| Date post: | 30-Dec-2016 |
| Category: |
Documents |
| Upload: | vuongtuong |
| View: | 244 times |
| Download: | 0 times |
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICINĂ
REZUMATUL
TEZEI DE DOCTORAT
TRATAMENTUL FORMAŢIUILOR NODULARE TIROIDIENE
BENIGNE ŞI MALIGNE CORELAT CU EVALUAREA
BIOMARKERILOR DE PROGNOSTIC
Conducător ştiinţific
Prof. Univ. Dr. Florica Popescu
Doctorand
Andreea Elena Petrică
CRAIOVA
2010
1
CUPRINS
Introducere 3
PARTEA I
Stadiul actual al cunoaşterii în domeniul managementului terapeutic al bolii nodulare
tiroidiene
Capitolul I
Tiroida – date embriologice, anatonomice şi fiziologice 5
Capitolul II
Boala nodulară tiroidiană – actualităţi 5
Capitolul III
Stadiul actual privind diagnosticul şi tratamentul bolii nodulare tiroidiene 6
PARTEA aII-a
Contribuţii personale
Capitolul IV
Scopul şi obiectivele studiului 6
Capitolul V
Analiza descriptivă a lotului de pacienţi incluşi în studiu 8
Capitolul VI
Studiul clinic şi terapeutic al manifestărilor subiective şi obiective din hipertiroidismul sau
hipotiroidismul pacienţilor cu formaţiuni nodulare tiroidiene benigne 9
Capitolul VII
Studiul modificărilor morfologice şi citologice tiroidiene la pacienţii cu formaţiuni nodulare
tiroidiene 11
Capitolul VIII
Evaluarea modificărilor cardiovasculare la pacienţii cu formaţiuni nodulare tiroidiene înainte şi
după tratament 13
Capitolul IX
Evaluarea metabolismelor glucidic, lipidic, cationilor fiziologici la pacienţii cu formaţiuni
nodulare tiroidiene benigne înainte şi după tratament 15
Capitolul X
Cercetări ale evoluţiei formaţiunilor nodulare tiroidiene prin tratamentul medicamentos şi/sau
chirurgical 18
Capitolul XI
Studiul histopatologic şi imunohistochimic şi influenţa asupra conduitei terapeutice la pacienţii cu
formaţiuni nodulare benigne şi maligne 23
2
Capitolul XII
Concluzii 24
Bibliografie 27
3
INTRODUCERE
Nodulii tiroidieni reprezintă entităţi frecvent întâlnite în practica medicală, majoritatea
acestora fiind benigni ( numai 5-10% din cazuri reprezintă leziuni maligne). Totuşi, descoperirea
clinică a unui nodul tiroidian ridică suspiciunea de tumoră malignă, mai ales că în 95% din cazuri
se prezintă sub această formă. Examenul clinic simplu evidenţiază noduli la 4-7% din subiecţii
examinţi, frecvenţa crescând la 5-20% în zonele de guşă endemică.
Frecventa reală a nodulilor tiroidieni este semnificativ mai mare şi creşte cu vârsta, fapt
evidenţiat de studii necroprice care atătau frecvenţe de 40-50% (30-60%).
Cancerul tiroidian reprezintă aproximativ 1% din totalul cazurilor de cancer în ţările
dezvoltate şi reprezintă cel mai frecvent tip de malignitate din cadrul sistemului endocrin. Cancerul
tiroidian apare cu precădere la tineri şi adulţii de vârstă mijlocie şi este rar la copii (prevalenţa
nodulilor este de aproximativ 1-2%).
Teza de doctorat „TRATAMENTUL FORMAŢIUNILOR NODULARE TIROIDIENE
BENIGNE ŞI MALIGNE CORELAT CU EVALUAREA BIOMARKERILOR DE
PROGNOSTIC” este alcătiută dintr-o parte generală, ce reprezintă apoximativ 30% din conţinut, şi
dintr-o parte de contribuţii personale, care ocupă 70% din teză.
Partea generală, intitulată Stadiul Actual al Cunoaşterii în Domeniul Managementului
Terapeutic al Bolilor Nodulare Tiroidiene cuprinde următoarele capitole: Tiroida – Date
Embriologice, Anatomice şi Fiziologice, Boala Nodulară Tiroidiană – Actualităţi, Stadiul Actual
Privind Diagnosticul şi Tratamentul Bolii Nodulare Tiroidiene şi este o prezentare în detaliu pe
baza unei bibliografii foarte recente a problematicii abordate.
Partea de cercetări personale este reprezentată de un studiu clinic prospectiv pe un lot de 324
pacienţi, dintre care 271 au fost diagnosticaţi cu tumori tiroidiene benigne şi 53 cu tumori
tiroidiene maligne, internate în Clinica de Endocrinologie a Spitalului de Urgenţă Craiova, în
perioada ianuarie 2007- martie 2010. Studiul a avut drept scop evaluarea evoluţiei şi a
prognosticului pentru cele două subloturi de pacienţi în urma tratamentului medicamentos sau
medicamentos şi chirurgical. După o descriere a scopului şi obiectivelor studiului, în capitolul V se
face o analiză descriptivă a caracteristicilor demografice şi clinice ale lotului de pacienţi cu boală
nodulară tiroidiană. În capitolele VI, VII, VIII şi IX sunt incluse rezultatele studiului asupra
modificărilor morfologice tiroidiene, precum şi asupra abordării clinico-terapeutice a
manifestărilor subiective, a manifestărilor cardiovasculare, a alterărilor metabolismelor glucidic,
lipidic şi al cationilor fiziologici, întâlnite în hipertiroidismul şi hipotiroidismul generat de
formaţiunile nodulare tiroidiene. În capitolul X este detaliată latura terapeutică a afecţiunilor luate
în studiu, cu evidenţierea prin probe biologice ale biomarkerilor de prognostic, a influenţei
tratamentului utilizat. Capitolul XI descrie modificările histopatologice şi imunohistochimice
întîlnite la un lot de 165 de pacienţi cu formaţiuni nodulare tiroidiene care au determinat conduita
terapeutică.
4
Listă de abrevieri
5-HIAA – acidul 5-hidroxiindol acetic
ATS – antitiroidiene de sinteză
BNT – boala nodulară tirodidiană
CMT – carcinom medular tiroidian
EKG - electrocardiogramă
fT3 – forma liberă a triiodotironinei
fT4 - forma liberă a tiroxinei
HBME-1 – antigenul mezotelial Hector battifora 131
I – iod radioactiv
IHC – imunohistochimie
LDL-colesterol – fracţia lipidică cu densitate scăzută
mCi – milicurie
MEN – neoplazie endocrină multiplă
octreotidă LAR – octreotidă cu eliberare prelungită
MTU – metiltiouracil
PTU - propiltiouracil
TSH – hormonul tireotrop
T3 - triiodotironina
T4 - tiroxina
5
PARTEA I
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII ÎN DOMENIUL
MANAGEMENTULUI TERAPEUTIC AL BOLII NODULARE
TIROIDIENE
CAPITOLUL I
TIROIDA- DATE EMBRIOLOGICE, ANATOMICE ŞI FIZIOLOGICE
În acest capitol sunt prezentate embriologia, anatomia şi fiziologia glandei tiroide, fiind
descrise sinteza, secreţia, transportul şi metabolismul hormonilor tiroidieni. Este expus mecanismul
de acţiune la nivelul receptorilor nucleari cu prezervarea homeostaziei organismului. Sunt descrise şi
toate mecanismele de reglare a funcţiei glandei tiroide:
1. mecanismul clasic hipotalamus-hipofiză-tiroidă care implică secreţia de TRH, TSH şi
feed-back-ul negativ cu hormonii tiroidieni;
2. deiodinazele hipofizare şi periferice care modifică efectele T3 şi T4;
3. mecanismul reglator intrinsec (autoreglarea tiroidiană) are la bază relaţia inversă
între iodul organic intratiroidian şi rata sintezei hormonale;
4. reglarea producţiei extratiroidiene de T3 şi T4 de către factori nutriţionali, hormonali,
boli netiroidiene;
5. influenţarea funcţiei tiroidiene prin autoanticorpi antireceptor TSH.
CAPITOLUL II
BOALA NODULARĂ TIROIDIANĂ - ACTUALITĂŢI
Cel de al doilea capitol al tezei prezintă date de epidemiologie ale nodulilor tiroidieni, care
subliniază incidenţa crescută a acestei patologii şi frecvenţa mult mai mare la femei decât la
bărbaţi, atât pentru nodulii benigni, cât şi pentru cei maligni. În continuare sunt descrişi factorii ce
influenţează apariţia şi evoluţia nodulilor tiroidieni: factori hormonali, care implică stimularea
cronică prin TSH şi alte dezechilibre hormonale, aport de iod, radiaţii ionizante, stilul de viaţă,
goitrogene şi factori determinaţi genetic. Factorii determinaţi genetic pot interveni în două direcţii:
prin favorizarea proliferării celulare de către oncogene (mutaţii ale receptorului TSH, mutaţii ale
receptorului tirozinkinazei care implică genele TRK, RET, MET, mutaţii ale genelor ras, mutaţii
6
ale genei ce codifică proteinele Gs şi Gi) şi prin inhibarea proliferării celulare de către
antioncogene (genele p15 şi p16, gena p53, PTEN). În finalul capitolului, doctoranda realizează o
clasificare a tipurilor de noduli tiroidieni după caracterul benign şi malign şi după structura
morfopatologică.
CAPITOLUL III
STADIUL ACTUAL PRIVIND DIAGNOSTICUL ŞI TRATAMENTUL BOLII
NODULARE TIROIDIENE
Diagnosticul formaţiunilor tumorale tiroidiene este un proces complex, care utilizează o
paletă largă de metode şi investigaţii, cu scopul de a stabili cât mai precoce şi corect caracterul
benign sau malign al acestora, respectiv forma histopatologică şi extensia reală a bolii, deoarece
tratamentul aplicat corect într-un stadiu precoce oferă şansa vindecării.
Prin diagnosticul clinic, diagnosticul biologic, diagnosticul imagistic, citologic şi morfologic
(puncţia aspirativă cu ac subţire) al nodulilor tiroidieni, precum şi diagnosticul stadial al cancerului
tiroidian este definită boala nodulară tiroidiană ce actualmente este cunoscută ca o entitate clinică.
Sunt prezentate mijloacele de tratament utilizate în cazul nodulilor tiroidieni benigni care asociază
hipo sau hiperfuncţie tiroidiană, precum şi tratamentul nodulilor tiroidieni maligni. Pe baza ultimelor
date din literatura de specialitate, sunt punctate terapiile neconvenţionale care vizează mecanismele
genetice ce duc la apariţia cancerului tiroidian. Aceste terapii sunt reprezentate de terapii de ţintire
(realizate prin inhibitori ai protoncogenelor, inhibitori de angiogeneză, inhibitori ai creşterii şi
stimulatori ai apoptozei), terapia de rediferenţiere, terapia genică.
PARTEA A II – A
CONTRIBUŢII PERSONALE
CAPITOLUL IV
PROTOCOLUL STUDIULUI CLINIC
Studiul asupra formaţiunilor tumorale tiroidiene este motivat de mai multe considerente:
o în ultimii ani a fost semnalată creşterea permanentă a incidenţei formaţiunilor
nodulare tiroidiene benigne şi maligne, constatare care a generat orientatrea spre studierea
factorilor etiopatogenici, a conduitei terapeutice aplicate şi a eficienţei terapiei prin evaluarea
dinamică pre- şi post tratament a unor biomarkeri (calcitonina, tiroglobulina);
o formaţiunile nodulare tiroidiene sunt mai frecvente la sexul feminin şi se întâlnesc
la toate grupele de vârstă;
7
o cancerul tiroidian este întâlnit cu frecvenţă crescută la copii şi tineri;
o cancerului tiroidian, cea mai frecventă neoplazie din patologia endocrină, se
întâlneşte în practica medicală sub diverse tipuri histopatologice, care necesită adaptarea
conduitei terapeutice, cu eficienţă terapeutică diferită şi evoluţie variabilă;
Scopul tezei de doctorat este acela de a realiza un studiu clinic în care să se analizeze
posibilităţile de încadrare diagnostică corectă a formaţiunilor nodulare tiroidiene benigne şi
maligne şi totodată să se evalueze eficienţa protocolului terapeutic aplicat în funcţie de echilibrarea
statusului funcţional tiroidian şi corelat cu evoluţia în dinamică a unor biomarkeri (calcitonină,
tiroglobulină).
În acest context, obiectivele cercetării noastre sunt:
o realizarea unei analize descriptive a lotului de pacienţi luaţi în studiu, evidenţiind
diferenţele ce apar din distribuţia formaţiunilor nodulare în funcţie de sex, vârstă, caracterul benign
sau malign;
o evaluarea statusului funcţional al glandei tiroide prin determinarea, la toţi
pacienţii la includerea în studiu, a valorii TSH, FT4 şi anticorpilor antitiroidieni precum şi
urmărirea evoluţiei acestor parametri sub influenţa terapiei aplicate;
o evaluarea imagistică a glandei tiroide prin ecografie şi scintigrafie cu 131
I;
o evaluarea citologică prin puncţie aspirativă cu ac subţire a pacienţilor cu
formaţiuni nodulare tiroidiene cu indicaţie chirurgicală şi compararea rezultatelor obţinute cu
diagnosticul anatomopatologic şi imunohistochimic;
o investigarea metabolismelor glucidic, lipidic, al cationilor fiziologici (Ca2+
,
Mg2+
) la includerea în studiu a pacienţilor şi monitorizarea lor la 3 luni după aplicarea
tratamentului specific;
o determinarea modificărilor cardiovasculare şi evoluţia acestora în timp, sub
tratamentul aplicat;
o examenul histopatologic şi imunohistochimic la cazurile cu formaţiuni nodulare
tiroidiene benigne sau maligne care au necesitat intervenţie chirurgicală;
o utilizarea celor mai adecvate terapii pentru fiecare tip de formaţiune nodulară
tiroidiană (benignă sau malignă) şi urmărirea eficienţei acestora în timp;
o cerecetarea evoluţiei formaţiunilor tiroidiene benigne şi maligne sub tratament
medicamentos şi chirurgical specific, în raport cu modificarea funcţiei glandei tiroide
(hipotiroidism, eutiroidism, hipertiroidism);
o evidenţierea frecvenţei tipurilor de carcinoame tiroidiene;
o determinarea valorii tiroglobulinei la pacienţii cu cancer tiroidian diferenţiat
(carcinom papilar, folicular), monitorizarea variaţiilor post tratament şi evaluarea capacităţii de a
semnaliza instalarea recidivei sau prezenţa metastazelor;
o determinarea valorii calcitoninei la toţi pacienţii cu noduli tiroidieni incluşi în
studiu, monitorizarea postoperatorie a pacienţilor cu cancer medular tiroidian şi urmărirea
modificărilor valorilor acestui marker seric după aplicarea tratamentului;
8
o cercetarea eficienţei tratamentului cu analogi de somatostatină la un subgrup de
pacienţi cu carcinom medular tiroidian;
o la pacienţii cu carcinom medular tiroidian am apreciat utilitatea folosirii unor
biomarkeri (cromogranina A, serotonina, acid 5-hidroxiindol acetic) şi evaluarea modificărilor
apărute în urma aplicării tratamentului;
Material şi metodă
Studiul efectuat a fost prospectiv şi s-a desfăşurat în perioada ianuarie 2007 – martie 2010.
Lotul de studiu a fost format dintr-un număr de 324 pacienţi, dintre care 271 au fost
diagnosticaţi cu formaţiuni nodulare tiroidiene benigne şi 53 cu formaţiuni nodulare tiroidiene
maligne.
Criteriul de selecţie al pacienţilor a fost reprezentat de prezenţa la examenul clinic/ecografic
a cel puţin unei formaţiuni nodulare la nivelul glandei tiroide. Pacienţii au fost investigaţi prin
examen clinic şi examene paraclinice, ulterior instituindu-se tratamentul şi monitorizarea evoluţiei
în timp a diverşilor parametri investigaţi.
CAPITOLUL V
ANALIZA DESCRIPTIVĂ A LOTURILOR DE PACIENŢI INCLUŞI ÎN STUDIU
Scopul acestei analize a fost acela de a determina frecvenţa nodulilor tiroidieni şi raportul
benign/malign din totalul cazurilor cu patologie tiroidiană nodulară şi de a corela rezultatele
obţinute cu datele existente deja în literatura de specialitate.
5.2. Designul studiului.
Am studiat pacienţii cu formaţiuni nodulare tiroidiene şi i-am împărţit în mai multe loturi în
funcţie de :
sex;
vârstă;
numărul formaţiunilor nodulare tiroidiene;
natura formaţiunilor nodulare tiroidiene (benignă sau malignă) şi tipul histologic de
cancer tiroidian (papilar, folicular, medular, nediferenţiat).
5.3. Rezultate.
Toţi pacienţii incluşi în studiu au avut determinată valoarea TSH-ului (hormonul de
stimulare tiroidiană), rezultând trei grupe de pacienţi: 259 cazuri cu eutiroidie (79,93%), 48 cazuri
cu hipotiroidism (14,82%) şi 17 cazuri cu hipertiroidism (5,25%).
Structura pe sexe a loturilor de pacienţi a relevant o prevalenţă net superioară a sexului
feminin faţă de cel masculin. Lotul de studiu a fost format din 31 (9,57%) pacienţi de sex masculin
şi 293 (90,43%) pacienţi de sex feminin.
9
În ceea ce priveşte repartiţia pacienţilor pe sexe şi pe grupe de vârstă se observă că cea mai
mare frecvenţă a nodulilor tiroidieni (atât benigni, cât şi maligni) se întâlneşte în grupa de vârstă
45-54 de ani, atât la barbaţi cât şi la femei.
Grafic nr.1. Distribuţia pacienţilor pe sexe şi grupe de vârstă
Urmărind repartiţia nodulilor tiroidieni în funcţie de malignitate şi grupele de vârstă a
rezultat o proporţie mai mare a nodulilor maligni la grupele de vârstă 15-24 ani (13 cazuri-24,52%)
şi 25-34 ani (9 cazuri-16,98%), incidenţa lor scazând apoi cu vârsta.
Grafic nr.2. Distribuţia nodulilor tiroidieni în funcţie de vârstă şi malignitate
Din totalul cazurilor cu noduli maligni, analizând buletinele histopatologice, au fost
identificate următoarele tipuri de carcinoame tiroidiene: carcinom papilar 45 cazuri (84,91%),
carcinom medular 4 cazuri (7,55%), carcinom folicular 2 cazuri (3,77%) şi carcinom nediferenţiat
2 cazuri (3,77%). În studiu au fost incluse numai cazurile cu leziuni primare tiroidiene.
0
10
20
30
40
50
60
5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 <85
Numarul de cazuri
Femei
barbati
0
10
20
30
40
50
60
5-14
15-24
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
75-84
<85
Numarul de cazuri
Noduli maligni
Noduli benigni
10
CAPITOLUL VI
STUDIUL CLINIC ŞI TERAPEUTIC AL MANIFESTĂRILOR SUBIECTIVE ŞI
OBIECTIVE DIN HIPERTIROIDISMUL SAU HIPOTIROIDISMUL PACIENŢILOR CU
FORMAŢIUNI NODULARE TIROIDIENE BENIGNE
6.2. Manifestări subiective ale tireotoxicozei şi evoluţia acestora sub tratament.
6.2.1.Material şi metodă
S-au cuantificat manifestările subiective pe lotul de 17 pacienţi cu noduli tiroidieni benigni şi
hipertiroidism la începutul tratamentului, la o lună, 3 luni şi 6 luni de tratament cu antitiroidiene de
sinteză (tiamazol, carbimazol), beta blocante (metoprolol, propranolol), anxiolitice (bromazepam,
alprazolam). Pacienţii au fost monitorizaţi hematologic pentru depistarea neutropeniei, ca efect
advers al tratamentului cu antitiroidiene de sinteză.
6.2.2.Rezultate.
Am cuantificat ansamblul de manifestări subiective datorate excesului de hormoni tiroidieni,
pe care le-au prezentat pacienţii în momentul descoperirii formaţiunilor nodulare tiroidiene.
În cadrul lotului de pacienţi cu noduli tiroidieni şi hipertiroidism, numărul mediu de pacienţi
care a prezentat manifestări clinice iniţiale a fost de 10,72, iar după aplicarea terapiei valoarea
acestuia s-a micşorat semnificativ, ajungând 1,36, ceea ce sugerează eficienţa tratamentului aplicat.
În urma tratamentului aplicat se observă că doar o parte din acuzele subiective şi obiective
(termofobie, tahicardie, palpitaţii, tremurături, nervozitate şi insomnie) au fost ameliorate după o
lună de tratament. După 3 luni de tratament specific toate manifestările încep să se amelioreaze, în
procente de până la 42%, ameliorare care se accentuează după 6 luni de terapie. Totuşi, majoritatea
ansamblului de simptome şi semne au persistat şi după intervalul de 6 luni, în procente diferite,
cele mai mari fiind de 23,5% pentru nervozitate şi 17,6% în cazul palpitaţiilor.
6.3.Manifestări subiective ale hipotiroidismului la pacienţii cu noduli tiroidieni benigni şi
evoluţia sub tratament specific
6.3.1.Material şi metodă.
La lotul de 48 pacienţi cu hipotiroidism am cuantificat simptomatologia caracteristică
(astenie fizică, creştere în greutate, intoleranţă la frig, edeme, tegumente uscate, constipaţie,
acroparestezii, reactivitate scăzută) şi am urmărit ameliorarea lor la 1, 3 şi 6 luni. Tratamentul
administrat a fost reprezentat de levotiroxină, diuretice (hidroclorotiazidă), vasoreglatoare
cerebrale ce conţin gingko biloba, neurotrope (piracetam), vasodilatatoare coronariene
(trimetazidină, nitroglicerină, isosorbid dinitrat) şi glucocorticoizi la cei diagnosticaţi cu tiroidită
autoimună .
6.3.2. Rezultate.
La cei 48 de pacienţi care au asociat hipotiroidism la boala nodulară tiroidiană am întâlnit
următoarele manifestări clinice: astenie fizică, bradicardie, bradilalie, tegumente uscate, frilozitate,
11
deficit de memorie, tranzit intestinal lent, creştere în greutate, edeme, dureri precordiale, crampe
musculare.
În cadrul lotului de pacienţi cu noduli tiroidieni şi hipotiroidism, numărul mediu de pacienţi
care a prezentat manifestări clinice iniţiale a fost de 22, iar după aplicarea terapiei valoarea acestuia
s-a micşorat semnificativ, ajungând 3,1, ceea ce sugerează eficienţa tratamentului aplicat.
Acuzele subiective şi obiective au fost prezente, în majoritatea cazurilor, în procente de până
la 53%, frecvenţă mai mare prezentând astenia fizică (91,67%) şi 79,17% pentru frilozitate. În urma
tratamentului aplicat se observă că majoritatea semnelor şi simptomelor încep să se amelioreze după
o lună de tratament, iar ameliorarea se continuă pentru toate manifestările la 3 luni şi 6 luni de
tratament. Exceptând bradicardia care se ameliorează în proporţie de 100% după intervalul de 6 luni,
toate celelalte semne şi simptome mai persistă, dar în procente relativ reduse, de până la 16,7%
pentru frilozitate.
CAPITOLUL VII
STUDIUL
MODIFICĂRILOR MORFOLOGICE ŞI CITOLOGICE TIROIDIENE LA PACIENŢII
CU FORMAŢIUNI NODULARE TIROIDIENE
7.1. Motivaţia.
Morfologia tiroidiană, la pacienţii cu leziuni nodulare tiroidiene, este investigată uzual cu
ajutorul examenului scintigrafic cu 131
I şi al ecografiei tiroidiene. Examenul scintigrafic oferă
informaţii despre capacitatea de fixare a nodulilor tiroidieni şi totodată este un instrument util în
evaluarea eficienţei metodelor terapeutice. Totodată, citodiagnosticul prin puncţie aspirativă cu ac
subţire este situat între primele investigaţii din cadrul algoritmului de explorare actual al nodulilor
tiroidieni.
7.2. Examenul scintigrafic
7.2.1. Designul studiului.
Scintigrafia tiroidiană a fost efectuată la un număr de 118 pacienţi (36,41 %) în Secţia de
Medicină Nucleară a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova, utilizând iod radioactiv în
doze de 50 mCi. S-a măsurat radioiodocaptarea (RIC) la 2 şi 24 ore şi s-a efectuat scintigrafia
propriu-zisă după 24 ore de la administrarea 131
I.
7.2.2. Rezultate.
Din cei 118 pacienţi la care s-a efectuat scintigrafia tiroidiană 17 (reprezentând 14,40 %) au
prezentat noduli „calzi”, „hiperfixatori”, iar la 101 (85,60 %) pacienţi au fost evidenţiaţi noduli
„reci” („hipofixatori”, „afixatori”).
La pacienţii diagnosticaţi cu formaţiuni nodulare tiroidiene maligne, aria tiroidiană
evidenţiată scintigrafic este de dimensiuni normale sau mărită, cu evidenţierea de zone de captare
redusă sau absentă.
În 45 cazuri (reprezentând 84,90 %) scintigrafia a evidenţiat noduli “reci”, acestea
reprezentând cazurile de carcinom tiroidian papilar după diagnosticul histologic.
12
În 2 cazuri, ce reprezintă 3,77 %, examenul scintigrafic a evidenţiat noduli hipo şi izocaptori,
celulele tumorale fiind capabile să capteze 131
I şi să sintetizeze tiroglobulina şi chiar T 3 şi T 4 ,
ulterior fiind diagnosticaţi histologic cu carcinom tiroidian folicular.
La 4 cazuri, 7,54 % aspectul scintigrafic întâlnit a fost de noduli “reci” . Pacienţii
diagnosticaţi ulterior cu carcinom tiroidian nediferenţiat (2 cazuri, 3,77 %) au prezentat aspect de
“acaptare ” la nivelul formaţiunilor nodulare tiroidiene.
7.3. Ecografia tiroidiană
7.3.1. Designul studiului.
Ecografia tiroidiană a fost efectuată la toţi pacienţii incluşi în studiu, fiind metoda prin care s-
au obiectivat prezenţa nodulilor tiroidieni, numărul, dimensiunea şi localizarea lor. Ecografia
tiroidiană reprezintă o investigaţie neinvazivă, cu cost redus, se poate efectua în orice perioadă a
zilei şi nu este condiţionată de alimentaţie sau de tipul tratamentului urmat de pacient.
7.3.2. Rezultate.
La pacienţii la care formaţiunile nodulare tiroidiene au fost prezente în cadrul
hipertiroidismului, ecografia a evidenţiat o structură hipoecogenă a parenchimului tiroidian, cu o
circulaţie intens evidenţiată Doppler, aspect ecografic păstrat în timp chiar şi sub tratament cu
antitiroidiene de sinteză. Formaţiunile nodulare, unice sau multiple, au fost evidenţiate la examenul
ecografic ca zone hipoecogene sau mixte, cu vascularizaţie periferică la examinarea Doppler.
Examenul ecografic la pacienţii cu cancer tiroidian papilar a pus în evidenţă noduli
hipoecogeni, solizi sau semichistici, cu ecostructură diferită net de parenchimul tiroidian
înconjurător. Nodulii tiroidieni, la pacienţii cu carcinom tiroidian folicular şi medular, au fost
noduli hipoecogeni ecografic. În cazul carcinomului tiroidian nediferenţiat ecografia tiroidiană a
evidenţiat formaţiuni hipoecogene, rău delimitate de parenchimul înconjurător. Examinarea
Doppler a evidenţiat vascularizaţie centrală şi periferică în cazul nodullilor tiroidieni maligni.
Dimensiune<cm> Benign Malign
<=1,5 74 7
1,6 - 3,0 71 24
>3,0 47 10
Tabel nr. 1. Relaţia dimensiune – malignitate pentru nodulii unici.
Dimensiune <cm> Benign Malign
<=1,5 28 3
1,6 -3,0 37 7
>3 14 2
Tabel nr. 2. Relaţia dimensiune – malignitate pentru guşa multinodulară.
13
Citodiagnosticul nodulilor tiroidieni prin puncţie aspirativă cu ac subţire a fost efectuat la un
număr de 165 de pacienţi cu formaţiuni nodulare tiroidiene, după evaluarea morfofuncţională a
glandei tiroide prin examen clinic, determinarea valorilor TSH, FT4 şi examenul ecografic.
Rezultatele obţinute au fost interpretate după sistemul clasic (sistemul 4):
frotiu nondiagnostic – 9 cazuri (5,46%);
frotiu benign – 93 cazuri (56,37%);
frotiu suspect – 17 cazuri (10,31%);
frotiu malign – 46 cazuri (27,88%).
La aceşti pacienţi s-a intervenit chirurgical şi s-a analizat concordanţa dintre citodiagnosticul
obţinut în urma efectuării puncţiei tiroidiene cu ac subţire şi diagnosticul oferit de examenul
anatomo-patologic. Astfel, din cei 112 pacienţi cu formaţiuni nodulare tiroidiene diagnosticate
postoperator 93 au prezentat frotiu benign , 11 frotiu suspect şi 8 nondiagnostic . În urma
examenului anatomo-patologic au fost identificaţi 53 pacienţi cu formaţiuni nodulare tiroidiene
maligne care au avut următoarele rezultate la puncţia aspirativă cu ac subţire: 46 frotiu malign, 6
au prezentat frotiu suspect şi 1 pacient a avut frotiu nondiagnostic.
CAPITOLUL VIII
EVALUAREA MODIFICĂRILOR CARDIOVASCULARE LA PACIENŢII CU
FORMAŢIUNI NODULARE TIROIDIENE ÎNAINTE ŞI DUPĂ TRATAMENT
8.1. Motivaţia.
Inima reprezintă un organ ţintă major pentru acţiunea hormonilor tiroidieni. Modificările
induse funcţiei cardiace la pacienţii cu hipo- sau hipertiroidism sunt importante şi impun
necesitatea aplicării cu promtitudine a tratamentului, în vederea reechilibrării funcţiei tiroidiene.
8.2. Designul studiului clinic.
O etapă importantă a studiului a constituit-o evaluarea clinică şi paraclinică a aparatului
cardiovascular la pacienţii din lotul de studiu cu formaţiuni tumorale tiroidiene, care au asociat
hipofuncţia şi hiperfuncţia tiroidiană, şi a constat în auscultaţia zgomotelor cardiace, determinarea
valorilor tensiunii arteriale, interpretarea electrocardiogramelor (EKG). După evaluarea iniţială, în
momentul includerii în studiu al pacienţilor, am realizat reevaluarea parametrilor cardiovasculari
după 6 luni şi am înregistrat variaţiile survenite în urma administrării tratamentului.
8.3. Studiul evoluţiei modificărilor cardiovasculare sub tratament la lotul de pacienţi cu
formaţiuni nodulare şi hipertiroidism
În urma examenului clinic al pacienţilor cu noduli tiroidieni şi hipertiroidism am constatat că
un număr de 12 pacienţi (70,58%) au prezentat frecvenţă cardiacă crescută, cu ritm regulat, şi 5
14
pacienţi (29,42%) au avut frecvenţă cardiacă crescută, cu ritm neregulat. Aceste modificări au fost
determinate de:
extrasistole atriale – 3 pacienţi (17,64%);
fibrilaţie atrială – 1 pacient (5,88%);
tahicardie sinusală – 10 pacienţi (58,82%);
tahicardie paroxistică supraventriculară – 2 pacienţi (11,76%);
extrasistole ventriculare – 1 pacient (5,88%);
Pacienţii cu boală nodulară tiroidiană cu hipertiroidism care au prezentat fibrilaţie atrială sau
la care tulburările cardiace funcţionale de debut s-au transformat în tulburări de organicizare
(cardiotireoza) de tipul extrasistolelor sistematizate atriale, ventriculare, au necesitat asocierea la
medicaţia specifică tulburării endocrine şi a unei medicaţii constând în glicozizi cardiotonici
digitalici, antiaritmice şi terapie anticoagulantă. Preparatele utilizate au fost reprezentate de:
digoxină, mexiletină, propafenonă, acenocumarol.
Graficul nr. 3. Medicaţia asociată terapiei specifice la pacienţii cu noduli tiroidieni şi
hipertiroidism.
Pacienţii cu hipertiroidism care au prezentat valori tensionale crescute au primit tratament cu
antitiroidiene de sinteză, beta-blocante şi sedative şi au fost reevaluaţi după o lună şi s-a constatat
că la un număr de 4 pacienţi s-au menţinut ridicate valorile tensiunii arteriale. La aceşti pacienţi a
fost asociată medicaţie antihipertensivă cu inhibitori ai enzimei de conversie şi diuretice.
Pacienţii au fost reevaluaţi după 6 luni de tratament prin examen clinic şi efectuarea EKG şi
s-a observat persistenţa următoarelor modificări: palpitaţii la 3 pacienţi (17,64%), tensiune arterială
crescută la 2 pacienţi (11,76%), fibrilaţie atrială la un pacient (5,88%).
8.2. Studiul evoluţiei modificărilor cardiovasculare sub tratament la lotul de pacienţi cu
formaţiuni nodulare şi hipotiroidism
La cei 48 de pacienţi cu boală nodulară tiroidiană şi hipotiroidism am identificat
următoarele modificări: bradicardie la 13 pacienţi (27,09%), la un număr de 21 de pacienţi
(43,75%) valorile TA au fost normale, TA pensată prin valori scăzute ale diferenţialei la 12
pacienţi (25%), valori crescute ale TA la 15 pacienţi (31,25%), modificări EKG la 38 de pacienţi
(79,17%) şi un număr de 19 pacienţi (39,59%) au relatat prezenţa precordialgiilor.
5.88% 5.88%
17.64%
5.88%
11.76%
5.88%
17.64%
0.00%
5.00%
10.00%
15.00%
20.00%
Medicatie antiaritmica Medicatie antihipertensiva
Digoxină
Mexiletină
Propafenonă
Captopril
Perindopril
Ramipril
Indapamid
15
Pacienţii cu boală nodulară tiroidiană şi hipotiroidism au primit tratament de substituţie cu
levotiroxină.
Pentru tratamentul durerilor precordiale şi pentru modificările ischemice s-au administrat
vasodilatatoare coronariene de tipul:
o trimetazidină, comprimate de 35 mg, 2cp/zi;
o isosorbid dinitrat, 2 cp/zi;
o nitroglicerină, comprimate retard 2,6 mg, 2 cp/zi
Terapia antihipertensivă a constat în administrarea de enalapril, comprimate de 10mg, 1cp/zi,
perindopril arginină de 5 mg, 1 tb/zi, indapamid 2,5 mg, 1cp/zi.
S-a efectuat o reevaluare a pacienţilor după 6 luni de tratament şi s-a constatat că la un număr
de 5 pacienţi (10,41%) a persistat simptomatologia subiectivă de tipul precordialgiilor, TA s-a
menţinut crescută la un număr de 8 pacienţi (16,66%), iar modificările electrice pe traseul ECG au
persistat la 11 pacienţi (22,91%).
CAPITOLUL IX
EVALUAREA METABOLISMELOR GLUCIDIC, LIPIDIC, CALCIULUI ŞI
MAGNEZIULUI LA PACIENŢII CU FORMAŢIUNI NODULARE TIROIDIENE
BENIGNE ÎNAINTE ŞI DUPĂ TRATAMENT
9.1.Motivaţia.
Prin efectele lor, hormonii tiroideni intervin asupra metabolismelor proteic, glucidic, lipidic,
fosfo-calcic realizând menţinerea parametrilor în limite normale, de aceea orice modificare în plus
sau în minus a concentraţiilor acestor hormoni va antrena dereglări metabolice ce necesită
tratament specific.
9.2.Designul studiului.
Pentru a realiza un studiu mai exact şi mai eficient al modificărilor metabolismelor glucidic,
lipidic, calciului şi magneziului la pacienţii cu formaţiuni nodulare tiroidiene benigne luaţi în
studiu am împărţit lotul în două subgrupe în relaţie cu funcţia tiroidiană:
pacienţi cu formaţiuni nodulare tiroidiene care asociază hipetriroidism - 17 pacienţi
(5,24%);
pacienţi cu formaţiuni nodulare tiroidiene care asociază hipotiroidism – 48 pacienţi
(14,81%);
Pentru studiul asupra metabolismului glucidic s-a determinat glicemia „a jeun” la toţi
pacienţii, iar la cei la care valorile glicemice s-au situat la limita superioară a normalului s-a
efectuat proba hiperglicemiei provocate.
Pentru efectuarea testului de hiperglicemie provocată s-au utilizat 75g glucoză pulvis
dizolvate în 200 ml apă care s-au administrat pacienţilor oral, dimineaţa, în interval de 5 minute.
16
Înainte de administrare s-au determinat valorile glicemiei „a jeun”, apoi la o oră şi la 2 ore după
administrarea glucozei.
Pentru evaluarea metabolismului lipidic la pacienţi au fost determinate valorile serice ale
colesterolului total, LDL-colesterol, trigliceride, lipemie.
La lotul de pacienţi a fost determinat calciu total şi ionic, cât şi magneziemia.
Bilanţul biologic al parametrilor analizaţi l-am efectuat după 3 luni de tratament specific şi
am analizat modificările survenite.
9.3. Cercetări asupra modificărilor metabolismului glucidic, lipidic şi al cationilor
fiziologici în lotul pacienţilor cu noduli tiroidieni benigni şi hipertiroidism
Pacienţilor din studiu cu hipertiroidie li s-a administrat tratament specific, iar la cei la care s-
au asociat modificări ale glicemiei s-a asociat regim alimentar hipoglucidic însoţit sau de tratament
cu hipoglicemiante orale (metformin, siofor, diaprel) şi s-au determinat valorile glicemice peste 3
luni observîndu-se că din totalul de 8 pacienţi cu modificări ale glicemiei, la 6 pacienţi (75%)
aceste valori s-au normalizat, iar la 2 pacienţi (25%) s-au menţinut crescute, fiind asociat diabetul
zaharat.
Pacienţii au urmat tratamentul adecvat pentru hipertiroidism cu ATS, β blocante, sedative şi
în cadrul bilanţului biologic efectuat la 3 luni, s-a constatat normalizarea parametrilor
metabolismului lipidic.
Graficul nr. 4. Modificările metabolismului lipidic la pacienţii cu noduli tiroidieni şi
hipertiroidism.
La pacienţii la care calcemia şi /sau magneziemia s-au situat la niveluri scăzute, alături de
medicaţia specifică tratamentului tireotoxicozei, s-a recomandat şi un tratament cu preparate de
calciu, magneziu şi vitamina D, timp de 10 zile pe lună, iar după 3 luni constatîndu-se
normalizarea acestor parametri la toţi pacienţii.
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%
60.00%
70.00%
80.00%
76.47%
23.53%
Valori normale
Valori usor scazute
17
9.4. Cercetări asupra modificărilor metabolismului glucidic, lipidic şi al cationilor
fiziologici în lotul pacienţilor cu noduli tiroidieni benigni şi hipotiroidism
În urma introducerii tratamentului specific de substituţie cu levotiroxină, după un interval de
3 luni, s-au obţinut valori glicemice normale la 43 pacieţi, iar la pacienţii cu valori glicemice iniţial
mari s-au păstrat valorile crescute din cauza asocierii diabetului zaharat.
Au fost determinate valorile colesterolului total, LDL-colesterol, trigliceridelor, lipemiei şi s-
au înregistrat valori normale ale acestor parametrii la 15 pacienţi (31,26%), 9 pacienţi (18,75%) au
avut valori crescute numai pentru colesterolul total şi la 24 din pacienţi (50%) toţi parametrii au
avut valori crescute.
Graficul nr. 5. Modificările metabolismului lipidic la pacienţii cu hipotiroidism.
După 3 luni de la administrarea concomitentă a tratamentului de substituţie şi a medicaţiei
hipolipemiante, lipidograma a fost în limite normale la 14 pacienţi (29,16%), iar la 5 pacienţi
(10,42%) s-a menţinut peste valorile normale şi a necesitat continuarea administrării tratamentului
hipolipemiant cu evaluarea periodică a metabolismului lipidic.
Graficul nr. 6. Evoluţia sub tratament (tratament de substituţie până la 3 luni şi tratament de
substituţie şi hipolipemiante până la 6 luni) a variaţiilor metabolismului lipidic la pacienţii cu
hipotiroidism.
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%31.26%
18.75%
50.00%
Valori normale
31.26%
60.42%
89.58%
18.74% 50%
39.58%
10.42%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
0 luni
3 luni
6 luni
valori normale
18
S-a constatat că un număr de 27 pacienţi (56,25%) cu hipotiroidie au prezentat valori
normale ale calcemiei, iar 21 pacienţi (43,75%) au avut valori scăzute. Determinarea magneziemiei
a relevat valori în limite normale la 30 de pacienţi (62,50%) şi scăzută la 18 pacienţi (37,50%).
CAPITOLUL X
CERCETĂRI ALE EVOLUŢIEI FORMAŢIUNILOR NODULARE TIROIDIENE PRIN
TRATAMENT MEDICAMENTOS ŞI/SAU CHIRURGICAL
10.1. Motivaţia.
Abordarea terapeutică în cazul pacienţilor cu formaţiuni nodulare tiroidiene s-a bazat în
primul rând pe stabilirea caracterului benign sau malign al leziunii. Am utilizat metode fiabile de
diagnostic cu ajutorul cărora am putut descrie o serie de parametri esenţiali pentru stabilirea
conduitei terapeutice ulterioare:
caracterul unic sau multiplu al formaţiunilor nodulare tiroidiene;
dimensiunile formaţiunilor nodulare tiroidiene;
localizarea şi raporturile cu structurile tisulare alăturate;
prezenţa sau absenţa semnelor de compresiune, a metastazelor de vecinătate sau la
distanţă;
profilul histologic al nodulilor.
aprecierea funcţiei tiroidiene.
Pe baza acestor date s-a urmărit evoluţia sub tratament medicamentos şi/sau chirurgical
pentru formaţiunile nodulare tiroidiene şi am apreciat eficienţa lor.
10.2. Cercetări asupra evoluţiei lotului de pacienţi cu formaţiuni nodulare benigne sub
tratament medicamentos şi chirurgical
10.2.1. Evoluţia sub tratament medicamentos şi/sau chirurgical a lotului de pacienţi cu
formaţiuni nodulare benigne şi hipertiroidism
10.2.1.1. Designul studiului clinic.
În studiul nostru, un număr de 271 de pacienţi au prezentat formaţiuni nodulare benigne.
Dintre aceştia, la un număr de 17 pacienţi leziunile nodulare tiroidiene s-au asociat cu
hipertiroidism. Pentru tratamentul acestor pacienţi am folosit antitiroidiene de sinteză (ATS), beta-
blocante, sedative şi am monitorizat evoluţia valorile TSH-ului şi ale FT4 sub acest tratament, la
interval de 3 luni. De asemenea am urmărit în timp, cu ajutorul ecografiei cervicale, modificările
dimensiunilor nodulilor tiroidieni survenite sub tratamentul medicamentos aplicat.
19
10.2.1.2. Rezultate.
Tratamentul a vizat în primul rând normalizarea funcţiei tiroidiene, care s-a realizat la 3 luni la
un pacient (5,89%), la 6 luni la 5 pacienţi (29,41%), iar la un număr de 11 pacienţi (64,70%)
normalizarea s-a produs după 12 luni.
Am constatat că la un număr de 3 pacienţi (17,65%) s-a menţinut starea de normofuncţie
tiroidiană până la sfârşit, la 4 pacienţi (23,52%) s-a asociat terapia cu iod radioactiv, iar la 9
pacienţi (52,95%) s-a practicat intervenţie chirurgicală.
10.2.2. Evoluţia sub tratament medicamentos şi/sau chirurgical a lotului de pacienţi cu
formaţiuni nodulare tiroidiene benigne şi hipotiroidism
Terapia a fost iniţiată cu doza de 25 µg/zi, timp de 2 săptămâni, apoi a fost crescută la 50
µg/zi, iar după 1 lună, s-a ajuns la 100-150 µg/zi, în administrare continuă (zilnică). S-a asociat
administrarea de diuretice, vasoreglatoare cerebrale, neurotrope şi vasodilatatoare coronariene.
La un număr de 3 de pacienţi care au asociat valori crescute ale anticorpilor antitiroidieni a
fost asociat la tratamentul cu levotiroxină tratamentul cu glucocorticoizi. Pentru efectul
imunosupresiv şi pentru inhibarea prin feed-back nespecific a secreţiei TSH-ului, am administrat,
pentru perioade scurte de timp de 4-6 săptămâni, Prednison în doză de 30-40 mg/zi sau Medrol 16
mg/zi, cu scăderea progresivă a dozelor la 7 zile.
10.2.3. Evoluţia sub tratament medicamentos şi/sau chirurgical a lotului de pacienţi cu
formaţiuni nodulare benigne şi eutiroidism.
Din lotul de 206 pacienţi cu formaţiuni nodulare tiroidiene şi eutiroidie am selectat un grup
de pacienţi la care am aplicat tratament de supresie cu levotiroxină timp de 12 luni, cu scopul de a
diminua dimensiunile formaţiunilor nodulare. Valoarea ţintă a TSH a fost ≥ 0,4 µUI/ml. Criteriile
de excludere din lotul pacienţilor care au primit tratament de supresie cu levotiroxină au fost:
femei în postmenopauză sau care asociază osteoporoza;
bărbaţi peste 60 ani;
asocierea bolilor cardiovasculare;
alte boli sistemice.
Pe baza acestor criterii au rezultat două loturi de pacieţi: 64 de pacienţi (31,07%) nu au
primit tratament de supresie, fiind supravegheaţi ecografic şi prin evaluarea TSH la interval de 6-
12 luni, iar 142 de pacienţi (68,93%) au primit tratament de supresie cu levotiroxină.
La sfârşitul celor 12 luni de tratament cu levotiroxină, am împărţit lotul de 142 de pacienţi,
pe baza evaluării ecografice, în trei grupe, în funcţie de dimensiunile nodulilor şi am remarcat
următoarele modificări:
din cei 73 de pacienţi care au prezentat formaţiuni nodulare ≤ 1,5 cm, la un număr de
44 de cazuri (60,28%) dimensiunile nodulilor au rămas nemodificate sub tratament de supresie, în
20
18 cazuri (24,66%) dimensiunile s-au micşorat, iar în 11 din cazuri (15,07 %) nodulii au dispărut
ecografic sub tratamentul aplicat.
în cazul a 47 de pacienţi, la care dimensiunile nodulilor au fost cuprinse între 1,6 şi 3
cm, 39 dintre ei (82,98%) nu au înregistrat modificări de dimensiuni ale nodulilor, iar la 8 pacienţi
(17,02%) am constatat ecografic micşorarea dimensiunilor nodulilor tiroidieni.
prin examenul ecografic, la cei 22 de pacienţi cu formaţiuni nodulare > 3 cm, am
obiectivat reducerea dimensiunilor la un pacient (4,54%), iar la restul de 21 de pacienţi (95,46%)
nu am observat modificări ale dimensiunilor nodulilor.
Graficul nr. 7. Reprezentarea grafică a modificărilor dimensiunilor formaţiunilor nodulare
observate ecografic după 12 luni de tratament supresiv cu levotiroxină.
Din cei 27 de pacienţi la care nodulii tiroidieni au scăzut în dimensiuni sub tratament cu
levotiroxină, la un număr de 16 pacienţi (59,26%) efectul s-a menţinut în timp, iar în 11 cazuri
(40,74%) nodulii au reînceput să crească.
Din cei 206 pacienţi cu formaţiuni nodulare tiroidiene şi eutiroidism, la un număr de 93 de
pacienţi s-a impus intervenţie chirurgicală din cauza dimensiunilor mari ale nodulilor şi
fenomenelor de compresiune locală (disfagie, dispnee,). S-au efectuat următoarele tipuri de
intervenţii chirurgicale:
lobectomie la 42 de pacienţi (45,17%);
lobistmectomie în 33 de cazuri (35,49%);
tiroidectomie subtotală la 18 pacienţi (19,36%).
10.3. Cercetări asupra evoluţiei lotului de pacienţi cu formaţiuni maligne nodulare sub
tratament chirurgical şi medicamentos
10.3.1. Cercetări asupra eficienţei tratamentului pacienţilor cu carcinom papilar şi folicular
tiroidian incluşi în studiu
10.3.1.1. Designul studiului clinic.
Protocolul terapeutic în cazul celor 45 de pacienţi cu carcinom papilar tiroidian a inclus
tratament chirurgical, terapie de ablaţie postchirurgicală şi terapie de supresie hormonală.
0% 20% 40% 60% 80% 100%
noduli ≤ 1.5 cm
noduli intre 1.6 si 3 cm
noduli ≥ 3 cm
60.28%
82.98%
95.46%
24.66%
17.02%
4.54%
15.06%
Nemodificati
Micsorati
Disparuti
21
Tratamentul chirurgical al acestor pacienţi a constat în tiroidectomie totală la un număr de 39
pacienţi (86,67%) şi tiroidectomie cvasitotală la 6 cazuri (13,33%).
Terapia de ablaţie postchirurgicală a vizat ablaţia focarelor microscopice tumorale cu scopul
de a ameliora supravieţuirea şi a scădea mortalitatea, s-a efectuat la un număr de 17 pacienţi
(37,78%) din lotul de 45 şi a constat în administrarea unei doze de ablaţie de 131
I care a variat între
30 mCi şi 100 mCi în funcţie de gradul de activitate. La pacienţii care au fost pregătiţi prin
întreruperea hormonilor tiroidieni, atunci tratamentul se reia la 2-3 zile de la administrarea iodului.
Terapia de supresie cu hormoni tiroidieni a avut rolul de a corecta hipotiroidia indusă de
intervenţia chirurgicală şi radioterapie şi de a inhiba TSH-ul pentru evitarea creşterii tumorii
reziduale. Am urmărit menţinerea TSH-ului la valori ≤ 0,1 µUI/ml. În funcţie de tratamentul
utilizat pentru supresie am împărţit lotul de 45 pacienţi în două grupuri:
37 pacienţi (82,23%) au urmat tratament cu levotiroxină în doze zilnice de 150
µg;
8 pacienţi (17,77%) au urmat tratament cu levotiroxină şi triiodotironină în
doze de 150 µg T4 şi 50 µg T3;
Dozarea TSH la 3 luni a relevat faptul că din cei 37 pacienţi care au urmat tratament de
supresie numai cu levotiroxină, doza a fost eficientă şi suficientă pentru a menţine valorile TSH ≤
0,1 µUI/ml la 26 pacienţi (70,27%). La 11din pacienţi (29,73%) doza de tiroxină a fost ajustată cu
25 micrograme. La 6 luni un număr de 3 pacinţi a necesitat suplimentarea dozei de levotiroxină cu
încă 25 µg, iar la 12 luni toţi cei 37 de pacienţi au prezentat valoarea TSH-ului dorită. După
atingerea dozei optime de levotiroxină aceasta nu s-a mai modificat, iar determinarea FT4 şi TSH
s-a repetat la 6-12 luni.
Evaluarea tiroglobulinei anterior intervenţiei chirurgicale, la toţi cei 45 pacienţi cu carcinom
papilar tiroidian, a arătat nivele normale la toţi pacienţii. La 3 luni post operator s-au determinat
nivelele tiroglobulinei care au fost nedetectabile (< 0,1 ng/ml) la un număr de 29 cazuri (64,45%)
şi a avut valori detectabile, dar în intervalul normal, la 16 pacienţi (35,55%).
În cazul celor doi pacienţi cu carcinom folicular tiroidian intervenţia curativă a constat în
tiroidectomie cvasitotală. La ambele cazuri s-a aplicat tratament cu iod radioactiv în doză ablativă
de 100 mCi.
Evaluarea tiroglobulinei anterior intervenţiei chirurgicale a arătat nivele normale la ambii
pacienţii, iar la 3 luni postoperator nivelele tiroglobulinei au fost nedetectabile (< 0,1 ng/ml).
Calcitonina a prezentat valori normale la cei doi pacienţi la includerea în studiu.
10.3.2. Cercetări asupra eficienţei tratamentului pacienţilor cu carcinom medular tiroidian
incluşi in studiu
10.3.2.1. Designul studiului clinic.
Din totalul cazurilor cu formaţiuni nodulare tiroidiene incluse în studiu, un număr de 4
pacienţi au fost diagnosticaţi cu carcinon medular tiroidian (CMT), pe baza examenului clinic,
biologic, imagistic şi citologic.
22
În toate cele 4 cazuri de carcinom medular tiroidian s-a practicat intervenţie chirurgicală
largă: s-a efectuat tiroidectomie totală bilaterală însoţită de disecţia şi indepărtarea ganglionilor
cervicali superiori, inferiori şi traheoesofagieni.
Hormonoterapia a avut ca scop asigurarea supresiei valorilor TSH-ului şi substituţia cu
hormoni tiroidieni, fiind însoţită de verificarea periodică a nivelurilor TSH-ului. Pacienţii au primit
tratament cu levotiroxină în doze zilnice de 100 µg (1 tb/zi).
Pe baza unor studii recente din literatură în domeniul tumorilor neuroendocrine, alături de
calcitonină, am evaluat şi comportamentul altor parametrii biologici, anterior şi după iniţierea
tratamentului carcinomului medular tiroidian.
10.3.2.2. Rezultate.
La 6 luni după intervenţia chirurgicală am evaluat nivelul TSH-ului pentru a urmări eficienţa
tratamentului de supresie şi substituţie hormonală şi nivelul bazal de calcitonină serică. La toţi
pacienţii valoarea TSH a fost în limite normale, între 1,2 şi 1,8 µUI/ml.
La 2 pacienţi valoarea calcitoninei a scăzut sub 100 pg/ml, iar la 2 pacienţi valorile s-au
menţinut peste 100 pg/ml, semn de boală reziduală sau recurenţă.
Pacienţii cu valori ale calcitoninei menţinute crescut au fost evaluaţi clinic şi imagistic prin
ecografie cervicală şi CT torace şi abdomen. La un pacient s-au pus în evidenţă determinări
secundare hepatice şi vertebrale.
S-a decis introducerea în schema terapeutică administrarea de analogi de somatostatină. În
ambele cazuri s-a instituit tratament cu octreotidă LAR 20 mg (sub formă de acetat de octreotidă
22,4 mg), administrat intramuscular, la interval de 4 săptămănă, monitorizănd modificările
parametrilor biochimici.
Evoluţia ulterioară a celor 4 pacienţi cu carcinom medular tiroidian a fost favorabilă sub
tratamentul administrat şi nu s-a înregistrat niciun deces pe perioada desfăşurării studiului.
10.3.3. Cercetări asupra eficienţei tratamentului pacienţilor cu carcinom anaplazic
tiroidian
10.3.3.1. Designul studiului clinic.
Carcinomul anaplazic tiroidian a fost întâlnit în 2 cazuri, sub formă de nodul unic, cu
dimensiuni de 2,3 şi 3,8 cm, la vârste înaintate (femeie de 76 ani şi bărbat de 71 ani). Ambele
cazuri au fost însoţite de simptome de compresiune (disfagie, răguşală, dispnee, stridor), metastaze
ganglionare cervicale bilateral şi metastate la distanţă.
În ambele cazuri intervenţia chirurgicală a fost radicală şi a constat în tiroidectomie totală cu
evidare ganglionară. S-a efectuat radioterapie externă cervicală şi s-a introdus terapie de substituţie
tiroidiană cu levotiroxină în doze de 150 µg zilnic.
Schema de tratament în aceste cazuri a fost completată cu chimioterapie: s-a utilizat
combinaţia doxorubicină cu cisplatin. Doza de doxorubicină administrată a fost de 60mg/m2
administrată la interval de 3 săptămâni.
23
10.3.3.2. Rezultate.
Evoluţia în timp a markerilor biologici evaluaţi a fost realizată la interval de 3 luni. La ambii
pacienţi valorile TSH s-au menţinut crescute, terapia cu levotiroxină nereuşind să realizeze
supresia, fiind necesară suplimentarea cu 25 µg în ambele cazuri. Valorile tiroglobulinei şi ale
anticorpilor anti tiroglobulină s-au situat în intervale normale.
La interval de 6 luni postoperator a fost înregistrat decesul pacientei de 76 de ani, iar la 12
luni postoperator a decedat pacientul de 71 de ani.
CAPITOLUL XI
STUDIUL HISTOPATOLOGIC ŞI IMUNOHISTOCHIMIC ŞI INFLUENŢA
ASUPRA CONDUITEI TERAPEUTICE LA PACIENŢII CU FORMAŢIUNI NODULARE
TIROIDIENE BENIGNE ŞI MALIGNE
11.1. Motivaţia studiului.
Examenele histopatologic şi imunohistochimic au fost efectuate cu scopul de a evidenţia
tipurile şi subtipurile de leziuni nodulare tiroidiene şi de a surprinde caracterele histologice
deosebite care influenţează desfăşurarea tratamentului şi care pot determina includerea în
protocoale a unor mijloace terapeutice suplimentare sau mai agresive în funcţie de prognosticul
leziunii.
11.2. Designul studiului histopatologic şi imunohistochimic.
Examenele histopatologic (HP) şi imunohistochimic (IHC) au fost efectuate la 165 de pacienţi cu
formaţiuni nodulare tiroidiene la care s-a intervenit chirurgical pentru înlăturarea formaţiunilor
tiroidiene. Pentru studiul de imunohistochimie am utilizat anticorpi penrtu tiroglobulină,
calcitonină, somatostatină, HBME-1, Ki-67, TTF1, CK-19, galectină 3.
11.3. Rezultate.
Rezultatele obţinute au fost grupate astfel: 112 cazuri (67,88%) cu leziuni benigne - chiste
tiroidiene, adenoame foliculare, adenoame tiroidiene toxice, tiroidită cronică şi 53 cazuri (32,13%)
cu leziuni maligne - carcinom papilar tiroidian, carcinom folicular tiroidian, carcinom medular
tiroidian şi carcinom nediferenţiat tiroidian.
24
CAPITOLUL XII
CONCLUZII
1. Studiul clinic realizat pe un lot de 324 pacienţi internaţi în Clinica de Endocrinologie a
Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova pe perioada ianuarie 2007 – martie 2010 a evidenţiat
o pondere mai mare a nodulilor tiroidieni la pacienţii de sex feminin (90,43%) faţă de cei de sex
masculin (raportul femei bărbaţi este de 9,4/1) şi în grupa de vârstă 45-54 ani pentru ambele sexe.
2. Nodulii maligni au fost identificaţi la 16,36% din pacienţi, evidenţiind ponderea
semnificativ mai mare a nodulilor tiroidieni benigni.
3. Pentru formaţiunile nodulare maligne s-a constatat un vârf de frecvenţă la vârstele tinere
15-34 ani. Din punct de vedere al tipului morfologic de carcinom tiroidian, în studiul nostru au fost
diagnosticate următoarele tipuri: carcinom papilar, carcinom folicular, carcinom medular şi
carcinom anaplazic. Cea mai frecventă formă întâlnită a fost cea de carcinom papilar tiroidian
(84,91%).
4. Ecografia şi scintigrafia tiroidiană, precum şi examenul histopatologic prin puncţie
tiroidiană cu ac fin, ne-au furnizat date importante pentru diagnosticul formaţiunilor nodulare
tiroidiene, care a determinat conduita terapeutică ulterioară.
5. Cea mai mare parte a nodulilor tiroidieni s-au asociat cu nivele normale ale TSH. Din
totalul pacienţilor cu formaţiuni nodulare tiroidiene 79,93 % au prezentat eutiroidie, 14,81 % au
avut hipotiroidism şi în 5,24 % din cazuri au fost diagnosticaţi cu hipertiroidism. Toţi pacienţii cu
noduli tiroidieni maligni au prezentat eutiroidie.
6. În studiul nostru 31,6 % din pacienţi au prezentat valori crescute ale nivelelor anticorpilor
anti tirozinperoxidază şi antitiroglobulină şi dintre aceştia majoritatea au fost femei.
7. La toţi cei 17 pacienţi cu formaţiuni nodulare tiroidiene benigne cu hipertiroidism, nivelul
TSH s-a normalizat în interval de 6 luni sub tratament cu tiamazol şi carbimazol.
8. Tratamentul cu antitiroidiene de sinteză şi beta-blocante, la pacienţii cu noduli tiroidieni
benigni şi hipertiroidie, a determinat dispariţia manifestărilor adrenergice subiective (tremor,
palpitaţii, transpiraţii), după 6 luni de administrare, la peste 80% dintre pacienţi.
9. La 75% dintre pacienţii cu valori glicemice modificate, din lotul de pacienţi cu noduli
benigni care au asociat hipertiroidismul, tratamentul cu antitiroidiene de sinteză, regimul
hipoglucidic şi, în unele cazuri, administrarea de hipoglicemiante orale, a determinat normalizarea
valorilor glicemice într-un interval de 3 luni.
10. La pacienţii cu noduli tiroidieni benigni cu hipertiroidie, care au prezentat modificări ale
valorilor colesterolului total şi trigliceridelor, am observat că dozele de antitiroidiene de sinteză au
normalizat aceşti parametrii după 3 luni de administrare.
25
11. La lotul de pacienţi cu formaţiuni nodulare benigne, care au avut modificări ale valorilor
calciului şi magneziului, asocierea preparatelor de calciu, vitamina D şi magneziu la terapia
specifică, a determinat normalizarea valorilor calcemiei şi magneziemiei după 3 luni.
12. Pe parcursul administrării terapiei cu antitiroidiene de sinteză nu s-au înregistrat
modificări ale hemoleucogramei şi formulei leucocitare.
13. La lotul de pacienţi cu noduli benigni şi hipotiroidism, intensitatea modificărilor
metabolismului lipidic s-a corelat cu intensitatea deficitului de hormoni tiroidieni.
14. Asocierea tratamentului hipolipemiant, cu fibraţi şi statine, la tratamentul cu levotiroxină,
la pacienţii cu valori crescute ale colesterolului total, LDH-colesterolului, trigliceridelor, lipemiei,
a realizat normalizarea acestor parametrii la 80% din cazuri, în 6 luni.
15. Medicaţia hipolipemiantă nu a determinat modificări ale valorilor transaminazelor şi
creatinfosfokinazei la niciun pacient.
16. În cazul formaţiunilor nodulare benigne asociate cu funcţie tiroidiană normală,
levotiroxina administrată în doze de supresie poate reduce dimensiunea nodulilor, însă, după
întreruperea tratamentului, la un procent semnificativ de cazuri (40,74 %) dimensiunea nodulilor a
reînceput să crească.
17. Datele obţinute în studiul nostru sugerează că tiroglobulina reprezintă un biomarker util
pentru aprecierea vindecării la pacienţii cu carcinoame tiroidiene diferenţiate, precum şi în
semnalarea apariţiei recidivei sau a metastazelor la distanţă.
18. Valori crescute ale biomarkerului calcitonină au prezentat numai cele 4 cazuri de
carcinom medular tiroidian (7,55%) din totalul cazurilor de carcinoame tiroidiene din studiu şi
1,24 % din totalul cazurilor din studiu). Considerăm că determinarea de rutină a calcitoninei la toţi
pacienţii cu formaţiuni nodulare tiroidene este justificată pentru diagnosticul de carcinom medular
tiroidian.
19. La pacienţii cu carcinom medular tiroidian, valorile calcitoninei crescute posttratament se
corelează cu recidiva şi prezenţa metastazelor.
20. La pacienţii cu carcinom medular tiroidian s-a observat că administrarea de octreotidă
LAR (analog de somatostatină) în doze la 20 mg o dată la 4 săptămâni a îmbunătăţit valorile
biomarkerilor cromogranină A, serotonină, acid 5-HIAA, fără să scadă valoarea calcitoninei.
21. La pacienţii cu carcinom medular tiroidian, examenul imunohistochimie a evidenţiat
aspecte suplimentare faţă de examenul anatomo-patologic, aspecte ce au fost utile în stabilirea
conduitei terapeutice ulterioare (administrarea de analogi de somatostatină).
22. Toţi pacienţii cu formaţiuni nodulare maligne au fost supuşi intervenţiei chirurgicale cu
scop curativ, procedeul de elecţie fiind tiroidectomia totală, practicată la 88,68% din cazuri, iar la
restul s-a optat pentru tiroidectomie cvasitotală.
23. Rezultatele obţinute au arătat că nu există o diferenţă semnificativă statistic între
malignitate şi dimensiunea nodulilor tiroidieni, atât pentru nodulii unici, cât şi pentru guşile
multinodulare.
26
24. În cazul pacienţilor cu noduli tiroidieni maligni operaţi, tratamentul de substituţie s-a
efectuat cu levotiroxină în doze de 100-150µg/zi la 84,91% din cazuri, iar în restul cazurilor s-a
utilizat asocierea levotiroxină 150 µg/zi şi triiodotironină 50µg/zi.
25. Din studiul clinic reiese că boala nodulară tiroidiană este un sindrom în care evoluţia
formaţiunilor nodulare poate fi benignă, dar într-o mică proporţie direcţia se îndreaptă spre
malignitate, iar din punct de vedere al funcţiei hormonale evoluţia este cu eutiroidie, dar în unele
cazuri cu hipotiroidie sau hipertiroidie.
26. Referitor la managementul terapeutic al bolii nodulare tiroidiene, studiul clinic a permis
stabilirea conduitei terapeutice complexe şi diferenţiate la care bolnavii cu noduli tiroidieni sunt
supuşi, precum şi evoluţia biomarkerilor de prognostic sub tratament specific în stările de
hipotiroidism sau hipertiroidism.
.
27
BIBLIOGRAFIE
1. Alexander EK, Hurwitz S, Heering JP, Benson CB, Frates MC, Doubilet PM, Cibas ES, Larsen
PR, Marqusee E. Natural history of benign solid and cystic thyroid nodules, Ann Intern Med
2003,138:315-318.
2. Badiu C, Stanescu B. Chirurgie endocrina cervicala. Editura Academiei Romane, 2005, p. 27-
152.
3. Balasubramanian SP, Thomas WEG. Thyroid neoplasms (including the solitary nodule).
Surgery, 2006, 25:11, p. 482-86.
4. Baudin E, Do cao C, Cailleau A. Positive predictive value of serum thyroglobulin levels,
measured during the first year of follow-up after thyroid hormone withdrawal, in thyroid cancer
patients. Journal of Clinical endocrinology and Metabolism, 2003; 88: 1107-1111.
5. Bădulescu F, Gorunescu F. Epidemiologia cancerului. Informatica oncologică, Editura
Didactică şi Pedagogică, 2003,11-40.
6. Ciobanu D. Sistemul Bethesda de raportare a citologiei tiroidiene. Patologia Nodulară
Cervicală. Ed. “Gr. T. Popa” UMF Iaşi, 2010, 80-83.
7. Cooper et al. Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with
Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2009, 19(11), 1167-1210.
8. Davies TF, Larsen PR. Thyrotoxicosis. Williams textbook of endocrinology. 10th
ed.
Philadelphia. 2003, 374-414.
9. De Felice M, DiLauro R. Anatomy and development of the thyroid . Endocrinology. 5th
ed.
Philadelphia: Saunders; 2006, p. 1785-802.
10. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU – World Health Organization Classification of Tumors,
Pathology & Genetics, Tumours of Endocrine Organs, IARC Press, Lyon, 2004, 51-93.
11. Dumitrache C – Endocrinologie… de la A la Z , Ed. Naţional, Bucureşti, 2008, p. 390-391.
12. Elisei R. Routine serum calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2008; 22(6): 941-953.
13. Emerson CH. Thyroid nodules and goiter. Clinical medicine. 2nd
ed. St Louis: Mosby, 1996, p.
259-6
14. Freitas BC, Cerutti JM,. Genetic markers differentiating follicular thyroid carcinoma from
benign lesions. Molecular and Cellular Endocrinology, 2010, vol 321(1): 77-85.
2.
15. Gardner DG, Shoback – Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology eighth edition, The
McGraw-Hill Companies, 2007, 213-260, 267-278.
16. Hedinger K. Histological typing of thyroid tumors. 2nd
ed 1993, 3-15.
17.Ioachim D.. Puncţia cu ac subţire în nodulii tiroidieni-instrument diagnostic-utilitate,
limite,performanţă. Patologia Nodulară Cervicală. Ed. “Gr. T. Popa” UMF Iaşi, 2010, 71-79.
18. Kahaly GJ., Dillmann WH. Thyroid Hormone Action in the Hart. Endocrine Reviews 2005,
26(5): 704-728.
28
19. Kopp P, Solis JC – Thyroid hormone synthesis. Clinical Management of Thyroid Disease,
Elsevier Inc. 2009, p. 19-41.
20. Kopp P, Solis JC – Thyroid hormone synthesis. Clinical Management of Thyroid Disease,
Elsevier Inc. 2009, p. 19-41.
21. Little JW. Thyroid disorders. Part III: neoplastic thyroid disease. Oral Surg Oral Med Oral
Pathol Oral Radiol Endod 2006; 102: 275-80.
22. McGriff NJ, Csako G, Gourgiotis L, Lori CG. Effects of thyroid hormone suppression therapy
on adverse clinical outcomes in thyroid cancer. Annals of Medicine, 2002; 34: 554-564.
23. Mogoş V. Farmacoterapia în cancerul tiroidian avansat. Patologia Nodulară Cervicală. Ed.
“Gr. T. Popa” UMF Iaşi, 2010, 114-116.
24. Oberg K, Kvols L., Caplin M. – Consensus report on the use of somatostatin analogs for the
management of neuroendocrine tumors. Ann Oncology 2004, 15(6); 966-973.
25. Paun D, Chemigian A, Mohora M, Duta C, Dumitrache C. Carcinomul medular tiroidian –
etiopatogenie, algoritm de diagnostic si tratament. Medicina Moderna, 2005, Nr 4, Vol X155.
Sadoul JL. Genese des nodules thyroidiens. Mecanismes physiologiques et pathologiques,
implications cliniques. Arnette, 1995, p. 6-35.
II : 170-175.
26. Toft AD. Clinical practice. Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med, 2001, 345:512-516
27. Vărcuş F – Nodulul tiroidian: etiopatologie, diagnostic, tratament. Ed. Artpress, Timişoara,
2008, p. 18-19, 28-29.
28. William E. Clutter - Bolile endocrine: Manualul de terapeutică medicală Washinton, ediţia
31, Ed. Medicală, Bucureşti, 2006, p. 602-612.
29. Zbranca E. – Endocrinologie: Ghid de diagnostic şi tratament în bolile endocrine, ediţia a III-
a, Ed. Polirom, 2008, p. 104-113, 160-161.
30. Zosin I., Cornianu M., Golu I., Balas M. Usefulness of imunohistochemistry in the diagnostic
of nodular thyroid desease. Acta Endocrinologica, 2007, vol III, no 4, 437-449.
