coala Doctoral An universitar 2010/2011 Semestrul II

Modul A.2.

METODOLOGII DE REALIZARE A CERCETARII FARMAECUTICE Stereochimie i aciunea farmacodinamic a produselor de sintez

Industria farmaceutic cel mai dinamic sector al chimiei (chimia farmaceutic): medicamente chirale; chimia combinatorial

medicamente care conin un centru de asimetrie (chiral); reprezint o preocupare major a cercettorilor ce lucreaz n domeniul proiectrii, descoperirii, dezvoltrii i punerii pe pia de noi medicamente; terapeutica a fost dominat n ultimile decenii de medicamentele sub form de amestecuri racemice nceputul anilor 80 sinteza de enantiomeri n stare pur creterea interesului privind implicaiile stereochimiei n farmacologie Avantajele utilizrii enantiomerilor n stare pur: reducerea dozei administrate; reducerea variabilitii individuale; scderea incidenei reaciilor adverse.

n prezent asistm la o cretere a interesului pentru medicamentele enantiomeric pure, locul medicamentelor racemice, optic inactive, fiind luat treptat de cel al enantiomerilor puri;

Enant. puri 15% Amest. racemice 35%

Medic. achirale 50%

Enant. puri 45%

Medic. achirale 40%

Amest. racemice 15%

1950-1987

dup 2000

Medicamente utilizate n terapeutic primele zece medicamente, enantiomeric pure, prescrise la nivel mondial sunt: Atorvastatin (sare de sodiu); Simvastatin; Pravastatin (sare de sodiu); Paroxetin (clorhidrat); Clopidogrel (bisulfat); Sertralin (clorhidrat); Fluticazona (propionat) i Salmeterol (xinafoat); Esomeprazol (sare de magneziu); Amoxicilin i Clavulanat de potasiu; Valsartan

CHIRALITATE I STEREOIZOMERI Date istorice 1828 naterea conceptului de izomerie (uree cianat de amoniu) chimistul german Friedrich Wohler (28 ani) - a obinut uree (substant organic) din cianat de potasiu i sulfat de amoniu n condiiile n care se atepta s obin cianat de amoniu (substan anorganic)

O NH4+CNOtoC NH2 C NH2

cercetrile efectuate de chimiti nc de la nceputul secolului al XIX-lea, au scos n eviden existena unor substane cu aceeai compoziie chimic dar cu proprieti diferite.

Exemple: formulei moleculare NH4CNO i corespund dou substane diferite: cianatul de amoniu i uree: O

NH4+CNO-

;

NH2

C

NH2

cianat de amoniu

uree

formulei moleculare AgNCO i corespund dou substane diferite: cianatul de argint i fulminatul de argint:

Ag+CNOcianatul de argint

;

Ag+ O- N+ Cfulminat de argint

1830 chimistul suedez J.J. Berzelius propune denumirea de izomerie pentru fenomen i izomeri pentru substanele respective (isos = identic; meros = parte): substanele cu aceeai formul molecular au proprieti fizice i chimice diferite datorit structurii diferite 1811 D.F. Arago descoper activitatea optic a cristalelor de cuar; 1815 J.B. Biot constat c activitatea optic nu depinde neaprat de starea cristalin, ea putnd s apar i n soluii (ex. camfor, acid tartric)

1848 - naterea conceptului de stereochimie (Louis Pasteur reuete separarea mecanic a dou tipuri de cristale pentru tartratul de sodiu i amoniu primii enantiomeri

Pasteur a observat existenta a doua tipuri de cristale: un tip de cristal era identic cu (+)-tartratul de sodiu i amoniu, descoperit anterior, ce rotea planul luminii polarizate spre dreapta; celelalt tip de cristal era nesuperpozabil cu primul, fiind imaginea sa in oglind utilizand o penset i folosind o lup pentru mrire, Pasteur separ cele dou tipuri de cristale, reusind prima separare a unui amestec racemic n enantiomeri, separare mecanic

o explicaie riguroas i general valabil a stereoizomeriei a fost dat n 1874, n mod independent de doi savani chimistul olandez J.H. vant Hoff i chimistul francez J.A. Le Bel : valenele atomului de carbon au o orientare spaial tetraedric, unghiurile dintre valene fiind de 10928; cnd patru grupe diferite monovalente se leag de atomul de carbon acesta devine asimetric (apare izomeria optic) putndu-se obine dou sau mai multe aranjri diferite i nesuperpozabile, una fiind imaginea n oglind a celeilalte pentru realizrile sale n dezvolatrea Chimiei vant Hoff a primit premiul Nobel n 1901 (primul laureat al premiului Nobel); E. Fisher prin cercetrile sale asupra unor zaharuri, aduce noi dovezi n favoarea ipotezei lui vant Hoff i Le Bel, stabiliind o nrudire configurativ a mai multor zaharuri crora le-a determinat configuraia relativ; 1890 pe baza ipotezei lui vant Hoff i Le Bell este explicat stereochimia azotului trivalent; 1885 A. v. Baeyer elaboreaz teoria tensiunii n cicluri; 1887 Wislicenuis introduce noiunea de izomerie geometric (pe baza studiile realizate n sistemele cu duble legturi olefinice)

(compui cu aceeai formul molecular dar proprieti diferite)

IZOMERI

(izomeri ce difer prin secvena de legare a atomilor)

Izomeri de constituie

(izomeri ce au aceeai constituie, dar difer prin dispunerea spaial)

Stereoizomeri

(stereoizomeri ce nu sunt superpozabili)

Enantiomeri

(stereoizomeri ce nu se comport ca obiectul i imaginea sa n oglind)

Diastereoizomeri

Izomeri de constituie izomeri ce difer prin secvena de legare a atomilor Formula molecularC4H10

Izomeri de constituieCH3 CH3CH2CH2CH3 butan CH3CH2CH2Cl 1-clorpropan CH3CH2OH etanol CH3 C CH3 H Izobutan H C CH3

C3H7Cl

CH3

Cl 2-clorpropan CH3OCH3 dimetileter

C2H6O

Stereoizomeri izomeri cu aceeai constituie dar care difera prin dispunerea relativa a legaturilor in spatiu a unuia sau a mai multor atomi, fara modificarea naturii acestor atomiCl C C Cl H cis-1,2-dicloretena H H Cl C C Cl trans-1,2-dicloretena H H cis-1,2-dimetilciclopentan H Me trans-1,2-dimetilciclopentan H Me Me Me H

Enantiomeri stereoizomeri care se diferentiaz unul fa de cellalt ca i obiectul fa de imaginea sa n oglind, cele dou forme nefiind superpozabile prin micri de translaie sau rotaie, deoarece nu prezint un centru sau plan de simetrie. asemenea izomeri se numesc chirali sau izomeri optici (antipozi) datorita capacitatii lor de a roti planul luminii polarizate cu acelasi unghi dar in directii opuse; enantiomerii (din lb. greac enantio=opus, meros=parte), au configuraii opuse Chiralitate: proprietatea geometrica a unui obiect rigid (molecula sau medicament) de a nu fi superpozabil cu imaginea sa in oglinda; similar nesuperpozabilitatii intre mana stanga si mana dreapta.

(S), sinister, stnga (izomer-L)

(R), rectus, dreapta

(izomer-D)

Proprietile enantiomerilorau aceeai structur chimic; aceleai proprieti fizice i chimice, cu excepia rotirii planului luminii polarizate

Enantiomerii rotesc planul luminii polarizate cu acelai unghi dar n directii opuse izomeri optici

d

l

Medicamente chirale medicamente ce prezinta doua forme, structural similare, dar care se comporta diferit in sistemele biologice deoarece prezinta conformatii tridimensionale diferite conditia aparitiei chiralitatii este existenta in molecula a unui atom de carbon asimetric (atom de carbon cu patru substituenti diferiti). Ex. Acid lacticH H OH COOH

COOHH CH3 CH3 C* OH

HOOCHO C H3C

CH3C

HO HOOC

C

Formule in spatiu

Formule de proiectie (plana), Fischer

Moleculele superpozabile = molecule achiraleH C H3C Cl Cl Cl Cl H C CH3 H3C H C H CH3 C H H H3C C CH3 H C

1,2-dicloretan

H H H butan (izomerii nu sunt superpozabili, dar ei trec unul in celalalt prin rotire dintre C2 si C3)

*

H

Compui cu dou centre stereogene. Diastereoizomeri dac ntr-o molecul exist 2 atomi de carbon asimetric atunci molecula poate avea 4 configuraii diferite, datorit faptului c fiecare din cei doi atomi pot avea configuraii diferite, dextrogir sau levogir [(+ +), (+ -), (- +), (- -):a c' c b' 'a c b' c' b 'c b b' a a' c

a 'c c b' a' b 'a b

a

(I)

(II)

(III)

(IV)

formulele I i II precum i III i IV, care apar ca imagine i obiect fa de un plan, sunt enantiomere; la fiecare din cele dou perechi corespunde cte un racemic; formulele I i III nu sunt enantiomere sunt diastereoizomere, i au proprieti fizice diferite; compuii cu n centre stereogene au un numr de 2n stereoizomeri i 2n-1 amestecuri racemice

Diastereoizomeri stereoizomeri care nu se afla in relatie reciproca cum este obiectul cu imaginea sa in oglinda: diastereoizomeria conformationala (torsionala) rotatia atomilor legati prin legaturi simple; diastereoizomeria substantelor cu doua sau mai multe centre chirale (datorita polichiralitatii); diastereoizomeria geometrica, care apare la compusii cu dubla legatura, cicloalcani sau heterocicluri Exemplu: izomerii cis si trans ai compusilor ciclici

CH3

HO

CH3

cis-4-metilciclohexanol

OH

trans-4-metilciclohexanol

Diastereoizomeri la compuii cu atomi de carbon asimetric identic substituii, numrul stereoizomerilor este mai mic de 2n: Ex. Acid tartric - compus cu 2 atomi de carbon asimetric, identici, n care a=a, b=b, c=c; formulele I si II sunt enantiomeri i pot forma un racemic; la formulele III i IV, atomii de carbon rotesc planul luminii polarizate n sensuri opuse cu acelai unghi, activitatea lor optic se compenseaz i ca urmare cele dou forme identice III i IV sunt optic inactive mezoform (prezint un plan de simetrie)H C C HO H COOH H HOOC COOH OH HOOC HO C C OH H H H C C OH COOH HO HOOC COOH OH HOOC HO C C H H

(+)-2R,3R

(-)-2S,3S

enantiomeri p.t. 170C; amestec racemic p.t. 204C

2R,3S acid mezotartric p.t. 140C

Importana biologic a chiralitii lumea vie este chiral muli compui de origine vegetal i animale sunt chirali (prezeni n general sub forma unui enantiomer ntruct sunt rezultatul unor reacii enzimatice (cei 20 de aminoacizi ce intr n structura proteinelor, cu exceptia glicocolului sunt chirali); caprifoiul i zorele se rsucesc spre stnga, volbura i fasolea spre dreapta; ADN are o structur helicoidal spre dreapta, hidraii de carbon sunt chirali organismul nsui se comport ca un mediu chiral fiind constituit dintr-o serie de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, fosfolipide, etc. (cu inima n stnga i ficatul n dreapta)

Nomenclatura enantiomerilor Activitatea optica (1830) enantiomerul care roteste planul luminii polarizate spre dreapta este numit dextrogir si se noteaza cu d sau (+); iar cel care roteste planul luminii polarizate spre stanga este numit levogir si se noteaza cu l sau (-); amestecul in cantitati egale de enantiomeri, la care rotatiile individuale compensandu-se nu are activitate optica, este numit racemic si se noteaza cu dl sau (). Conventia Fisher (1919) Are la baza tot activitatea optica a enantiomerilor, folosind notatiile D si L, luandu-se in considerare activitatea optica a unor molecule standard: (+)-gliceraldehida conformatia D (in special pentru zaharuri); L-(-)-serina configuratia L (pentru aminoacizi). Are utilizare limitata doar in grupa zaharurilor si a aminoacizilor

Conventia Cahn-Ingold-Prelog (Conventia R-S sau CIP) (1955) (recomandata si preferata la ora actuala). conform acestei convenii pentru 2-butanol, exist 2 enantiomeri: (R)-2-butanol - R= rectus (lb. latin), rotete planul luminii polarizate spre dreapta; (S)-2-butanol - S = sinister (lb. latin), rotete planul luminii polarizate spre stnga; stabilirea configuraiei (R), (S) se realizeaz innd seama de urmtoarele reguli: fiecruia din cei patru substitueni ai unui atom de C asimetric, pe baza numrului atomic, i se atribuie o prioritate - a, b, c, d; substituentul cu cel mai mic numr atomic primete prioritatea cea mai mic (d) formula I; cnd prioritatea nu poate fi stabilit pe baza numrului atomic al atomilor legai direct de stereocentru, vor fi analizai urmtorii atomi prioritate la primul punct de diferen formula IIH (a) HO CH3 (b,c) H (d) C H C H (c) (H, H, H) (a) HO H (d) C H C H (b) (C, H, H) H C H H (II)

(R)-()-2-butanol

(S)-(+)-2-butanol

CH2 (b,c) CH3 (I)

Conventia Cahn-Ingold-Prelog la substituentii cu legaturi multiple (duble, triple) se considera ca atomul respectiv este legat de doi sau trei atomi de acelasi fel; elementul de chiralitate se priveste astfel incat ligandul de ultimul rang sa fie cat mai departe de privitor; liganzii apropiati de privitor se succed dupa regula standard in sensul de rotatie al acelor de ceasornic configuratia se noteaza cu R (rectus = dreapta) iar cand se succed in sens invers se noteaza cu S (sinister = stanga).

CHOH C OH

CHO

2

CHO

2

4

CH2OH

H OH

CH2OH

3

HO

1

1 aldehida D (+) glicerica

3 R-glicerin-aldehida

H CH2OH

4

Importana chiralitii n farmacologie Rspunsul farmacologic n cazul administrrii medicamentelor sub form de amestecuri racemice prezint variabilitate interindividual ntruct: enantiomerii au proprieti farmacologice i farmacocinetice diferite; organismul nsui se comport ca un mediu chiral, fiind constituit dintr-o serie de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, canale ionice, fosfolipide, etc.

Dac ntr-un mediu achiral enantiomerii unui medicament chiral au proprieti fizice i chimice identice, ntr-un mediu chiral, aa cum sunt organismele vii, enantiomerii se comport ca dou medicamente distincte avnd proprieti farmacologice i farmacocinetice diferite;

Desi amestecul racemic se administreaza ca un medicament pur organismul recunoaste doua sau mai multe medicamente diferite, ce se comporta ca entitati farmacologice diferite (actiunea farmacologica, distributia si eliminarea).

Receptorii sunt chirali interaciunea cu enantiomerii este stereoselectiv i decurge dup un mecanism tip lact - cheie

Ex. -perceperea diferit a unor enantiomeri cu ajutorul receptorii senzoriali

(S)- Carvona

(R)-Carvona

(S)-carvona semine de chimen (S)-Carvona cu miros de chimion

(R)-carvona frunze de ment (R)-Carvona cu miros de ment

(R)- Limonen

(S)-Limonen

(R) -Limonen

(S) -Limonen

cu miros de portocale

cu miros de lamie

O H N H3N O H O O O H

AspartamO H NCH3

H O O O H CH3

O H3 N

de 160 ori mai dulce dect zaharoza

(S,S)

gust iute !!!!

(R,R)

Interaciunea unui medicament chiral cu receptorul specific determin un profil farmacologic diferit ntruct receptorul recunoate doar un singur enantiomer (S) sau (R); Pentru ca medicamentul s fie activ farmacologic secvenetele din structura acestuia notate cu A, B, C, trebuie s interacioneze cu regiunile corespunztoare de pe situsul de legare chiral a, b, c;enantiomer (R) - activ enantiomer (S) - inactiv

A B

C

C B

A

a

b

c

a

c b

situsuri specifice pe receptor

situsuri specifice pe receptor

Enantiomerul activ are o conformaie tridimensional, ce-i permite orientarea favorabil astfel nct secvenete A, B, C s interactioneze cu regiunile a, b, c din situsul de legare; Dei enantiomerul inactiv posed aceleai secvene structurale nu poate adopta o structur tridimensional care s-i permit plierea pe regiunile specifice din situsul de legare i ca urmare este lipsit de efecte biologice

Sunt situaii cnd secvena din molecul ce conine centrul chiral nu are un rol esenial n interaciunea cu receptorul. n asemenea condiii enantiomerii pot prezenta efecte farmacologice asemntoare sau chiar echivalente dar pot diferi n ce privete profilul farmacocinetic sau afinitatea pentru receptori, sisteme transportoare sau enzime. Interaciunea stereoselectiv cu situsurile specifice st la baza diferenei observate n aciunea farmacologic a diferiilor enantiomeri: enantiomerul (-)-adrenalina, n care gruparea OH alcoolic este orientat ctre situsul specific, este un vasoconstrictor mult mai activ (de 12-15 ori) decat (+)adrenalina

Situs Receptor Situsuri anionic complementare

Situs Receptor Situsuri complementare anionic

(+)-Adrenalina

(-)-Adrenalina

efedrina: enantiomerul (-)-efedrina este de 3 ori mai activ ca vasoconstrictor decat (+)-efedrina, de 5 ori mai activ decat (+)-pseudoefedrina i de 36 de ori mai activ decat (-)-pseudoefedrinaH HO H1 2

H CH3 H HO H1 2

H CH3 H HO H1 2

H CH3 H HO H1 2

N

N

N

N

CH3 H

CH3

CH3

CH3

CH3

(1R,2S)-(-)-Efedrina

(1S,2R)-(+)-Efedrina

(1R,2R-(-)-Pseudoefedrina

(1S,2S)-(+)-Pseudoefedrina

hiosciamina: (-)-hiosciamina este de 15-20 de ori mai activ ca midriatic dect (+)-hiosciaminaH3C N OH O O (-)-hiosciamina O O (+)-hiosciamina H3C N OH

Efectele farmacologice ale medicamentelor chirale Eutomer enantiomer cu efect dorit Distomer actiune farmacologic sczut sau absent; - efecte antagoniste eutomerului; - toxicitate crescut; - metabolism diferit.Antibiotice Antidepresive Anestezice generale Antiparkinsoniene Psihostimulante Sedative - Hipnotice Chimioterapice Antihistaminice H1 Antiulceroase Medicamente chirale Antiinflamatoare nesteroidiene Antihipertensive Bronhodilatatoare Anestezice locale

SEDATIVE-HIPNOTICE

TALIDOMIDAO N O N H O O H N N H O O O

Lupus eritematos

*H

O

(R)-isomer

(S)-isomer

Lepra

activ farmacologicefecte sedativ-hipnotice, imunosupresive, antiinflamatoare

teratogen

Mielom multiplu

Thalix: cps. 50 mg, 100 mg; Thalidomide Pharmion: cps. 50 mg

*

SEDATIVE-HIPNOTICEZOPICLONE ZOPICLONUM (DCI)O N Cl N O N N H3 C H O N N H O N N CH3 N N N O O N Cl

(R)-zopiclone inactiv

(S)-zopiclone activ

hipnotic non-benzodiazepinic; agonist al receptorilor GABA introdus n terapeutic n 1986 ca amestec racemic i n 2005 ca enantiomer pur activ (S-zopiclone Eszopiclone); Amestec racemic: Als-Zopiclon: cp. film. 7,5mg Imovane: cp. film. 7,5 mg

SEDATIVE-HIPNOTICEEszopiclone Proprieti farmacocinetice: absorbie digestiv rapid; concentraia plasmatic maxim se atinge dup 1-1,3 ore; T1/2 de eliminare este de 6 ore; se metabolizeazp hepatic (CYP3A4, CYP2E1) prin N-oxidare i N-demetilare; 3 mg de eszopiclone este echivalent cu 7,5 mg amestec racemic i 10 mg diazepam; Produse farmaceutice: Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mgO N N N H O N N CH3 S-zopiclone-N-oxid NH N-desmetil-zopiclon O O N Cl N N N H O N O O N Cl

Biotransformarea EszopicloneiO N N N H O N N CH3 O N Cl

ANESTEZICE GENERALE

KETAMINAO NHCH3 O NHCH3

ClS-(+)-Ketamina4 x mai activ dect R ca anestezic general

ClR-(-)-Ketaminaefecte haluginogene

ANESTEZICE LOCALE BUPIVACAINACH3 H N CH3 O CH3 N CH3 CH3 O H N

N CH3 (R)-Bupivacaina neurotoxic (convulsii); cardiotoxic

(S)-Bupivacaina (Levobupivacaina) efect anestezic local de lung durat; vasodilataie redus; cardiotoxicitate redus Chirocaine: sol. inj. 0,25%, 0,5%

ANESTEZICE LOCALEPRILOCAINA PRILOCAINE HYDROCHLORIDECH3 H N O CH3 N H CH3CH3 H N O CH3 N H CH3

(R)-prilocaina anestezic local

(S)-prilocaina toxic prin metabolizare la o-toluidin ce induce methemoglobinemie (se trateaz cu albastru de metilen)

n terapeutic se utilizeaz amestecul racemic Produse farmaceutice: Citanest sol. inj. 40 mg/ml, crema 3% Xylonest sol. inj. 3%

ANALGEZICE OPIOIDE

PROPOXIFEN PROPOXYPHENE (DCI)OO O H N

O

O * *

N

N

H

O

(D,L)-propoxifen

(2S,3S)-(+)-dextropropoxifen

(2S,3R)-(+)-levopropoxifen

ca agonist al receptorilor opioizi

lipsit de efect analgezic; antitusiv

analgezie n terapeutic se utilizeaz izomerul (D) - Dextropropoxifen Produse farmaceutice: DARVON N: cps. 50 mg, 100 mg

ANALGEZICE OPIOIDEMETORFAN METHORPHANUM (DCI)

(-)-3-metoxi-17-metil(9,13,14)-morfinan Levometorfan - analgezic opioid

(+)-3-metoxi-17-metil(9,13,14)-morfinan Dextrometorfan - antitusiv

efecte similare levorfanolului, dar mai puin activ; se demetileaz la forma activ sub aciunea enzimelor hepatice; nu a fost dezvoltat ca produs farmaceutic

HUMEX sirop 0,1%, 0,13%; TUSIN cp. 10 mg, 20 mg; sirop 0,1%; ROBITUSSIN sol. oral 3,75 mg/5ml; 7,5 mg/5 ml;

ANALGEZICE OPIOIDEPENTAZOCINA PENTAZOCINUM (DCI)

6,11-dimetil-3-(3-metillbut-2en-1-il)-1,2,3,4,5,6-h exahidro-2,6-metano-3benzazocin-8-ol sau 2-dimetil-alil-5,9-dimetil-2'hidroxibenzomorfan

(-)-pentazocina agonist pe receptorii k efecte analgezice

(+)-pentazocina agonist pe receptorii (afinitate de10x mai mare efecte antianxioase

FORTRAL: cp. 50 mg, sol. inj. 30 mg/ml; FORTWIN: sol. inj. 30 mg/ml; SALDOREN: sol. inj. 30 mg/ml (Sicomed, Romania)

ANTIDEPRESIVECITALOPRAMNC O CH2CH2CH2N(CH3)2 NC O CH2CH2CH2N(CH3)2

F

(S)

F

(R)

inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei

depresie major tulburri de panic

Escitalopram (S) este de 2x mai activ dect (S,R) i de 40x mai activ dect (R) efectul a 10 mg sau 20 mg escitalopram > 40 mg citalopram efecte adverse reduse/tolerant crescut CIPRALEX: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg; LEXAPRO: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;

ANTIDEPRESIVEFLUOXETINA primul antidepresiv din clasa ISRS, introdus n terapeutic n 1986 (Europa Belgia) si in 1987 (SUA);O H F3 C F3C NHCH3 O H NHCH3

(S)-(+)-Fluoxetina nu determina efecte secundare de tip insomnii, anxietate, nervozitate; are laten scurt; aciune de lung durat; rat de rspuns ridicat; aciune antimigrenoas antimigrenos

(R)-(-)-Fluoxetina

eliminare rapid din organism (de 4x mai mare) datorit metabolizrii rapide durat scurt de aciune; aciune antidepresiv i anorexigen

antidepresivPROZAC: cps. 20 mg

amestecul racemic = antidepresiv

ANTIPARKINSONIENE

DOPAO HO HO NH2Levodopa (S-DOPA) antiparkinsonian

O OH HO HO(R)-DOPA inactiv; toxicitate crescut (granulocitopenie, anorexie, grea, vom)

OH NH2

Levodopa (S-DOPA) Reactii adverse: Mai frecvente: pierderea apetitului, greata, varsaturi, xerostomie, gust amar, hTA ortostatica, palpitatii, aritmii, halucinatii, confuzie, depresie cu tentative foarte rare de suicid, euforie, episoade psihotice, stare de hiperexcitabilitate.

Produse farmaceutice: Levodopa + Carbidopa Carbidopa/Levodopa: cp. 250 mg + 25 mg; Credanil: cp. 250 mg + 25 mg; Nacom: cp. 250 mg + 25 mg; Nakom mite: cp. 100 mg + 25 mg; Sinemet: cp. 100/25 mg; 200/50 mg; Duodopa: gel int. 20 mg + 5 mg/ 1ml gel; ct. x 7 casete x 100 ml Levodopa + Benserazid Madopar: cp. orodispersabile 100/25 mg; 200/50 mg

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

IBUPROFENCH3 OH CH3 O H3C H3C CH3 O CH3 OH

(S)-(+)-Ibuprofen Sin: Dexibuprofen; aciune analgezic si antiinflamatoare intens; toxicitate gastric redus (R)-(-)-Ibuprofen

(R)-(-)-Ibuprofen inactiv

acetil-CoA 60%

(S)-(+)-Ibuprofen

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE IBUPROFENDexibuprofen 1200 mg/zi enantiomer S = 2400 mg/zi (R,S); Indicaii terapeutice: osteoartrit; dureri musculare, articulare; dureri dentare; durere moderat, dureri menstruale; Adm.: 600-900 mg/zi (n 3 prize) 1200 mg/zi Produse farmaceutice: Deltaran: cp. 200, 300, 400 mg; Atriscal: cp. 300 mg, 400 mg; Dolomagon: cp. 400 mg; Seractil: cp. 400 mg

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE KETOPROFENO CH3 OH O O O CH3 OH

(S)-(+)-Ketoprofen Sin: Dexketoprofen; aciune analgezic si antiinflamatoare intens; toxicitate gastric redus (R)-(-)-Ketoprofen

(R)-(-)-Ketoprofen inactiv; toxicitate gastric crescut

acetil-CoA 10%

(S)-(+)-Ketoprofen

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE KETOPROFENDexketoprofen Activ la doze mai mici adm. n doze mai mici; Avantaje: - toleran digestiv crescut; - clearence renal mai rapid; Indicaii terapeutice: - tratament de scurt durat pentru dureri moderate; - dismenoree; Adm. aduli - oral 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore, maxim 75 mg/zi; - nu se recomand la copii Produse farmaceutice: TADOR. cp. film. de 25 mg TADOR INJECT: sol. inj./conc. pt sol. perf. 50 mg/2ml (R)-ketoprofen prevenirea bolii parodontale (aditiv in pasta de dini)

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENEFLURBIPROFEN FLURBIPROFENUM (DCI)

S-Flurbiprofen inhibitor al COX-1 si COx-2

R-flurbiprofen inactiv pe COX-1 i COX-2

(R)-(-)-flurbiprofen

acetil-CoA

(S)-(+)-flurbiprofen

30% - maimu; 24% - oarece; 4% - sobolan; 1,5%- la om

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENEFLURBIPROFEN FLURBIPROFENUM (DCI) (R,S)-flurbiprofen Aciune terapeutic: analgezic, antipiretic, antiinflamatoare de 10 mai activ dect ibuprofenul (sare de sodiu) Indicaii terapeutice: afeciuni reumatice (osteoartrit, artrit reumatoid, spondilit anchilozant); dureri uoare i moderate (dismenoree, migrene) Adm.: oral 150 mg-200 mg/zi 300 mg/zi Produse farmaceutice: FROBEN: cps. 200 mg; OCUFEN: cps. 200 mg

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENEFLURBIPROFEN FLURBIPROFENUM (DCI)

(S)-flurbiprofen nu inhib COX-1 i COX-2 absena reaciilor toxice la nivel gastro-intestinal; evaluat clinic n tratamentul: cancerului de prostat; cancerului de colon; boala Alzeimer reduce acumulrile de beta-amiloid (oprite n iunie 2008); se afl n studiu clinic pentru cancerul de prostat metastazat Tarenflurbil

BRONHODILATATOARESALBUTAMOL (ALBUTEROL)CH3 H3 C C N CH3 H OH H OH H N H CH3 C CH3 CH3

OH

HO

(R)

HO

OH

(S)

Enantiomerul (R) (Levoalbuterol) afinitate pentru receptorii beta 2 de 100 x mai mare comparativ cu (S) efect bronhodilatator Xopenex - aerosoli

Enantiomerul (S) lipsit de efecte bronhodilatatoate (om); agonist pe receptorii muscarinici antag. efectele bronhodilalatoare ale (R); T1/2 mare; induce hiperreactivitate bronsica

1,25 mg levalbuterol = 2,5 mg albuterol (amestec racemic)

ANTIHISTAMINICE H1 CETIRIZINAO N N O CH3 Cl N N O O CH3

Cl

(R)-Cetirizina (Levocetirizina) antagonist puternic i selectiv pe receptorii H1; afinitate dubl pt. receptori fa de (R,S); 2,5 mg levocetirizina = 5 mg cetirizina

(S)-Cetirizina inactiv

Cezera: cp. film. 5 mg Xyzal: cp. film. 5 mg, sol oral 5 mg/ml

ANTIULCEROASEOMEPRAZOLOCH3 H3C N CH3 O S N N H OCH3 N H3C OCH3 CH3 O S N H N OCH3

(R,S)

(S)

in vitro inhibarea ATP-azei H+/K+ a fost similar pentru (S) i (R); in vivo (pe obolan) (R) mai activ dect (S), biodisponibilitate superioar; la om (S) mai activ dect (R): (S) inhiba secreia acid stimulat n proporie de 90%; (R) inhib secreia acid stimulat n proporie de 25%; Esomeprazol - NEXIUMgranule gastrorez. pt. susp. oral 10 mg; cp. film. 20 mg, 40 mg; liof. pt. sol. inj/perf. 40 mg

ANTIULCEROASEN N S O N CH3

LANSOPRAZOLCH3 O CF3 F3C O N S O N N

(R)-Lansoprazol (Dexlansoprazol)

(S)-Lansoprazol

Inhibitori ai pompei protionice, cu poten similar R,S-Lansoprazol dup adm. (R,S) conc. plasmatic de (R) este 80% Indicati terapeutice: boala ulceroasa (formele rezistente la antihistaminice H2); sindromul Zollinger-Ellison; esofagita peptica; tratamentul anti-Helicobacter pylori (+ antibiotice) Reactile adverse sunt asemanatoare celor produse de omeprazol; Adm: 30-60 mg/zi (2 prize) Produse farmaceutice: LANZAP: cps. 30 mg; LANSOPRAZOL: cps. 15 mg, 30 mg; LANZOL: cps. 15 mg, 30 mg LANZUL: CPS. 30 mg

R-Lansoprazol (Dexlansoprazol) aprobat n terapeutic n 2009 (FDA); Indicaii terapeutice: boala de reflux gastroesofagian (tratamentul arsurilor) 30 mg/zi, 4 spt.; esofagit eroziv: vindecarea eroziunilor - 60 mg/zi, maxim 8 spt. tratamentul simptomelor i profilaxia recidivelor 30 mg/zi, maxim 6 luni; Avantaj de natur farmacocinetic formularea realizat permite obinerea a 2 pick-uri plasmatice la 1 or i la 4 ore de la adm. Produse farmaceutice: Kapidex (Dexilant din martie 2010): cps. 30 mg, 60 mg

PROPRANOLOLCH3 O * OH N H CH3

Enantiomerul (S) antihipertensiv, antiaritmic este de 40-50x mai activ ca -blocant dect (R) Enantiomerul (R) contraceptiv

LABETALOLO CH3 * N H * OH NH2 OH

(R,R) = Dilevalol: beta-blocant; de 4 x mai activ dect amestecul racemic T1/2 = 15 ore; toxicitate hepatica ridicat (S,R) puternic alfa-blocant (R,S), (S,S) - inactivi

ETAMBUTOL

H3C

H * N OH 2

(S,S) tuberculostatic (R,R) provoaca orbire

PENICILAMINA

CH3 H3 C HS

COOH (S) antiartritic, in tratamentul bolii Wilson * (R) - mutagen H H2 N

CLORAMFENICOLOH H N * * Cl(R,R) antibiotic (S,S) inactiv

O Cl

O2N

HO

METILFENIDAT

H

H

* * COOCH3 NH

(R,R) stimulant psihomotor de 10 x mai puternic dect (S,S)

Enantiomeri puri aflai in studiu clinicEnantiomeri puri (S) Lansoprazol (R) Pantoprazol (S) Oxibutinin (S) Doxazosin (R,R) Formoterol (S) Amlodipina (S) - Fluoxetina Indicaii Reflux gastro-esofagian Reflux gastro-esofagian Incontinena urinar Hiperplazia bening de prostat (R,R) -Astm bronic HTA Profilaxia migrenei

Catedrala Sfntul Petru din Roma

Mnstirea Curtea de Arge