Tratamentul Cu Antidiabetice Orale Final - 18.03.2014

TRATAMENTUL CU ANTIDIABETICE ORALE

Sef de Lucrari Dr. Nicolae Mircea PANDURU

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „CAROL DAVILA” DIN BUCUREŞTI Departamentul Clinic II

Disciplina Diabet, Nutritie si Boli Metabolice

1

CUPRINS

• Elemente de fiziopatologie a diabetului zaharat tip 2: ‒ Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2 ‒ Cauzele diabetului zaharat tip 2 ‒ Insulinorezistenta – cauze, mecanisme ‒ Disfunctia beta-celulara – cauze, mecanisme

• Principalele clase de medicamente antidiabetice

• Controlul glicemic – Evidente

• Controlul glicemic - Tinte terapeutice

• Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice

• Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala

2

NOTIUNI INTRODUCTIVE

*IGT = impaired glucose tolerance = glicemie bazala modificata

ani

Hiperglicemie Obezitate IGT* Diabet Simptomatica

100 (%)

-20 -10 0 10 20 30

Glicemia plasmatica

Insulinoresistenta

Diabet

126 (mg/dL) Glicemia bazala

Glicemia postprandiala

Functia celulei -pancreatice

Adaptat dupa International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota

Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2

3

Reaven GM. Physiol Rev. 1995;75:473-486

Reaven GM. Diabetes/Metabol Rev. 1993;9(Suppl 1):5S-12S;

Polonsky KS. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107 Suppl 4:S124-S127.

Insulinorezistenta Disfunctie

-celulara

Mediu ±

IGT IGT

Gene Gene

Diabet tip 2 Gluco

Toxicitate

Mediu

Gluco

Toxicitate

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Cauzele diabetului zaharat tip 2

4

Adapted from de Luca C, Olefsky JM. Nat Med. 2006;12:41-2.

Lau DCW et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2031-41.

PRINCIPALELE CLASE DE MEDICAMENTE ANTIDIABETICE

Insulinorezistenta – principalele sedii

Macrophages

Endocrine

inflammatory signals

Paracrine and autocrine

inflammatory signals

Fat

insulin resistance

Muscle insulin

resistance Liver insulin

resistance

Overnutrition and

genetics

Systemic insulin resistance

5


Insulinorezistenta – principalele tinte moleculare

6

Tulburarea activitatii PPARƴ

Tulburarea activitatii AMPK

FACTORI GENETICI FACTORI DE MEDIU

FACTORI GENETICI FACTORI DE MEDIU

INSULINOREZISTENTA

GLUT 4 FATP

↑ captarea și utilizarea

glucozei

aP2, acil-CoA sintetaza

↑ lipogeneza și

diferențierea adipocitelor

Lipoproteinlipaza

↑ hidroliza trigliceridelor circulante din chilomicroni și

VLDL

Acid gras Glucoza

RXR PPARγ

↑ Transcripția genelor de

răspuns

IRS-2


Insulinorezistenta – Calea PPARγ

7

PPARα PPARβ/δ PPARγ

Distribuția

tisulară

Ficat, rinichi,

corticosuprarenale,

muschi scheletic,

adipocite, celule

endoteliale

Ubicuitari Adipocite, celule β pancreatice, mușchi

scheletic, cord, celule mezangiale, intestin,

macrofage, celule endoteliale, neuroni,

astrocite, celule tumorale

Efecte

metabolice

Efecte vasculare,

antiinflamatorii,

oxidarea AGL

Revers-transportul

colesterolului

Diferențierea adipocitelor, redistribuirea

țesutului adipos, ameliorarea metabolismului

glucidic, efecte vasculare, antiiflamatorii,

oxidarea AGL, neuroprotecție, posibil

antitumoral

Insulinorezistenta – Familia PPAR


modificat după Hancu N. Farmacoterapia diabetului zaharat, 2008, p139 8

• ATP-ul este scazut prin scaderea productiei sau cresterea consumului

• AMP-ul este un produs

rezultat din consumul ATP • Scaderea ATP si cresterea

AMP activeaza AMPK • Activarea AMPK

declanseaza mecanismele de refacere a raportului ATP / AMP

Hardie, DG. Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 2007, 8, 774-785.


Insulinorezistenta – AMPK si intrerupatorul homeostaziei energetice: raportul ATP / AMP

9

AMPK

PFK2

glycolysis (heart,

monocytes,

macrophages)

ACC1

fatty acid

synthesis

IRS1

insulin

PI-3-kinase

ACC2

fatty acid oxidation

HMGR

isoprenoid

synthesis

GS

glycogen synthesis

HSL

lipolysis

CFTR

Cl- movement

secretion

eNOS

blood flow

other effects?

?

GLUT1, GLUT4

expression of muscle

GLUT4, hexokinase,

oxidative enzymes ?

?

expression of liver

PEPCK, G6Pase ?

expression of

liver ACC, FAS


Insulinorezistenta – AMPK si rolul sau in organism

11

Fazele secretiei insulinei

0

20

40

60

80

100

120

-30 0 30 60 90

120

Exista doua faze ale secretiei insulinei:

• faza I (rapida): 0-10 minute in care

se realizeaza exocitoza proinsulinei

deja sinetizate, prezente in

granulele secretorii

• faza II (lenta): 10 -180 minute, in

care se realizeaza sinteza de novo a

proinsulinei, generarea de granule

secretorii si exocitoza

12


Secretia insulinei – stimularea de catre glucoza

• Glucokinaza ( GK ) este

enzima limitatoare a

metabolizarii glucozei de catre

celulele insulare.

• Generarea de ATP la nivelul

lantului transportor de electroni

conduce la inchiderea canalului

de K ATP dependent.

• Inchiderea canalului de K

conduce la modificarea

potentialului de membrana si

deschiderea canalelor de Ca

voltaj dependente

• Cresterea calciului intracelular

conduce la stimularea

exocitozei granulelor secretorii

ce contin insulina


13 Diabetes 1996; 45: 223-241

x

Pi

Secretia insulinei – stimulata de acizii grasi liberi

Acizii grasi liberi:

• Fatty acid acyl-CoA

poate stimula secretia

insulinei.

• Cresterea calciului

intracelular stimuleaza

exocitoza.

• Protein kinaza C

(PKC) stimuleaza

exocitoza.

x


14

C

C

R

P

R

P P P AMPc

AC Gs ATP

Glucagon

GLP-1

GIP

• In conditii de repaus PKA

dependenta de AMPc este

un tetramer inactiv

• Agonistii ca glucagonul,

GLP-1, GIP se leaga de

receptorii cuplati cu

proteina G ce vor activa AC

• Activarea AC genereaza

AMPc din ATP

• AMPc se va lega de cele

doua situsuri specifice ale

subunitatilor reglatoare

eliberand subunitatile

catalitice

Secretia insulinei – stimulata de receptorii cuplati cu proteina G


15

C

C

R

P R

P P

P

Fosforilarea proteinelor

Secretie

insulina

Eliberarea subunitatilor

catalitice ale PKA va

conduce la stimularea

secretiei de insulina prin

fosforilarea substratelor

proteice din avalul caii de

semnalizare


Secretia insulinei – stimulata de receptorii cuplati cu proteina G

16

17

Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520 Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422 Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553 Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169

Stomac: Incetineste golirea gastrica

Promoveaza satietatea si diminua apetitul

Ficat: Glucagon reduce productia hepatica de glucoza Celulele Beta:

Creste secretia glucozo-dependenta de insulina Scade apoptoza Regenereaza celulele Beta

Celulele alpha: Secretia postprandiala de glucagon

GLP-1 este secretat dupa

ingestia de alimente

Activeaza celulele B la nevoie

Secretia Celulelor Beta

Hormonii incretinici


Nivelele de GLP-1 este scazut in DZ tip 2

18

Timp, min

IR I

nsu

lin

a,

mU

/L n

mo

l/L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

180 60 120 0

Persoane sanatoase Pacienti cu DZ tip 2

Timp, min

IR I

nsu

lin

a,

mU

/L n

mo

l / L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

180 60 120 0

Incarcare orala cu glucoza

Infuzie Intravenoasa (IV) cu glucoza

Adaptat dupa Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.

Scaderea secretiei incretinice postprandiale


Raspunsul incretinic

postprandial este

diminuat in DZ tip 2

Efectul

incretinic

Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919


Secretia insulinei – stimulata de sulfoniluree

20

Sulfonilureele stimuleaza secretia continua de insulina, independent de nivelul glicemiei, prin intermediul receptorului subunitatii SUR1 a

canalului de potasiu a celulei beta-pancreatice.

K+

Sulfoniluree

Insuline

secretion

through

exocytosis

Insulin

Inchiderea

canalului

KATP

x

21

Sediile de actiune ale medicatiei antidiabetice

Pancreas

↓ Glicemie

Intestin

Muschi si

tesut adipos Ficat

Disfunctie

-celulara

Absorbtia

glucozei

Supraproductia de

glucoza

Insulinorezistenta Insulinorezistenta

Inhibitori de

-Glucosidaza

TZD Biguanide

Biguanide

Sulfoniluree

Meglitinide

GLP-1

DPP-4 inhibitori

TZD

Inhibitori

SGLT2

Eliminarea

glucozei

Rinichi


Intestin /

vezica biliara Mecanisme

complexe:

SNC Activare

SN simpatic

PRINCIPALELE CLASE DE MEDICAMENTE ANTIDIABETICE

22

Biguanide – Metformin – Buformin

Thiazolidinedione

– Rosiglitazona – Pioglitazona

Sulfoniluree

– 1 generatie: clorpropamid, tolbutamid

– 2 generatie: glibenclamid, gliclazid, glipizid, gliquidone

– 3 generatie: glimepiride

Glinide/Meglitinide

– Non-sulfoniluree: repaglinide – Amino acid derivat: nateglinide

Inhibitor de -glucosidaza ‒ Acarboza ‒ Miglitolul

Agonisti de GLP-1 ‒ Exenatid ‒ Liraglutid

Inhibitori DPP-4 ‒ Sitagliptin ‒ Saxagliptin ‒ Linagliptin ‒ Vildagliptin

Inhibitori SGLT2 ‒ Dapagliflozin ‒ Canagliflozin

Aanalogi de amilina ‒ Pramlintide

Sechestranti de acizi biliari ‒ Cholestiramina ‒ Colesevelam ‒ Colestipol

Agonisti D2-dopaminergici ‒ Bromocriptina

23

BIGUANIDE

Metformin

Metforminul activeaza AMPK in ficat si muschi si imbunatateste metabolismul glucidic si lipidic la pacientii cu diabet tip 2.

• Actioneaza activand AMPK cu efecte insulinosensibilizante la nivel muscular si hepatic

• Scade productia hepatica de glucoza si creste captarea glucozei intesuturile periferice (ficat si muschi)

• Dozaj: – 1000 mg x 2 / zi sau 500 mg x 3 / zi (doza maxima 3000 mg / zi).

• Eficienta:

– Scade glicemia cu 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L)

– Reduce HbA1C 1.0-2.0%

• Alte efecte:

– Scadere usoara a LDL colesterolului si trigliceridelor

– Fara efect asupra tensiunii arteriale

– Fara crestere in greutate, eventual usoara scadere ponderala 24

BIGUANIDE

Metformin - caracteristici

• Insuficienta Hepatica severa / sindrom de citoliza hepatica (TGO si TGO > x3 maximul valorilor normale)

• Boala renala cronica:

– Doza de injumatateste la RFG = 30-60 ml/min

– Se intrerupe la RFG < 30 ml/min

• Cetoacidoza

• Predispune la acidoza lactica: deshidratare severa care poate apare la pacientii cu boala renala cronica

• Infectii, soc, trauma, insuficienta cardiaca, insuficienta respiratorie, infarct miocardic recent, boala vasculara periferica severa

• Alcoolism

• Se va opri cu 3 zile inainte de investigatii radiologice cu substante de contrast si se va relua dupa cel putin 24 ore, daca functia renala e normala 25

BIGUANIDE

Metformin - contraindicatii

26

• Efecte adverse:

– Scaderea apetitului

– Greata, varsatura, diaree

– Acidoza lactica (foarte rar)

– Deficit de absobtie a vitaminei B12 si acidului folic

– Alergii cutanate

• Atentionari:

– Metforminul se va administra la mese si se va creste doza treptat dupa cel putin o saptamana pentru a minimiza efectele adverse G-I.

– Acidoza lactica se caracterizeaza prin: somnolenta, stare generala alterata, bradicardie si hipotensiune. !! IN CAZUL ACESTOR SIMPTOME GANDITI-VA LA ACIDOZA LACTICA – URGENTA MEDICALA!!

Metformin – efecte adverse

BIGUANIDE

27

Metformin si Buformin

BIGUANIDE

Buforminul este o biguanida cu efecte si farmacocinetica asemanatoare cu metforminul, retrasa de pe piata in multe tari datorita risucului mai mare de acidoza lactica fata de metformin.

D.C.I. Denumire comerciala Administrare Doza initiala Titrare Doza

uzuala

Doza

maxima/zi

Metformin

Glucofage

500mg; 850mg; 1000mg

2 – 3 ori / zi 500 mg la 7-14 zile 2000 mg 3000 mg

Meguan

500 mg; 850 mg


Metfogamma

500mg; 850mg; 1000mg


Metformin

500mg; 850mg; 1000mg


Siofor

500mg; 850 mg; 1000 mg


Buformin Silubin retard 100 mg 2 ori / zi 100 mg la 7- 14 zile 200 mg 200 mg

28

TIAZOLIDINDIONE

Mecanism de actiune

29

• Cunoscute si sub numele de glitazone

• Reduc insulinorezistenta facand muschii si celulele adipoase mai sensibile la insulina. De asemenea, scad productia hepatica de glucoza

• Rosiglitazona (Avandia®) – RETRASA DE PE PIATA pentru cresterea riscului cardiovascular:

– 4 mg / zi in combinatie cu metformin sau sulfoniluree; maxim 8 mg/zi in combinatie cu metformin;

• Pioglitazona (Actos®) – RETRASA DE PE PIATA in unele tari:

– 15 - 45 mg / zi

– Contraindicata in sarcina si alaptare

TIAZOLIDINDIONE

Rosiglitazona si Pioglitazona

• Eficienta:

– Scad glicemia a jeun cu ~35-40 mg/dl

– Scad HbA1C ~1.0-1.5%

– Necesita 6 saptamani pentru a ajunge la efectul maxim

• Alte efecte:

– Modifica profilul lipidic

In mod diferit in functie de

compusul folosit, in special

pentru trigliceride si LDL

Colesterol

- Nu modifica semnificativ

tensiunea arteriala

30

TIAZOLIDINDIONE


31

TIAZOLIDINDIONE


dupa DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281-303.

D.C.I. Denumire

comerciala

Administrare Doza

initiala

Titrare Doza

uzuala

Doza

maxima/zi

Pioglitazona Actos

15 mg; 30 mg; 45 mg

1 data / zi 15, 30 mg la 7 zile 15 – 30

mg

45 mg

Rosiglitazona Avandia

4 mg

1-2 ori / zi

(2 ori mai eficienta)

4 mg la

8-12 zile

4 – 8 mg 8 mg

Contraindicatii: Insuficienta hepatica Insuficienta cardiaca

32

• Efecte adverse: – Tulburari gastro-intestinale, cefalee, anemie

– Crestere ponderala

– Edeme

– Hipoglicemie (foarte rara pentru Pioglitazone)

– Afectare hepatica (rar)

• Atentionari: – Monitorizarea enzimelor hepatice inainte de inceperea tratamentului,

la doua luni in primul an si apoi periodic, pe parcursul tratamentului

– Atentie deosebita la simptome ca: greata, varsatura, dureri abdominale, oboseala, urini hipercrome

– Oprirea tratamentului in caz de icter

– Monitorizarea atenta a edemelor, semnelor si simptomelor de insuficienta cardiaca

TIAZOLIDINDIONE


SULFONILUREE

• Actioneaza in primul rand prin cresterea secretiei de insulina independent de nivelul glicemiei prin legarea de subunitatea SUR1 a canalului de K

• Sunt utile la persoanele care prezinta functie pancreatica reziduala

• Linia a doua de terapie dupa Meformin sau la pacientii cu intoleranta sau la care metforminul este contraindicat

• Avantaje: verificare in timp, usurinta de dozare, cost scazut

• Dezavantaje: hipoglicemia, crestere ponderala, hiperinsulinemie (rol incert), conduc in timp la epuizarea secretiei beta- pancreatice

• Aprobare: monoterapie; combinate cu insulina, metformin, tiazolidinedione, inhibitori de -glucosidaza

33

Caracteristici

36

Generatia a II-a D.C.I. Denumire comerciala Administrare Doza initiala Titrare Doza uzuala Doza

maxima/zi

Glibenclamid Glibenclamid 5 mg 2 ori / zi ½ cp Dupa 7 zile 5 – 10 mg 15 mg

Maninil 1,75 mg; 3,5 mg 1 – 2 ori / zi 1,75 – 2,5 mg Dupa 7 zile 3,5 – 10,5 mg 14 mg

Gliclazid Diaprel MR 30 mg; 60 mg 1 data / zi 30 mg Dupa cel

putin 3 zile

60 – 120 mg 90 mg

Diclazid 80 mg 2-3 ori / zi 40 mg 1 cp la doua

saptamani

120 – 240 mg 240- 320

mg

Esquel 80 mg 2-3 ori / zi 40 mg 1 cp la doua

saptamani

120 – 240 mg 240- 320

mg

Glipizid Glucotrol- XL 5mg; 10 mg 1-2 ori / zi 5 mg Dupa 5 zile 10 – 20 mg 20 mg

Gliquidona Glurenorm 30 mg 2-3 ori / zi ½ cp Dupa 3-5 zile 90 – 120 mg 120 mg

Generatia a III-a Glimepirid Amaryl 1 mg; 2 mg; 3 mg 1 data / zi 1 mg 1-2 saptamani 3- 6 mg 6 mg

SULFONILUREE

Dozaj, mod de administrare, eficienta

Eficienta: ‒ Scaderea glicemiei a jeun cu 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L) ‒ Scaderea HbA1C cu 1.0-2.0%

37

• Alte efecte – Fara efect asupra lipidelor plasmatice sau tensiunii

arteriale

• Efecte adverse: – Greata, varsaturi, diaree si constipatie – Cresterea apetitului si crestere ponderala – Hipoglicemie

• Contraindicatii:

– Insuficienta hepatica severa – Boala renala cronica stadiul III - V – Sarcina si alaptare – Varstnici (glibenclamid)

SULFONILUREE

Principalele sulfoniluree - efecte

GLINIDE/MEGLITINIDE

38

Repaglinida si Nateglinida

• Mecanism de actiune: creste secretia de insulina independent de nivelul glicemiei

• Eficienta: – Reducerea HbA1C: 0.6% - 1.9% – Scaderea glicemiei cu 60-70 mg/dl

• Avantaje: tinteste hiperglicemia postprandiala, mai putina crestere in greutate si hipoglicemie decat sulfoniureele

• Dezavantaje: dozare de 3 ori / zi, hipoglicemia, crestere in greutate, absenta studiilor de lunga durata, hiperinsulinemie (rol incert)

• Aprobate: monoterapie; combinatie cu metformin

• Alte efecte: – Hipoglicemie (mai rara la pacientii cu program neregulat de mese) – Fara efect semnificativ asupra profilului lipidic – Mai sigure la nivele crescute ale creatininei serice

Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360-372.

39

D.C.I. Denumire

comerciala

Administrare Doza initiala Titrare Doza uzuala Doza

maxima/zi

Repaglinida NovoNorm

0,5 mg; 1 mg; 2 mg

4 ori / zi 0,5 mg x 4

ori / zi

la 1 -2

saptamani

0,5-2 mg x 4

ori / zi

16 mg

Nateglinida Starlix

60mg, 120 mg

3 ori / zi 60 mg x 3

ori / zi

la 2

saptamani

120 mg x 3

ori / zi

540 mg

GLINIDE/MEGLITINIDE

Repaglinida si Nateglinida

• Instalare rapida a efectului si durata scurta de actiune

• Administrare intotdeauna urmata de mese la 1 – 30 minute

• Contraindicatii: ‒ Cetoacidoza ‒ Sarcina si alaptare ‒ Insuficienta hepatica (pentru repaglinida)

• Efecte adverse: ‒ Reactii dehipersensibilitate incluzand pruritul si urticaria ‒ Dureri abdominale, diaree, constipatie, greata, varsaturi (repaglinida)

40

INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZA

Mecanism de actiune

Mecanism de actiune: scaderea absorbtiei carbohidratilor la nivel intestinal, prin blocarea enzimelor care degradeaza dizaharidele.

D.C.I. Denumire comerciala Administrare Doza initiala Titrare Doza uzuala Doza

maxima/zi

Acarboza Glucobay

50 mg; 100 mg

3 ori / zi 3 x 50 mg / zi la 5 - 7 zile 3 x 100 mg 600 mg

Miglitolul Glyset

25 mg; 50 mg; 100 mg

3 ori / zi 3 x 25 mg / zi la 5 – 7 zile 3 x 50 mg 300 mg

41


Acarboza si Miglitolul

• Eficienta: – Reducerea HbA1c: 0.4%-1.3% – Scade glicemia postprandiala cu 40-50 mg/dl – Scade glicemia a jeun cu 20-30 mg/dl

• Avantaje: Ataca glicemia postprandiala, fara hipoglicemie, nu actioneaza sistemic

• Dezavantaje: administrare de trei ori/zi, efecte adverse gastrointestinale, lipsa trialurilor pe termen lung

• Aprobare: – Miglitolul: monoterapie; combinatie cu sulfoniluree – Acarboza: monoterapie; combinatie cu sulfoniluree, insulina si metformin

• Alte efecte: – Fara efecte pe profilul lipidic sau tensiune arteriala – Fara crestere in greutate (chiar usoara scadere)

• Contraindicat: – boala inflamatorie intestianala sau ciroza hepatica – Boala renala cronica – Sarcina sau alaptare

• Efecte adverse: – Flatulenta, scaune moi, diaree, distensie abdominala si durere – Afectare hepatica

• Alerte: – Tabletele trebuie luate cu prima inghititura de mancare – Absorbtia zaharului (sucrozei) este blocata de acarboza. In caz de

hipoglicemie trebuie administrata numai glucoza 42


Acarboza si Miglitolul

AGONISTI DE GLP-1

43

GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose insulinotropic polypeptide Adapted from Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Adapted with permission from Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75–85. Copyright © 1979 Springer-Verlag.

Pancreas GI

semnale nutritive ● Glucoza

semnale hormonale

• GLP-1

• GIP

Glucagon (GLP-1)

Insulina (GLP-1,GIP)

semnale neuronale cel.

cel.

Hormonii incretinici enzima

DPP-4

GIP

Inactiv

GLP-1

Inactiv

44

AGONISTI DE GLP-1

Exenatidul

44 Heloderma suspectum

(Gila monster)‏

Un produs chimic din saliva acestei soparle, numit exendin-4 a aratat actiuni similate cu hormonul uman glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)

Cercetatorii au dezvoltat o veriune sintetica a exendin-4 ce poate fi injectata la pacienti.

Peptid de 39 amino acizi purificat din glandele salivare ale Gila Monster

45

AGONISTI DE GLP-1

Exenatidul – normalizarea raspunsului insulino-secretor postprandial

Fehse et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005

Diabet zaharat tip 2, placebo n = 12

Diabet zaharat tip 2, exenatide n = 13

Subiecti sanatosi, placebo n =12

Timp (min)

Secr

etia

de

insu

lina

(pm

ol•

kg-1

•min

-1)

46

Glu

cago

n p

lasm

atic

(p

g/m

L)

0 120 180 30 90 60 150

Timp (min)

50

100

150

200

250 Exenatide or Placebo

Standardized Breakfast

Placebo Exenatide 0.1 µg/kg

Glic

em

ie (

mm

ol/

L)

0

5

10

15

20 Exenatide or Placebo

Standardized Breakfast

0 60 120 180 240 300

Timp (min)

Placebo Exenatide 0.1 µg/kg

Exenatidul – normalizarea glicemiei si scaderea glucagonului postprandial

Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3082-3089

AGONISTI DE GLP-1

47

Peptidul precursor de liraglutid este produs prin tehnica AND-ului recombinant pe

Saccharomyces cerevisiae, fiind 97% omolog cu GLP-1 nativ uman, obtinut prin

substituirea argininei cu lizină la poziția 34. De asemenea, Liraglutid are atasat un acid gras C-16 (acid palmitic) prin intermediul unei molecule de acid glutamic pe

reziduul de lizină la poziția 26 a peptidului precursor.

AGONISTI DE GLP-1

Liraglutidul

http://www.google.com/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&docid=Np6bWpg-FlEiqM&tbnid=Bw9CnlIRdZxjHM:&ved=0CAUQjRw&url=http://en.diagnosispro.com/drug_information-for/victoza-liraglutide-rdna-origin-injection-solution-for-subcutaneous-useinitial-u-s-approval-2010/9600-608316.html&ei=mZhoUrXgM8nCswb8x4HYBA&bvm=bv.55123115,d.d2k&psig=AFQjCNFvvppU2vADQHEudSRBIHSsdhjJtA&ust=1382672886283763

48

• Administrarea cu 60 minute inainte de mese

• Eficienta: – Reducerea HbA1c: 1.0%-1.5% – Scade glicemia postprandiala cu 50-70 mg/dl (mai putin pentru Liraglutid) – Scade glicemia a jeun cu 20-30 mg/dl (mai mult pentru Liraglutid)

• Avantaje: Ataca glicemia postprandiala dependent de nivelul glicemiei, fara hipoglicemie, administrare o data / zi (Liraglutid) sau o data / saptamana (Bydureon – exenatid eliberare relungita)

• Dezavantaje: administrare de doua ori/zi (Exenatid), efecte adverse gastrointestinale, cancer tiroidian la animale, lipsa trialurilor pe termen lung

AGONISTI DE GLP-1

Caracteristici

D.C.I. Denumire comerciala Administrare Doza initiala Titrare Doza uzuala Doza

maxima/zi

Exenatid Byetta

5 mcg, 10 mcg

2 ori / zi 2 x 5 mgc / zi la 1 luna 2 x 10 mcg / zi 10μg x 2 / zi

Liraglutid Victoza

0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg

1 data / zi 0,6 mg / zi la 7 zile 1,2 mg / zi 1,8 mg / zi

49

• Alte efecte: – Scad secretia de glucagon postprandiala – Scadere in greutate – Incetineste golirea gastrica

• Contraindicat: – Pancreatita in antecedente – Boala renala cronica – Sarcina sau alaptare

• Efecte adverse: – Greata, varsaturi, dicomfort abdominal – Pancreatita acuta

• Nursing alerts – Greata, varsatura si durerile abdominale ar trebui intotdeauna investigate, iar

functia pancreatica urmarita – Evaluarea periodica a functiei tiroidiene

AGONISTI DE GLP-1

Caracteristici

Masa

Eliberare

GIP si

GLP-1

intestinale

Actiunile

GIP si GLP-1

Enzima

DPP-4

GIP-(1–42)

GLP-1(7–36)

Intact

GIP-(3–42)

GLP-1(9–36)

Metaboliti

inactivi

Inactivare rapida

Timp de ½ *

GLP-1 ~ 2 minute

GIP ~ 5 minute

Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131 *Meier JJ et al. Diabetes. 2004;53:654–662.

X

X

Inhibitori DPP-4

Inhibitorii DPP-4

Mecanism de actiune

51

• Eficienta: – Reducerea HbA1c: 0.5%-1.0% – Scade glicemia postprandiala cu 30 - 50 mg/dl – Scade glicemia a jeun cu 10-20 mg/dl

• Avantaje: Ataca glicemia postprandiala dependent de nivelul glicemiei, fara hipoglicemie, administrare o data / zi

• Dezavantaje: eficacitate mai redusa comparativ cu agonistii GLP-1, lipsa trialurilor pe termen lung

Inhibitoii DPP-4

Caracteristici

D.C.I. Denumire comerciala Administrare Doza

initiala

Titrare Doza

uzuala

Doza

maxima/zi

Sitagliptina Januvia 100 mg 1 data / zi 100 mg - 100 mg 100 mg

Vildagliptina Galvus 50 mg 1-2 ori / zi 50 mg la 7 zile 50 mg 100 mg

Saxagliptina Onglyza 2,5 mg; 5 mg 1 data / zi 2,5 mg la 7 zile 5 mg 5 mg

Linagliptina Tradjenta 5 mg 1 data / zi 5 mg - 5 mg 5 mg

52

• Alte efecte: – Scad secretia de glucagon postprandiala – Nu dau crestere in greutate

• Contraindicat: – Pancreatita in antecedente – Boala renala cronica (cu exceptia Linagliptinei) – Sarcina sau alaptare

• Efecte adverse: – Greata, varsaturi, dicomfort abdominal – Pancreatita acuta

• Alerte: – Greata, varsatura si durerile abdominale ar trebui intotdeauna

investigate, iar functia pancreatica urmarita

Inhibitorii DPP-4

Caracteristici

53

ALTE CLASE DE ANTIDIABETICE ORALE

Inhibitori SGLT2 ‒ Dapagliflozin ‒ Canagliflozin

Aanalogi de amilina

‒ Pramlintide Sechestranti de acizi biliari

‒ Cholestiramina ‒ Colesevelam ‒ Colestipol

Agonisti D2-dopaminergici

‒ Bromocriptina

–30

–25

–20

–15

–10

–5

0

Red

ucere

a d

e r

isc

rela

tiv (

%)

9%

24%

15%

13% P = 0.040

P = 0.001

P = 0.014 P = 0.007

Bailey CJ & Day C. Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 8:242–247. Holman RR, et al. N Engl J Med 2008; 359:1577–1589.

10

9

8

7

6

0 5 10 15 5 10

Ani de la randomizare

UKPDS

Activ

Conventional

Intensiv

Sfarsitul

interventiei

UKPDS

Urmarire

Hb

A1c (%

)

Valori

biochimice

nu mai sunt

colectate

“Valoarea” controlului glicemic la debut - “Legacy effect” sau memoria glicemica

6.2% = limita superioara a normalului

54

CONTROLUL GLICEMIC

HbA1c <7% – scaderea riscului de complicatii

dupa Medscape Education

CONTROLUL GLICEMIEI

Controlul glicemic bun trebuie instaurat de la diagnostic

55

Dupa Del Prato S. Diabetologia 2009; 52:1219–1226.

Timpul de la diagnostic (ani)

Hb

A1

c (%

)

1 2 3 8 9 12 13 6 4 5 10 11 14 15 7 16 17

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

6.5

6.0

9.5 Risc de

complicatii si

mortalitate ‘Memorie

glicemica rea’

CONTROLUL GLICEMIEI

Cu cat controlul glicemic este mai precoce cu atat efectul sau benefic este mai mare datorita “memoriei glicemice”

56

“Memoria glicemica”

CONTROLUL GLICEMIEI

• HbA1c < 7.0% (glicemie medie 150-160 mg/dl)

Pre-prandial PG <130 mg/dl Post-prandial PG <180 mg/dl

• Tinte individualizate:

Control glicemic strans (6.0 - 6.5%) - tineri, sanatosi

Control glicemic mai relaxat (7.5 - 8.0%) - batrani, comorbiditati, risc crescut de hipoglicemie, etc.

!! Evitarea hipoglicemiei

Tinta terapeutica – pacienti fara afectare renala

Diabetes Care 2012;35:1364–1379

Diabetologia 2012;55:1577–1596 57

Diabetes Care 2003, 26:881-885

0

20

40

60

80

100

PPG

FPG Co

ntr

ibu

tio

n %

Contributia relativa a glicemiei “a jeun” si postprandiala la hiperglicemia diurna evaluata prin quintile ale HbA1c – actiune cu medicamente menite sa

actioneze asupra lor in functie de HbA1c

A1c 9% A1c 8% A1c >10%

30

70 A1c ~8,5%

FPP/PPG = 50%/50%

Actiune preponderenta

asupra glicemiei “a jeun”

FARA HIPOGLICEMIE

30

70

A1c <7%

Actiune preponderenta asupra glicemiei

postprandiale in special, fara risc de hipoglicemie

CONTROLUL GLICEMIEI

Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice

59

Clasa de Medicament Medicament

Reducerea HbA1C

CONTROLUL GLICEMIEI

Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice - eficacitatea

Diabetes Care 2012;35:1364–1379; Diabetologia 2012;55:1577–1596

(Adaptat dupa: Ismail-Beigi et al. Ann Intern Med 2011;154:554)

CONTROLUL GLICEMIEI

Tinta terapeutica – alte elemente de care trebuie sa tinem cont

60

Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice

CONTROLUL GLICEMIEI

Tinta terapeutica - la pacientii cu afectare renala

Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-886

HbA1c < 7.0% (glicemie medie 150-160 mg/dl): - Preventia intarzierea progresiei complicatiilor microvasculare inclusiv BRD. (1A)

Nu se recomanda HbA1c < 7.0% in urmatoarele cazuri:

- Pacientii la risc de hipoglicemie (1B)

Se sugereaza extinderea tintei HbA1c > 7.0% in urmatoarele cazuri: - Pacientii cu comorbiditati , speranta de viata limitata, pacienti la risc de hipoglicemie (2C)*

* Dovezile de pana in prezent nu pot sustine o limita superioara pentru HbA1c (~7.3 – 7.6)

61

• Majoritatea medicamentelor antidiabetice sunt partial sau primar eliminate prin rinichi

• Scaderea functiei renale scade clearence-ul medicamentelor, prelungeste durata lor de viata si nivelele lor circulante, asadar sansa unor efecte secundare.

• In plus, riscul de hipoglicemie mai este crescut de:

• Scaderea gloconeogenezei renale

• Afectarea productiei de glucagon

• Prezenta concomitenta a neuropatiei diabetice

• Varsta avansata

• Anumite antidiabetice trebuie complet evitate la pacientii cu afectare renala si scaderea RFG, iar altele necesita scaderea dozelor.

• Unele sunt contraindicate chiar la scaderi mici-moderate ale RFG

CONTROLUL GLICEMIEI

62

Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala

CONTROLUL GLICEMIEI

60–30 < 30 Haemodialza > 60

Liraglutide

Metformin

Pioglitazone

Acarbose

Repaglinide

Exenatide

Insulin

Gliclazide

Gliburid

Scaderea RFG

Linagliptin

An

tid

iab

etic

e o

rale

An

tid

iab

etic

e

inje

ctab

ile

Saxagliptin

Sitagliptin

Vildagliptin

= Reducerea dozei

Glipizid

Glimepiride

NDT 2011, 26: 454–457 63

Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala (RFG<60ml/min)

CONTINUTUL CURSULUI

• Elemente de fiziopatologie a diabetului zaharat tip 2: ‒ Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2 ‒ Cauzele diabetului zaharat tip 2 ‒ Insulinorezistenta – cauze, mecanisme ‒ Disfunctia beta-celulara – cauze, mecanisme

• Principalele clase de medicamente antidiabetice

• Controlul glicemic – Evidente

• Controlul glicemic - Tinte terapeutice

• Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice

• Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala

64

VA MULTUMESC !

65

Date post:	08-Feb-2016
Category:	Documents
Upload:	tsh0912
View:	51 times
Download:	0 times

Tratamentul Cu Antidiabetice Orale Final - 18.03.2014

Documents