentul tratamentului, dat fiind că soluția de vehiculare a oxaliplatinului este în mod obligatoriu glucoza 5%. Un pacient prezenta și afectare renală importanta în cazul bolii diabetice complicate. 11 pacienți au prezentat alterări ale funcției hepatice (TGO, TGP, LDH, GGT, bilirubina) în contextul metastazelor hepatice. Aceste modificări ale bilanțului biologic au fost modeste, fără fenomene de insuficiență hepatică sau risc de decompensare hepatică pe parcursul tratamentului.
X.1.2. Complicaţii ale implantării port-a-cath-ului în artera hepatică Procedura de implantare a port-a-cath-ului în artera hepatică nu are în momentul de față un standard, fiind menționate în literatură mai multe variante posibile. Tehnica aleasă în studiul nostru este cea mai frecvent utilizată, atât datorată simplității procedurii, cât și datorită ratei mai reuse a complicațiilor post-procedurale, atât imediate cât și tardive.
Pe parcursul studiului prezent, toţi pacienţii au fost trataţi cu antibiotice peri-operator timp de 7 zile cu Cefort 1 g/8 ore si Metronidazol 1,5 g/zi, conform ghidurilor interne ale secției de chirurgie oncologică, pentru a preveni infectțile post-operatorii și a scădea morbiditatea și numărul zilelor de spitalizare. Nu s-au înregistrat complicaţii intraoperatorii in lotul de pacienti.
Tabel X.2. Tipul complicațiilor întâlnite în grupul studiat Complicaţiile imediate înregistrate au fost (Figura X.10, Figura X.11):
o Insuficiența renală pre-renală prin debit scăzut imediat în perioada post-operatorie
la 2 pacienți, care s-a remis complet după re-echilibrare hidro-electrolitică și acido-bazică corespunzatoare pe parcursul a 24-48 ore, cu ameliorarea parametrilor renali la bilanțul de evaluare.
Complicații
Numar pacienţi (%)
Complicaţii Intra-operatorii 0 (0)
Complicaţii chirurgicale imediate
Fără 28 (87.5)
Complicaţii Metabolice 2 (6.2)
Complicaţii infecţioase 1 (3.1)
Fistule 1 (3.1)
Complicaţii chirurgicale tardive
Fără 28 (87.5)
Complicaţii infecțioase 3 (9.4)
Dislocarea camerei cateterului 1 (3.1)
14
o Complicaţii infecţioase s-au întâlnit într-un singur caz, reprezentată de peritonita post-operatorie tardivă prin perforația unei anse colice care a necesitat laparotomie cu lavaj peritoneal și antibioterapie cu spectru larg, cu remiterea episodului infecțios.
o Fistula recto-vaginală este un eveniment pe care l-am întâlnit la un singur pacient (3.1%). Aceasta a aparut la aproximativ 2 săptămâni post-operator, necesitând spitalizare și reintervenție chirurgicală cu efectuarea unei colostomei terminale la nivelul colonului transvers.
Deși în aceste cazuri spitalizarea sau prelungirea spitalizării a fost necesară, menționăm ca toate aceste complicații acute s-au remis complet, fără sechele pentru pacienți. (Tabel X.2).
Complicaţiile tardive, apărute la peste o lună de la intervenția chirurgicală, au fost în special cele infecţioase (9.4%, n=3), sugerate de apariția neutropeniei febrile. Aceste cazuri au necesitat spitalizare şi tratament complex antibiotic dat fiind faptul că pacienţii respectivi erau sub chimioterapie şi, astfel, erau expuşi la un risc infecţios aditional (Figura X.12).
Figura X.13. Înlocuirea PAC-ului suprainfectat (cazuistică Prof. V. Scripcariu)
În toate cazurile, complicaţiile s-au finalizat cu remisiune completă, fără sechele. Într-
un singur caz, dat fiind faptul ca infecţia era situata la nivelul port-a-cath-ului inserat la nivelul arterei hepatice, a fost necesară înlocuirea acestuia (Figura X.13, Figura X.14). În acest caz, prin port-a-cath-ul respectiv nu s-a mai putut efectua tratamentul cu oxaliplatin conform protocolului descris.
15
X.2. Etapa a II-a şi 3a III-a a studiului. X.2.1. Pacienţi
Un număr de 24 de pacienţi cu cancer colorectal cu metastaze hepatice nerezecabile au
fost înrolaţi în studiu pentru initierea tratamentului cu HAI-FOLFIRI. Vârsta medie a pacienţilor a fost de 52 de ani (între 32 şi 69 de ani), cu un status de performanţă cu valoarea 0 după clasificarea ECOG la 9 pacienţi (37%) şi de 1 ECOG la 15 pacienţi (63%) (Figura X.15.). Menționăm faptul că acești pacienți au prezentat un status de performanță foarte bun, motiv pentru care au fost supuși unor proceduri suplimentare brațului 2, precum administrarea intra-arterială hepatică de oxaliplatin.
Conform evaluarii anatomopatologice, pentru 11 pacienţi (46%) tumora primară a fost cu localizare colonica, iar 13 pacienţi (54%) au fost diagnosticați histopatologic cu neoplasm rectal (Figura X.16.). Menționăm că din lotul inițial de 32 de pacienți supuși intervenției chirurgicale și incluși în brațul 1 diagnosticați inițial cu neoplasm rectal înalt, 3 pacienți au fost considerați după re-evaluare ulterioară ca având localizarea tumorii la nivelul joncțiunii recto-sigmoidiene. Din acest considerent, acești pacienți au fost ulterior reconsiderați ca având localizare colonică.
Volumul tumoral al leziunilor hepatice a fost de la început un criteriu important pentru intrarea în studiu. Acești pacienți prezentau metastaze hepatice de dimensiuni crescute sau cu localizare dificilă din punct de vedere al abordului chirurgical. La aceștia, leziunile hepatice ocupau 25% sau mai puțin din volumul hepatic la 7 pacienți (29%), iar la 17 pacienți (71%) metastazele hepatice ocupau peste 25% din volumul tumoral, cu funcție hepatică păstrată. (Figura X.17.)
Din totalul de 24 de pacienţi, 7 pacienţi aveau efectuată chimioterapie anterior de includerea în studiu cu Capecitabina. Acești pacienți au efectuat cu cel puțin 6 luni în urmă radio-chimioterapie peri-operatorie, fiind diagnosticați cu neoplasm rectal.
Figura X.14. – Port-a-cath infectat care necesită a fi scos. (cazuistică Prof. V. Scripcariu)
16
5 pacienţi (21%) prezentau valori ale antigenului carcinoembrionar (CEA) la valoare normală înainte de începerea tratamentului, monitorizarea acestuia realizandu-se pe parcursul tratamentului.
Cei 24 de pacienţi înrolaţi în studiu au efectuat un număr de 438 de cicluri de chimioterapie, valoarea medie fiind de 18,5 cicluri per pacient (între 7 şi 28 cicluri) pe toata durata studiului.
X.2.2. Siguranţa şi Toxicitatea
Siguranţa protocolului de tratament a fost evaluată la cei 24 de pacienţi înrolaţi prin colectarea datelor de toxicitate conform protocolului. Pacienții au fost instruiți să declare fiecare eveniment advers, mai mult, medicul curant a avut obligația de a nota fiecare efect secundar conform criteriilor CTCAE.
Cele mai frecvente toxiciăți întâlnite la pacienții din grupul HAI-FOLFIRI au fost: greţuri, vărsături, diaree, stomatită, neuropatie periferică, alopecie, neutropenie şi trombocitopenie (Tabel X.3).
Pentru a calcula incidența toxicităților pentru toate ciclurile efectuate, s-a ținut cont de faptul că un pacient poate prezenta de-a lungul tratamentului același tip de toxicitate la grade diferite, în funcție și de măsurile preventive, răspunsul la acestea și toleranța la tratament. Mai mult, același pacient poate prezenta mai multe tipuri de toxicitati simultan sau alternativ, în funcție și de efectul cumulativ al chimioterapiei.
Toxicităţile de gradul 3 (CTC-AE) au fost rare (Figura X,18), cu excepţia neutropeniei - 5 pacienţi (21%) şi a neutropeniei febrile - 4 pacienţi (16%). În aceste cazuri, s-a practicat o reducere a dozei de 5FU cu 25%. 3 pacienţi (12%) au prezentat diaree gradul 3, determinînd de asemenea o reducere cu 25% a fluorouracilului. Trombocitopenia gradul 3 a fost întâlnită la 1 pacient, determinând reducerea dozei de oxaliplatin la 65 mg/m2. Neuropatia periferică gradul 3 a fost întâlnită la 1 pacient (4%).
Cele mai frecvente toxicităţi de gradul 1 şi 2 întâlnite au fost greţurile, vărsăturile şi diareea. În cazul toxicităţilor repetate la 5FU şi oxaliplatin cu o reducere anterioară a dozelor, s-au amânat cu 1 săptămână curele în cazul a 41 de cure (9%), pentru a evita a 2-a reducere de doză.
În ceea ce priveşte toxicitatea directă a chimioterapiei intra-arteriale, nu au existat efecte adverse cum ar fi ulceraţii sau hemoragii gastrointestinale. În schimb, alte toxicităţi raportate au fost: infecţii la locul injectării (2 pacienţi), difuzia citostaticului în ţesutul din jurul cateterului (2 pacienţi) şi obstrucţia cateterului (5 pacienţi). În cazul obstrucţiei cateterului a fost necesară reintervenţia chirurgicală, cu schimbarea cateterului.
Durerea abdominală după administrarea de oxaliplatin intra-arterial a fost severă şi a necesitat tratament concomitent cu morfină administrată subcutanat la 17 pacienţi (70%).
Factorii de creştere granulocitară (G-CSF) au fost utilizaţi în cazul a 39 cicluri de tratament (17%), datorită neutropeniei persistente, pentru menţinerea administrărilor ciclurilor la interval de 14 zile.
X.2.3. Eficacitatea regimului HAI-oxaliplatin + irinotecan/FU/LV
Pentru Etapa II a studiului s-a folosit modelul "minimax Simon's two-stage design" [285, 287] care a presupus evaluarea eficacității metodei calculată dupa modelul menționat, pe un numar inițial mai mic de pacienți, permițând astfel ulterior suplimentarea brațului experimental. Astfel, în lotul 1, cu pacienţi trataţi cu HAI-oxaliplatin + irinotecan/FU/LV, au fost înrolaţi primii 11 pacienţi, dintre care 6 au avut răspuns parţial sau complet la tratament. În
17
aceste condiţii, s-a continuat înrolarea până la 24 de pacienţi, aceştia fiind evaluaţi din punct de vedere al răspunsului prin examen computertomografic, la interval de 2 luni.
În etapa a II-a a studiului, s-a considerat un răspuns eficient dacă se obţine un răspuns (parţial şi complet) la minimum 17 pacienţi din totalul de 24 de pacienţi. Această etapă a fost esențială pentru a evalua dacă tratamentul propus poate obține o rată de răspuns satisfăcătoare, sugerând mai departe continuarea înrolării pe brațul HAI-FOLFIRI pana la 24 de pacienți. Evaluarea celor 24 de pacienţi trataţi în lotul 1 (Figura X.19) conform cerinţelor protocolului a arătat un răspuns parţial în cazul a 17 pacienţi (70%) şi un răspuns complet în cazul a 2 pacienţi (8%). În aceste condiţii, rata de răspuns (parţial şi complet) a fost de 78%.
Durata răspunsului a fost în medie de 14,72 luni (între 7 şi 27 de luni). Din restul de pacienţi (5 pacienţi = 22%), 3 pacienţi au avut progresia bolii după primele cicluri de chimioterapie şi 2 pacienţi au avut boală stabilă, toţi 5 pacienţi fiind excluşi din studiu.
Tratamentul a fost intrerupt în următoarele cazuri: o obstrucţie definitivă a cateterului (2 pacienţi) o deces sau progresia bolii (3 pacienţi) o la cererea pacienţilor (2 pacienţi cu boală stabilă) o răspuns complet (2 pacienţi)
După o perioadă de urmărire medie de 22,8 luni, la pacienţii din lotul 1 trataţi cu HAI-oxaliplatin + irinotecan/FU/LV s-a calculat supravieţuirea generală (OS) şi intervalul liber de boală (PFS) după metoda Kaplan-Meier (Figura X.20.).
Media PFS şi a OS au fost de 20 de luni şi respectiv 29 de luni (p = 0.0001) (Tabelul X.4, Tabelul X.5, Tabelul X.6), fiind calculate prin metoda MedCalc.
X.3. Etapa a IV-a a studiului. Compararea siguranţei şi a eficacităţii dintre HAI-
oxaliplatin + irinotecan/FU/LV şi FOLFIRI
Concomitent cu înrolarea în braţul 1 a 24 de pacienţi trataţi cu HAI-oxaliplatin + irinotecan/FU/LV, la interval de 6 luni s-a început şi înrolarea în braţul 2, cu pacienţi trataţi cu protocolul standard, FOLFIRI.
Pe parcursul studiului, am comparat efectele secundare ale pacienților din grupul HAI-FOLFIRI pentru a evalua toxicitatea și toleranta tratamentului efectuat la acești pacienți. Aceste efecte secundare au fost cuantificate în funcție de gradul lor și reevaluate la fiecare ciclu de chimioterapie.
..
0 5 10 15 20 25 3010
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Time
Surv
ival p
roba
bility
(%)
Number at riskGroup: OS
22 20 19 19 19 14 0Group: PFS
19 19 17 12 7 2 0
.OSPFS
Figura X.20. - Intervalul liber de progresie a bolii (PFS) şi supravieţuirea generală (OS) a celor 24 de pacienţi înrolaţi în
braţul de studiu
18
X.3.1. Etapa a IV-a a studiului. Compararea siguranţei (toxicităţii) dintre HAI-
oxaliplatin + irinotecan/FU/LV şi FOLFIRI Evaluarea toxicităţilor a fost efectuată în ambele braţe conform CTC-AE. Toxicităţile după fiecare administrare au fost colectate pe documentele sursă şi apoi prelucrate statistic. Dintre toxicităţi, au fost evaluate cele cu frecvenţa cea mai crescută şi gradul cel mai crescut. Au fost astfel evaluate în cazul ambelor braţe: vărsăturile, diareea, stomatita, neurotoxicitatea, neutropenia, trombocitopenia. Fiecare simptom a fost evaluat din punct de vedere al tuturor gradelor de toxicitate manifestate, luând în calcul toate ciclurile de chimioterapie de pe durata studiului. Eritrodisestezia palmo-plantară (Figura X.21 si Figura X.22.) a fost întâlnită în studiul de fața la un numar redus de pacienți (n=5), acest efect fiind bine controlat de tratamentul simptomatic, și doar în doua cazuri a fost nevoie de reducerea dozei de fluorouracil cu 15%, cu remiterea ulterioară a acestuia. Din punct de vedere al toxicităţilor (Tabel X.7), se remarcă o echivalenţă a toxicităţilor în cele 2 braţe în ceea ce priveşte diareea, stomatita, neutropenia şi trombocitopenia.
În schimb, există o diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte vărsăturile (p = 0.0037), care sunt mai accentuate în braţul cu FOLFIRI comparativ cu braţul pacienţilor trataţi cu HAI-oxaliplatin + irinotecan/FU/LV (Tabel X.8).
X.3.2. Etapa a IV-a a studiului. Compararea eficacităţii (PFS şi OS) dintre HAI-
oxaliplatin + irinotecan/FU/LV şi FOLFIRI
Unul dintre obiectivele secundare ale studiului de față a fost compararea eficacității chimioterapiei standard (FOLFIRI) cu asocierea dintre chimioterapia sistemică si administrarea intra-arterială hepatică de oxaliplatin.
Pentru a realiza această comparație, s-a efectuat analiza statistică utilizându-se metoda Kaplan-Meier în ceea ce priveşte intervalul liber de boală (PFS) şi supravieţuirea generală (OS).
X.3.2.1. Comparare PFS intre HAI - oxaliplatin + Irinotecan/Leucovorin/5-FU (braţul 1) şi FOLFIRI (braţul 2)
.
0 5 10 15 20 25 30
0
20
40
60
80
100
Time
Surv
ival
pro
babi
lity
(%)
Number at riskGroup: 1
24 18 17 12 7 2 0Group: 2
23 12 10 3 1 0 0
PFS12
Figura X.23. -PFS la bratul 1 si bratul 2
19
Prin metoda Kaplan-Meier s-au calculat curbele PFS pentru braţul 1, care a constat în 24 de pacienţi trataţi cu HAI-oxaliplatin + irinotecan/FU/LV şi braţul 2, care a constat în 24 de pacienţi cu cancer colorectal metastatic trataţi cu regimul standard FOLFIRI. Rezultatele au arătat o medie a PFS de 20 luni în cazul braţului 1, comparativ cu media PFS de 7.5 luni în cazul braţului 2. În acest caz, P=0.005 cu chi-square=7.8887, arătând o superioritate netă a braţului 1 comparativ cu braţul 2 în ceea ce priveşte PFS (Figura X.23., Tabel X.9., Tabel X.10, Tabel X.11)
XI.3.2.2. Compararea supravieţuirii generale (OS) între HAI-oxaliplatin +
IRINO/LV/FU (braţul 1) şi FOLFIRI (braţul 2) Metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru compararea supraviețuirii generale a
pacienților din cele două grupuri de tratament (brațul 1 și brațul 2).
Din punct de vedere al supravieţuirii generale (OS) (Figura X.24), se remarcă o medie de 29 luni în braţul 1, comparativ cu 16.9 luni în braţul 2, evidenţiind o superioritate a regimului HAI-oxaliplatin + irinotecan/FU/LV faţă de FOLFIRI. Cu privire la supraviețuirea generală, datele nu prezintă semnificație statistică, chiar dacă există o diferență de 12 luni (p=0.0209 si chi-square=5.3326). (Tabel X.12, Tabelul X.13, Tabelul X.14.)
Menționăm însă că această comparație a fost facută pe un număr redus de pacienți înrolați.
Capitolul 11 DISCUȚII
XI.2. Evaluarea metodologiei de tratament în grupul HAI-FOLFIRI
În perioada decembrie 2011- ianuarie 2014 dintr-un numai inițial de 238 de pacienți identificați cu cancer colorectal metastatic, au fost eliminați cei care prezentau metastaze extra-hepatice și au rămas 103 pacienți cu afectare exclusiv hepatică. Din acești 103 pacienți, au fost selectați un număr de 32 de pacienți eligibili pentru brațul HAI-FOLFIRI, din restul de pacienți selectandu-se și cei de pe brațul FOLFIRI. Aceștia au fost informați cu privire la studiul de față, respective procedurile medicale și chirurgicale care presupuneau intrarea în studiul clinic și au semnat consimțământul informat conform declarației de la Helsinki. Ulterior, aceștia au fost supuși inteventiei chirurgicale de implantare a port-a-cath-ului în vena
.
0 5 10 15 20 25 3030
40
50
60
70
80
90
100
Time
Surv
ival
pro
babi
lity
(%)
Number at riskGroup: 1
24 22 21 21 20 14 0Group: 2
23 22 17 12 4 3 0
OS12
Figura X.24 -OS la brațul 1 și brațul 2
20
subclaviculara și la nivelul arterei hepatice pentru administrarea ulteriora de chimioterapie sistemică și loco-regională. Ulterior, din cei 32 de pacienți din primul braț, HAI-FOLFIRI, 8 pacienți au fost excluși datorită neîndeplinirii a criteriilor de includere/excludere. Din aceștia, 2 pacienți au refuzat continuarea tratamentului după semnarea consimțământului informat și implantarea port-a-cath-ului în artera hepatică, la 4 pacienți s-au identificat ulterior metastaze extra-hepatice și, conform criteriilor de excludere nu a mai fost eligibil pentru tratament, 1 pacient a prezentat inițial la biopsie diagnosticul de adenocarcinom, urmând la după rezecția tumorii diagnosticul anatomopatologic definitiv să fie cel de tumoră neuroendocrinasi un pacient cu patologie cardiovasculară asociată a prezentat agravarea afectării cardiace. La acest ultim pacient, consultul cardiologic a opiniat contra administrării de 5-FU datorită riscului cardiovascular major la acel moment, eveniment ce a dus la excluderea pacientului din studiu pe motiv de ne-eligibilitate. Cu privire la existent comorbiditatilor, mentional că cea mai frecventă patologie a fost cea cardiovasculară (n=7) de tipul hipertensiunii arteriale, cardiopatiei ischemice. Datorită riscului de agravare a fenomenelor cardiovasculare sau deces dat de chimioterapia cu 5-FU, acești pacienți au fost evaluați înaintea intrării în studiu și nu au fost considerați cu risc. 5 pacienți au prezentat afecțiuni metabolice de tipul diabetului zaharat insulino- sau non-insulino-necesitant. Acest element este important întrucât dizolvarea oxaliplatinului se face doar în soluție de glucoză 5%, motiv pentru care nivelul glicemiei acestor pacienți a necesitat monitorizare atentă și corectare cu insulină în funcție de necesitate. 2 pacienți au prezentat antecedente neoplazice tratate la momentul intrării în studiu și un pacient a prezentat tromboză de venă portă în antecedente, însă evaluarea imagistică a acestui ultim pacient nu e evidențiat elemente trombotice la nivelul arterei porte sau hepatice. În 3 cazuri, pacienții au prezentat afecțiuni gastrice de tip gastrită sau ulcer.
Deși nu reprezintă o contraindicație a tratamentului, acești pacienți au necesitat monitorizare atentă datorită riscului de hemoragie sau gastrită indusă de perfuzia intra-arterială cu FUDR sau 5-FU, eveniment care poate apare până la 18% conform unor autori [305]. Asocierea HAI cu gastrită se poate explica prin existența variantelor anatomice al arterelor care perfuzează stomacul și duodenul care determină iritarea chimică a mucoasei gastro-duodenale determinând fenomene de gastrită sau ulcerații cu apariția hemoragiilor. Bilanțul sangvin efectuat anterior primei cure a evidențiat prezența unui sindrom anemic de grad 1 la 11 pacienți, bine tolerat pe parcursul tratamentului. Acești pacienți nu a necesitat ulterior transfuzii de sânge sau tratament suportiv cu eritropoetina. Lotul de pacienți din brațul HAI-FOLFORI au avut un status de performanță bun (ECOG=0-1), iar majoritatea pacienților (n=13) au avut localizare rectală. La o proporție importantă, volumul hepatic ocupat de leziunile secundare era peste 25% (71% din pacienții incluși în lot). 29% din pacienți (n=7) au efectuat anterior chimioterapie adjuvantă pentru boală localizată sau în contextual tratamentului multimodal radio-chimioterapie în cazul pacienților cu neoplasm rectal. În toate cazurile a există un interval liber de 6 luni de la terminarea chimioterapiei și înrolarea în studiu. Înaintea primei ședințe de chimioterapie din cadrul studiului, evaluarea biologică a presupus și recoltarea markerilor tumorali (CEA). Aceștia au prezentat valori crescute inițiale la 19 pacienți (79%). Schema utilizată în studiul de față a presupus administrarea pe calea arterei hepatice a Oxaliplatinului în doză de 85 mg/m2, doză asemănătoare cu cea utilizată în schema FOLFOX4. În studiul său, Ducreux et al [258], doza de Oxaliplatin administrată pe cale intra-arterială a fost de 100 mg/m2 din dorința de a potența efectul local comparative cu protocolul FOLFOX4 și similară cu FOLFOX6, însă toxicitatea a fost semnificativă, necesitând scăderea
21
dozelor la 10% din ciclurile de chimioterapie administrate. Un studiu de fază I [275] care a utilizat administrarea intra-arterială de Oxaliplatin în doză inițială de 25 mg/m2 și ulterior în doză crescătoare cu câte 25 mg/m2 a observat faptul că la o doză de 150mg/m2 toxicitatile întâlnite erau semnificative, motiv pentru care s-a recomandat utilizarea dozelor sub 125mg/m2. Pe durata studiului, cei 24 de pacienți înrolați în brațul 1 au efectuat un număr de 438 de cicluri de chimioterapie, cu o valoare medie de 18,5 cicluri per pacient (între 7 și 28 cicluri). XI.3. Evaluarea riscurilor intra- și post-operatorii după inserția de port-a-cath la
nivelul arterei hepatice La pacienții din studiul de față, inserția camerelor implantabile atât la nivel subclavicular cât și la nivel arterial hepatic a permis administrarea chimioterapiei în condiții optime, cu efecte minime asupra sistemului circulator al pacientului și cu confort pentru acesta, contribuind la calitatea vieții lor. Port-a-cath-urile utilizate au fost similare pentru ambele localizări, acestea fiind dispositive implantabile formate dintr-un rezervor, o capsulă conectată la un cateter, permițând accesul continuu pentru efectuarea tratamentului oncologic. Toshihiro et al. a optat la cei 532 de pacienți ai săi pentru o plasare minim invazivă, utilizând tehnicile radiologice și nu chirurgicale. Această metodă nu a presupus fixarea capului cateterului pentru a preveni complicațiile, motiv pentru care acestea au apărut la câțiva pacienți (ocluzie arterial în 4 cazuri, dislocarea cateterului în 2 cazuri și înlocuirea cateterului la 18 pacienți). Dintre tehnicile chirurgicale de implantare a camerei implantabine în artera hepatică [307-309], cea mai potrivită a fost considerată a fi metoda care presupune fixarea capului cateterului [310]. Alegerea acestei metode în studiul de față s-a făcut pe bază unei incidențe reduse a disclocarii cateterului, fenomen prevenit de fixarea capului acestuia, precum și a obstrucției arterei hepatice. Mai mult, această tehnică și-a câștigat reputația și în alte centre specializate în tehnica HAI, fiind considerată în prezent cea mai utilizată în practica clinică. În studiul de față au fost evaluate inițial 32 de pacienți diagnosticați anatomopatologic cu cancer colorectal metastatic, cu leziuni secundare limitate la nivel hepatic. La acești pacienți, evaluarea imagistică prin CT torace-abdomen-pelvis a evidențiat leziuni hepatice multiple (peste 2 leziuni), de dimensiuni crescute (dimensiuni peste 2-5 cm) sau din punct de vedere al localizării (leziunile secundare se aflau în apropierea vaselor mari sau în contact intim cu acestea). Din aceste motive, tratamentul chirurgical inițial nu a fost posibil. La acești pacienți s-a luat decizia aplicării unui tratament loco-regional care să permită un control mai bun al leziunilor hepatice. În studiul nostru am dorit să evaluăm dacă tehnica implantării port-a-cath-ului intra-arterial hepatic este sigură și poate fi efectuată la pacienții oncologici. Inițial 32 de pacienți s-au încadrat în criteriile de eligibilitate intrării în studiu, fiind inițial informați asupra procedurilor de studiu și semnând consimțământul informat conform declarației de la Helsinki. Acest grup de pacienți aveau vârsta cuprinsă între 37 și 77 de ani, cu preponderență peste vârsta de 50 ani, existând o proporție egală între cei de sex feminine și pacienții de sex masculin. În studiu au participat și pacienți mai tineri, fără antecedente personale semnificative, cu status de performanță bun. În literatură datele sugerează faptul că, la pacienții tineri, boală poate să fie mai agresivă posibil datorită asocierii unei componente genetice. În aceste cazuri, tumoră poate prezența elemente de prognostic nefavorabil sau de rezistență la tratament. Cu toate acestea, avantajul vârstei este manifestat prin posibilitatea
22
efectuării unor tratamente oncologice mai agresive, acești pacienți fiind de obicei fără comorbiditati și tolerează mai bine chimioterapia, recuperând mai repede din punct de vedere hematologic. Din punct de vedere histopatologic, majoritatea pacienților au avut localizare rectală, un procent de 9.4% având dublă localizare colonica și rectală. Într-un singur caz biopsia a sugerat adencocarcinom de colon, pentru că ulterior rezecției chirurgicale diagnosticul final anatomopatologic să fie de tumoră neuroendocirna. Din acest motiv, acest pacient a fost ulterior exclus din studiul de față. Din punct de vedere al agresivității tumorale, majoritatea cazurilor au fost de tip bine diferențiat (46.9%), aceste tumori având un comportament mai puțin agresiv și au o evoluție mai lentă. Numărul și dimensiunile leziunilor hepatice pot influența decizia terapeutică, în sensul că, pentru o rezecție completă este nevoie și de suficient parenchim restant. În studiul de față, majoritatea pacienților au prezentat leziuni multiple disseminate, cu dimensiuni între între 2 și 5 cm, și într-un procent de doar 9,4% numărul leziunilor multiple era mai mic de 2 cm. La acești pacienți însă, localizarea în apropierea vaselor importante nu a permis efectuarea rezecției chirurgicale fără riscul complicațiilor postoperatorii. Aproximativ o treime din acești pacienți au prezentat leziuni multiple de dimensiuni mari (peste 5 cm), unii dintre ei având la inițierea tratamentului și discretă citoliză hepatică, care însă nu a reprezentat criteriu de excludere.
Majoritatea pacienților (84.4%) au fost diagnosticați cu metastaze sincrone, iar o parte din aceștia au fost inițial diagnosticați cu neoplasm rectal fără leziuni hepatice, pentru care s-a efectuat tratament adjuvant sau neoadjuvant radio-chimioterapic utilizând Capecitabina. Datele retrospective ale studiului CAIRO III finalizat în 2013 sugerează faptul că metastazele sincrone prezintă criterii de agresivitate adiționale față de o tumoră colorectala care metastazează la peste un an de la diagnosticul intial și tratamentul adjuvant. Mai mult, pacienții cu metastaze sincrone au în general un stadiu T inițial mai avansat (T3, T4), sugerând un risc de metastazare mai mare [311, 312], însă fără a influența supraviețuirea generală comparativ cu pacienții cu metastaze metacrone, acest element nefiind dovedit ca factor de prognostic în cancerul colorectal [313]. Acest lucru poate fi explicat de faptul că, la un procent de pacienți, leziunile secundare prezintă caracteristici fenotipice și moleculare diferite de tumora primară, influențând astfel agresivitatea acesteia, răspunsul la terapiile convenționale sau la tratamentele moleculare [314]. În cadrul studiului actual, 11 pacienți au efectuat chimioterapie în antecedente. O parte din acești pacienți au fost diagnosticați anterior și tratați cu viză curativă pentru cancer de colon, în funcție de indicație. Ulterior, aceștia au progresat spre boală metastatica prin apariția leziunilor secundare hepatice. Tot în această categorie intră și pacienții diagnosticați cu neoplasm rectal pentru care s-a efectuat radio-chimioterapie cu Capecitabina. Menționăm că orice tip de chimioterpie s-a terminat cu cel puțin 6 luni înaintea intrării în studiu. După cum am menționat, o parte din acești pacienți care au efectuat chimioterapie au prezentat metastaze sincrone (apărute la cel mult 6 luni după diagnosticul inițial), însă nici unul nu a efectuat chimioterapie pe bază de oxaliplatin sau irinotecan specifică bolii metastatice. Implantarea cateterelor la nivelul venei subclaviculare și intra-arterial hepatic s-a realizat simultan, în același moment operator. Tehnica aplicată în studiul de față a presupus fixarea camerei implantabile într-un buzunar subcutanat creat intraoperator, pe grilajul costal de aceeași parte, tehnica aleasă datorită complexității reduse și a ratelor scăzute de complicații post-procedurale conform datelor din literatură. Preoperator, pacienților li s-a administrat antibioterapie timp de o săptămână pentru profilaxia infecțiilor perioperatorii, complicații care presupun morbiditate și spitalizare prelungită pentru pacient, mai ales fiind vorba de o populație țintă deja imunocompromisa.
23
Referitor la complicațiile întâlnite, menționăm că nu s-au constatat incidente intraoperatorii în nici un caz, restulevenimentelor impartindu-se în complicații imediate și tardive, raportate la actul chirurgical. Cu privire la durata medie de spitalizare, aceasta a fost de 11 zile, cu un minim de 6 zile și un maxim de 14 zile, în funcție de recuperarea post-operatorie și de prezența sau nu a evenimentelor immediate. Dintre complicațiile imediate menționăm insuficiența de tip pre-renal în două cazuri, eveniment remis după hidratarea corespunzătoare, evitarea medicației anti-inflamatorii nefrotoxice și a diureticelor. O altă complicație apărută într-un singur caz este prezența fistulei. La un singur pacient s-a raportat un episode infecțios imediat post-procedural, care s-a remis după administrarea antibioterapiei țintite. Toate complicațiile post-operatorii imediate menționate s-au rezolvat fără sechele pentru pacient, însă au nevesitat spitalizare suplimantara. Din punct de vedere al incidenței, menționăm că în 3 cazuri, aceste complicații au apărut la pacienții cu neoplasm rectal, iar într-un singur caz pacientul avea dublă localizare, colonica și rectală. În ceea ce privește evenimentele tardive post-operatorii, 28 de pacienți nu au prezentat nici un fel de complicații. Menționăm existența a trei episoade infecțioase (9.4% din totalul pacienților) sugerate de apariția neutropeniei febrile, care au necesitat spitalizare, prelevarea de probe biologice (urocultură, hemoculturi, examen de spută) și antibioterapie țintită, cu remiterea episodului acut. Menționăm că acești pacienți se aflau sub chimioterapie, evenimentele infecțioase fiind favorizate de imunosupresia adițională data de tratamentul oncologic activ. Unul dintre aceste evenimente a presupus infecția cateterului intra-arterial hepatic, care a necesitat îndepărtarea acestuia pe lângă tratamentul antibiotic adecvat. Ulterior, pacientul nu a mai continuat chimioterapia intra-arterială hepatică. Într-un alt caz s-a întâlnit dislocarea camerei cateterului care a fost repozitionata și pacientul a continuat tratamentul oncologic fără alte incidente. Menționăm că aceste complicații s-au întâlnit la pacienții cu neoplasm rectal. În ceea ce privesc complicațiile, atât imediate cât și tardive observăm o incidență mai crescută la pacienți cu localizare rectala. Cu toate acestea, menționăm că aceștia reprezintă populația majoritata în studiu, cu un procent de 84.4% de pacienți cu leziuni secundare sincrone. Analiza statistica nu a arătat existența unei corelații pozitive între tipul histologic și prezența complicațiilor imediate sau tardive (r=.232 cu sig 2-tailed=.202 și r=-.086 cu sig 2-tailed=.641). Analiza statistica utilizând corelația Pearson arată însă o corelație pozitivă din punct de vedere statistic între complicațiile imediate și durata spitalizării (r=.892 cu sig. 2-tailed=.000). Datorită numărului mic de incidente post-operatorii imediate, datele statistice pot fi fals semnificative în acest caz. Implantarea port-a-cathurilor în artera hepatică a fost efectuată fără dificultate la toți pacienții din studiu, rata complicațiilor legate de camera implantabilă fiind scăzută [315]. Mai mult, observăm obținerea unor rezultate mult mai favorabile comparativ cu datele din literatură [316] cu privire la frecvența întreruperii tratamentului datorită complicațiilor port-a-cath-ului (1 pacient din 32). Mai mult, rată dislocării cateterului a fost comparabilă în studiul nostru cu cea menționată de alte studii (3.1%), mai ales că repoziționarea acestuia a decurs fără probleme.
XI.4. Evaluarea răspunsului la tratament în grupul HAI-FOLFIRI
Obiectivul de bază a unui studiu de fază II în oncologie este determinarea dacă un
anumit tratament prezintă suficientă activitate antitumorală pe populația studiată, acest tip de studiu fiind de obicei de mici dimensiuni. Putem însă afirma că există anumite dificultați în analiza parametrilor uzuali de tipul PFS-ului sau OS-ului.
In 1989, Simon et al. [285] propune pentru studiile de faza II din oncologie două
24
criterii (minimax și optim) pentru a selecta dimensiunea grupului inițial (n1) de pacienți (pe baza cărora se va obține justificarea înrolării suplimentare și se va calcula numărul final (n2) necesar de pacienți) si pentru selecția valorilor țintă pentru aceste două criterii. Acest algoritm presupune existența a doua faze de înrolare a pacienților. În cursul primei faze sunt înrolați n1 pacienți și, dacă numărul de răspunsuri la tratament este mai mic sau egal cu r1 (prespecificat), studiul este încheiat, consderându-se tratamentul ineficace. În caz contrar, un numar adițional de pacienți (n2) este înrolat suplimentar în studiu în cursul celei de-a doua faze. Ulterior, dacă numărul de pacienți la care a existat un răspuns este mai mare decat rt, atunci datele prezintă semnificație statistică pozitivă, iar tratamentul merită investigat ulterior în studii de dimensiuni mai mari. Toți acești parametri de tipul n1,n2 ,rt sunt stabiliți cu ajutorul unui software. Aceste numere sunt alese astfel încat rezultatele obținute considerate semnificative să se încadreze între α și β.
Ținând cont de faptul că rata de răspuns menționată în literatură a combinației 5-FU, Irinotecan si Oxaliplatin este de aproximativ 60%, putem considera un raspuns de 80% a noului tratament ca promițător, putându-se continua studiul de faza a II-a. Astfel că, în studiul de față, p0 (rata de răspuns din ipoteza nulă) şi p1 (rata de răspuns din ipoteza alternativă) au fost stabilite la valori de 0.60 şi respectiv 0.80.
Considerând rata de probabilitate de eroare α tip I ca având valoarea de 0.1, calculul statistic arată că în primul stadiu al studiului ar trebui înrolaţi un număr de 11 pacienţi (n1). Dacă dintre aceşti pacienţi se obţin la minimum 6 dintre ei răspunsuri obiective (r1), se poate trece la stadiul II, unde este necesară înrolarea a 24 de pacienţi (n2). Dacă nu se obţin răspunsuri la minimun 6 pacienţi, se închide studiul, considerându-se că protocolul de tratament aflat în studiu nu este eficient. În etapa a II-a a studiului, se va considera un răspuns eficient dacă se obţine un răspuns (parţial şi complet) la minimum 17 pacienţi (r2=17) din totalul de 24 de pacienţi (minimax).
După înrolarea în studiu și administrarea tratamentului la grupul inițial de pacienți (n=11), s-au recoltat date cu privire la siguranța și toxicitatea regimului utilizat, și ulterior s-a evaluat eficacitatea regimului HAI-FOLFIRI utilizând modelul “minimax Simon’s two stage design”. Evaluarea răspunsului s-a efectuat conform criteriilor standard de evaluare RECIST 1.1. Examenul CT (torace, abdomen, pelvis) a fost efectuat la intervale de aproximativ 2 luni pe timpul tratamentului. Durata răspunsului la tratament s-a considerat a fi de la momentul administrării tratamentului și până la obiectivarea primei progresii sau până la încheierea studiului. Doar răspunsul parțial sau complet au fost considerate valide în evaluarea tratamentului intra-arterial hepatic.
În cazul răspunsului complet (CR), tratamentul a fost sistat la 3 luni de la obținerea răspunsului, iar pacienții au fost ulterior scoși din studiu și urmăriți imagistic. La pacienții cu răspuns parțial (PR), posibilitatea de reintervenție chirurgicală în scopul rezecabilității metastazelor hepatice a fost evaluată de către echipa chirurgicală la 8 cicluri de menținere a acestui răspuns. Conform cerințelor protocolului de studiu, toți cei 24 pacienți înrolați în brațul 1 pentru HAI-FOLFIRI au fost evaluați imagistic prin CT torace-abdomen-pelvis. Dintre aceștia, 8% (n=2) au avut răspuns complet si după 3 luni au fost scoși din studiu. Acești pacienți au fost ulterior evaluați imagistic și biologic (CEA) periodic pentru detecția cât mai devreme a unor eventuale recidive sau progresii. Cei 2 pacienți cu răspuns complet nu au indicație de rezecabilitate. La 70% din pacienți (n=17) s-a observat răspuns parțial, rata de răspuns obiectiv la acest tratament fiind de 78%. În ceea ce privește durata medie a răspunsului, acesta a fost de 14.72 luni, cu un interval între 7-27 luni [317]. Rata de răspuns este aproape similară cu cea
25
din literatură, Ducreux et al. sugerând în articolul sau că fiind peste 60% [118]. 5 pacienți (22%) au avut progresia bolii (n=2) sau boală staționară (n=2). La cei trei pacienți, progresia bolii a fost documentată radiologic după primele cure de chimioterapie (2 pacienți după primele 3 cicluri și 1 pacienți după 5 cicluri de chimioterapie HAI), ulterior fiind excluși din studiu. Cei 2 pacienți cu boală staționară și-au retras consimțământul și au decis ieșirea din studiu. HAI a fost interupt la 9 pacienți pe parcursul studiului nostru. În 2 cazuri, pacienții au prezentat obstrucție definitivă de cateter în timpul chimioterapiei, element ce a făcut imposibilă continuarea HAI. 3 pacienți au prezentat progresia bolii, dintre care 2 au decedat datorită afectării hepatice importante (peste 50%) și a apariției rapide a complicațiilor. În cele 2 cazuri de boală staționară, pacienții au fost excluși din studiu la cere, iar în cazul celor 2 pacienți cu răspuns complet, s-a continuat cu urmărirea periodică prin CT și markeri serologici.
XI.5. Evaluarea toxicității și a siguranței regimului HAI-FOLFIRI
Evaluarea toxicităților s-a făcut conform criteriilor NCI-CTC (eng. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) versiunea 3, aplicate fiecărui efect advers.
Toxicitățile de grad 1 și 2 cele mai frecvente au fost cele digestive (grețurile și vărsăturile), neurologică, trombocitopenie și neutropenia, care nu au presupus modificări ale schemei de tratament. Unele efecte secundare s-au remis după tratamentul simptomatic adaptat, precum cele de tip digestiv (grețuri, vărsături, stomatită).
Toxicitățile de grad 3 au prezentat o incidență redusă, excepție făcând toxicitatea hematologică pe linie granulocitara. La 21 de cicluri s-a constatat neutropenia grad 3 și la 16 cicluri grad 4. 21% din pacienți (n=5) au prezentat neutropenie, iar 16,6% (n=4) au prezentat neutropenie febrilă post-chimioterapie. În aceste cazuri s-a decis reducerea dozelor de 5-FU cu 25% la 3 pacienți. Menționăm utilizarea factorilor de creștere granulocitara (G-CSF) în cazul a 39 de cicluri de tratament (17%) datorită prezenței neutropeniei persistente. Această măsură a vizat menținerea administrării ciclurilor de chimioterapie la intervale de 14 zile. Toxicitatea hematologică face parte din categoria efectelor secundare cel mai frecvent întâlnite după adminstrarea curelor de chimioterapie, mai ales dacă unii pacienți prezintă citopenii în limite acceptabile înaintea inițierii tratamentului oncologic.
Neutropenia are o incidență mai redusă la pacienții chimio-naivi, comparativ cu cei care au efectuat deja mai multe linii de tratament, întrucât chimioterapia reprezinta cea mai frecventă cauză de neutropenie la pacienții oncologici.
În studiul său, Kuboki et al. [318] menționează o rată a neutropeniei în 71% din cazuri, cu prezența neutropeniei febrile în 11% din cazuri, iar Colucci et al. [319] menționează o rată a neutropeniei grad 3-4 de 10%. Datele din literatura corelează genotipul UDP-glucuronosiltransferaza (UGT) 1A1*28 cu neutropenia indusă de irinotecan [320, 321], aceasta fiind implicată in modificarea expresiei proteinei UGT1A1, reducând capacitatea de metabolizare a SN-38. Pacienții homozigoti pentru UGT1A1*28 pot avea un risc semnificativ mai mare pentru neutropenie indusă de irinotecan, motiv pentru care genotiparea UGT1A1 este considerată un marker predictiv pentru neutropenia severă indusă de irinotecan și selectarea pacienților care prezintă indicație primara de profilaxie cu G-CSF.
Calvo et al. [322] a raportat în 2002 care a cuprins 26 pacienți tratați cu Irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1, Oxaliplatin 120 mg/m2 în ziua 1 și Leucovorin 500 mg/m2 plus 5-FU 2600 mg/m2 în 24 ore în ziua 1 și 15, toxicitate digestivă grad 3-4 la 34% și neutropenie grad 3-4 la 38% din pacienți. Souglakos et al. [323] a tratat 31 pacienți cu neoplasm colorectal metastatic cu
26
Irinotecan 150 mg/m2 în ziua 1, Oxaliplatin 65 mg/m2 în ziua 2, urmat de regimul de Gramont cu Leucovorin și 5-FU bolus plus perfuzie continuă în zilele 2 și 3, raportând o incidență a diareei și neutropeniei grad 3-4 la 32%, respectiv 45% din pacienți.
Masi et al. [324] a raportat diaree grad 3 la 16% și neutropenie grad 4 la 34% din pacienți. Această incidență mai scazută a toxicității digestive și hematologice s-a datorat absenței bolusului de 5-FU din protocolul de studiu, în ciuda dozelor mari de Irinotecan (165 mg/m2).
Unul dintre efectele secundare frecvente dupa administrarea de irinotecan sau fluorouracil este diareea. Aceasta poate fi imediată, la cateva ore după terminarea perfuziei, sau tardivă, care apare câteva zile mai tarziu. Diareea este un proces multifactorial, unde afectarea acută a mucoasei intestinale (inflamație acută, necroză superficială și pierderea celulelor epiteliale intestinale) determină alterarea balanței între absorbție și secreție la nivel intestinal. Managementul diareei trebuie cunoscut de către pacient, și necesită hidratare corespunzatoare și tratament medicamentos cu Loperamid, în special pentru a împiedica temporizarea tratamentului oncologic. În funcție de numărul de scaune diareice prezente pe zi, răspunsul la tratamentul medicamentos și prezența tulburărilor hidro-electrolitice, sindromul diareic se poate clasifica în patru grade.
La pacienții cu toxicitate digestivă grad 3-4, este necesară monitorizarea și tratamentul rapid și agresiv al sindromului diareic aparut. Mai mult, la acestia, se va scădea cu unul sau două nivele dozele de irinotecan și fluorouracil la curele următoare.
Din punct de vedere al toxicităților digestive importante, menționăm diareea grad 3 la 3 pacienți (12.5%) pe parcursul a 12 cicluri de chimioterapie, ducând la scaderea dozelor de 5-FU cu 25%. Majoritatea pacienților au prezentat diaree tardivă, apărută în medie la 5—6 zile post-chimioterapie. Această incidență este similară cu cea de 10% menționată de Colucci et al. în studiul său.
Mucozita orala este un efect secundar frecvent, mai ales la pacienții sub tratament cu fluorouracil sau irinotecan. Aceasta se mainifestă prin durere localizată, eritem, disgeuzie, disfagie, dificultăți ale ingestiei de lichide sau chiar vorbit, sângerare și hiposalivație.
Tratamentul oncologic activ poate determina afectarea celulelor normale. Cel mai frecvent afectate sunt celulele tractului digestiv, determinând efecte secundare precum diaree, grețuri, vărsături și stomatită. Aceasta din urmă se poate complica cu diverse infecții bacteriene, crescând riscul infecțios la pacienții respectivi, care oricum sunt imunosupresați după chimioterapie. Hiposalivația indusă de chimioterapie determină uscarea mucoasei orale și favorizează acumularea resturilor alimentare și favorizează apariția ulceratiilor bucale. Stomatita apare în general la 5-7 zile după chimioterapie și poate dura între 7 și 14 zile, în majoritatea cazurilor necesitând 2-3 săptămâni pentru ameliorare. Profilaxia mucozitei este importantă, atât pentru calitatea vieții pacientului, cât și pentru administrarea în doze optime a tratamentului oncologic. Această profilaxie include:
o folosirea soluțiilor de igienă orală (apă de gura, soluții cu bicarbonat) o ingestia de alimente reci (gheață, înghețată, sucuri reci) înainte și în timpul
perfuziei o utilizarea soluțiilor care conțin lidocaină pentru tratamentul durerii o administrarea de anti-fungice (Fluconazol) la pacienții cu mucită importantă
În cazul persistenței stomatitei, mai ales la pacienții sub tratament cu fluorouracil, se recomandă în cazurile avansate scăderea dozelor de chimioterapie cu unul sau doua nivele.
Stomatita de grad 3 a fost un eveniment mai rar întâlnit, doar la un pacient pe parcursul a 4 cicluri din total.
Alopecia a fost moderată, cea de grad 1 fiind întâlnită la 11,4% din cicluri și cea de
27
grad 2 la 7.3% din ciclurile de chimioterapie administrate. Eritrodisestezia palmo-plantară reprezintă unul dintre cele mai frecvente efecte
secundare în special în cazul administrării Fluorouracilului, dar poate fi întâlnit și la pacienții sub tratament cu Oxaliplatin. Aceasta se poate agrava pe măsură ce se acumulează tratamentul efectuat. Mai mult, dacă efectele secundare nu se remit după reducerea dozelor sau după administrarea unor tratamente simptomatice specifice fiecărui efect secundar, medicul curant poate lua decizia de a întrerupe tratamentul chimioterapic datorită toxicității importante manifeste.
Acesta se manifestă inițial prin eritem palmo-plantar, ajungând până la ulcerații ale pielii, modificări de culoare, senzații de arsură, îngroșarea pielii la nivel palmo-plantar, apariția zonelor de hiperkeratoză sau flictene, fenomene neurologice de tip senzitiv (parestezii, furnicături, sensibilitate scăzută), tulburări de prehensiune (pacienții nu pot scrie, nu pot efectua activități de finețe) și dificultate la mers datorită rănilor plantare și a durerii asociate.
Eritrodisestezia palmo-plantară poate fi tratată simptomatic prin administrarea încă de la primele semne a cremelor hidratante, în special cele care conțin uree, evitarea băilor calde, aplicarea de gheață la nivel palmo-plantar, evitarea activităților care presupun utilizarea diverselor substanțe chimice sau instrumente ascuțite, precum și utilizarea încălțămintei comode.
Sindromul mână-picior poate fi de mai multe grade, în funcție de: o afectarea cutanată o gradul de remitere după inițierea tratamentului simptomatic o posibilitatea efectuării activităților zilnice.
În cazul persistenței acestei toxicități cutanate, se recomandă reducerea dozelor pentru curele ulterioare cu un nivel sau chiar se poate întrerupe tratamentul pâna se remite efectul advers.
În cadrul studiului, 5 pacienți au prezentat eritrodisestezie palmo-plantară care s-a remis după tratament simptomatic și, în două cazuri, după reducerea dozelor de chimioterapie.
XI.6. Evaluarea toxicităților și compararea datelor de siguranță între grupul HAI-FOLFIRI și FOLFIRI
Brațul al doilea a fost format din 24 de pacienți cu caracteristici similar cu cei din brațul 1, care au urmat tratament cu FOLFIRI la interval de două săptămâni, conform protocolului. Aceștia au fost evaluați similar cu cei din grupul HAI-FOLFIRI, prin efectuarea CT-ului toraco-abdomino-pelvin la un interval de aproximativ 2 luni și stabilirea răspunsului la tratament conform criteriilor RECIST 1.1. În ceea ce privesc toxicitatile documentate în acesta braț, există câteva diferențe importante față de brațul HAI-FOLFIRI. Toxicitatile de tip digestive, neurologic, hematologic au fost evaluate similar în ambele brațe, conform criteriilor CTC-AE, luând în calcul toate ciclurile de chimioterapie de pe durată studiului. Comparativ cu grupul HAI-FOLFIRI, s-a remarcat o incidență similară în ceea ce privește toxicitatea digestivă. Diareea și stomatită au avut incidență similară atât de gradul 1 cât și de gradul 2. Se observă o diferență în cazul sindromului diareic de gradul 3 în grupul HAI-FOLFIRI, însă fără a prezenta semnificație statistică (p=0.3262 în cazul sindromului diareic și p=0.8133 în cazul mucozitei). În ceea ce privește incidența neutropeniei, observăm că ambele brațe sunt similare, chiar și în cazul toxicitatilor de gradul 3-4 (p=0.5888). La fel se poate spune și în cazul trombocitopeniei (p=0.6137). În ceea ce privește neurotoxicitatea, aceasta a fost prezentă în brațul HAI-FOLFIRI,
28
însă nu a fost o toxicitate des întâlnită. Boige et al. [325] descrie neuropatie de grad 2-3 în 43% din cazuri, însă o parte din pacienții incluși în studiu au urmat în antecedente chimioterapie cu Oxaliplatin, putând astfel influența rata neuropatiei documentate. În studiul sau, Ducreux et al. efectuează HAI la pacienții naivi la Oxaliplatin și raportează un singur caz de neuropatie grad 3, sugerând o rată mai scăzută a neurotoxicitatii la pacienții la care s-a administrat Oxaliplatin loco-regional, comparativ cu administrarea sistemica. Diferența importantă cu privire la toxicitate o întâlnim în cazul vărsăturilor, mai frecvente în brațul FOLFIRI comparativ cu primul braț. Se observă absența toxicității de gradul 3 la pacienții din brațul HAI-FOLFIRI, pe când în cel de-al doilea braț pacienții au prezentat simtomatologie importantă la 12 cicluri. Această diferență este considerată semnificativ statistica, cu un p=0.0037 și chi-square=11.199. La acești pacienți a fost nevoie de o suplimentare a tratamentului antiemetic pentru controlul simptomelor.
XI.7. Evaluarea PFS și OS la grupul HAI-FOLFIRI și FOLFIRI Tratamentul combinat sistemic și loco-regional rămâne în prezent o abordare controversată, elemental major în favoarea combinației o reprezintă rată crescută a progresiei extrahepatice (până la 83%) atunci când se aplică doar tratament loco-regional asupra leziunilor hepatice. Deși inițial studiile au utilizat pentru chimioterapia intra-arterială hepatică FUDR-ul cu diferențe semnificative (61% vs 33%) [333], Oxaliplatinul și-a dovedit mai recent beneficiul în asociere cu tehnica HAI. Acesta prezintă unele avantaje față de FUDR, precum o incidență mai scăzută a toxicității biliare și hepatice, precum și o rată de răspuns îmbunătățită la pacienții cu metastaze hepatice nerezecabile [257,334]. The Gastrointestinal Group of the Federation Naționale des Centres de Lutte Contre le Cancer raportează un raspun obiectiv de 64% cu toxicitate acceptabilă a combinației Oxaliplatin prin tehnica HAI și administrarea sistemică de 5-FU, leucovorin și Irinotecan [258]. În studiul nostru, la pacienții cu HAI-FOLFIRI, am preferat administrarea 5-FU-ului administrată pe o durta de 48 ore în perfuzie continuă și eliminarea bolusului de 5-FU pentru a obține un profil favorabil al toxicității și a favoriza administrarea unor doze optime de Oxaliplatin și Irinotecan. Schema a presupus efectuarea bi-lunară a chimioterapiei în brațul 1. În ceea ce privește răspunsul la utilizarea concomitentă a celor trei chimioterapice, Calvo et al. menționează o rată de răspuns de 69% într-un studiu pe 26 pacienți, utilizând o doză de Oxaliplatin de 120mg/m2, rezultate similare cu Souglakos et al. care a tratat 31 pacienți cu o doză mai redusă de Oxaliplatin (65mg/m2), obținând o rată de răspuns de 58%. În 2004, Masi et al. [324] obține un răspuns de 72% cu un PFS și OS de 10.8 respectiv 28.4 luni, utilizând o doză de Oxaliplatin de 85mg/m2 și eliminând bolusului de 5-FU. Rata de răspuns în studiul de față a fost de 78%, comparativ cu 64% menționat de Ducreux et al. Totuși, Ducreux menționează cinci pacienți care au fost convertiți către rezecabilitate după tratamentul HAI. În studiul nostru nu am avut pacienți eligibili pentru chirurgia metastazelor hepatice, chiar și la cei cu un răspuns parțial, datorită localizării în proximitatea vaselor mari sau a progresiei ulterioare. Pentru compararea eficacității regimului HAI-FOLFIRI față de regimul standard FOLFIRI, s-a efectuat analiza statistică utilizându-se metodă Kaplan-Meyer atât pentru a determina intervalul liber de boală (PFS) cât și supraviețuirea generală (OS). După o perioadă de urmărire medie de 22.8 luni, la pacienții din primul braț s-a calculat OS și PFS, acestea fiind în acest grup de 20 luni și respectiv de 29 luni (p=0.0001). În ceea ce privește PFS-ul, rezultatele au arătat o medie de 20 luni în cazul brațului 1 comparativ cu media de 7.5 luni în cazul celui de-al doilea braț, arătând o superioritate a tratamentului HAI-FOLFIRI. Acest beneficiu este semnificativ statistic cu p=0.0050
29
(X2=7.8887) Supraviețuirea generală medie a fost în grupul HAI-FOLFIRI de 29 luni vs. 16.9 luni în grupul FOLFIRI (p=0.0209, X2=5.3326). Aceste date nu prezintă însă semnificație statistică, lucru care ar putea fi explicat de perioada scurtă de urmărire (22.8 luni) a pacienților și de numărul mic de pacienți supuși analizei.
Capitolul 12
CONCLUZII
1. Deși inserția port-a-cath-ului în artera hepatica este o procedură experimentală, cu indicație limitată în cazul pacienților cu cancer colorectal metastatic, studiul nostru a arătat faptul ca tehnica de implantare a port-a-cath-ului utilizată este una sigura și fezabilă. Aceasta presupune fixarea cateterului de peretele abdominal și prezintă o rată a complicațiilor imediate și tardive redusă, acestea fiind compabile cu datele mentionate in literatura si considerate acceptabile. În grupul studiat de noi, incidența complicațiilor infecțioase sau a dislocării capului cateterului a fost redusă. Mai mult, managementul acestor complicații este facil, mai ales în cadrul unei echipe multidisciplinare.
2. Deși rămâne o procedură experimentală în tratamentul cancerului colorectal, administrarea intra-arterială de oxaliplatin în asociere cu un regim sistemic de chimioterapie (FOLFIRI modificat) și-a dovedit beneficiul în creșterea ratei de răspuns (78%), beneficiu semnificativ statistic, utilizând modelul “minimax Simon’s two stage design”.
3. Regimul studiat (HAI + FOLFIRI modificat) a demonstrat o superioritate semificativă statistic în ceea ce privește PFS-ul, comparativ cu tratamentul standard (FOLFIRI) la pacienții cu neoplasm colorectal metastatic cu metastaze hepatice, ca primă linie terapeutică (20 luni in cazul bratului 1 comparativ cu media de 7.5 luni in cazul celui de-al doilea brat) (p=0.0050).
4. Din punctul de vedere al siguranței regimului studiat (HAI + FOLFIRI modificat), s-a remarcat o echivalență în ceea ce privește toxicitățile gastrointestinale, neurologice și hematologice la cele două regimuri de chimioterapie (HAI + FOLFIRI modificat vs. FOLFIRI). Administrarea de oxaliplatin intra-arterial nu s-a însoțit de o exacerbare a toxicității neurologice.
5. Profilul de toxicitate al acestei tehnici este favorabil, întrucât se observă o incidență mai scăzută a toxicității neurologice datorită administrării locale și nu sistemice a Oxaliplatinului. Mai mult, toxicitățile de grad 3 și 4 rămân reduse ca și incidență, cele mai frecvente fiind cele gastrointestinale și hematologice. Ca element particular, durerea localizată în momentul administrării intra-arteriale hepatice de Oxaliplatin apare la un numar mare de pacienți, simptom care poate fi controlat de adminstrarea pre-procedurala de Morfină.
30
Bibliografie
1. Willis JE. The Pathologist’s Role in Rectal Cancer Patient Assessments. Clinics in Colon and Rectal Surgery. 2007;20(3):158-166. doi:10.1055/s-2007-984860.
2. Fleming M, Ravula S, Tatishchev SF, Wang HL. Colorectal carcinoma: Pathologic aspects. Journal of Gastrointestinal Oncology. 2012;3(3):153-173. doi:10.3978/j.issn.2078-6891.2012.030.
3. Green JB, Timmcke AE, Mitchell WT et al. Mucinous carcinoma--just another colon cancer? Dis Colon Rectum. 1993;36(1):49.
4. Leopoldo S, Lorena B, Cinzia A et al. Two subtypes of mucinous adenocarcinoma of the colorectum: clinicopathological and genetic features. Ann Surg Oncol. 2008 May; 15(5):1429-39.
5. Nissan A, Guillem JG, Paty PB et al. Signet-ring cell carcinoma of the colon and rectum: a matched control study. Dis Colon Rectum. 1999;42(9):1176.
6. Tominaga T, Sakabe T, Koyama Y et al. Prognostic factors for patients with colon or rectal carcinoma treated with resection only. Five-year follow-up report. Ogawa N. Cancer. 1996;78(3):403.
7. Shepherd NA, Baxter KJ, Love SB. The prognostic importance of peritoneal involvement in colonic cancer: a prospective evaluation. Gastroenterology. 1997;112(4):1096.
8. Anitei MG, Zeitoun G, Mlecnik B et al. Prognostic and predictive values of the immunoscore in patients with rectal cancer. Clin Cancer Res 20.7 (2014): 1891-1899.
9. Chautard J, Alves A, Zalinski S, Bretagnol F, Valleur P, Panis Y. Laparoscopic colorectal surgery in elderly patients: a matched case-control study in 178 patients. J Am Coll Surg. 2008;206(2):255.
10. Misset JL, Bleiberg H, Sutherland W, et al. Oxaliplatin clinical activity: a review. Critical Rev in Onc Hem 2000;35(2):75-93.
11. Ducreux M, Malka D, MendiboureJ et al. Sequential versus combination chemotherapy for the treatment of advanced colorectal cancer (FFCD 2000-05): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2011; 12(11):1032–1044. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70199-1
12. Wadlow RC, Hezel AF, Abrams TA, et al. Panitumumab in patients with KRAS wild-type colorectal cancer after progression on cetuximab. Oncologist 2012; 17:14.
13. Kawakami H, Okamoto I, Yonesaka K, et al. The anti-HER3 antibody patritumab abrogates cetuximab resistance mediated by heregulin in colorectal cancer cells. Oncotarget. 2014;5:11847-11856.
14. Tanis B. Nordlinger M. Mauer H. et al. Local recurrence rates after radiofrequency ablation or resection of colorectal liver metastases. Analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer #40004 and #40983. Eur J Cancer. 2014 March; 50(5): 912–919. Published online 2014 January 7. doi: 10.1016/j.ejca.2013.12.008
15. Kemeny N, Eid A, Stockman J, et al. Hepatic arterial infusion of floxuridine and dexamethasone plus high-dose Mitomycin C for patients with unresectable hepatic metastases from colorectal carcinoma. J Surg Oncol. 2005;91:97-101.
16. Zelek L, Bugat R, Cherqui D, et al. Multimodal therapy with intravenous biweekly leucovorin, 5-fluorouracil and irinotecan combined with hepatic arterial infusion pirarubicin in non-resectable hepatic metastases from colorectal cancer (a European Association for Research in Oncology trial). Ann Oncol. 2003;14:1537-1542.
17. Litvak DA, Wood TF, Tsioulias GJ et al. Systemic irinotecan and regional floxuridine after hepatic cytoreduction in 185 patients with unresectable colorectal cancer metastases. Ann Surg Oncol. 2002;9:148-155.
18. Grothey A, Schmoll HJ: (2001) New chemotherapy approaches in colorectal cancer. Curr
31
Opin Oncol13:275-286 19. Alberts SR, Horvath WL, Sternfeld WC et al. Oxaliplatin , fluorouracil and leucovorin for
patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer : a North Central Cancer Treatment Group phase II study. J Clin Oncol 2005; 23: 9243
20. Barone C, Nuzzo G, Cassano A et al. Final analysis of colorectal cancer patients treated with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid neoadjuvant chemotherapy for unresectable liver metastases. Br J Cancer . 2007; 97:1035-1039
21. Tsimberidou A, Fu S, Ng C et al. A Phase 1 Study of Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin in Combination With Systemic 5-Fluorouracil, Leucovorin, and Bevacizumab in Patients With Advanced Solid Tumors Metastatic to the Liver. Cancer 2010; 116: 4086-4094.
22. Masi G, Cupini S, Marcucci L et al. Treatment with 5-fluorouracil/folinic acid, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) enables surgical resection of metastases in patients with initially unresectable metastatic colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2006;13: 58- 65
23. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg. 2004; 239(6):818-25;
24. Voboril R. Blood supply of metastatic liver tumors: an experimental study. Int Surg. 2005; 90(2):71-7.
25. Kanat O, Gewirtz A, Kemeny N. What is the potential role of hepatic arterial infusion chemo-therapy in the current armamentorium against colorectal cancer. Journal of Gastrointestinal Oncology. 2012;3(2):130-138. doi:10.3978/j.issn.2078-6891.2011.025.
26. H. Seki, M. Kimura, N. Yoshimuraet al. Hepatic arterial infusion chemotherapy using percutaneous catheter placement with an implantable port: assessment of factors affecting patency of the hepatic artery. Clin Radiol. 1999 April; 54(4): 221–227.
27. Hildebrandt B, Pech M, Nicolaou A, et al. Interventionally implanted port catheter systems for hepatic arterial infusion of chemotherapy in patients with colorectal liver metastases: A phase II-study and historical comparison with the surgical approach. BMC Cancer. 2007;7:69. doi:10.1186/1471-2407-7-69.
28. R Clara, M Grosso, G Fiorentini et al. Hepatic Artery Infusion Via Percutaneously Implanted Arterial Port-A-Cath In Elderly Patients. The Int J Med Tech. 2002;1(1).
29. P. Driesen, C. Boutin, J.R. Viallat et al. Implantable access system for prolonged intrapleural immunotherapy. Eur Respir J, 1994, 7, 1889–1892
30. Bacchetti S, Pasqual E, Crozzolo E et al. Intra-arterial hepatic chemotherapy for unresectable colorectal liver metastases: a review of medical devices complications in 3172 patients. Medical Devices. 2009;2:31-40.
31. Allen PJ, Nissan A, Picon AI, et al. Technical complications and durability of hepatic artery infusion pumps for unresectable colorectal liver metastases: an institutional experience of 544 consecutive cases. J Am Coll Surg. 2005;201:57-65
32. Van Bael K, Jansen Y, Seremet T et al. A Case Report of Long-Term Survival following Hepatic Arterial Infusion of L-Folinic Acid Modulated 5-Fluorouracil Combined with Intravenous Irinotecan and Cetuximab Followed by Hepatectomy in a Patient with Initially Unresectable Colorectal Liver Metastases. Case Reports in Oncological Medicine. 2015;2015:472037. doi:10.1155/2015/472037.
33. Safi F, Bittner R, Roscher R, et al. Regional chemotherapy for hepatic metastases of colorectal carcinoma (continuous intraarterial versus continuous intraarterial/intravenous therapy). Results of a controlled clinical trial. Cancer 1989; 64:379.
34. Kemeny N, Conti JA, Cohen A, et al. Phase II study of hepatic arterial floxuridine, leucovorin, and dexamethasone for unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1994; 12:2288.
32
35. C. Hohn, R. J. Stagg, D. C. Price, B. J. Lewis Avoidance of gastroduodenal toxicity in patients receiving hepatic arterial 5-fluoro- 2'-deoxyuridine. J Clin Oncol. 1985 September; 3(9): 1257–1260.
36. Boige V, Malka D, Elias D, Castaing M, De Baere T, Goere D, Dromain C, Pocard M, Ducreux M. Hepatic arterial infusion of oxaliplatin and intravenous LV5FU2 in unresectable liver metastases from colorectal cancer after systemic chemotherapy failure. Ann Surg Oncol. 2008;15(1):219.
37. Kern W, Beckert B, Lang N, et al: Phase I and pharmacokinetic study of hepatic arterial infusion with oxaliplatin in combination with folinic acid and 5-fluorouracil in patients with hepatic metastases from colorectal cancer. Ann Oncol 12: 599-603, 2001
38. Fiorentini G, Rossi S, Dentico P et al. Irinotecan hepatic arterial infusion chemotherapy for hepatic metastases from colorectal cancer: a phase II clinical study. Tumori. 2003 Jul-Aug; 89(4): 382–384.
39. Khouri C, Guiu B, Cercueil JP et al. Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer: a retrospective study. Anti-Cancer Drugs 2010;21:656-61.
40. Manfredi S, Lepage C, Hatem C et al. Epidemiology and management of liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg 2006; 244(2):254-9.
41. Penna C, Nordingler B. Colorectal metastasis (liver and lung). Surg Clin North Am. 2002; 82:1075-1090.
42. Benson A.Therapy for advanced colorectal cancer . Semin Oncol.1995; 25 (Suppl 11): 2-11
43. Gallagher DJ, Capanu M, Raggio G, Kemeny N. Hepatic arterial infusion plus systemic irinotecan in patients with unresectable hepatic metastases from colorectal cancer previously treated with systemic oxaliplatin : a retrospective analysis. Ann Oncol. 2007;18: 1995-1999
44. Tsuchiya M, Watanabe M, Koike J et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy with oxaliplatin in unresectable liver metastases from colorectal cancer after systemic chemotherapy failure. Gan To Kagaku Ryoho 2010;37(12): 2594-2597.
45. European Oncology Nursing Society. Extravasation guidelines. Eur J Oncol 2008;12: 357–361.
46. J. A. Pérez Fidalgo, L. García Fabregat, A. Cervantes et al. ESMO Guidelines Working Group -Management of chemotherapy extravasation: ESMO–EONS Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii167–vii173, 2012 doi:10.1093/annonc/mds294
47. 285. Simon R. Optimal Two-Stage Designs for Phase II Clinical Trials Control Clin Trials 1989; 10: 1-10.
48. Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J. Clin. Oncol. 25(13), 1670–1676 (2007).
49. Jung SH, Lee TY, Kim KM, George S. Admissible two-stage designs for phase II cancer clinical trials. Stat Med 20014;23: 561-569.
50. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol. 2000; 18(16):2938-47
51. Jemal A, Murray T, Ward E, et al: Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 55:10-30, 2005
52. Folprecht G, Grothey A, Alberts S, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2005; 16:1311.
33
53. M. Sitki Copur, Mary Capadano, James Lynch, Alternating Hepatic Arterial Infusion and Systemic Chemotherapy for Liver Metastases From Colorectal Cancer: A Phase II Trial Using Intermittent Percutaneous Hepatic Arterial Access. J Clin Oncol, Vol 19, No 9 (May 1), 2001: pp 2404-2412
54. Kemeny N, Niedzwiecki D, Hollis D et. al, Hepatic Arterial Infusion Versus Systemic Therapy for Hepatic Metastases From Colorectal Cancer: A Randomized Trial of Efficacy, Quality of Life, and Molecular Markers (CALGB 9481), J Clin Oncol , 2006;24:1395-1403,
55. Kemeny N, Jarnagin W, Paty P et. al, Phase I Trial of Systemic Oxaliplatin Combination Chemotherapy With Hepatic Arterial Infusion in Patients With Unresectable Liver Metastases From Colorectal Cancer, J Clin Oncol, 23:4888-4896, 2005
56. Mocellin S, Pilati P, Lise M, Nitti D. Meta-Analysis of Hepatic Arterial Infusion for Unresectable Liver Metastases From Colorectal Cancer: The End of an Era?, J Clin Oncol , 25:5649-5654, 2007
57. Alberts S, Roh M, Mahoney M et. al, Alternating Systemic and Hepatic Artery Infusion Therapy for Resected Liver Metastases From Colorectal Cancer: A North Central Cancer Treatment Group (NCCTG)/ National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Phase II Intergroup Trial, N9945/CI-66 , J Clin Oncol , 28:853-858, 2010
58. M. Sitki Copur, M Capadano, J Lynch et. al, Alternating Hepatic Arterial Infusion and Systemic Chemotherapy for Liver Metastases From Colorectal Cancer: A Phase II Trial Using Intermittent Percutaneous Hepatic Arterial Access, J Clin Oncol , 19:2404-2412, 2001
59. M Faynsod, LD Wagman, J Longmate et. al, Improved Hepatic Toxicity Profile of Portal Vein Adjuvant Hepatic Infusional Chemotherapy, J Clin Oncol , 23:4876-4880, 2005
60. N Kemeny, FD Huitzil Melendez, M Capanu et. al, Conversion to Resectability Using Hepatic Artery Infusion Plus Systemic Chemotherapy for the Treatment of Unresectable Liver Metastases From Colorectal Carcinoma, J Clin Oncol 2000, 27:3465-3471,
61. Mabro M, Artru P, André T et al. A: A phase II study of FOLFIRI-3 (double infusion of irinotecan combined with LV5FU) after FOLFOX in advanced colorectal cancer patients. Br J Cancer 2006;94: 1287-1292, .
62. Tournigand C, André T, Achille E et al. A: FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22: 229-237, .
63. Nancy Kemeny, W. Jarnagin, M. Gonen et. al, Phase I/II Study of Hepatic Arterial Therapy With Floxuridine and Dexamethasone in Combination With Intravenous Irinotecan As Adjuvant Treatment After Resection of Hepatic Metastases From Colorectal Cancer, J Clin Oncol 2003, 21: pp 3303-3309,
64. N Kemeny, W Jarnagin, M Capanu et. al, Randomized Phase II Trial of Adjuvant Hepatic Arterial Infusion and Systemic Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Patients With Resected Hepatic Metastases From Colorectal Cancer, J Clio Oncol , 29:884-889, 2010
65. Goere D, Benhaim L, Bonnet S, et al. Adjuvant chemotherapy after resection of colorectal liver metastases in patients at high risk of hepatic recurrence: a comparative study between hepatic arterial infusion of oxaliplatin and modern systemic chemotherapy. Ann Surg 2013;257:114-20.
66. Rougier P, Ducreux M, Pignon JP, et al: Prognostic factors in patients with liver metastases from colorectal carcinoma treated with discontinuous intra-arterial hepatic chemotherapy. Eur J Cancer 27: 1226-1230, 1991
67. Talbot M, Clark J, Clingan P, Morris D. Gastroduodenal ulceration following hepatic arterial chemotherapy: the role of methylene blue endoscopy in the investigation of
34
pain. HPB): The Official Journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. 2002;4(1):29-34. doi:10.1080/136518202753598708.
68. Yamagami T, Terayama K, Yoshimatsu R et al. Embolisation of the right gastric artery in patients undergoing hepatic arterial infusion chemotherapy using two possible approach routes. The British Journal of Radiology. 2010;83(991):578-584. doi:10.1259/bjr/51736762.
69. Wacker FK, Boese-Landgraf J, Wagner A, Albrecht D et al. Minimally invasive catheter implantation for regional chemotherapy of the liver: a new percutaneous transsubclavian approach. Cardiovasc Intervent Radiol 1997;20:128-132
70. Tanaka T, Arai Y, Inaba Y, et al. Radiologic placement of side-hole catheter whih tip fixation for hepatic arterial infusion chemotherapy. J Vasc Interv Radiol 2003; 14:63-68
71. Clouse ME, Ahmed R, Ryan RB et al. Complications of long term transbrachial hepatic arterial infusion chemotherapy. AJR Am J Roentgenol 1977;129:799-803
72. Yamagami T, Nakamura T, Yamazaki Y et al. Catheter-tip fixation of a percutaneously implanted port-catheter system to prevent dislocation. Eur Radiol 2002; 12:443-449
73. Tsai MS, Su YH, Ho MC et al. Clinicopathological features and prognosis in resectable synchronous and metachronous colorectal liver metastasis. Ann Surg Oncol. 2007;14:786–794.
74. van der Pool AE, Lalmahomed ZS, Ozbay Y et al. ‘Staged' liver resection in synchronous and metachronous colorectal hepatic metastases; Differences in Clin feat outc Col Dis 2009
75. Mekenkamp LJM, Koopman M, Teerenstra S, et al. Clinicopathological features and outcome in advanced colorectal cancer patients with synchronous vsmetachronous metastases. British Journal of Cancer. 2010;103(2):159-164. doi:10.1038/sj.bjc.6605737.
76. Miranda E, Destro A, Malesci A et al. Genetic and epigenetic changes in primary metastatic and nonmetastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2006 Oct 23; 95(8):1101-7.
77. Volovat SR, Negru S, Maciuc V, Scripcariu V. Early and Late Complications after Hepatic Arterial “Port-a-Cath” Implantation in the Treatment of Hepatic Metastasis from Colorectal Cancer. Journal of Surgery [Jurnalul de chirurgie], (2015). 10(4), 277-281.
78. Sinn et al.: Interventionally implanted port catheter systems for hepatic arterial infusion of chemotherapy in patients with primary liver cancer: A phase II-study (NCT00356161). BMC Gastroenterology 2013 13:125
79. SR Volovat, C Volovat, SM Negru et al. The efficacy and safety of hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus intravenous irinotecan, leucovorin and fluorouracil in colorectal cancer with inoperable hepatic metastasis Journal of Chemotherapy, 2015, DOI: http://dx.doi.org/10.1179/1973947815Y.0000000042
80. Kuboki Y, Mizunuma N, Ozaka M, et al. Grade 3/4 neutropenia is a limiting factor in second-line FOLFIRI following FOLFOX4 failure in elderly patients with metastatic colorectal cancer. Oncology Letters. 2011;2(3):493-498. doi:10.3892/ol.2011.260.
81. Innocenti F, Undevia SD, Iyer L et al. Genetic variants in the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 gene predict the risk of severe neutropenia of irinotecan. J Clin Oncol 2004;22:1382-8.
82. Ando Y, Saka H, Ando M et al. Polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase gene and irinotecan toxicity: a pharmacogenetic analysis. Cancer Res 2000;60:6921-6
83. Calvo E, Cortes J, Gonzalez-Cao M et al. Combined irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: a feasibility pilot study.Oncology 2002; 63: 254–265:
84. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K et al. A. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs. FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomized phase
35
III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006;94:798–805.
85. Curley SA, Chase JL, Roh MS et al. Technical considerations and complications associated with the placement of 180 implantable hepatic arterial infusion devices. Surgery. 1993 Nov; 114(5):928-35.
86. Boige, V., Malka, D., Elias, D. et al, Hepatic arterial infusion of oxaliplatin and intravenous LV5FU2 in unresectable liver metastases from colorectal cancer after systemic chemotherapy failure. Ann Surg Oncol.2008;15:219–226.
87. Fischel JL, Rostagno P, Formento P et al. Ternary combination of irinotecan, fluorouracil-folinic acid and oxaliplatin: results on human colon cancer cell lines. Br J Cancer. 2001;84:579–85.
88. Masi G, Allegrini G, Cupini S et al. First-line treatment of metastatic colorectal cancer with irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOXIRI): results of a Phase II study with a simplified biweekly schedule. Ann Oncol. 2004;15:1766–72.
89. Falcone A, Masi G, Allegrini G et al. Biweekly chemotherapy with oxaliplatin, irinotecan, infusional fluorouracil, and leucovorin: a pilot study in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2002;20:4006–14.
90. Goetz MP, Erlichman C, Windebank AJ et al. Phase I and pharmacokinetic study of two different schedules of oxaliplatin, irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in patients with solid tumors. J Clin Oncol. 2003;21:3761–9.
91. Sanoff HK, Sargent DJ, Campbell ME et al. Five-year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741. J Clin Oncol. 2006;26:5721–7.
92. Hoff PM, Wolff RA, Xiong H et al. Phase II trial of combined irinotecan and oxaliplatin given every 3 weeks to patients with metastatic colorectal cancer. Cancer. 2006;15:2241–6.
93. Masi G, Vasile E, Loupakis F et al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: an updated analysis. J Natl Cancer Inst. 2011;103:21–30.
Anexa 2: Activitate științifică pe parcursul studiilor doctorale Articole publicate în domeniul tezei
1. Volovat SR, Negru S, Maciuc V, Scripcariu V. Early and late complications after hepatic arterial “port-a-cath” implantation in the treatment of hepatic metastasis from colorectal cancer. Journal of Surgery [Jurnalul de chirurgie] 2015; 10(4): 277-281.
2. Volovat SR, Volovat C, Negru SM, Danciu M, Scripcariu V. The efficacy and safety of hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus intravenous irinotecan, leucovorin and fluorouracil in colorectal cancer with inoperable hepatic metastasis Journal of Chemotherapy 2015; DOI: http://dx.doi.org/10.1179/1973947815Y.0000000042
Participări la Conferinţe şi Simpozioane Naţionale cu prezentări orale, postere sau abstracte, în domeniul tezei: FOLFIRI vs. FOLFIRI associated to regional chemotherapy with Ixaliplatin in patients with colorectal cancer with unresectable hepatic metastasis S Volovat, C Volovat, V Scripcariu; CONFER 2013 ISSN- 2344-527
