11

Studii analitice Studii analitice interventionale interventionale

- trialurile clinice -- trialurile clinice -Dr. Vasile DrugDr. Vasile Drug

Institutul de Gastroenterologie si Hepatologie Institutul de Gastroenterologie si Hepatologie IasiIasi

22

MEDICINA CLINICAMEDICINA CLINICA vs vs

CERCETAREA CLINICACERCETAREA CLINICADr. Vasile DrugDr. Vasile Drug

33

Medicina clinica vs Medicina clinica vs cercetarea clinicacercetarea clinica

Necesitatea cercetarii cliniceNecesitatea cercetarii clinice medicul practician are nevoie de informatii stiintific medicul practician are nevoie de informatii stiintific

riguroase pentru practica curenta (Evidence based riguroase pentru practica curenta (Evidence based medicine)medicine)

care este algoritmul diagnostic cel mai eficient pentru bolnavul care este algoritmul diagnostic cel mai eficient pentru bolnavul X?X?care este sensibilitatea si specificitatea metodei X de care este sensibilitatea si specificitatea metodei X de diagnostic?diagnostic?care este mortalitatea si morbiditatea legata de folosirea care este mortalitatea si morbiditatea legata de folosirea metodei X?metodei X?care este probabilitatea ca bolnavul X cu o simptomatologie care este probabilitatea ca bolnavul X cu o simptomatologie data sa prezinte boala Y?data sa prezinte boala Y?

44

Medicina clinica vs Medicina clinica vs cercetarea clinicacercetarea clinica

Care sunt sansele ca bolnavul cu boala X sa se Care sunt sansele ca bolnavul cu boala X sa se vindece sau sa prezinte o evolutie favorabila?vindece sau sa prezinte o evolutie favorabila?Care este cel mai bun tratament pentru Care este cel mai bun tratament pentru bolnavul X? Tratamentul medical sau bolnavul X? Tratamentul medical sau interventia chirurgicala?interventia chirurgicala?Care sunt sansele ca medicatia administrata sa Care sunt sansele ca medicatia administrata sa determine reactii adverse?determine reactii adverse?Cit va mai trai bolnavul X?Cit va mai trai bolnavul X?

55

Necesitatea cunoasterii Necesitatea cunoasterii metodei stiintifice de metodei stiintifice de

catre clinicienicatre clinicieniMedicina clinica este o stiinta si Medicina clinica este o stiinta si cunostiintele medicale se bazeaza pe cunostiintele medicale se bazeaza pe aplicarea metodei stiintificeaplicarea metodei stiintificeCunostiintele medicale se innoiesc intr-o Cunostiintele medicale se innoiesc intr-o proportie de 50% la 10 aniproportie de 50% la 10 aniSelectie a datelor relevante din literaturaSelectie a datelor relevante din literaturaAportul clinicienilor la dobindirea unor Aportul clinicienilor la dobindirea unor cunostiinte noicunostiinte noi

66

Stiati ca????Stiati ca????

Cercetarea clinica intra in programul unui Cercetarea clinica intra in programul unui medic rezident (ex gastroenterologie, USA)medic rezident (ex gastroenterologie, USA)Multi medici inainte de a intra intr-o Multi medici inainte de a intra intr-o specialitate fac cercetare clinica (teza de specialitate fac cercetare clinica (teza de doctorat (Ex Olanda, UK)doctorat (Ex Olanda, UK)Job-uri in cercetare, industria Job-uri in cercetare, industria farmaceutica,firme de monitorizare a farmaceutica,firme de monitorizare a studiilor clinicestudiilor clinice

77

88

Trial clinic: despre ce vorbim?Trial clinic: despre ce vorbim?

Google – imagini: Google – imagini: 446.000446.000

99

Trial clinic: despre ce vorbim?Trial clinic: despre ce vorbim?

Expunere provocata de experimentator la un Expunere provocata de experimentator la un agent exterior agent exterior Studii de cohorta interventioniste Nu Studii de cohorta interventioniste Nu observationisteobservationisteTrial clinic Trial clinic Compararea unui tratament vs placeboCompararea unui tratament vs placebo Compararea unei metode de diagnostic vs alta metodaCompararea unei metode de diagnostic vs alta metoda Compararea unor tratamenteCompararea unor tratamente Compararea unor servicii de sanatateCompararea unor servicii de sanatate Compararea unor programe de educatie de sanatateCompararea unor programe de educatie de sanatate

1010

Trial clinic – trasaturi generale -Trial clinic – trasaturi generale -

1.alocarea randomizata 1.alocarea randomizata 2. existenta unui grup de control corespunzator2. existenta unui grup de control corespunzator3. variabila independenta este reprezentata de 3. variabila independenta este reprezentata de tratamenttratament

1111

1. ALOCAREA1. ALOCAREA

Alocare randomizata vs non-randomizataAlocare randomizata vs non-randomizata

Spre deosebire de studiile observationale trialurile clinice Spre deosebire de studiile observationale trialurile clinice sint mai putin influente de alti factori decit de medicatiesint mai putin influente de alti factori decit de medicatie

In studiile observationale alocarea se face in functie de In studiile observationale alocarea se face in functie de factori ce pot depinde de subiectivismul subiectului sau al factori ce pot depinde de subiectivismul subiectului sau al investigatoruluiinvestigatorului

Alocarea nu trebuie sa depinda de vointa subiectului sau a Alocarea nu trebuie sa depinda de vointa subiectului sau a investigatoruluiinvestigatorului

1212

1. ALOCAREA1. ALOCAREA

Alocarea sistematica (unul da unul nu) ar putea sa Alocarea sistematica (unul da unul nu) ar putea sa respecte conditia independenteirespecte conditia independentei

Alocarea sistematica nu este infailibila – Alocarea sistematica nu este infailibila – data (in anumite date se pot interna mai mult bolnavi data (in anumite date se pot interna mai mult bolnavi gravi (simbata, duminica)gravi (simbata, duminica)Litera alfabetului (nume) grupe etniceLitera alfabetului (nume) grupe etnice

1313

ALOCAREA RANDOMIZATAALOCAREA RANDOMIZATA

Nici subiectii nici clinicianul si nici Nici subiectii nici clinicianul si nici investigatorul nu poate influenta alocareainvestigatorul nu poate influenta alocarea

Pentru a fi siguri ca populatia alocata Pentru a fi siguri ca populatia alocata randomizata are caractere demografice randomizata are caractere demografice comparabile cu lotul placebo se verifica comparabile cu lotul placebo se verifica tabelar comparativ caracterele lortabelar comparativ caracterele lor

1414

METODE DE RANDOMIZAREMETODE DE RANDOMIZARE

Tabele de numere intimplatoare sau programe de computer ce Tabele de numere intimplatoare sau programe de computer ce aloca intimplator numerealoca intimplator numere

Nr X de numere este impartit la 2 sau 3 (prima jumatate, a doua Nr X de numere este impartit la 2 sau 3 (prima jumatate, a doua jumatate) in functie de numarul de brate a experimentuluijumatate) in functie de numarul de brate a experimentului

Dupa randomizare se comunica clinicianului de cele mai multe Dupa randomizare se comunica clinicianului de cele mai multe ori in plic inchisori in plic inchis

Tabletele sint in cutii identice indiferent daca sint placebo sau Tabletele sint in cutii identice indiferent daca sint placebo sau nunu

In articol trebuie descris exact metoda de randomizare In articol trebuie descris exact metoda de randomizare deoarece sint autori care inteleg randomizare in sens largdeoarece sint autori care inteleg randomizare in sens larg

Datul cu banul sau cartile de joc sint alte metode de Datul cu banul sau cartile de joc sint alte metode de randomizarerandomizare

1515

METODE DE RANDOMIZAREMETODE DE RANDOMIZARE

Randomizarea nu exclude aparitia din intimplare a unor diferente ce Randomizarea nu exclude aparitia din intimplare a unor diferente ce pot fi statistic semnificative (p=0,05= 1 sansa din 20 ca o diferenta pot fi statistic semnificative (p=0,05= 1 sansa din 20 ca o diferenta statistic semnificativa intre medicatii sa fie pur intimplatoare)statistic semnificativa intre medicatii sa fie pur intimplatoare)

Daca se da de 10 ori cu banul acesta nu va cadea de 5 ori banul si Daca se da de 10 ori cu banul acesta nu va cadea de 5 ori banul si 5 ori stema5 ori stema

Exista chiar posibilitatea (½)Exista chiar posibilitatea (½)10 10 =0,00977 sa cada doar banul sau =0,00977 sa cada doar banul sau doar stemadoar stema

Randomizare stratificata = randomizare pentru un parametru apoi Randomizare stratificata = randomizare pentru un parametru apoi pentru un alt parametrupentru un alt parametru

Randomizare in blocuri = la fiecare 10 subiecti 5 vor primi tratament Randomizare in blocuri = la fiecare 10 subiecti 5 vor primi tratament cinci nucinci nu

1616

METODE DE RANDOMIZAREMETODE DE RANDOMIZARE

Randomizare individuala sau de grupRandomizare individuala sau de grup

Pentru studii privind eficienta medicatiilor la persoane care nu Pentru studii privind eficienta medicatiilor la persoane care nu interactioneaza randomizarea individuala este convenabilainteractioneaza randomizarea individuala este convenabila

Pentru studii psihosociale, investigarea serviciilor de sanatate, Pentru studii psihosociale, investigarea serviciilor de sanatate, in care interactionarea dintre subiecti poate altera rezultatul in care interactionarea dintre subiecti poate altera rezultatul randomizarea de grup este mai buna.randomizarea de grup este mai buna.

Ex camera 1 tratamentul X camera 2 tratamentul YEx camera 1 tratamentul X camera 2 tratamentul Y

Dezavantaj: puterea statistica este mai micaDezavantaj: puterea statistica este mai mica Acest dezavantaj se poate elimina daca se face un pre-trial care sa Acest dezavantaj se poate elimina daca se face un pre-trial care sa

ateste ca nu este nici o diferenta intre grupuriateste ca nu este nici o diferenta intre grupuri

1717

METODE DE RANDOMIZAREMETODE DE RANDOMIZARE

Design incrucisat sau paralelDesign incrucisat sau paralel Cel mai frecvent design folosit este cel paralelCel mai frecvent design folosit este cel paralel Design incrucisat: acelasi individ primeste randomizat Design incrucisat: acelasi individ primeste randomizat

mai intii un tratament apoi celalalt tratamentmai intii un tratament apoi celalalt tratamentAvantaj: numar necesar mai mic (1/2) de subiecti si scad Avantaj: numar necesar mai mic (1/2) de subiecti si scad variatiile individuale ce poat influenta eficienta medicatiei – variatiile individuale ce poat influenta eficienta medicatiei – subiectul este propriul sau controlsubiectul este propriul sau controlAnaliza se face in perechi 2/2Analiza se face in perechi 2/2

Randomizare la distantaRandomizare la distanta

1818

2. MARTOR ADECVAT2. MARTOR ADECVAT

Grupul martor (trial controlat)Grupul martor (trial controlat)Trial fara grup martor (propriu martor) – explicatii Trial fara grup martor (propriu martor) – explicatii alternativealternative Ameliorare spontanaAmeliorare spontana Evolutia fluctuanta a bolii (hepatita cronica B si C)Evolutia fluctuanta a bolii (hepatita cronica B si C) Dorinta de a placea efect HawthorneDorinta de a placea efect Hawthorne

Efectul Hawthone –cei inrolati tind sa mearga mai bine Efectul Hawthone –cei inrolati tind sa mearga mai bine indiferent de medicatie (fabrica in care productivitatea a indiferent de medicatie (fabrica in care productivitatea a crescut indiferent de regimul de lumina folositcrescut indiferent de regimul de lumina folosit

Regresia spre medie (regression to the mean)Regresia spre medie (regression to the mean)TA 140/100 la masurarea initiala la repetare este normalTA 140/100 la masurarea initiala la repetare este normal

1919

3 Variabila Independenta3 Variabila Independenta

-variabila independenta este reprezentata -variabila independenta este reprezentata de tratament, servicii de sanatate, de tratament, servicii de sanatate, programe de educatie de sanatateprograme de educatie de sanatate

2020

CONDUCERA UNUI TRIAL CONDUCERA UNUI TRIAL RANDOMIZATRANDOMIZAT

1. Formularea ipotezei1. Formularea ipotezei2. Selectia participantilor2. Selectia participantilor3. Alocarea participatilor in lotul cu tratament si 3. Alocarea participatilor in lotul cu tratament si lotul martorlotul martor4. Administrarea tratamentului si urmarirea 4. Administrarea tratamentului si urmarirea experimentuluiexperimentului5. Analiza datelor5. Analiza datelor6. Generalizarea datelor si publicarea 6. Generalizarea datelor si publicarea rezultatelor si concluziilorrezultatelor si concluziilor

2121

1. Formularea ipotezei1. Formularea ipotezei

Documentare adecvata (tot ce s-a scris in Documentare adecvata (tot ce s-a scris in domeniu)domeniu)Daca A (administrarea medicamentului – Daca A (administrarea medicamentului – variabila independenta) Atunci B (vindecarea – variabila independenta) Atunci B (vindecarea – variabila dependenta)variabila dependenta)Ipoteza realista si design fesabilIpoteza realista si design fesabil

2222

1. Formularea ipotezei1. Formularea ipotezeiIntocmirea protocoluluiIntocmirea protocolului Introducere Introducere Scopul – obiective principale si secundareScopul – obiective principale si secundare Definirea lotuluiDefinirea lotului Definirea design studiuluiDefinirea design studiului

UrmarireaUrmarirea Standardizare corespunzatoare pentru a surprinde efectul Durata suficient de lunga

Paramentri urmaritiParamentri urmariti Definirea lorDefinirea lor Parametri obiectiviParametri obiectivi Parametri subiectivi (durerea)Parametri subiectivi (durerea)

2323

1. Formularea ipotezei1. Formularea ipotezei

Definirea echipei (trial multicentric)Definirea echipei (trial multicentric)Aprobarea protocolului si echipei de catre forurile Aprobarea protocolului si echipei de catre forurile competente (directie de spital, comisia competente (directie de spital, comisia medicamentului, comisia de etica)medicamentului, comisia de etica)Asigurarea finantarii Asigurarea finantarii Asigurarea logisticii – tratament, echipament, oameni,Asigurarea logisticii – tratament, echipament, oameni,(firme specializate in conducerea de trialuri clinice)(firme specializate in conducerea de trialuri clinice)

2424

1. Formularea ipotezei1. Formularea ipotezei

Studiu pilotStudiu pilotRemodelarea protocoluluiRemodelarea protocolului

2525

2. Selectia participantilor2. Selectia participantilor

Metoda de selectieMetoda de selectie Randomizata din populatia generalaRandomizata din populatia generala Voluntari din populatia accesibila – bolnavi de pe lista Voluntari din populatia accesibila – bolnavi de pe lista

unui medicunui medic Recture la spital mai usoara ca recrutarea la domiciliuRecture la spital mai usoara ca recrutarea la domiciliu

Marimea esantionuluiMarimea esantionului Cu cit mai larg cu atit mai bineCu cit mai larg cu atit mai bine Se alege astfel ca puterea metodei statistice sa Se alege astfel ca puterea metodei statistice sa

permita evidentierea unei diferente intre loturipermita evidentierea unei diferente intre loturi

ControlulControlul

2626

2. Selectia participantilor2. Selectia participantilorEfectuarea selectiei se bazeaza in principal pe un Efectuarea selectiei se bazeaza in principal pe un interviu directionat, examen obiectiv si explorari interviu directionat, examen obiectiv si explorari paraclinice tintiteparaclinice tintiteCriterii de includere corespunzatoareCriterii de includere corespunzatoare Depinde esential de obiectivul studiuluiDepinde esential de obiectivul studiului

Pentru tratamentul sindromului de intestin iritabil bolnavii trebuie sa Pentru tratamentul sindromului de intestin iritabil bolnavii trebuie sa prezinta criteriile corepunzatoare diagnosticuluiprezinta criteriile corepunzatoare diagnosticuluiPentru tratamentul HDS variceale trebuie sa prezinte semne de Pentru tratamentul HDS variceale trebuie sa prezinte semne de HDS (hematemeza, melena)HDS (hematemeza, melena)

Criterii de includere largi permit atingerea numarului de Criterii de includere largi permit atingerea numarului de bolnavi mai repedebolnavi mai repede

Daca lotul nu este omogen, sansa ca sa se evidentieze un Daca lotul nu este omogen, sansa ca sa se evidentieze un efect este mai micefect este mai mic

2727

2. Selectia participantilor2. Selectia participantilor

Criterii de excludere corespunzatoareCriterii de excludere corespunzatoare Depinde esential de obiectivul studiuluiDepinde esential de obiectivul studiului

Simptomatologia SII sa nu fie data de N colon (investigatii in Simptomatologia SII sa nu fie data de N colon (investigatii in acest sens)acest sens)Exclude cauze de HDS altele decit varice esofagieneExclude cauze de HDS altele decit varice esofagiene

Conditii biologice severe ce pot determina decesul Conditii biologice severe ce pot determina decesul pacientului inainte de terminarea tratamentului sau a pacientului inainte de terminarea tratamentului sau a perioadei de urmarireperioadei de urmarire

Contraindicatii la medicament (alergii)Contraindicatii la medicament (alergii)

2828

2. Selectia participantilor2. Selectia participantilor

ControlulControlul Selectia unui martor corespunzatorSelectia unui martor corespunzator

Lot istoricLot istoricLot martor concurent permite asigurarea unor conditii Lot martor concurent permite asigurarea unor conditii indentice pentru cele doua loturiindentice pentru cele doua loturi

Selectia tratament martorSelectia tratament martorMartor fara tratamentMartor fara tratamentPlaceboPlaceboTratament1 vs 2 vs 3 (tratament alternativ fata de tratament Tratament1 vs 2 vs 3 (tratament alternativ fata de tratament standard)standard)

2929

2. Selectia participantilor2. Selectia participantilor

Perioada de urmarire pre-includere in studiuPerioada de urmarire pre-includere in studiu Permite asigurarea ca pacientii prezinta criteriile de Permite asigurarea ca pacientii prezinta criteriile de

includere includere Criterii pentru SIICriterii pentru SII

Mod de asigurare pentru complianta participantilorMod de asigurare pentru complianta participantilor

3030

3. Alocarea participatilor in lotul 3. Alocarea participatilor in lotul cu tratament si lotul martorcu tratament si lotul martor

Alocarea randomizataAlocarea randomizataDesign randomizare individuala sau in blocuriDesign randomizare individuala sau in blocuriComparatia post randomizareComparatia post randomizare

3131

4. Administrarea tratamentului si 4. Administrarea tratamentului si urmarirea experimentuluiurmarirea experimentului

Asigurarea individualitatii si independentei evolutiei Asigurarea individualitatii si independentei evolutiei grupurilor de studiu (blinding)grupurilor de studiu (blinding) Necesar pentru a inlatura efectul placeboNecesar pentru a inlatura efectul placebo METODE:METODE:

Medicatia placebo trebuie sa fie identica ca aspect, gust, mirosMedicatia placebo trebuie sa fie identica ca aspect, gust, mirosSimplu orb – pacientul este in necunostinta de tipul medicatiei Simplu orb – pacientul este in necunostinta de tipul medicatiei (medicament sau placebo)(medicament sau placebo)Dublu orb – Pacientul si medicul este in necunscuta de tipul Dublu orb – Pacientul si medicul este in necunscuta de tipul medicatiei (medicament sau placebo)medicatiei (medicament sau placebo)Metoda dublu orb nu este aplicabila pentru toate trialurile: Metoda dublu orb nu este aplicabila pentru toate trialurile: interventii chirurgicale, exercitiu medical sau nu post-infarct, interventii chirurgicale, exercitiu medical sau nu post-infarct, sigmoidoscopie efectuata de medic sau asistenta de endoscopiesigmoidoscopie efectuata de medic sau asistenta de endoscopie

3232

4. Administrarea tratamentului si 4. Administrarea tratamentului si urmarirea experimentuluiurmarirea experimentului

METODE:METODE:Metoda dublu orb nu este perfectaMetoda dublu orb nu este perfecta Se poate ghici pe baza unor reactii adverse ce nu Se poate ghici pe baza unor reactii adverse ce nu

apar la placeboapar la placebo Pentru asigurarea eficientei orbirii se poate efectua Pentru asigurarea eficientei orbirii se poate efectua

interogarea subiectilor la sfirsit daca ei cred ca au interogarea subiectilor la sfirsit daca ei cred ca au primit medicatie sau placeboprimit medicatie sau placebo

Trebuie banuita influentarea studiului daca efectul Trebuie banuita influentarea studiului daca efectul apare doar la subiectii care au reusit sa afle daca apare doar la subiectii care au reusit sa afle daca primeau medicatie sau nuprimeau medicatie sau nu

3333

5. Analiza rezultatelor5. Analiza rezultatelor

Metode statistice care sa verifice probabilitatea Metode statistice care sa verifice probabilitatea ca fenomenul B sa apara datorita interventiei A ca fenomenul B sa apara datorita interventiei A si nu a hazarduluisi nu a hazarduluiUtilizarea inadecvata a metodelor statisticeUtilizarea inadecvata a metodelor statistice Gradele de comparatie a cuvintului minciuna: …Gradele de comparatie a cuvintului minciuna: …

minciuna….minciuna sfruntat si…… statisticaminciuna….minciuna sfruntat si…… statistica Folosirea datelor obtinute pentru a incerca sa Folosirea datelor obtinute pentru a incerca sa

raspunzi la alte intrebariraspunzi la alte intrebari Comparatiile multiple cresc sansa aparitiei erorilorComparatiile multiple cresc sansa aparitiei erorilor

3434

5. Analiza rezultatelor5. Analiza rezultatelor

Eficacitate fata de eficientaEficacitate fata de eficienta Eficacitate (efficacy) se refera la efectul medicatiei la Eficacitate (efficacy) se refera la efectul medicatiei la

bolnavii complianti, care nu au trebuit sa intrerupa bolnavii complianti, care nu au trebuit sa intrerupa tratamentul datorita efectelor adverse sau altor factori, tratamentul datorita efectelor adverse sau altor factori, sau nu au luat medicatie ce putea sa modifice efectulsau nu au luat medicatie ce putea sa modifice efectul

Eficienta (eficienta) se refera la ce se intimpla in lumea Eficienta (eficienta) se refera la ce se intimpla in lumea reala luind in calcul efectul asupra bolnavilor care au fost reala luind in calcul efectul asupra bolnavilor care au fost inrolati initial (efect asupra bolnavilor la care a existat inrolati initial (efect asupra bolnavilor la care a existat intentia de a trata) Intention to treat sau pragmatic sau intentia de a trata) Intention to treat sau pragmatic sau managementmanagement

Ambii parametri sint importanti. Primul pentru fiziologi, Ambii parametri sint importanti. Primul pentru fiziologi, farmacologi iar al doilea in primul rind pentru clinicienifarmacologi iar al doilea in primul rind pentru clinicieni

3535

5. Analiza rezultatelor5. Analiza rezultatelor

Doza fixa – variabilitate inter-individuala (ceea ce este Doza fixa – variabilitate inter-individuala (ceea ce este eficient pentru o persoana poate sa nu fie eficienta pentru eficient pentru o persoana poate sa nu fie eficienta pentru altaalta

Consecinta – medicament fals ineficient sau efecte adverse fals Consecinta – medicament fals ineficient sau efecte adverse fals semnificativesemnificative

In practica de zi cu zi se ajusteaza dozaIn practica de zi cu zi se ajusteaza doza

Intermediate outcome – permite ajustarea protocolului Intermediate outcome – permite ajustarea protocolului (studiu pilot)(studiu pilot)Complianta pacientului (medicamente ce sint eficiente dar Complianta pacientului (medicamente ce sint eficiente dar modul de administrare face ca si complianta sa fie redusamodul de administrare face ca si complianta sa fie redusaComplianta la screeningul cancerului colo-rectalComplianta la screeningul cancerului colo-rectal

Se numara comprimatele, markeri inerti precum riboflavinaSe numara comprimatele, markeri inerti precum riboflavina

3636

5. Analiza rezultatelor5. Analiza rezultatelor

Trebuie luat in calcul modalitatea de selectie a Trebuie luat in calcul modalitatea de selectie a pacientilorpacientilor

Unii refuza sa intre in trialuriUnii refuza sa intre in trialuri Tind sa intre cei mai gravi sau cei foarte putin bolnaviTind sa intre cei mai gravi sau cei foarte putin bolnavi Chemoterapia noua se incearca de obicei pe bolnavi gravi la Chemoterapia noua se incearca de obicei pe bolnavi gravi la

care medicatia actuala nu a fost eficientacare medicatia actuala nu a fost eficienta Daca rata de participare nu este mare (80-90%) trebuie sa se Daca rata de participare nu este mare (80-90%) trebuie sa se

compare caracteristicile socio demografice si cele legate de compare caracteristicile socio demografice si cele legate de patologie a celor care au acceptat sa fie inrolati cu cei care nupatologie a celor care au acceptat sa fie inrolati cu cei care nu