doi :10.1016/j.ehj.2004.09.014

European Heart Journal (2004) 25, 2243-2278Ghidurile ESC

Ghid de diagnostic i tratament al hipertensiunii pulmonare arterialeGrupul de lucru al Societii Europene de Cardiologie privind diagnosticul i tratamentul hipertensiunii pulmonare arterialeMembrii grupului de lucru : Nazzareno Galie (preedinte) (Italia), Adam Torbicki (Polonia), Robyn Barst (SUA), Philippe Dartevelle (Frana), Sheila Haworth (Marea Britanie), Tim Higenbottam (Marea Britanie), Horst Olschewski (Germania), Andrew Peacock (Marea Britanie), Giuseppe Pietra (Elveia), Lewis J. Rubin (SUA), Gerald Simonneau (co-presedinte) (Frana)Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice : Silvia G. Priori (preedinte) (Italia), Maria Angeles Alonso Garcia (Spania), Jean Jacques Blanc (Frana), Andrzej Budaj (Polonia), Martin Cowie (Marea Britanie), Veronica Dean (Frana), Jaap Deckers (Olanda), Enrique Fernandez Burgos (Spania), John Lekakis (Grecia), Bertil Lindahl (Suedia), Gianfranco Mazzotta (Italia), Keith McGregor (Frana), Joao Morais (Portugalia), Ali Oto (Turcia), Otto A. Smiseth (Norvegia) Au revizuit documentul : Gianfranco Mazzotta (coordonator) (Italia), Joan Albert Barbera (Spania), Simon Gibbs (Marea Britanie), Marius Hoeper (Germania), Marc Humbert (Frana), Robert Naeije (Belgia), Joanna Pepke-Zaba (Marea Britanie) Sumar Introducere Clasificarea clinic a hipertensiunii pulmonare Hipertensiunea pulmonar arterial idiopatic Factori de risc i condiii clinice asociate Boala pulmonar veno-ocluziv i hemagiomatoza capilar pulmonar Clasificarea unturilor congenitale sistemico-pulmonare Fiziopatologia hipertensiunii pulmonare arteriale Arteriopatia pulmonar Venopatia ocluziv pulmonar Microvasculopatia pulmonar Patogeneza hipertensiunii pulmonare arteriale.

Strategia de diagnostic Suspiciunea clinic de hipertensiune pulmonar Detectarea hipertensiunii pulmonare ECG Radiografia toracicAutor corespondent. Nazzareno Galie, MD, Institute of Cardiology, University of Bologna, Via Massarenti, 9, 40138 Bologna, Italy. Tel.: + 39 051 349858; fax: +39 051 344859. E-mail addresses: n.galie@bo.nettuno.it, amanes@orsolamalpighi. med.unibo.it (N. Galie).

Ecocardiografia Doppler transtoracic Identificarea clasei clinice de hipertensiune pulmonar Teste funcionale pulmonare i gazometria arterial Scintigrafia pulmonar ventilaie/perfuzie Tomografia computerizat de nalt rezoluie Tomografia computerizat spiral cu contrast, angiografia pulmonar, rezonana magnetic nuclear Evaluarea hipertensiunii arteriale pulmonare (tip, capacitate de efort, hemodinamic) Teste sanguine i imunologice Ecografia abdominal Capacitatea de efort Hemodinamica Biopsia pulmonar Evaluarea severitii Variabile clinice Capacitatea de efort Parametrii ecocardiografici Hemodinamica Testele sanguine Tratament Introducere la nivele de eviden i grade de recomandare Msuri generale Activitatea fizic Cltorii/altitudine Prevenirea infeciilor Sarcina, controlul naterilor i terapia hormonal post-menopauz Nivelele de hemoglobin Medicaia concomitent Asistena psihologic Chirurgia electiv Tratamentul farmacologic Tratamentul cu anticoagulante orale Diuretice Oxigen

Digitala i dobutamina Blocantele canalelor de calciu Prostacicline sintetice i analogi de prostaciclin Epoprostenol Treprostinil Beraprost sodic Iloprost inhalator Iloprost intravenos Antagoniti ai receptorilor de endotelin Bosentan Sitaxsentan Ambrisentan Inhibitori ai fosfodiesterazei 5 Sildenafil Terapia combinat Proceduri interveionale Septostomia atrial cu balon Transplantul pulmonar Algoritm de tratament Condiii specifice Hipertensiunea pulmonar arterial n populaia pediatric Hipertensiunea pulmonar arterial asociat cu sindromul Eisenmenger Hipertensiunea porto-pulmonar Hipertensiunea pulmonar arterial asociat cu infecia HIV Hipertensiunea pulmonar arterial asociat cu bolile de esut conjunctiv Boala pulmonar veno-ocluziv i hemangiomatoza capilar pulmonar Lista de prescurtri Referine

PreambulGhidurile i documentele elaborate prin consensul experilor au scopul de a prezenta toate datele relevante asupra unui anumit subiect, pentru a ajuta medicii s cntreasc beneficiile i riscurile unui anumit diagnostic sau ale unei anumite proceduri terapeutice. Aceste documente ar trebui s fie utile pentru luarea deciziilor clinice de zi cu zi. Un numr mare de ghiduri i documente elaborate prin consensul experilor au aprut n ultimii ani, sub egida Societii Europene de Cardiologie (ESC) sau a altor organizaii i societi. Aceast abunden ar putea ridica un semn de ntrebare asupra autoritii i veridicitii ghidurilor, care pot fi garantate doar dac au fost elaborate prin decizii dincolo de orice discuii. De aceea ESC i alte organizaii au instituit recomandri n formularea ghidurilor i documentelor elaborate de consensul experilor.

n ciuda faptului c standardul pentru elaborarea unor documente de bun calitate a fost bine definit, trecerea n revist a acestor documente publicate ntre 1985-1998 a evideniat c n majoritatea cazurilor standardele metodologice nu sunt respectate. De aceea este foarte important ca ghidurile i recomandrile s fie prezentate ntr-o form uor de interpretat. De asemenea, programele de implementare trebuie bine conduse. Au fost fcute o serie de ncercri pentru a determina dac ghidurile mbuntesc calitatea actului medical i utilizarea resurselor medicale.

Comitetul pentru Ghiduri Practice al ESCsupervizeaz i coordoneaz redactarea unor noi ghiduri si documente elaborate prin consensul experilor , produse de grupurile de lucru sau la ntruniri de consens. Experilor alei n grupul de redactare li se cere s furnizeze declaraii asupra oricror relaii ce pot fi privite ca un potenial sau real conflict de interese. Aceste declaraii sunt nregistrate la Casa Inimii Europene, sediul ESC. Comitetul este responsabil i de susinerea acestor ghiduri sau declaraii. Grupul de lucru a clasificat utilitatea sau eficacitatea procedurilor recomandate i / sau a tratamentelor, iar nivelul de eviden este indicat mai jos: Clase de recomandare Clasa I Clasa II Clasa IIa Clasa IIb Clasa III* Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim asupra beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice sau tratament Condiii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exist o divergen de opinie privind utilitatea/eficacitatea tratamentului Dovezile/opiniile pledeaz pentru beneficiu/eficien Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim c tratamentul nu este util/eficient, iar n unele cazuri poate fi chiar dunator * Utilizarea Clasei III este descurajat de ESC Nivele de eviden Dovezi de nivel A Dovezi de nivel B

Dovezi de nivel C Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Consensul de opinie al experilor i/sau studii mici, studii retropective, registre

IntroducereHipertensiunea pulmonar arterial (HTP) se definete ca un grup de boli caracterizat prin creterea progresiv a rezistenei vasculare pulmonare (RVP), determinnd insuficien cardiac dreapt i moarte prematur.1 Sperana medie de via de la momentul diagnosicului la pacienii cu HTP idiopatic (HTPI), cunoscut formal ca hipertensiune pulmonar primar, fr tratament specific, a fost de 2,8 ani la mijlocul anilor 80. 2 HTP include HTP idiopatic3 i HTP asociat unor diverse condiii, cum ar fi bolile de esut conjunctiv, unturile congenitale sistemico-pulmonare, hipertensiunea portal i infecia cu virusul imunodeficienei umane (HIV)4. Toate aceste condiii se asociaz cu modificri patologice obstructive ale microcirculaiei pulmonare 5,6, sugernd aceleai procese patologice.7 n ultima decad, suntem martorii unor progrese remarcabile n nelegerea mecanismelor de dezvoltare a bolii, n procesul diagnostic i n tratamentul HTP. Identificarea de mutaii n receptorul proteinei morfogenetice osoase (BMPR2) la majoritatea cazurilor de HTP familial a constituit un mare pas n elucidarea secvenei patogenice a HTP8,9. Au fost descrise o varietate de anomalii celulare n vascularizaia pulmonar, ceea ce poate juca un rol important n dezvoltarea i progresia HTP7. Aceste modificri includ disfuncia endotelial pulmonar10, caracterizat prin alterarea sintezei oxidului nitric, tromboxanului A2, prostaciclinei i endotelinei, disfuncia canalelor de potasiu, alterarea expresiei transportorului de serotonin n celulele musculare netede i creterea matricei extracelulare n adventice. 7 Diagnosticul este mult mai bine definit, conform unei noi clasificri clinice; s-a ajuns la un consens privind algoritmul de explorare paraclinic pentru excluderea cauzelor secundare i acurateea diagnostic a HTP 11. n plus, s-a extins aplicarea unor markeri neinvazivi de estimare a severitii, fie biomarkeri, fie teste fiziologice, i, implicit, monitorizarea mai bun a evoluiei clinice. 11,12 n sfrit, numeroase studii clinice au fost efectuate recent, ceea ce ne permite ndeprtarea de

strategia de tratament bazat pe estimri clinice i adoptarea unei noi strategii, bazat pe evidene, cu noi clase de medicamente, precum prostanoizii, antagonitii receptorilor de endotelin14 i inhibitorii de fosfodiesteraz 515. Acest ghid are intenia de a oferi indicaii clare i concise pentru utilizarea clinic a noii clasificri, o scurt descriere a noii clasificri patologice i cteva incursiuni patogenice. Procesul diagnostic va fi discutat pentru a propune o secven logic de investigaii pentru identificarea etiologiei, evaluarea bolii i urmrirea periodic. Atenie special va fi acordat algoritmului de tratament bazat pe evidene, definit conform propunerilor ESC de clasificare a Nivelelor de eviden i Gradelor de Recomandare16 pentru toate terapiile disponibile. Tabel 1 Clasificarea clinic a hipertensiunii pulmonare Veneia 2003 1. Hipertensiune pulmonar arterial 1.1. Idiopatic 1.2. Familial 1.3. Asociat cu: 1.3.1. Boli de esut conjunctiv 1.3.2. unturi congenitale sistemico-pulmonare 1.3.3. Hipertensiune portal 1.3.4. Infecia HIV 1.3.5. Medicamente i toxine 1.3.6. Altele (afeciuni tiroidiene, boli cu stocare de glicogen, boala Gaucher, telangiectazia hemoragic ereditar, hemoglobinopatii, sd. mieloproliferative, splenectomie) 1.4. Asociat cu modificri semnificative capilare sau venoase 1.4.1. Boal pulmonar veno-ocluziv 1.4.2. Hemangiomatoza capilar pulmonar 1.5. Hipertensiunea pulmonar persistent a nou-nscutului 2. Hipertensiunea pulmonar asociat cu bolile cordului stng 2.1. Boli ale atriului stng sau ventriculului stng 2.2. Boli ale valvelor cordului stng 3. Hipertensiunea pulmonar asociat cu bolile pulmonare i/sau hipoxia 3.1. Boal pulmonar cronic obstructiv 3.2. Boal interstiial pulmonar 3.3. Tulburri respiratorii n timpul somnului 3.4. Hipoventilaie alveolar 3.5. Expunerea cronic la altitudini crescute 3.6. Anomalii de dezvoltare 4. Hipertensiunea pulmonar datorat trombozei i/sau emboliei cronice 4.1. Obstrucia trombombolic a arterelor pulmonare proximale 4.2. Obstrucia tromboembolic a arterelor pulmonare distale 4.3. Embolism pulmonar non-trombotic (tumori, parazii, materiale strine) 5. Diverse Sarcoidoza, histiocitoza X, limfangiomatoza, compresia venelor pulmonare (adenopatii, tumori, mediastinit

fibrozant)

Clasificarea clinic a hipertensiunii pulmonareHipertensiunea pulmonar (HTP) se definete printr-o presiune medie n artera pulmonar (PAPm) > 25 mm Hg n repaus sau > 30 mm Hg la efort 17. Clasificarea actual a HTP este prezentat n Tabelul 1. Este rezultatul multor discuii i reprezint un consens ntre noiunile fiziopatologice cunoscute i diferenele sau similaritile clinice n cadrul HTP. n continuare sunt cteva date menite s ajute la nelegerea acestei clasificri i aplicarea ei corect n practica clinic. HTP a fost definit iniial n 2 categorii: HTP primar i HTP secundar, n funcie de absena sau prezena unor factori de risc sau cauzatori3,17. Diagnosticul de HTP primar se fcea prin excluderea tuturor cauzelor de HTP secundar. n 1998, la a 2-a ntlnire Mondial asupra HTP de la Evian Frana, a fost propus clasificarea HTP pe baze clinice18. Scopul Clasificrii Evian era acela de a individualiza cteva categorii cu similariti n mecanismele fiziopatologice, tabloul clinic i opiunile terapeutice. O astfel de clasificare clinic este esenial pentru comunicarea datelor despre pacieni, standardizarea diagnosticului i tratamentului, n conducerea studiilor cu grupuri omogene de pacieni i, n final, pentru analizarea noilor anomalii fiziopatologice la populaii bine caracterizate. Bineneles c acest clasificare clinic nu exclude alte clasificri bazate pe date morfopatologice, sau clasificarea funcional bazat pe severitatea simptomelor. n 2003, la al 3-lea Simpozion Mondial asupra HTP de la Veneia Italia s-a putut estima impactul privind utilitatea clasificrii Evian i au fost propuse o serie de modificri. S-a decis s se menin arhitectura general a clasificrii Evian. Totui, au fost propuse i o serie de modificri: termenul de HTP primar s fie abandonat i nlocuit cu cel de HTP idiopatic, reclasificarea bolii pulmonare venoocluzive i a hemangiomatozei capilare pulmonare, actualizarea factorilor de risc i a condiiilor asociate cu HTP, precum i propunerea unui ghid pentru clasificarea unturilor congenitale sistemico-pulmonare. Scopul acestor modificri este de a face clasificarea de la Veneia mai uor de neles, de urmrit i de rspndit. Tabel 2 Factori de risc i condiii asociate clasificate conform nivelurilor de eviden 1. Medicamente i toxice 1.1. Definit Aminorex Fenfluramina Dexfenfluramina

Ulei de rapi toxic 1.2. Foarte probabil Amfetamine L-triptofan 1.3. Posibil Meta-amfetamine Cocain Ageni chimioterapeutici 1.4. Puin probabil Antidepresive Contraceptive orale Terapie estrogenic Fumatul 2. Condiii medicale i demografice 2.1. Definit Genul 2.2. Posibil Sarcina Hipertensiunea sistemic 2.3. Puin probabil Obezitatea 3. Boli 3.1. Definit Infecia HIV 3.2. Foarte probabil Hipertensiunea portal / hepatopatii Boli de esut conjunctiv unturi cardiace congenitale sistemico-pulmonare 3.3. Posibil Boli tiroidiene Condiii hematologice - Asplenia secundar splenectomiei chirurgicale - - talasemie - Siclemii - Boli cronice mieloproliferative Boli rare genetice sau metabolice - Gliogenoza tip 1a (boala Von Gierke) - Boala Gaucher - Telangiectazia hemoragic ereditar (Osler-Weber-Rendu)

Hipertensiunea pulmonar arterial idiopaticTermenul de hipertensiune pulmonar primar a fost pstrat n clasificarea Evian datorit utilizrii sale frecvente i ntruct a fost emblematic n anii 50, ani cu intense cercetri stiinifice i clinice. Totui, termenul de primar facilitez introducerea termenului de secundar, care a fost abandonat n clasificarea Evian deoarece era utilizat pentru a descrie condiii clinice foarte heterogene. Pentru a evita orice confuzii, la Veneia s-a decis ca prima categorie, de hipertensiune pulmonar arterial, s includ 3 subgrupuri principale: hipertensiunea pulmonar arterial

idiopatic (1.1.), familial (1.2.) sau asociat cu diverse condiii sau factori de risc (1.3).

Factori de risc i condiii asociateUn factor de risc pentru HTP este orice factor sau condiie care ar purtea juca un rol predispozant n dezvoltarea bolii. Factorii de risc pot include medicamente sau diverse substane chimice, un anume fenotip (vrst, sex). Termenul de condiii asociate este utilizat cnd exist o inciden crescut semnificativ a HTP n prezena unui anumit factor predispozant, fr ns ca acesta s ntruneasc postulatul lui Koch pentru relaiile cauzale. ntruct riscul absolut al tuturor factorilor de risc cunoscui este destul de redus, se pare c un rol important l joac susceptibilitatea individual sau predispoziia genetic. n timpul ntlnirii de la Evian din 1998, diferii factori de risc i condiii asociate au fost clasificate n funcie de puterea de asociere cu HTP i rolul lor posibil cauzal. Termenul de definit indic o asociere bazat pe cteva observaii concordante, inclusiv un studiu mare caz-control sau date epidemiologice foarte clare. Termenul foarte probabil indic cteva observaii concordante (inclusiv studii sau serii de cazuri mari) care nu sunt atribuibile cauzei identificate. Termenul posibil indic o asociere bazat pe serii de cazuri, registre sau opinia experilor. Termenul puin probabil indic factorii de risc care sunt suspeci, dar la care studiile caz-control nu au demonstrat asocierea. n concordan cu nivelele de eviden, Tabelul 2 prezint factorii de risc i condiiile asociate cunoscute19, precum i noii factori de risc posibili, identificai recent, prin cteva serii de cazuri sau prezentri de caz. Noii factori de risc posibili includ condiii hematologice precum asplenia secundar splenectomiei chirurgicale 20, siclemia21, -talasemia22, sd. mieloproliferative23 (policitemia vera, trombocitopenia esenial i mielofibroza cu metaplazie mieloid ce acompaniaz leucemia cronic mieloid sau sd. mielodisplazice). Posibili factori de risc sunt i bolile metabolice rare, precum boala cu stocare de glicogen tip 1a (Von Gierke)24, boala Gaucher25 i telangiectazia hemoragic ereditar (boala Osler-Weber-Rendu)26.

Boala pulmonar veno-ocluziv (PVOD) i hemangiomatoza capilar pulmonar (PCH)n clasificarea Evian, PVOD fusese inclus n categoria hipertensiune pulmonar venoas, ce cuprinde n principal bolile cordului stng, iar PCH fusese inclus ntrun grup larg de boli heterogene care afecteaz direct vascularizaia pulmonar. Similaritile ntre modificrile fiziopatologice i tabloul clinic, precum i posibilitatea apariiei de edem pulmonar la tratamentul i.v. cu

epoprotenol sugereaz c aceste dou afeciuni se suprapun n mare parte. Astfel, este mai logic s includem PVOD i PCH n acelai grup, mai adecvat situat n categoria HTP arteriale. De fapt, tabloul clinic al PVOD/PCH seamn foarte mult cu cel al HTP idiopatice, iar factorii de risc i condiiile asociate sunt de asemenea superpozabile (infecia HIV, sclerodermia, utilizarea anorexigenelor). n noua clasificare (Tabel 1), clasa clinic 1 include un subgrup numit HTP asociat cu afectare semnificativ a capilarelor i venelor (1.4.). Tabel 3 Clasificarea unturilor congenitale sistemico-pulmonare 1. Tipul Simple Defect septal atrial (DSA) Defect septal ventricular (DSV) Persistena canalului arterial Anomalii pariale sau totale de ntoarcere venoas pulmonar Combinate Descrierea combinaiei i a defectului principal Complexe Trunchi arterial Ventricul unic fr obstrucia fluxului pulmonar Defecte septale atrio-ventriculare 2. Dimensiuni Mici (DSA 2 cm i DSV 1 cm) Mari (DSA > 2 cm i DSV > 1 cm) 3. Anomalii cardiace asociate 4. Stadiul de corecie Necorectate Corectate parial (vrsta) Corectate: spontan sau chirurgical (vrsta)

Clasificarea unturilor sistemicopulmonareClasificarea propus a unturilor sistemicopulmonare ine cont de tipul i dimensiunile defectului, prezena anomaliilor extracardiace asociate i gradul de corectare (Tabel 3). Toi aceti factori au importan n dezvoltarea HTP, n fiziopatologia i prognosticul sd. Eisenmenger. Sd. Eisenmenger poate fi determinat de anomalii cardiace congenitale simple sau complexe (aproximativ 30% din cazuri)27. Dintre defectele simple, defectele septale ventriculare par s fie cele mai frecvente, urmate de defectele septale atriale i persistena canalului arterial 27. Sa calculat c 10% din pacienii cu defecte septale ventriculare de orice mrime, cu vrsta peste 2 ani pot dezvolta sd. Eisenmenger, n comparaie cu 4-6% din subiecii cu defecte septale atriale28,29. Dintre pacienii cu defecte largi, aproape toate cazurile cu trunchi arterial, 50% din cazurile cu defecte septale ventriculare i 10% din

defectele septale atriale vor dezvolta HTP i boal pulmonar vascular30. La pacienii cu defect septal atrial, cei cu defecte de tip sinus venos au o inciden a HTP mai mare (16%), dect cei cu defecte tip ostium secundum (4%)31. Dezvoltarea HTP cu boal vascular pulmonar pare s fie legat de mrimea defectului. n cazul defectelor septale ventriculare mici-moderate, doar 3% dezvolt HTP32,33, n timp ce n cazurile cu defecte mari (> 1,5cm) 50% vor face HTP. Nu se cunoate exact rolul fiziopatologic al defectului cardiac asupra dezvltrii HTP n cazul defectelor mici (defecte septale ventriculare 10% n timpul testului crete riscul de mortalitatea de 2,9 ori pe o perioad medie de urmrire de 26 luni. 73 Testul de mers de 6 minute este obiectivul primar tradiional la majoritatea studiilor clinice caz-control efectuate la pacienii cu HTP.70 Testul de efort cardiopulmonar (CPET) permite msurarea ventilaiei i schimburilor gazoase pulmonare n timpul testului de efort, furniznd informaii adiionale fiziopatologice. Pacienii cu HTP prezint reducerea VO 2, att valoarea maxim, ct i rata de cretere raportat la rata de cretere a exerciiului, se reduce pragul anaerobic, cresc, de asemenea, VE i VCO2, semn de ineficien ventilatorie.69 Valoarea maxim VO2 este factor de prognostic la pacienii cu HTP.69 CPET a fost utilizat n multe studii multicentrice recente, dar nu a confirmat mbuntirile observate la testul de mers de 6 minute74,75. O posibil explicaie ar fi c CPET este mai dificil de efectuat tehnic, astfel c rezultatele sale pot fi influenate de experiena diferitelor centre. O alt explicaie ar fi lipsa sensibilitii CPET n ceea ce privete evaluarea rspunsului la tratament, care afecteaz mai puin exerciiile maximale dect pe cele submaximale. Hemodinamica Cateterismul cardiac este necesar pentru a cofirma diagnosticul de HTP, pentru a evalua severitatea afectrii hemodinamice i pentru a testa vasoreactivitatea circulaiei pulmonare. Urmtorii parametrii trebuiesc evaluai: frecvena cardiac, PAD, PAP (sistolic, diastolic i medie), presiunea capilar pulmonar blocat (PCB), debitul cardiac (prin termodiluie, sau metoda Fick n cazul unturilor sistemico pulmonare), presiunea arterial, rezistena vascular sistemic i pulmonar, saturaia arterial i venoas (i saturaia sanguin n vena cav superioar n cazul unturilor stnga-dreapta). Hipertensiunea arterial pulmonar este definit ca o PAPm > 25 mmHg n repaus sau > 30 mmHg la efort, de o PCB < 15 mmHg i de o RVP > 3 mmHg/l/min (uniti

Wood). Cataterismul cavitilor cardiace stngi este necesar n cazurile rare n care nu se poate obine o PCB. Confirmarea diagnosticului prin cateterism cardiac drept este necesar n cazul pacienilor simptomatici (clasa II sau III NYHA) cu HTP uoar la evaluarea ecocardiografic Doppler pentru a diagnostica pacienii ce necesit proceduri diagnostice i terapeutice suplimentare. Evaluarea PCB poate asigura distincia ntre hipertensiunea pulmonar arterial sau venoas la pacieni cu afectare cardiac stng concomitent. Cateterismul cardiac drept este important i la pacienii cu HTP moderat sau sever deoarece parametrii hemodinamici au relevan prognostic. 2 Creterea PAD, a PAP medii i scderea debitului cardiac i a saturaiei O2 n venele centrale identific pacienii cu HTP idiopatic ce au prognosticul cel mai rezervat. Parametrii hemodinamici au fost folosii pentru a estima evoluia natural a HTP idiopatice la un pacient, prin folosirea unei ecuaii2 de predicie care a fost de asemenea folosit la evaluarea efectelor pe termen lung a noilor tratamente.76-78 Totui, aceast formul a fost determinat prin urmrirea unor pacieni aflai pe terapie convenional i urmrii n urm cu 15 -20 de ani, iar aceti pacieni ar putea s nu reprezinte un grup de control corect pentru populaia cu HTP actual. Studiile nerandomizate au sugerat c administrarea pe termen lung a blocanilor canalelor de calciu (BCC) prelungete supravieuirea numai la pacienii care au rspuns vasodilatator acut.79 Este n general acceptat c pacienii care ar putea beneficia de tratamentul pe termen lung cu BCC pot fi identificai print-un test vasodilatator n timpul cateterismului.80 Totui s-a propus s se considere ca sigur benefic terapia cu BCC dac (1) exist un rspuns pozitiv la testul de vasodilataie pulmonar i (2) exist confirmarea unui rspuns susinut la tratamentul ndelungat cu BCC.81 Testul la vasodilatatoare trebuie efectuat numai folosind vasodilatatoare pulmonare cu aciune scurt i trebuie efectuat la momentul evalurii iniiale prin cateterism ntr-un centru cu experien pentru a minimiza riscurile poteniale82. La ora actual se folosesc urmtorii ageni: prostaciclina i.v. sau adenozina i.v. sau oxid nitric inhalator83,84. Timpul de njumtire, dozele i durata administrrii acestor compui sunt descrise n Tabelul 5. Un test acut pozitiv al vasoreactivitii pulmonare (positive acute responders) este definit prin scderea cu cel puin 10 mmHg a presiunii pulmonare medii cu ajungerea la o valoare absolut a presiunii pulmonare medii sub 40 mmHg, asociat cu meninerea sau creterea debitului

cardiac11,81,85. n general numai 10-15 % dintre HTP idiopatice vor respecta aceste criterii. 81,83 Pacieni care au un test acut pozitiv sunt cei mai probabili s demonstreze un rspuns susinut la terapia ndelungat cu doze mari de BCC i sunt singurii pacieni care pot fi tratai n siguran cu acest tip de terapie. Un tratament empiric cu BCC fr un test de determinare a vasoreactivitii acute este contraindicat datorit posibilitii apariiei unor efecte adverse severe. Pacienii cu rspuns pozitiv ndelungat la tratamentul cu doze nalte de BCC sunt definii ca acei pacieni aflai n clasa funcional I sau II NYHA cu parametrii hemodinamici aproape normali dup cteva luni de tratament numai cu BCC. Numai jumtate din pacienii cu HTP idiopatic i test acut pozitiv au un rspuns pozitiv ndelungat81 la tratamentul cu BCC i numai aceti pacieni pot continua terapia unimedicamentoas cu BCC. Valoarea testului de vasoreactivitate acut i a tratamentului ndelungat cu BCC la pacienii cu HTP asociat cu alte boli, cum ar fi bolile de esut conjuctiv sau bolile congenitale cardiace, este mai puin evident comparativ cu HTP idiopatic.81,86 Totui, experii recomand ca n aceste cazuri s se efectueze un test de vasoreactivitate acut i s se urmreasc eficiena unui tratament ndelungat cu BCC. Biopsia pulmonar. Biopsia pulmonar deschis sau prin toracoscopie are un grad de morbiditate i mortalitate ridicat. Datorit unei probabiliti mici de schimbare a diagnosticului i tratamentului, biopsia de rutin este descurajat. Tabelul 5. Tipul administrrii, timpul de njumtire, dozele, ritmul de cretere i durata de administrare al celor mai folosite substane folosite pentru testarea vasoreactivitii pulmonare. Medicament Tipul administrrii Timp de njumtire Dozea Ritmul de cretereb Durata de administrarec Epoprostenol Intravenous 3 minute 2-12 ng/kg/min 2 ng/kg/min 10 minute Adenosine Intravenous 5-10 secunde 50-350 g/kg/min 50 g/kg/min 2 minute Oxid nitric Inhalator 15-30 secunde 10-20 ppm 5 minuted a doza iniial i doza maxim sugerat b nivelul de cretere c durata de administrare la fiecare treapt d pentru NO se recomand o singur administrare, cu doza n intervalul precizat Tabelul 6. Elemente prognostice la pacienii cu hipertensiune arterial pulmonar idiopatic

Parametrii clinici

Clasa funcional NYHA. Clasa funcional NYHA de-a lungul tratamentului cu epoprostenol Istoric de insuficien cardiac dreapt

Capacitatea de efortTestul de mers 6 minute Testul de mers 6 minute dup tratament cu epoprostenol Consumul maxim de O2 (VO2)

Parametrii ecocardiograficiRevrsat pericardic Dimensiunea atriului stang Indexul de eccentricitate a ventriculului stng Indicele Doppler al ventriculului drept ( Tei )

HemodinamicaPresiunea atrial dreapt Presiunea atrial medie pulmonar Debitul cardiac Saturaia cu oxigen a sngelui venos Testare pozitiv la testul de vasoreactivitate pulmonar. Scderea rezistenei vasculare pulmonare cu cel puin 30% dup tratamentul cu 3 luni cu epoprostenol

Teste paracliniceHiperuricemie Nivelul peptidului natriuretic atrial Nivelul peptidului natriuretic atrial dup trei luni de tratament cu epoprostenol Nivelul troponinei , n special nivelul persistent Norepinefrina plasmatic Endotelina -1 plasmatic

Evaluarea severitiiMai muli parametri s-au demonstrat a avea un rol n determinarea prognosticului la pacienii cu HTP idiopatic.71 n schimb, la pacienii cu HTP asociat cu boli reumatismale, cu unturi cardiace stnga-dreapta, infecia HIV sau cu hipertensiunea portal exist foarte puin informaie privind prognosticul. n aceste circumstane, factorii adiionali pot contribui la prognosticul general. De fapt, HTP asociat cu bolile reumatismale are un prognostic mai sever fa de HTP idiopatic, iar pacienii cu HTP asociat cu unturi congenitale stnga-dreapta au o progresie mai lent fa de pacienii cu HTP idiopatic. n practic, valoarea prognostic a unei singure variabile poate s fie mai mic dect mai multe variabile concordante (Tabel 6). Parametrii clinici Printre parametrii clinici, clasa funcional NYHA are o valoare prognostic sigur la pacienii cu HTP idiopatic aflai n tratament convenional. 2 Acest valoare prognostic este conservat cnd clasa funcional NYHA este evaluat nainte sau dup 3 luni de tratament cu epoprostenol.77,87 Istoricul de insuficien cardiac dreapt

nainte de iniierea tratamentului cu epoprostenol are o valoare prognostic negativ.87 Clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) propus la Evian este o adaptare a sistemului NYHA pentru HTP i muli clinicieni folosesc ambele clasificri care sunt aproape identice (Tabelul 7)11,12. Capacitatea de efort Mai muli autori au artat c testul de mers de 6 minute are o valoare prognostic mare n HTP: Miyamoto et al.68 au artat c pacienii cu HTP idiopatic care merg mai puin de 332 m au o rat a supravieuirii mai mic semnificativ fa de pacienii care merg mai mult. ntr-un alt studiu a fost demonstrat c exist o scdere a riscului de deces cu 18% pentru fiecare 50 de metri parcuri de pacienii cu HTP idiopatic73. Datele preliminare au artat c desaturarea arterial cu cel puin 10% n timpul testul de mers de 6 minute crete riscul mortalitii de 2.9 ori de-a lungul unei perioade de urmrire de 26 de luni 73. Pacienii n clasa funcional NYHA III sau IV care merg mai puin de 250m nainte de iniierea tratamentului cu epoprostenol sau mai puin de 380m dup trei luni de tratament cu epoprostenol au un prognostic mai rezervat comparativ cu pacienii care merg mai mult.87 Valoarea absolut a diferenei ntre distanele parcurse dup testul de mers de 6 minute nainte i dup epoprostenol nu are valoare prognostic. Un VO2 maxim < 10.4 ml/kg/min calculate prin test de efort cardiopulmonar este corelat cu un prognostic sever la pacienii cu HTP.69 Parametrii ecocardiografici Prezena i dimensiunea revrsatelor pericardice evaluate prin TTE are o relevan prognostic clar la pacienii cu HTP idiopatic88,89. De asemenea dimensiunile atriului drept i indexul de excentricitate al ventriculului stng sunt factori de prognostic pentru pacienii cu HTP idiopatic89. Indicele Doppler al ventriculului drept 90, Tei index, este o variabil care evalueaz funcia sistolic i diastolic a ventricului drept i are o valoare prognostic cert.91 Tabelul 7 Clasificarea NYHA/OMS a statusului funcional al pacienilor cu hipertensiune pulmonar Clasa Descriere I Pacieni cu hipertensiune pulmonar la care nu exist o limitare a capacitii de efort; activitatea fizic obinuit nu determin dispnee, fatigabilitate, durere toracic sau presincop II Pacieni cu hipertensiune pulmonar la care exist o limitare uoar a capacitii de efort; nu exist simptomatologie

de repaus, iar activitatea fizic obinuit determin dispnee, fatigabilitate, durere toracic sau presincop III Pacieni cu hipertensiune pulmonar la care exist o limitare marcat a capacitii de efort; nu exist simptomatologie de repaus, iar activitatea fizic mai puin dect obinuit determin dispnee, fatigabilitate, durere toracic sau presincop IV Pacieni cu hipertensiune pulmonar care nu sunt capabili s efectueze activitate fizic i care pot avea semne de insuficien cardiac dreapt n repaus, dispneea i/sau fatigabilitatea pot s fie prezente n repaus i aceste simptome sunt crescute de orice activitate fizic. Hemodinamica Creterea PAD i PAP n repaus, scderea debitului cardiac i scderea saturaiei O2 venose, identific pacienii cu HTP idiopatic cu prognostic rezervat. Pacienii cu un test al vasoreactivitii pozitiv au un prognostic mai bun dect pacienii nonresponders. 79,83,92 La analiza univariat, parametrii hemodinamici asociai cu prognosticul cel mai rezervat la pacienii cu HTP idiopatic tratai cu epoprostenol au fost: PAD > 12 mmHg, i presiunea pulmonar arterial medie < 65 mmHg87, chiar dac acest marker final nu a fost confirmat i de alte studii77. Dup 3 luni de epoprostenol, o scdere a RVP < 30 % fa de nivelul de referin este asociat cu un prognostic rezervat.87 Teste sangvine Hiperuricemia apare cu o frecven crescut la pacienii cu HTP i se coreleaz cu PAD i cu o cretere a mortalitii n HTP idiopatic 93. Brain natriuretic peptide (BNP) este crescut n suprasolicitarea de presiune a ventriculului drept i se coreleaz cu severitatea disfunciei ventriculare drepte i mortalitatea n HTP 94. i ali mediatori neurohormonali se coreleaz cu supravieuirea ; de exemplu norepinefrina 95 i ET196. Mai recent nivelul troponinei97 att la nceputul tratamentului, ct i dup atingerea terapiei optime se coreleaz cu supravieuirea. Tabel 8 Nivele de eviden a eficacitii Dovezi de nivel A Dovezi de nivel B Dovezi de nivel C Date provenite din mai multe studii clinice randomizate sau metaanalize Date provenite dintr-un singur studiu randomizat sau mai multe studii mari, nerandomizate Consensul de opinie al experiolor i/sau studii mici, studii retropective, registre Tabel 9 Clase de recomandare Clasa I Clasa II

Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim asupra beneficiului i eficienei unei proceduri diagnostice sau tratament Condiii pentru care dovezile sunt contradictorii sau exist o divergen de opinie privind Clasa IIa Clasa IIb Clasa III* utilitatea/eficacitatea tratamentului Dovezile/opiniile pledeaz pentru beneficiu/eficien Beneficiul/eficiena sunt mai puin concludente Condiii pentru care exist dovezi i/sau acordul unanim c tratamentul nu este util/eficient, iar n unele cazuri poate fi chiar duntor * Utilizarea Clasei III este descurajat de ESC Tabelul 10 Gradul de recomandare i nivelul de eviden pentru eficacitate n hipertensiunea arterial pulmonar idiopatic Tratament Grad de recomandare I IIa IIb Nivel de eviden Msuri generale X C Anticoagulante orale a X C Diuretice X C Digoxin X C Oxigen b X C Blocante canale de calciu c X C Epoprostenol X A Treprostinil X B Iloprost (inhalator) X B Iloprost (intravenous) X C Beraprost X B Bosentan X d A Sitaxsentan e B Ambrisentan e C Sildenafil X d A Terapie mixta X C Septostomie atrial cu balon X C Transplant plmn X C a IIa pentru HTPI, IIb pentru alte condiii HTP b dac saturaia cu O2 arterial < 90% c numai la pacieni cu test pozitiv la testul vasoreactivitii, I pentru HTPI, IIb pentru alte condiii HTP d IIa n clasa NYHA IV e aceste droguri sunt disponibile numai n trialuri, i ca urmare nu este disponibil nici un grad de recomandare. Tabelul 11 Modaliti de tratament n funcie de aprobarea n fiecare ar Tratament ar Etiologie Clasa NYHA/OMS Anticoagulante orale Digoxin Oxigen

Blocante ale canalelor de calciu Epoprostenol Europa A USA , Canada HTPI HTPI i HTP din colagenoze III-IV III-IV Treprostinil USA HTP II-III-IV Iloprost (inhalator) Uniunea European Australia HTPI HTPI, HTP din colagenoze i HTP cronic tromboembolic III III-IV Iloprost (intravenous) Noua Zeeland HTP III-IV Beraprost Japonia, Coreea HTPI II-III-IV Bosentan Uniunea European USA, Canada HTP B HTP III III-IV Sitaxsentan Ambrisentan Sildenafil Septostomie atrial cu balon Transplant de plmn A epoprostenolul nu este aprobat de Agenia European a Medicamentului (EMA), dar este aprobat n diferite ri europene B eficiena a fost demonstrat n HTPI i HTP din colagenoze dar fr boal pulmonar semnificativ interstiial

TratamentulTratamentul HTP a fost tradiional caracterizat de opiuni puine i dificile98. Recent, observm schimbri dramatice de la progresul lent al ultimelor decenii la numrul remarcabil de trialuri randomizate desfurate n ultima decad. De asemenea, am motenit diferite terapii medicamentoase care sunt general acceptate ca fiind eficiente (anticoagulante orale, oxigen, BCC) dei nu sunt demonstrate de trialuri i nu sunt formal aprobate de ageniile reglatoare ca indicaii pentru terapia HTP. Obiectivul acestei seciuni este s revizuiasc fiecare form de terapie n acord cu clasificarea Nivelului de Eviden recomandat de Comitetul pentru Ghiduri Clinice al Societii Europene de Cardiologie 16. De asemenea, vom descrie i Gradul de Recomandare 16 al

fiecrei forme terapeutice, inclusiv acelea care nu au fost testate n trialuri, ca anticoagulantele orale, oxigenul, BCC, septostomia atrial cu balon, i/sau transplantul pulmonar. De asemenea vom descrie informaii specifice referitoare la fiecare ar. n final este propus un algoritm de tratament 85 bazat pe dovezi care poate fi folosit ca un ghid al fiecrei forme de terapie. Introducere pentru nivelul de eviden i gradul recomandrii Sistemul de gradare pentru Nivelul de Eviden se bazeaz pe un numr de trialuri randomizate favorabile pentru un plan terapeutic specific 16 (Tabelul 8) i a fost adaptat pentru cerinele specifice unei boli rare. Singura diferen a fost c nu am inclus n categoria B studiile nerandomizate, deoarece toate aceste studii n HTP sunt mai degrab mici i ca urmare au fost incluse n categoria C. n categoria B am inclus trialuri multiple randomizate cu rezultate heterogene deoarece aceast situaie se poate ntmpla (i s-a ntmplat) iar aceast definiie este mai cuprinztoare, chiar dac rezultatul final este c un singur trial randomizat a avut rezultat pozitiv. Acest analiz a luat n considerare studiile i trialurile randomizate privind HTP ce au fost publicate n jurnale de circulaie internaional i prezentate la ntruniri majore recente. Sistemul de gradare pentru Nivelul de eviden bazat pe numrul de trialuri randomizate prezint unele limitari care trebuie s fie cunoscute i posibil corectate 99. De fapt, nivelul de eviden se poate schimba n timp ce apar studii adiionale. De asemenea, sistemul de gradare nu se adreseaz mrimii studiului, de vreme ce un studiu mic are aceeai greutate cu un studiu mare. De asemenea, Nivelul de Eviden pentru eficacitate nu trebuie confundat cu Nivelul de Eficacitate Clinic, care depinde de efectul farmacodinamic net al substanelor i de posibilele efecte adverse. De exemplu, o strategie de tratament cu rezultate mai bune dar cu un singur trial randomizat este desemnat cu B sau C spre deosebire de un tratament cu rezultate mai slabe i efecte adverse majore dar care a fost evaluate n mai multe trialuri deci va fi desemnat cu A. Aadar Gradul de Recomandare (Tabelul 9) a fost bazat pe Nivelul de Eficien Clinic care este ateptat de la procedura terapeutic. Nici un grad de recomandare nu este alocat pentru medicamente care sunt disponibile numai pentru pacienii ncadrai ntr-un trial clinic. Statusul de aprobare specific fiecrei ri i eticheta fiecrui compus este evideniat n tabelul 11.

Msuri generaleMsurile generale includ strategii terapeutice ce

limiteaz impactul negativ al unor circumstane externe asupra pacienilor cu HTP. Ca i pentru alte condiii clinice, aceste recomandri nu au fost testate tiinific, indicarea acestora bazndu-se pe opinia experilor.

Gradul recomandrii = IIa; Nivelul de Eviden = C. Activitatea fizic Nu este clar dac activitateafizic poate avea un impact negativ asupra evoluiei HTP. Totui simptomele potenial periculoase ca dispneea sever, sincopa sau durerea toracic, trebuie s fi evitate. Activitatea fizic trebuie meninut la un nivel asimptomatic pentru a menine condiionarea adecvat a musculaturii scheletice. Activitatea fizic dup mese i la temperaturi extreme trebuie evitat. Ajustarea adecvat a activitii fizice zilnice poate s mbunteasc calitatea vieii i s reduc frecvena simptomelor. Cltoriile i altitudinea. Hipoxia poate s agraveze vasoconsticia pulmonar i este recomandat s se evite expunerea la hipoxia hipobaric care apare la altitudini ntre 1500 si 2000m. Aeronavele comerciale sunt presurizate la o altitudine echivalent ntre 1600 2500m i terapia cu oxigen suplimentar la pacienii cu HTP este recomandat. nainte de planificarea cltoriei trebuie cutate informaii referitoare la locaia clinicilor cu experien n HTP. Prevenirea infeciilor. Pacienii cu HTP sunt susceptibili la dezvoltarea pneumoniei care este cauza de deces n 7 % din cazuri. Infeciile pulmonare sunt prost tolerate i trebuie recunoscute i tratate prompt. Se recomand vaccinarea mpotriva virusului gripal i pneumoniei cu pneumococ. Orice febr persistent la pacienii tratai cu epoprostenol n perfuzie continu cu cateter intevenos trebuie s ridice suspiciunea unei infecii la nivelul cateterului.

Sarcina, terapia anticoncepional i terapia cu estrogeni postmenopauz100 - Sarcina i naterea lapacientele cu HTP se nsoete de un risc crescut de deteriorare i deces101,102. Chiar dac sarcini cu final fericit au fost semnalate la pacientele cu HTP idiopatic 103 se recomand folosirea unei metode anticoncepionale adecvate la pacientele fertile cu HTP. Exist un consens ntre ghidurile Colegiul American de Cardiologie i Societii Europene de Cardiologie care recomand ca sarcina s fie evitat sau ntrerupt la pacientele cu afeciuni congenitale cianogene cardiace, cu HTP sau sindrom Eisenmenger. Consensul experilor ESC privind managementul bolilor cardiovasculare n timpul sarcinii recunoate c boala vascular sever pulmonar are o mortalitatea de 30-50%.104 Totui, nu exist un acord ntre

specialiti privind modalitatea optim a terapiei anticoncepionale. Terapia contraceptiv hormonal este marcat de o cretere ngrijortoare a activitii procoagulante. Totui sunt disponibile tratamente hormonale cu un nivel sczut de estrogeni i tratamentul concomitent cu anticoagulante orale poate s limiteze riscul asociat acestor ageni. De asemenea studii recente cu un numr mare de pacieni au euat n a evidenia o legtur ntre tratamentul contraceptiv i dezvoltarea ulterioar a HTP.105 Unii experi recomand folosirea preparatelor fr estrogeni sau sterilizarea chirurgical sau mijloacele de barier. Nu este clar dac terapia cu estrogeni postmenopauz este recomandat sau nu. Probabil c este recomandat n cazul simptomelor de menopauz intolerabile i n conjuncie cu anticoagularea. Nivelul hemoglobinei - Pacienii cu HTP sunt foarte sensibili la scderea nivelului hemoglobinei. Orice grad de anemie uoar trebuie s fie prompt tratat. Pe de alt parte, pacienii cu hipoxie cronic cum ar fi cei cu unturi dreapta-stnga, tind s dezvolte eritrocitoz nsoit de creterea nivelului hematocritului. n aceste circumstane, flebotomiile sunt indicate (vezi seciunea privind Sindromul Eisenmenger) dac hematocritul este peste 65% n cazul pacienilor simptomatici (dureri de cap, confuzie), pentru a reduce efectele adverse ale hipervscozitii.106 Medicaii concomitente Este necesar a se evita medicamentele care interfer cu medicaia anticoagulant sau care cresc riscul sngerrilor gastro-intestinale. Chiar dac antiinflamatoarele nonsteroidiene nu sunt asociate cu HTP105, folosirea acestora poate s scad filtrarea glomerular la pacienii cu debit cardiac sczut i azotemie prerenal. Medicaia anorexigen care a fost asociat cu HTP nu mai este disponibil pe pia. Efectele secundare ale unor generaii noi de anorexigene dependente de serotonin nu sunt cunoscute, dar nu exist rapoarte ale unei afectri vasculare pumonare pn n prezent. Eficacitatea tratamentului cu IEC sau beta blocante pentru insuficiena cardiac cronic biventricular nu a fost confirmat i la pacienii cu HTP 107. De asemenea, folosirea empiric a acestor tratamente chiar cu doze mici poate s provoace efecte adverse severe ca hipotensiune sau insuficiena cardiac dreapt, folosirea lor fiind descurajat. Asistena psihologic - Pacienii cu HTP au o speran de via medie de 40 de ani i limitarea capacitii de efort poate s influeneze considerabil stilul lor de via. n plus, informaii privind severitatea bolii pot fi obinute din multiple surse non-profesionale. Astfel de surse pot s nu fie recente sau pot fi confuze sau insuficient de

explicite. Din acest motiv muli pacieni cu HTP sunt afectai de grade variate de anxietate i/sau depresie care pot avea un efect profund asupra calitii vieii. Rolul expertului n domeniul HTP este important n suportul pacientului cu informaii adecvate, inclusiv n comunicarea vetilor proaste108 i consultarea cu psihologul sau psihiatrul. De asemenea, grupurile de suport pentru pacieni i familiile lor coordonate de psihologi sau psihiatri sunt folositoare pentru a crete nelegerea i acceptarea unor astfel de condiii.109 Chirurgia de elecie - Chiar dac studiile referitoare la chirurgia planificat nu exist, este de ateptat ca riscul chirurgical s fie ridicat la aceast categorie de pacieni. n plus, riscul ar trebui s creasc n funcie de clasa funcional NYHA i n cazul chirurgiei toracice i abdominale. Nu este clar ce tip de anestezie s fie recomandat, dar probabil c anestezia epidural este mai bine tolerat dect anestezia general. Anestezia general ar trebui efectuat de anesteziti cu experien, cu suportul unui expert n HTP care s decid tratamentul cel mai eficient n cazul apariiei de complicaii. Pacienii n tratament cu epoprostenol i.v. sau treprostinil subcutanat ar trebui s aib mai puine probleme dect pacienii cu tratament oral sau inhalator. Acetia ar putea suferi din cauza dificultilor n administrarea tratamentului cum ar fi anestezia general sau ventilaia asistat. n cazul n care se ntrevede o perioad lung de retragere a tratamentului (mai mult de 12-24 de ore), se recomand s se administreze temporar tratament intravenos, ulterior revenindu-se la tratamentul oral. Tratamentul anticoagulant ar trebui ntrerupt pentru o perioad scurt de timp i profilaxia tromboflebitei venoase profunde se va efectua obligatoriu.

Tratament farmacologicTratamentul anticoagulant oralRaiunea utilizrii tratamentului anticoagulant oral pentru tratamentul pacienilor cu HTP are la baz prezena factorilor de risc tradiionali pentru trombembolismul venos ca: insuficiena cardiac i stilul de viat sedentar precum i evidenierea predispoziiei pentru trombofilie 41,42 i a modificrilor trombotice n microcirculaia pulmonar 5,6 i n arterele elastice pulmonare.110 Demonstrarea efectului favorabil al terapiei anticoagulante orale n cazul HTP idiopatic i HTP asociat cu medicaia anorexigen are la baz analiza retrospectiv a studiilor unicentru79,111,112. Designul acestor studii nu a fost randomizat i doar HTPI i HTP asociat substanelor anorexigene au fost incluse n aceste studii. INR-ul int n cazul HTPI a variat ntre 1,5 2,5 n centrele din America de Nord i ntre 2,0 3,0 n

centrele din Europa. Dovezile care susin anticoagularea la pacienii cu HTPI pot fi extrapolate i la ali pacieni cu HTP avnd n vedere raportul risc/beneficiu. De exemplu, se consider c riscul de hemoragie gastro-intestinal este mai mare la pacienii cu HTP asociat cu boli ale esutului conjunctiv. Pacienii cu HTP asociat cu boli cardiace congenitale cu unt intracardiac au un risc crescut de hemoptizie precum i de embolii paroxistice pulmonare i tromboze de vene cerebrale 27. Pacienii cu hipertensiune porto-pulmonar au un risc crescut de hemoragii gastro-intestinale datorit prezenei varicelor i a trombocitopeniei. Pacienii cu HTP care primesc terapie cronic cu epoprostenol i.v. vor fi anticoagulai n absena contraindicaiilor, datorit riscului adiional de tromboz asociat cu prezena cateterului. n trialurile randomizate recente, anticoagulantele orale au fost administrate n 51-86% din cazuri. Interesant, cea mai mare prevalen a utilizrii terapiei anticoagulante a fost prezent n trialurile cu pacieni cu HPTI aflai n clasele III-IV NYHA, n timp ce cea mai mic prevalen a fost observat n trialurile care au inclus pacieni cu sclerodermie.113 Trebuie subliniat faptul c nu exist diferene n ceea ce privete eficacitatea terapiei anticoagulante orale raportat la clasa funcional sau la alte grade ale severitii.

Grad de recomandare = IIa ; Nivel de eviden = C pentru HTPI. Grad de recomandare = IIb; Nivel de eviden = C pentru alte HTP

DiureticePacienii cu insuficien cardiac dreapt decompensat fac retenie de fluide, care crete presiunea venoas central, produce congestia organelor abdominale, edeme periferice i, n cazuri avansate, ascita. Tratamentul adecvat diuretic n cazul insuficienei cardiace drepte aduce beneficii evidente simptomatice i clinice la pacienii cu HTP, chiar dac nc lipsesc trialurile clinice randomizate n acest sens. n cele mai recente trialuri clinice randomizate privind tratamentele int, 49-70% din pacieni au fost tratai cu diuretice. Totui, lipsa trialurilor cu clase specifice de diuretice la pacienii cu HTP, precum i variabilitatea individual a rspunsului, las alegerea tipului i dozei adecvate de diuretic la alegerea clinicianului, n funcie de experiena acestuia. Elecroliii serici precum i funcia renal trebuie monitorizate n cazul terapiei diuretice la aceti pacieni.

Grad de recomandare = I ; Nivel de eviden = C

Oxigen

Cei mai muli pacieni cu HTP (cu excepia celor care au boli cardiace congenitale) prezint doar nivele reduse de hipoxemie n repaus. Mecanismul fiziopatologic n acest caz are la baz un nivel sczut al saturaiei O 2 mixt venoas, datorit debitului mic cardiac, i doar alterri minime ale raportului ventilaie/perfuzie. La pacienii cu hipoxemie marcat, aceasta poate fi datorat deschiderii secundare a unei foramen ovale patent. La pacienii cu HTP asociat cu boli cardiace congenitale, hipoxemia este legat de inversarea untului stngadreapta, i este refractar la administrarea de oxigen. Nu exist date consistente referitoare la efectul pe termen lung al terapiei cu oxigen la pacienii cu HTP. Dei a fost observat o ameliorare a nivelelor presionale pulmonare prin suplimentarea cu O 2 n cantiti reduse la pacienii cu HTP, acest lucru nu a fost confirmat prin studii controlate. Totui, este general acceptat faptul c saturaia O2 trebuie meninut n permanen la valori mai mari de 90%. Controverse i mai mari sunt legate de utilizarea O 2 n cazul HTP asociat cu unt cardiac. De fapt, ntr-un studiu controlat la pacienii cu sindrom Eisenmenger, s-a demonstrat c terapia nocturn cu O 2 nu are nici un efect pe parametrii hematologici, calitatea vieii sau supravieuire 114. n orice caz, efectul terapiei continue cu O 2 n aceste cazuri nu este cunoscut.

Grad de recomandare = IIa ; Nivel de eviden = C

Digitala i dobutaminaDeoarece scderea contractilitii miocardice pare s fie unul din evenimentele primare n progresia insuficienei cardiace drepte, au fost luai n calcul agenii inotropi pentru tratamentul acestei condiii. Administrarea pe perioade scurte de digoxina i.v. n HTPI produce o cretere modest a debitului cardiac, nsoit de scderea semnificativ a nivelului de catecolamine serice 115; totui nu exist dovezi ale beneficiului utilizrii pe termen lung. Utilizarea digoxinei la pacienii cu HTP se bazeaz n primul rnd pe judecata clinicianului i mai puin pe dovezi tiinifice ale eficacitii. Digitala poate fi utilizat n rarele cazuri de HTP cu fibrilaie atrial sau flutter atrial, pentru a controla frecvena ventricular. Digoxina a fost utilizat la 18-53% din pacienii HTP nrolai n trialuri clinice randomizate recente. Pacienii cu HTP n stadii terminale sunt tratai cu dobutamin i.v. n cele mai multe centre specializate116. Cel mai adesea acest tratament are ca rezultat o ameliorare clinic care persist pentru o perioada variabil de timp, la fel ca n cazul insuficienei cardiace.

Grad de recomandare = IIb ; Nivel de eviden = C

Blocante ale canalelor de calciuDemonstrarea hipertrofiei tunicii medii a arterelor pulmonare mici precum i reducerea RVP prin folosirea vasodilatatoarelor l-a facut pe Paul Wood, n urm cu muli ani34, s elaboreze ipoteza vasoconstriciei ca baz a nelegerii patogenezei i fiziopatologiei HTPI. Acum este clar c la o minoritate din pacienii cu HTPI se poate obine o reducere clinic semnificativ a presiunii arteriale pulmonare prin utilizarea terapiei vasodilatatoare precum BCC. Efectele favorabile clinice i prognostice la pacieni vasoreactivi tratai cu BCC (vezi capitolul Diagnostic i evaluare pentru definirea rspunsului pozitiv vasoreactiv acut) pentru HTPI, au fost puse n eviden prin studii unicentrice, non-randomizate i necontrolate81,79,92,117. n aceste studii, grupul control consta din pacieni nonvasoreactivi care au prognostic mai prost per se n comparaie cu pacienii vasoreactivi 92. Totui, nu exist evidene clare pentru aceast ipotez i nu ar fi etic s nu fie administrat o terapie cu doze crescute de BCC la un pacient la care s-a obinut reducerea consistent a presiunii n artera pulmonar prin testare farmacologic, i s se opteze pentru terapia placebo la acesti subieci. 98 BCC utilizai n diverse studii au fost nifedipina i ditiazem-ul, alegerea fiind dictat de frecvena cardiac de repaus (pacient cu bradicardie relativ nifedipina, tahicardie relativ diltiazem). Dozele de BCC dovedite a fi eficiente n HTPI sunt relativ mari (ex. 120-240 mg/zi pentru nifedipina i 240-720mg /zi pentru diltiazem)79. Este indicat ca n cazul pacienilor vasoreactivi s se nceap cu doze reduse ex. 30mg nifedipina SR de 2 ori/zi sau 60mg de diltiazem de 3 ori/zi, i s se creasc dozele progresiv n sptmnile urmtoare pn la nivelele maximale tolerate. Factorii limitani pentru creterea dozelor sunt reprezentai de hipotensiunea sistemic i de edemele membrelor inferioare. n unele cazuri, asocirea digoxinei i/sau diureticelor poate reduce din efectele adverse ale BCC 119. Nu exist rapoarte privind eficacitatea, tolerabilitatea i dozele eficace ale noii generaii de BCC precum amlodipina, felodipina. Dup cum a fost menionat anterior (Diagnostic i evaluare) n general aproximativ 10-15% din HTPI ndeplinesc criteriile pentru rspuns acut pozitiv vasoreactiv i doar jumtate din acetia vor fi avea beneficiu clinic i hemodinamic prin terapia de durat cu BCC. Este acceptat faptul c doar n aceste cazuri se poate folosi monoterapia cu BCC. Utilitatea testrii vasoreactivitii acute i tratamentul de lung durat cu BCC la pacienii cu HTP

asociat cu boli ale esutului conjunctiv sau boli cardiace congenitale este mai puin clar n comparaie cu HTPI 81,86. Totui, experii sugereaz ca i n aceste cazuri s se fac testare pentru vasoreactivitatea acut i s se trateze cu atenie pacienii vasoreactivi cu BCC orale, monitoriznd att eficacitatea, ct i sigurana tratamentului n cazul acestei terapii. Rezultate favorabile prin administrarea de lung durat a unor doze crescute de BCC au fost demonstrate i la copiii cu HTPI.118

Grad de recomandare = I, Nivel de eviden = C pentru HTPI. Grad de recomandare = IIb, Nivel de eviden = C pentru alte condtii HTP

Prostacicline sintetice i analogi de prostaciclineProstaciclinele sunt produse n principal de celulele endoteliale i produc vasodilataia potent a tuturor paturilor vasculare studiate. Acest compus este cel mai potent inhibitor endogen al agregrii plachetare i are i un efect citoprotectiv i antiproliferativ120. O dereglare a cii metabolice de sintez a prostaciclinei a fost menionat la pacienii cu HTP susinut prin existena unor nivele sczute ale expresiei prostaciclin sintetazei n arterele pulmonare i a metaboliilor urinari ai prostaciclinei.13 Dei nu este clar dac aceast anomalie a cii metabolice a prostacilinei are un rol cauzal sau este doar o consecin a HTP, ea reprezint totui un argument convigtor pentru utilizarea terapeutic a prostaciclinei la pacienii cu HTP. Iniial, utilizarea clinic a prostaciclinei (ex. epoprostenol), a avut la baz efectele sale vasodilatatoare pe circulaia pulmonar, demonstrate n trialuri de scurt durat, iar acest efect acut se utilizeaz curent pentru testarea vasoreactivitii circulaiei pulmonare. Pe de alt parte, chiar i pacienii care nu manifest vasodilataie acut la epoprostenol beneficiaz att clinic ct i hemodinamic de pe urma tratamentului cronic121. De fapt, tratamentul de lung durat cu epoprostenol i.v. reduce RVP la valori inferioare celor obinute la testele de vasoreactivitate acut.84 Ipotezele care explic aceste rezultate se bazeaz pe efectul inhibitor al prostaciclinelor pe creterea i remodelarea vascular, care faciliteaz restaurarea parial a funciilor alterate a microcirculaiei pulmonare. Totui, mecanismul de aciune exact al prostaciclinelor n HTP este parial elucidat i pare cel mai probabil a fi multifactorial. Poate include relaxarea musculaturii netede vasculare, inhibarea agregrii plachetare, reglarea anomaliilor de agregare, dispersia plachetelor agregate, ameliorarea injuriilor celulelor endoteliale, inhibarea migrrii i proliferrii celulelor vasculare, ameliorarea clearance-ului

pulmonar ET-1, efect inotropic direct, creterea utilizrii periferice a O2 la nivelul musculaturii scheletice. 13 Utilizarea clinic a prostaciclinei la pacienii cu HTP a fost extins prin sinteza de analogi stabili care posed proprieti farmacokinetice diferite, dar care au efecte farmacodinamice similare din punct de vedere calitativ. Iniial a fost utilizat epoprostenolul care este o sare de sintez a prostaciclinei. Epoprostenol Epoprostenol-ul este disponibil ca un preparat stabil sub form de pulbere, congelat, care trebuie dizolvat ntr-o soluie tampon alcalin (glicina) care permite infuzarea i.v. a preparatului. Epoprostenol-ul are un timp de njumtire n circulaie de 3-5 minute, fiind rapid convertit n produi de degradare stabili sau metabolii, este stabil la temperatura camerei doar aproximativ 8 ore; astfel se explic de ce trebuie administrat n perfuzie i.v. continu printr-o pomp de infuzie folosind un cateter tunelizat permanent (Hickman). Epoprostenol-ul se menine rece folosind cuburi reci, care permit ca infuzia s fie schimbat zilnic. Folosirea cateterelor subcutanate cu rezervoare i ace transcutanate (pentru tratamente intermitente) nu este ncurajat. Eficacitatea administrrii continue a epoprostenolului (prostaciclina sintetic) a fost testat n 3 studii nonoarbe, controlate clinic, la pacieni cu HTPI121,122 i la pacieni cu HTP asociat cu sclerodermie 113, ale cror rezultate sunt sumarizate n Tabelul 12. Epoprostenol-ul amelioreaz simptomele, capacitatea de efort i hemodinamica n ambele condiii clinice, i este singurul tratament care a artat c amelioreaz supravieuirea la pacienii cu HTPI n studii controlate randomizate. Recent, 2 marii studii pe pacieni cu HTPI tratai cu epoprostenol au fost raportate 77,87. Analizele au artat c supraviuirea a fost de 65 % la 3 ani i c aceasta a fost corelat cu severitatea la nceputul studiului i cu rspunsul dup 3 luni de tratament. Autorii sugereaz c transplantul pulmonar poate s fie luat n discuie ntr-un subgrup de pacieni care au rmas n clasa funcional III sau IV sau la aceia care nu au reuit s obin o mbuntire semnificativ n capacitatea de efort i n hemodinamic dup trei luni de terapie cu epoprostenol. Terapia pe termen lung cu epoprostenol este iniiat la o doz de 2-4 ng/kg/min i crescut pn la un nivel limitat de efectele adverse (hiperemie, cefalee, diaree sau dureri ale membrelor). Doza int pentru primele 2-4 sptmni este de 10-15 ng/ kg/min i apoi este necesar o cretere periodic a dozelor pentru a optimiza eficiena i pentru a menine rezultatele, datorit posibilei tolerane la administrarea medicamentului. Doza optim variaz de la

individ la individ aflndu-se ntre 20-40 ng/ kg/ min dar strategia curent de cretere a dozei variaz ntre diferite centre. n dou serii largi recente de pacieni tratai cu epoprostenol77,87 doza medie a fost ntre 217, respectiv 278 ng/kg/min . Efectele adverse n timpul tratamentului cronic cu epoprostenol sunt frecvente i includ hiperemie facial, dureri mandibulare, diaree, cefalee, dureri de spate, dureri ale picioarelor, crampe abdominale, grea, i rareori hipotensiune. Incidena efectelor adverse poate s fie legat de ct de agresiv se realizeaz titrarea medicamentului. Doza de medicament poate s fie sczut dac intensitatea efectelor adverse este moderat sau sever. Reapariia efectelor adverse poate s fie experimentat dup reluarea creterii dozelor, dar de obicei intensitatea acestora este uoar. n unele cazuri a fost descris i ascita secundar creterii permeabilitii membranei peritoneale datorit tratamentului cu epoprostenol. Efectele adverse secundare sistemului de eliberare a medicamentului sunt mult mai serioase i sunt n principiu reprezentate de malfuncia pompei, infecii cutanate locale, obstrucia cateterului i sepsis. n dou studii mari au fost raportate o inciden a sepsisului77,87 de 0,14 i 0,19 episoade pe pacient i pe an i de 8 decese ( 2.8 %) din 340 de pacieni care au fost secundare infeciilor cateterului. Infeciile localizate pot s apar i ca mici infecii la nivelul cateterului, infecii n tunel i celulit. Foarte rar pot s apar pneumotorax i hemotorax secundar inseriei cateterului venos. ntreruperea brusc a infuziei cu epoprostenol trebuie a fi evitat, deoarece la unii pacieni acest lucru poate s fie urmat de un efect de rebound cu deteriorare simptomatic i chiar deces. Managementul pacienilor aflai n tratament cronic cu epropostenol necesit o infrastructur considerabil care include asistente i medici cu experien. Chiar dac trialurile clinice randomizate cu epoprostenol s-au fcut doar pentru HTPI si HTP asociat cu slerodermie, rezultate favorabile au fost obinute i n studii necontrolate pe alte subseturi ca HTPI la copii 118, lupus sistemic eritematos123 i alte boli ale esutului conjunctiv124, HTP asociat cu boli cardiace congenitale cu unt stngadreapta corectat sau nu124,125, HTP porto-pulmonar124,126, n HTP asociat cu boala Gaucher127, i infecia HIV128. Nu exist consens ntre experi n legatur cu eficacitatea tratamentului cu epoprostenol la pacienii cu HTP cronic tromboembolic inoperabil, chiar dac s-au semnalat rezultate pozitive.129 Epoprostenolul n Europa nu a fost nregistrat printr-o procedur centralizat a Uniunii Europene, dar este aprobat n diferite ri europene pentru HTPI n clasele

NYHA III i IV. Epoprostenolul este aprobat de FDA n USA i Canada pentru HTPI i HTP asociat cu boli ale esutului conjuctiv pentru clasele III i IV NYHA.

Grad de recomandare I; nivel de eviden A pentru HTPI i HTP asociat cu boli ale esutului conjuctiv Grad de recomandare IIa; nivel de eviden C pentru alte condiii asociate cu HTP.Tabelul 12 Trialuri clinice randomizate cu epoprostenol n terapie intravenoas continu la pacienii cu HTP Studiu HTPI HTPI HTP asociat cu sclerodermie Numr de pacienti 23 81 111 Durata (luni) 2 3 3 Clasa funcional NYHA (%) II 9 5 III 65 75 78 IV 26 25 17 Etiologie (%)a HTPI 100 100 Boli de esut conjuctiv 100 Boli cardiace congenitale HIV Efectul tratamentului Test de mers 6 minute (m) +45 +47 +94 Hemodinamica mbuntit mbuntit mbuntit Evenimente clinice Reduse Reduse (crete supravieuirea) Nici o schimbare aSuma procentelor poate s nu ntruneasc 100%, prin rotunjire la cea mai apropiata unitate ; 0,5 a fost rotunjit la unitatea superioar. Patru trialuri randomizate au fost efectuate pentru analogi de prostacicline ( Tabelul 13). Treprostinil- este o benziden triciclic, analog al epoprotenolului, cu stabilitate chimic, ce poate fi admininstrat la temperaura mediului ntr-o soluie fiziologic. Aceste caracteristici permit administrarea compusului att iv ct i subcutanat. Administrarea subcutanat a treprostinilului se realizeaz prin pompe de microinfuzie i mici catetere subcutanate, similare cu cele utilizate pentru administrarea insulinei la diabetici. n acest caz problemele legate de o linie venoas central permanent, ca infeciile, sunt evitate i managementul sistemului este mai simplu. Efectele administrrii continue subcutanate de treprostinil n HTP au fost studiate n cel mai mare trial controlat randomizat pentru aceast condiie i a artat ameliorarea capacitii de efort, a hemodinamicii i a evenimentelor clinice130. Cea mai important ameliorare a capacitii de efort a fost semnalat la pacienii care erau cei mai afectai la nceputul tratamentului i la subiecii

care au putut tolera doze mai mari (doze mai mari de 13,8 ng/kg/min). Un studiu pilot controlat iniial, realizat pe 26 de pacieni cu HTP, a artat ameliorarea capacitii de efort la testul de mers de 6 minute i scderea RVP. 131 Durerea la locul de infuzie a fost cel mai frecvent efect advers al treprostinil, ducnd la ntreruperea tratamentului n 8% din cazuri i limitarea creterii dozei la un alt procent de pacieni. Mortaliatatea total a fost de 3% i nu exist diferene notabile ntre grupurile tratate. Studii preliminare au artat posibilitatea trecerii epoprostenol iv pe treprostinil subcutanat. 132 n 2002 FDA a aprobat utilizarea treprostinilului n HTP clasele NYHA II, III i IV

Grad de recomandare IIa; nivel de evidenta B pentru HTP Sodium beraprost este primul medicament stabili activ oral dintre analogii de prostacicline; se absorbe rapid pe stomacul gol, concentraia maxim se atinge la 30 de minute i timpul de njumtire este de 35-40 de minute dupa o singur administrare oral. Analogul activ oral de prostaciclin beraprost a fost evaluat la pacienii cu HTP n 2 trialuri randomizate n Europa i USA74 (Tabel 2). n primul studiu medicamentul a fost administrat oral de 4 ori pe zi in doza maxim tolerat (doza medie de 80 g de patru ori pe zi) i o cretere a capacitii de efort a fost evideniat numai la pacienii cu HTPI dup 3 luni de tratament. n al doilea trial randomizat care a durat 12 luni, mbuntirea toleranei la efort a fost evideniat la 3 i 6 luni dar nu i ulterior. Nu sa demonstrat o ameliorare hemodinamic iar evenimentele clinice s-au redus numai la evaluarea de la 6 luni. Beraprostul a fost aprobat n Japonia i Coreea de sud dar promovarea sa pare a se fi oprit n USA i Europa.

Grad de recomadare IIb; Nivel de eviden B pentru HTPI Iloprost inhalator- Iloprostul este un analogchimic de prostaciclin stabil, disponibil pentru administrare iv, oral i aerosoli. Terapia inhalatorie pentru HTP este un concept atractiv care are avantajul teoretic de a fi selectiv pentru circulaia pulmonar. De fapt, fiindc arterele pulmonare intraacinare sunt situate n vecinatatea unitilor alveolare, este posibil prin depozitarea alveolar a acestor substane s existe o aciune vasodilatatoare specific. Este important ca particulele aerosolizate s fie suficient de mici (diametru de 3-5 m) pentru a se depozita la nivel alveolar. Dupa o singur inhalare a iloprostului se poate observa o reducere cu 10-20% a presiunii medii n artera pulmonar, efect cu o durat de 45-60 de minute134.

Aceast durat scurt de aciune necesit o dozare frecvent (ntre 6 pn la 12 dozri zilnice) pentru a obine un efect persistent pe termen lung. Cu nebulizatoare cu jet durata fiecrei inhalaii dureaz aproape 15 minute; cu dispozitive alternative cum ar fi nebulizatorul cu ultrasunete timpul de inhalare poate s fie redus aproape la 5 minute. Iloprostul inhalator a fost evaluat ntr-un trial randomizat n care s-au administrat inhalaii cu iloprost (de 6-9 ori cte 2,5- 5 g/ inhalaie , n medie 30g pe zi) versus placebo la pacienii cu HTP i HTP cronic tromboembolic135( Tabelul 13). Studiul a evideniat o cretere n capacitatea de efort i mbuntire a simptomelor, a RVP i a evenimentelor clinice numai la pacienii cu HTPI. De asemenea, iloprostul inhalator a fost bine tolerat ; tusea a aprut frecvent n grupul cu iloprost la fel ca cefaleea i hiperemia cutanat. Un studiu nerandomizat efectuat pe 25 de pacieni cu HTPI pe o period mai lung de 1 an cu iloprost inhalator cu doze ntre 100-150g zilnic a fost de asemenea raportat136: analiza datelor a artat o cretere cu 85 de metri la testul de mers de 6 minute, o reducere cu 7 mmHg a presiunii arteriale pulmonare medii i o cretere a indexului cardiac cu 0,6 l/min/ m2. ntr-un studiu mic pe 8 pacieni cu HTP i fibroz pulmonar, administrarea de iloprost inhalator a determinat o vasodilataie pulmonar marcat cu meninerea schimbului de gaze i a tensiunii arteriale sistemice137 artnd astfel un posibil beneficiu al acestei terapii n acest grup particular de pacieni. Iloprost inhalator a fost aprobat de EMEA n Europa pentru clasa III NYHA n HTPI i n Australia i Noua Zeeland pentru HTP arterial i HTP tromboembolic non-operabil clasa III i IV NYHA.

Gradul recomandrii=IIa; Nivelul de eviden=B Iloprost intravenos administrarea intravenoascontinu de iloprost pare a fi la fel de eficient ca epoprostenolul ntr-un studiu mic cu HTP tromboembolic138,139. Iloprostul are avantajul de a fi stabil la temperatura camerei i nu trebuie s fie reconstituit i refrigerat. Administrarea continu de iloprost intravenos a fost aprobat n Noua Zeeland pentru clasa III i IV NYHA n HTP.

Gradul recomandrii=IIa; Nivelul de eviden=C pentru HTPTabel 13. Studii randomizate caz-control cu analogi de prostaciclina noi la pacienii cu HTP arterial Studiu Treprostinil130 Beraprost EU133 Beraprost SUA74 Iloprost135 Pacieni (nr.) 469 130 116 203 Cale de adm. Subcutan Oral Oral Inhalator

Durata (luni) 3 3 12 3 Clasa funcionala NYHA II 11 49 53 III 82 51 47 59 IV 7 - - 41 Etiologie (%) HTPI 58 48 74 54 Boli de tesut conjunctiv 19 7 10 17 Boli cardiace congenitale 24 21 16 Trombembolism pulmonar cronic - - - 28 HIV - 7 - HTP porto-portal - 16 - Efectul tratamentului Consumul maxim de O2 N/A N/A Tinde sa creasca N/A Test de mers de 6 minute (m) 16b 25 31bc 36 Hemodinamica mbunatire Nemodificat Nemodificat mbuntired Evenimente clinice Reducere Nemodificat Reduse d Reduse aSuma procentelor poate s nu ntruneasc 100%, prin rotunjire la cea mai apropiata unitate ; 0,5 a fost rotunjit la unitatea superioar. bModificarea medie cSemnificativ statistic la 3 si 6 luni dDoar mbuntirea rezistenelor vasculare n perioada pre-inhalatorie i o imbuntire mai consistent a altor parametri n perioada post-inhalatorie

Antagoniti ai receptorilor de endotelin 1 (ERA)Endotelina-1 (ET-1), peptid produs de celulele endoteliului vascular, se caracterizeaz prin proprieti vasoconstrictoare puternice i de proliferare a fibrelor musculare.14 ET-1 se leag de 2 tipuri de receptori (ET A si ETB) : receptorii ETA se gsesc n celulele musculare netede, n timp ce receptorii ETB sunt localizai att n celulele endoteliale, ct i n celulele musculare netede. Activarea receptorilor ETA i ETB n celulele musculare netede mediaz efectele vasoconstrictoare i mitogene ale ET-1. Stimularea receptorilor endoteliali ETB promoveaz clearance-ul ET-1 i activarea eliberrii de NO i prostaciclin. Activarea sistemului ET-1 a fost demonstrat att n plasm140 ct i n esutul pulmonar la pacienii cu HTP.141 Dei nu s-a stabilit cu exactitate n ce msur creterea nivelurilor plasmatice ale ET-1 reprezint o cauz sau o consecin a HTP140, studiile asupra expresiei tisulare a sistemului endotelinei susin rolul important al ET-1 n patogeneza HTP.14 Evidenele activrii sistemului endotelinei n HTP ofer o baz raional pentru testarea antagonitilor de ET-1 la pacienii cu HTP. Cea mai eficient cale de antagonizare

a sistemului ET-1 este utilizarea antagonitilor care blocheaz fie receptorii ETA, fie ambele tipuri de receptori (ETA, ETB). n prezent trei antagoniti de endotelin au fost testai n trialuri randomizate placebo-control (Tabel 14). Bosentan Bosentan este un antagonist activ al receptorilor ETA i ETB i reprezint prima molecul sintetizat din aceast clas de medicamente. 142 Bosentanul a fost evaluat la pacienii cu HTP n dou studii randomizate placebo-control, care au evideniat mbuntirea capacitii de efort, a clasei funcionale, a variabilelor hemodinamice i ecocardiografice Doppler, precum i rrirea episoadelor de agravare clinic.58,143,144 n cel mai mare studiu, BREATHE-1, pacienii au fost randomizai 1 :1 :1 pentru a primi placebo sau 62,5 mg bosentan de 2 ori pe zi, timp de 4 sptmni, regim urmat de administrarea de 125 mg, versus 250 mg bosentan de 2 ori pe zi, minim 12 sptmni. Dei ambele doze de bosentan au determinat un efect terapeutic semnificativ, corectarea regimului placebo a demonstrat o mbuntire mai pronunat la doza de 250 mg x 2/zi, fa de cea de 125 mg x 2 /zi (+ 54 m, respectiv + 35 m la testul de mers de 6 minute). Totui, nu s-a certificat o doz formal pentru eficacitatea rspunsului. Dei efecte terapeutice similare sau obinut la pacienii cu HTP idiopatic sau HTP asociat cu sclerodermie, bosentan-ul a mbuntit distana de mers la pacienii cu HTP idiopatic (+ 46 m, versus -5 m n grupul placebo), n timp ce la pacienii cu sclerodermie a prevenit deteriorarea distanei de mers (+ 3m bosentan, versus -40 m n grupul placebo). Creterea transaminazelor hepatice a aprut la 10% din subieci, efectul a fost dependent de doz i reversibil dup reducerea dozei sau ntreruperea tratamentului. Anomaliile funciei hepatice au fost mai frecvente i mai severe n grupul celor cu 250mg x 2/zi bosentan, iar scderea nivelului transaminazelor s-a observat la toate cazurile la care doza a fost redus. Conform acestor rezultate, doza int terapeutic recomandat este de 125 mg x 2/zi. Cel mai probabil mecanism pentru modificarea funciei hepatice n timpul tratamentului cu bosentan este competiia dependent de doz ntre bosentan i metaboliii si cu excreia biliar a srurilor biliare, rezultnd retenia acestora, cu efect citotoxic asupra hepatocitelor.145 Nouzeci i nou de pacieni au primit bosentan ntr-un studiu extins : pacienii i-au meninut mbuntirea distanei de mers timp de 6 luni, iar tratamentul pe termen lung, peste 1 an, s-a asociat cu mbuntirea parametrilor hemodinamici i clasa funcional NYHA. 146

Tratamentul oral cu bosentan a fost propus recent ca terapie de tranziie la pacienii cu reacii adverse severe sau netolerabile sub tratament cu prostanoizi, inclusiv n caz de sepsis la epoprostenol i.v.. 147 Un studiu deschis, nerandomizat, cu doz unic sau multipl, a fost efectuat la copii cu vrsta ntre 4 i 17 ani, avnd HTP (BREATHE-3), pentru a evalua farmacocinetica, tolerabilitatea i eficacitatea bosentan-ului administrat oral. n acest studiu preliminar s-a observat o mbuntire hemodinamic dup 12 sptmni de tratament la 18 copii nrolai, att cu bosentan n monoterapie, ct i n combinaie cu epoprostenol. 148 Datorit potenialului de cretere a enzimelor hepatice, FDA a cerut efectuarea de teste ale funciei hepatice cel puin o dat pe lun la pacienii n tratament cu bosentan. i EMEA a recomandat monitorizarea funciei hepatice lunar, iar datele obinute au fost colectate ntr-un program accesibil pe Internet (TRAX). De asemenea, trebuie controlate regulat valorile hemoglobinei i hematocritului, ntruct tratamentul cu bosentan se poate asocia cu anemie, aceasta fiind de obicei uoar. Retenia de fluide i edemele membrelor inferioare au fost, de asemenea, raportate la pacienii tratai cu bosentan. Atenie sporit trebuie acordat utilizrii contracepiei adecvate la femeile aflate la vrsta fertil, datorit potenialelor efecte teratogene ale bosentan-ului. n plus, bosentan-ul poate scdea eficacitatea tehnicilor de contracepie hormonal, astfel nct acestea nu trebuiesc utilizate ca singur metod de contracepie. Exist suspiciuni c antagonitii de endotelin pot fi capabili s cauzeze atrofie testicular i infertilitate masculin. Brbaii tineri ar trebui consiliai privind aceast posibilitate naintea utilizrii medicamentului. Bosentan-ul a fost aprobat n SUA i Canada pentru utilizare la pacieni cu HTP i insuficien cardiac clasa funcional III - IV NYHA. n Europa a fost aprobat de EMEA pentru pacienii n clasa III NYHA, cu specificarea c eficacitatea sa a fost demonstrat doar la pacienii cu HTP idiopatic i HTP din sclerodermie, fr fibroz pulmonar semnificativ.

Grad de recomandare = I ; Nivel de eviden = A pentru pacienii n clasa III NYHA cu HTP idiopatic i HTP asociat cu sclerodermie, fr fibroza pulmonar semnificativ Grad de recomandare = IIa ; Nivel de eviden = B pentru pacienii n clasa IV NYHA cu HTP idiopatic i HTP asociat cu sclerodermie, fr fibroz pulmonar semnificativ Sitaxsentan Sitaxsentan este un antagonist selectiv al

receptorilor ETA, cu administrare oral. A fost evaluat la pacienii cu HTP ntr-un studiu randomizat pe 178 pacieni n clasa funcional II-IV NYHA.75 Etiologia cuprindea HTP idiopatic i HTP asociat cu boli de esut conjunctiv sau boli cardiace congenitale. Pacienii au fost randomizati 1 :1 :1 cu placebo, sitaxsentan 100 mg sau sitaxsentan 300 mg administrat oral, o dat pe zi, timp de 12 sptmni. Studiul a demonstrat mbuntirea capacitii de efort, a hemodinamicii i evenimentelor clinice. 75 Incidena testelor funcionale hepatice anormale a fost de 0% pentru 100 mg si 9,5% pentru 300 mg sitaxsentan, reversibile n toate cazurile. Un studiu pilot adiional pe 20 pacieni a evideniat rezultate similare.149 Sitaxsentan poate determina creterea timpului de trombin (PT) i a INR, prin inhibarea enzimei CYP2C9 P450, principala enzim hepatic implicat n metabolizarea warfarinei. Aceast interaciune poate fi remediat prin reducerea dozelor de warfarin, pn la obinerea INR-ului dorit. Un al doilea studiu randomizat cu sitaxsentan, placebo-control, se afl n prezent n desfurare pentru explorarea profilului de eficacitate i a reaciilor adverse, n vederea aprobrii de ctre Ageniile de control a medicamentelor. Momentan nu este gradat recomandarea pentru sitaxsentan, deoarece este accesibil doar pacienilor nrolai n trialuri.

Grad de recomandare = nu este dat ; Nivel de eviden = BTabel 14 Studiile randomizate caz-control cu antagonitii receptorilor de endotelin-1 la pacienii cu hipertensiune pulmonar arterial. Studiul Bosentan pilot Bosentan pivot Sitaxsentan Pacieni (numr) Calea de administrare Durata (luni) Obiectiv primar Clasa funcional NYHA (%) II III IV 32 oral 3 test mers 6 min 100 213 oral

4 test mers 6 min 91 9 178 oral 3 VO2 maxim 33 66 1 Etiologie (%)a IPAH CTD CHD HIV Efectul tratamentului VO2 maxim (% din valoarea prezis) Test de mers de 6 minute (metri) Hemodinamica Evenimente clinice 85 15 N/A +76 mbuntire reduse 70 30 N/A +44 N/A reduse 53 24 24 +3%b +34 mbuntire redusec CHD : boal cardiac congenital (unturi congenitale sistemico-pulmonare); CTD: boal de esut conjunctiv; IPAH: hipertensiune pulmonar arterial idiopatic ; N/A : date nedisponibile

suma procentelor poate s nu fie 100% datorit rotunjirii la unitatea cea mai apropiat, 0,5 este rotunjit la unitatea superioar b doar pentru doza de 300 mg c doar pentru doza de 100 mg Ambrisertan Ambrisentan este antagonist selectiv al receptorilor ETA, activ, cu administrare oral. Pn acum a fost evaluat ntr-un studiu dublu-orb de comparare a dozelor, pe 64 pacieni cu HTP. Rezultatele preliminare au evideniat mbuntirea capacitii de efort i a hemodinamicii, similar cu rezultatele obinute cu ali antagoniti ai receptorilor de endotelin. 150 Dou trialuri randomizate, placebo-control, sunt n prezent n desfurare, pentru explorarea profilului de siguran i a efectelor adverse, n vederea obinerii aprobrii de la Ageniile de control a medicamentelor. Recomandarea nu este gradat, deoarece medicamentul este accesibil doar pacienilor nrolai n trialuri.a

Grad de recomandare = nu este dat ; Nivel de eviden = C

Inhibitori ai fosfodiesterazei-5Sildenafil Sildenafil este inhibitor selectiv alfosfodiesterazei (PDE)-GMPc tip 5, cu administrare oral. Efectul su farmacologic se produce prin creterea concentraiei intracelulare de GMP c.151 Creterea acestui nucleotid induce relaxare i efecte antiproliferative asupra celulelor musculare netede vasculare. 152 PDE-5 se gsete selectiv, n cantiti crescute, n circulaia pulmonar,153,154 iar expresia i activitatea genei PDE-5 sunt crescute n HTP cronic.155,156 Astfel, este posibil ca sildenafil s aib efect preponderent asupra vascularizaiei pulmonare. Un numr de studii fr lot de control au raportat efectele favorabile ale administrri sildenafil n HTP 157-159, HTP cronic tromboembolic160 i HTP asociat cu fibroza pulmonar161. Medicamentul, administrat n doze ntre 2575 mg, de trei ori pe zi, pare s mbunteasc capacitatea de efort i parametrii hemodinamici cardiopulmonari. Aceste studii au raportat cteva reacii adverse minore (ex.: cefalee, congestie nazal, tulburri vizuale). Un studiu randomizat, cu design ncruciat, a fost de curnd publicat: sildenafil 25-100 mg x 3 /zi, administrat la 22 pacieni, n clasa funcional II-III NYHA, au mbuntit capacitatea de efort, dup 6 sptmni, evaluat prin protocolul Naughton (de la 475 168 sec. timp de exerciiu la sfritul fazei placebo, la 686 224 sec. la sfritul fazei de tratament cu sildenafil), precum i a parametrilor hemodinamici.15 Rezultatele unui studiu randomizat pivot, pe 278 pacieni, n clasa II-III NYHA, au fost recent prezentate la ntrunirea Colegiului American al Medicilor Pneumologi, la sfritul lunii octombrie 2004.

Datele arat c efectul mediu la testul de mers de 6 minute, ntre placebo i corecia ulterioar prin tratament este de aproximativ 45 m pentru 20, 40 i 80 mg sildenfil, administrat de 3 ori pe zi. Toate dozele de sildenafil au redus PAPm la 12 sptmni cu 3-5 mm Hg. La momentul redactrii acestui document, tratamentul cu sildenafil nu este nc aprobat de nici una dintre Ageniile de control a medicamentelor pentru tratamentul HTP. 162 Tratamentul cu sildenafil trebuie luat n considerare la pacienii cu HTP, la care alte tratamente aprobate au euat sau nu pot fi administrate.

Grad de recomandare = I ; Nivel de eviden = A

Terapia combinatTerapia combinat este o opiune atractiv, ce se adreseaz multiplelor mecanisme fiziopatologice prezente n HTP. Terapia combinat se poate efectua prin iniirea simultan a tratamentului cu dou sau mai multe medicamente sau prin adugarea unui al doilea (sau al treilea) medicament, dac tratamentul iniial nu este considerat suficient. nc nu se cunoate care dintre aceste strategii este alegerea cea mai bun. Eficacitatea i sigurana iniierii simultane a tratamentului cu bosentan i epoprostenol a fost investigat la 33 pacieni cu HTP, n clasa funcional III-IV NYHA, randomizai n dou grupuri : epoprostenol + placebo, versus epoprostenol + bosentan (BREATHE-2). mbuntirea hemodinamicii, a capacitii de efort i clasei funcionale, a fost observat n ambele grupuri. Datele au evideniat o mbuntire mai mare a parametrilor hemodinamici n grupul epoprostenol + bosentan, totui nu semnificativ statistic.163 O cretere a reaciilor adverse s-a observat n grupul cu terapie combinat, fa de grupul cu epoprostenol n uniterapie. Alte trialuri randomizate sunt n desfurare sau planificate pentru a evalua efectele asocierii de sildenafil la pacienii care primesc deja epoprostenol. La pacienii cu HTP care se deterioreaz n ciuda tratamentului cronic cu prostanoizi, adugarea de bosentan164 sau sildenafil165 a mbuntit capacitatea de efort i parametrii hemodinamici pulmonari, ntr-un studiu fr lot de control.

Grad de recomandare = II b ; Nivel de eviden = C

Proceduri intervenionaleSeptostomie atrial cu balon (BAS)Cteva observaii clinice167 i experimentale166 au sugerat c un defect interatrial poate constitui un beneficiu n HTP sever. Prezena DSA permite un unt dreaptastnga care crete debitul sistemic i, dei scade saturaia

sistemic n oxigen, se produce o cretere a transportului de oxigen n circulaia sistemic. Mai mult, untul atrial va permite decompresia atriului drept i ventriculului drept, ameliornd semnele i simptomele insuficienei cardiace drepte. Rolul septostomiei atriale cu balon n tratamentul pacienilor cu HTP este nc incert, deoarece eficacitatea sa a fost raportat doar n studii mici sau prezentri de caz, totaliznd aproximativ 120 cazuri publicate 168,169. n majoritatea cazurilor intervenia a fost efectuat la pacienii cu boal sever, ca punte paleativ ctre transplantul pulmonar, ceea ce explic rata de mortalitate a procedurii ntre 5-15%. n plus fa de mbuntirea simptomatologiei i hemodinamicii, s-a evideniat i o cretere a supravieuirii n comparaie cu grupul de control. 76 n prezent, septostomia atrial cu balon este indicat la pacienii n clasa III-IV NYHA, cu sincope recurente i / sau insuficiena cardiac dreapt, n ciuda tuturor tratamentelor medicale disponibile. Septostomia este utilizat att ca punte paleativ ctre transplantul pulmonar, ct i ca modalitate unic de tratament, cnd ale opiuni nu sunt accesibile.169 Septostomia atrial cu balon ar trebui efectuat doar n centre cu experien, pentru reducerea riscului procedural.

Grad de recomandare = II a ; Nivel de eviden = C

Transplantul pulmonarTransplantul pulmonar sau cord-pulmon a fost evaluat doar n studii prospective, fr lot de control, avnd n vedere c trialurile randomizate placebo-control nu sunt considerate etice n absena alternativelor de tratament. 169 Supravieuirea la 3-5 ani dup transplant pulmonar sau cord-pulmon este de aproximativ 55%, respectiv 45%.170 S-au efectuat att transplant pulmonar unilateral, ct i bilateral, n HTP idiopatic, operaiile fiind combinate cu repararea defectelor cardiace n sindromul Eisenmenger. Rata de supravieuire este similar ntre transplantul uni- sau bilateral i, dac tehnica este fezabil, ambele operaii reprezint o alternativ acceptabil n majoritatea cazurilor de HTP. Totui, multe centre de transplant prefer efectuarea transplantului pulmonar bilateral, n parte datorit faptului c apar mai puine complicaii post-operatorii. La pacienii cu sindrom Eisenmenger i la cei cu insuficien cardiac n stadiu terminal, opiunea transplantului cord-pulmon trebuie atent cntrit. n unele cazuri de defecte complexe i n defectele septale ventriculare s-a demonstrat o mbuntire a supravieuirii n caz de transplant cord-pulmon.

Transplantul pulmonar sau cord-pulmon este indicat la pacienii cu HTP n clasa funcional III-IV NYHA, cu simptomatologie refractar la tratamentul medical disponibil. Imposibilitatea estimrii perioadei de ateptare i numrul mic de organe donate complic decizia privind momentul adecvat de nscriere pe lista de transplant.

Grad de recomandare = I ; Nivel de eviden = C

Algoritm de tratamentAlgoritmul de tratament bazat pe gradul de recomandare i nivelul evidenelor deriv din studiile clinice i este prezentat n Figura 3. Algoritmul este restrns la pacienii n clasa funcional III - IV NYHA, deoarece ei reprezint populaia dominant a celor inclui n studiile randomizate. Pentru pacienii n clasele I sau II NYHA sunt puine date disponibile, astfel c strategia adecvat urmeaz a fi determinat i validat prin studii specifice. n mod obinuit, pacienii n clasele funcionale I i II NYHA ar trebui tratai cu terapie de fond i, dac sunt vasoreactivi, cu blocante ale canalelor de calciu. n cazurile cu indicatori prognostici multipli favorabili (vezi seciunea Evaluarea severitii) este recomandat o strategie de ateptare i observaie sau includerea ntr-un trial randomizat. Tratamente diferite au fost evaluate n principal n

HTP idiopatice i HTP asociate cu sclerodermie sau utilizarea de anorexigene. Extrapolarea acestor recomandri la alte subgrupe de HTP trebuie fcut cu precauie (vezi seciunea Condiii specifice).Abordarea iniial recomandat dup diagnosticarea HTP este adoptarea de msuri generale i terapie de fond, ce include medicaie anticoagulant oral (dac nu exist contraindicaii), diuretice n caz de retenie de fluide, suplimentarea oxigenului n caz de hipoxemie i digoxin n caz de insuficien cardiac dreapt refractar i / sau aritmii supraventriculare.

HTP, clasa III-IV NYHA(1) Terapie de fond i msuri generale Anticoagulante orale (IIa C), diuretice (I C), O2 (IIa C), digoxin (IIb C) ndrumarea ctre specialist(2) Test de vasoreactivitate acut(3)Pozitiv(4) Negativ

Ca-blocante orale (I C) Clasa III NYHA(6) Clasa IV NYHA(8) Antagonitii R de endotelinBosentan (I A) sau

Analogi prostanoizi

Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (IIa B), Beraprost (IIb B) sau

Prostaciclina PEVEpoprostenol (I A) sau

Inhibitori de PDE5Sildenafil

(7)

Rspuns susinut(5) Da Nu Continu tratamentul cu Ca-blocante oral Epoprostenol (I A)Bosentan (IIa B) Treprostinil (IIa B) Iloprost iv (IIa C)

BAS (IIa C)i/sau

Transplant pulmonar (I C)Fr mbuntire sau deteriorare: Terapie combinat ? (IIb C)

Fig.3 Algoritm de tratament bazat pe dovezi. (1) Algoritmul se adreseaz pacienilor n clasa funcional III-IV NYHA deoarece ei reprezint cea mai mare categorie populaional inclus n studii clinice. Pentru pacienii n clasa I-II NYHA sunt foarte puine date disponibile. Diferitele tratamente au fost evaluate n principal la pacienii cu HTP idiopatic sau asociata cu scleroderimie sau utilizarea de anorexigene. Extrapolarea acestor reomandri la alte subgrupuri de HTP trebuie fcut cu atenie. (2) Datorit complexitilor testelor de vasoreactivitate acut i posibilitilor terapeutice disponibile, se recomand ndrumarea pacienilor cu HTP ctre centre specializate. (3) testul de vasoreactivitate acut trebuie efectuat la toi pacienii cu HTP, chiar dac rspunsul cel mai bun la test l au pacienii cu HTP idiopatic i cei cu HTP asociat consumului de anorexigene. (4) Un rspuns pozitiv acut la vasodilatatoare se definete scderea presiunii arteriale pulmonare medii cu cel puin 10 mm Hg la 40 mm Hg, cu debit cardiac crescut sau nemodificat n timpul inhalrii NO sau administrrii i.v. de epoprosteol sau adenozin. (5) Rspunsul susinut la Ca-blocantele orale se definete prin meninerea pacientului n clasa funcional I-II NYHA sau cu variabile hemodinamice aproape de normal, dup cteva luni de tratament. (6) La pacienii n clas funcional III NYHA prima linie terapeutic poate include antagoniti

ai receptorilor de endotelin, epoprostenol i.v. sau analogi prostanoizi. (7) La momentul redactrii documentului, sildenafil nu a fost aprobat de ageniile de monitorizare a medicamentelor pentru utilizarea n HTP. (8) Muli experi consider clasa funcional IV NYHA ca o condiie instabil ce trebuie tratat cu epoprostenol i.v. (mbuntirea supravieuirii, experien mondial i aciune rapid). Gradul recomandrilor e n concordan cu Tabelele 4 i 5 ; inh=inhalator ; i.v.=intravenos PDE=fosfodiesteraza ; BAS=septostomie atrial cu balon ; R=receptori Datorit complexitii evalurii adiionale i opiunilor terap