NeurofarmacologieNeurofarmacologie

NeuroNeuroffarmacologarmacologieie::

Receptori opiaţi, sistemul opioid Receptori opiaţi, sistemul opioid endogen în creier, analgezia, stress-ul endogen în creier, analgezia, stress-ul adaptativ, addicţia la medicamenteadaptativ, addicţia la medicamente

Se ocupă cu:Se ocupă cu:• • Modul în care medicamentele Modul în care medicamentele interacţionează cu “ţintele” lor. interacţionează cu “ţintele” lor. • • Modul în care farmacologia poate fi Modul în care farmacologia poate fi utilizată prntru descoperirea de utilizată prntru descoperirea de medicamente noi. medicamente noi. • • Modul în care farmacologia poate fi Modul în care farmacologia poate fi utilizată pentru a accentua înţelegerea utilizată pentru a accentua înţelegerea funcţionării fiziologice şi patologice a funcţionării fiziologice şi patologice a creierului. creierului.

Alcaloizii naturali din Alcaloizii naturali din opiumopium

MorMorffininaa – – ”standardul ”standardul de aur”de aur”CodeinCodeinaaTebainTebainaa - (non- - (non-analgeanalgezzic)ic)

CH3C=0

HeroinHeroinaa CH3C=0

Structura chimică a opiaţilorStructura chimică a opiaţilor

CH2=CH NaloxonNaloxon

Agoniştii opoizi endogeniAgoniştii opoizi endogenienkeenkeffalinalinaa - - 2 2

pentapeptidepentapeptide

-endor-endorffininaa - - POMC, ACTHPOMC, ACTH

ddiinornorffininaa - - agonistagonist endogendogenen kappakappa

NHNH22--Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COOHCOOH

AINSAINS

OpioiOpioizizi

Tipuri de durereTipuri de durere

Durere nociceptivă Durere nociceptivă --

activare mecanică, termică, chimică a nociceptoriloractivare mecanică, termică, chimică a nociceptorilordurerea somatică: răspuns la injuriile tisularedurerea somatică: răspuns la injuriile tisularemediatori inflamatori: prostaglandine, substanţa P, mediatori inflamatori: prostaglandine, substanţa P, bradikininabradikinina

Durerea neuropaticăDurerea neuropatică --

Lezuni ale nervilor (nevralgia de trigemen, durereaLezuni ale nervilor (nevralgia de trigemen, durereapostherpetică, neuropatia diabetică) postherpetică, neuropatia diabetică)

Acţiunile opioizilorAcţiunile opioizilor::

analgeanalgeziezie anxiolanxiolizăiză sedasedarere eueufforioriee

hhiipomotilitpomotilitate intestinalăate intestinală (constipa (constipaţieţie)) suprimarea reflexului de tusesuprimarea reflexului de tuse depresdepresee respirator respiratorieie constricconstricţieţie pupilar pupilarăă greaţă şi vărsăturigreaţă şi vărsături supresie endocrinăsupresie endocrină itching (specificitching (specificăă mor morffineineii))

Peptide opioide endogenePeptide opioide endogene (enke (enkeffalinalinee şişi --endorendorffininee) ) au efecte au efecte MorMorffin-likein-like

AnalgeAnalgezziiee EuEufforioriee AntidepresantAntidepresant ReducReducereaerea anxiet anxietăţiiăţii Peptidele opioide endogene (Peptidele opioide endogene (ddiinornorffinina)a) AnalgeAnalgezziiee DDiissfforioriee Depresant ?Depresant ? Cresc Cresc anxietanxietateaatea ? ?

Opioidele Opioidele endogene endogene realizează realizează un sistem un sistem reglator reglator important al important al stress-ului stress-ului la nivelul la nivelul creieruluicreierului

Analgezia indusă de stressDisforia indusă de stress“Pregătirea” recăderii indusă de stress?

Mecanismele de acţiune ale Mecanismele de acţiune ale opioiziloropioizilor::

Activează receptorii opioizi Activează receptorii opioizi mu (mu () delta ) delta ((), ), sausau kappa ( kappa ()) Principalii opioizi utilizaţi în terapie Principalii opioizi utilizaţi în terapie sunt selectivi pentru receptorii sunt selectivi pentru receptorii mumu

Receptorii opioizi sunt membri ai super-Receptorii opioizi sunt membri ai super-familiei receptorilor cu familiei receptorilor cu 7TM, 7TM, cuplaţi cu cuplaţi cu proteina G proteina G (>1(>1..000 member000 memberi, până în i, până în prezentprezent))

ActivaActivarea receptorilor opoizi rea receptorilor opoizi inhibăinhibă activitatea neuronalăactivitatea neuronală

cresc conductanţa pentru potasiucresc conductanţa pentru potasiuscad conductanţa pentru calciuscad conductanţa pentru calciuinhibă eliberarea neurotransmiţătoruluiinhibă eliberarea neurotransmiţătorului

GDPGTP

GTP

PO4

GDPGDP

AArestina activatărestina activată

Kinase G-Kinase G-rreceptoreceptor

K+

Cum acţionează opiaţii la nivel molecularCum acţionează opiaţii la nivel molecular??

doza de doza de opioidopioid

rrăăspsp uns

uns

tolerantoleranţaţa

Toleranţa la opioiziToleranţa la opioizi

desensibilizarea receptoruluidesensibilizarea receptorului adaptări compensatorii în circuitul adaptări compensatorii în circuitul

neuronalneuronal mecanisme de “învăţare”mecanisme de “învăţare”

Dependenţa fizicăDependenţa fizică

adaptări compensatorii în circuitul neuronaladaptări compensatorii în circuitul neuronal

Abstinenţa la drogAbstinenţa la drog

îndepărtarea opioizilor demascheză adaptările îndepărtarea opioizilor demascheză adaptările compensatoriicompensatorii

Addicţia la drogAddicţia la drog (extrem de rară pe durata terapiei durerii sub (extrem de rară pe durata terapiei durerii sub control medical)control medical)

-arestin-arestin--GPCR GPCR produceproduce toleranţă într-o serie toleranţă într-o serie de paşi rezolvabilide paşi rezolvabili

• • GPCR-PO4 activGPCR-PO4 activeazăează --arestinarestinaa

• • DDomomeenniuliul nounou expus alexpus al -arr-arr

leagăleagă GPCR GPCR

• • GPCR- GPCR- -arr -arr previneprevine asociasociereaerea proteinproteineiei G G

• • CComplexomplexulul GPCR- GPCR- -arr -arr esteeste

internalizinternalizatat printr-un printr-un mecanism mecanism dependent de dependent de diamină şi claritinădiamină şi claritină

aaa

P

P

ATP ADP

GRK

P

P

arr2

R169Earr2

wild typearr2

G Protein receptor kinaza

-arrestin

ORR

Neuron nNeuron noradrenergic oradrenergic îîn locus ceruleusn locus ceruleus (LC) (LC)

AcuteAcute, mor, morffininaa inhib inhibăă descărcările în descărcările în LC -> sedaLC -> sedarere

OpiaOpiaţiiţii inhib inhibăă

KK++

Neuron Neuron hhiiperpolarizperpolarizatat şişi eliberarea eliberarea NNAA inhibinhibatăată

ORR

Neuron nNeuron noradrenergic oradrenergic îîn locus ceruleusn locus ceruleus

CronicCronic, , aceasta determină o creştere aceasta determină o creştere compensatorie în activarea LC, scade auto-compensatorie în activarea LC, scade auto-inhibiţia şi creşte conducerea excitatorieinhibiţia şi creşte conducerea excitatorie

Conducerea excitatorieConducerea excitatorie

R R

Desensibilizareareceptorului

ToleranToleranţaţa

Excitabilitatea normală restaurată

Abstinenţa la opioizi (Abstinenţa la opioizi (withdrawalwithdrawal)) - abstinence syndrome

SeveritSeveritatea sdr. depinde de doza utilizată atea sdr. depinde de doza utilizată şi rata de eliminareşi rata de eliminare..

RinorRinoreeeeLacrimaLacrimarereFrilozitateFrilozitate Dureri musculareDureri musculareMuscle achesMuscle achesDiarDiareeeeAnxietAnxietateate OOstilitstilitateate

HHiiperalgeperalgezziiee

Sdr.de abstinenţă precipitat de administrarea unui Sdr.de abstinenţă precipitat de administrarea unui agonist parţial sau antagonistagonist parţial sau antagonist

ORR

Neuron nNeuron noradrenergic oradrenergic îîn locus ceruleusn locus ceruleus

Conducere excitatorieConducere excitatorie

R R

Absenţa opiatuluiAbsenţa opiatului

Sdr. de abstinenţă (Sdr. de abstinenţă (WithdrawalWithdrawal))

Stare de hiper-excitabilitate

ClonidinClonidinaa, , un agonist un agonist al receptorului al receptorului 2-2-adrenergic, adrenergic, este este eficient în reducerea eficient în reducerea hiperactivităţii hiperactivităţii sistemului nervos sistemului nervos simpatic asociată cu simpatic asociată cu întreruperea acută a întreruperea acută a administrării administrării opioiziloropioizilor

Ce este addicţia la drogCe este addicţia la drog?? Utilizarea corectă a medicaţiei pentru durere, anxietate şi Utilizarea corectă a medicaţiei pentru durere, anxietate şi hipertensiune produce toleranţă şi dependenţă fizică.hipertensiune produce toleranţă şi dependenţă fizică.

Addicţia este:Addicţia este:

utilizarea compulsivă a drogului,utilizarea compulsivă a drogului,

gânduri obsesive legate de drog,gânduri obsesive legate de drog,

utilizare în ciuda evideţei obiective a suferinţei,utilizare în ciuda evideţei obiective a suferinţei,

pierderea controlului în utilizarea drogului,pierderea controlului în utilizarea drogului,

risc mare de recădere (după abstinenţă).risc mare de recădere (după abstinenţă).

Abuzul de opiaţi prescrişi în mod obişnuitAbuzul de opiaţi prescrişi în mod obişnuitBuprenorBuprenorffininaa (Buprenex, Subutex, Suboxone) (Buprenex, Subutex, Suboxone)CodeinCodeinaaFentanFentaniil (Actiq, Sublimaze, Duragesic)l (Actiq, Sublimaze, Duragesic)HHiidrocodondrocodonaa (Vicodin, Vicoprofen) (Vicodin, Vicoprofen)HHiidromordromorffon (Dilaudid)on (Dilaudid)MeperidinMeperidinaa (Demerol) (Demerol)MetadonMetadonaa (Methadose, Dolophine) (Methadose, Dolophine)MorMorffininaa (MS Contin, Avinza, Oramorph SR) (MS Contin, Avinza, Oramorph SR)OxOxiicodoncodonaa (OxyContin, Percocet, Percodan) (OxyContin, Percocet, Percodan)PropoxPropoxififen (Darvon)en (Darvon)

““Bazele moleculare ale Bazele moleculare ale AddicAddicţieiţiei””

• • Administare voluntarăAdministare voluntară

tolerantoleranţaţa

sensisensibilibilizarezare

dependenţă dependenţă fizicăfizică

• • Administrare iAdministrare involuntarnvoluntarăă - compulsiv - compulsivăă

““foame”foame”, obsesi, obsesiee, , comportament comportament self-self-destructivdestructiv

AddicAddicţieţie

rapidrapid reversib reversibiilele

- - risc înalt de recădererisc înalt de recădere

ProgresiProgresiaa lala aaddicddicţieţie

Provocări la nivel molecularProvocări la nivel molecular:

• identifidentificarea schimbărilor moleculare şi icarea schimbărilor moleculare şi

celulare în creierul celulare în creierul addictivaddictiv • genegenele care controlează riscul addicţieile care controlează riscul addicţiei• evenimentele moleculare care controlează evenimentele moleculare care controlează riscul recăderiiriscul recăderii