+ All Categories
Home > Documents > Sindromul nefrotic

Sindromul nefrotic

Date post: 31-Oct-2014
Category:
Upload: amalia-elena-bulancea
View: 715 times
Download: 24 times
Share this document with a friend
Popular Tags:
121
Dr. Luca Alina
Transcript

Dr. Luca Alina

Sindromul nefrotic este un sindrom clinic şi biochimic ce poate fi întâlnit într-un număr mare de boli renale corespunzătoare unei largi varietăţi etiologice si histopatologice.

Clasic, sindromul nefrotic a fost definit ca o leziune glomerulară caracterizată:

clinic - prin sindrom edematos;

biologic - prin: - proteinurie;

- hipoproteinemie cu disproteinemie;

- hiperlipemie cu dislipidemie;

anatomopatologic - prin leziuni de diverse tipuri ale glomerulului renal;

evoluţie - adeseori trenantă şi mare tendinţă la recăderi.

Actual, modificările biologice definitorii sunt considerate a fi: albuminemia plasmatică <25g/l; proteinuria >50 mg/k.c./zi; raport proteinurie/creatinină >200mg/mmol.

Incidenta Sindromul nefrotic este o afecţiune rar întâlnită la copil.

Estimările incidenţei anuale sunt de 2 până la 7 cazuri noi la copiii sub 16 ani raportat la 100000 locuitori.

Incidenţa formelor histopatologice este următoarea: 75% din cazuri au prezentat sindrom nefrotic cu leziuni

minime - MCNS (”Minimal Change Nephrotic Syndrom”);

10% din cazuri sunt reprezentate de glomeruloscleroza focală si segmentară (GSFS);

10% din cazuri sunt reprezentate de glomerulonefrita membranoproliferativă de tip I sau II;

Sub 5% din cazuri au prezentat nefropatie membranoasă.

In studiul efectuat de White şi colab., MCNS (Minimal Change Nephrotic Syndrome) constituie etiologia sindromului nefrotic în 76,5% din cazuri.

Deşi MCNS poate apare la orice vârstă, debutul acestei entităţi la copil se face între 1-4 ani (cu limite între 1-7 ani). In studiul ”International Study of Kidney Disease in Children” media de vârstă a debutului MCNS la copil este de 3 ani. La copil se constată o preponderenţă a sexului masculin: sex raţio 2:1.

Studii recente efectuate în Canada la copiii cu sindrom nefrotic au relevat o creştere a incidentei glomerulonefritei cu scleroza focală şi segmentară de la 0,37 la 0,94/100000 copii/an.

Sexul si vârsta

 

Maximul de incidenţa al sindromului nefrotic cu leziuni minime şi glomerulonefrită cu scleroza segmentară si focală se înregistrează la copiii preşcolari. La copiii cu MCNS vârsta medie de debut este de 2.5 ani, în timp ce la copii cu GSFS vârsta de debut este de 6 ani. In ceea ce priveste repartitia pe sexe, la vârstă mică băieţii sunt mai afectaţi decât fetiţele, sex ratio M:F = 3:2 în timp ce la adolescenţi reparţia este aproximativ egală.

Factori rasiali si genetici Prevalenţa sindromul nefrotic la copii diferă funcţie de rasă

si de zona de provenienţa. Astfel, studiile efectuate în Africa de Sud arată modificări în ceea ce priveşte prevalenţa aspectelor histologice: populaţia caucaziană şi cea asiatică prezintă predominant MCNS, în timp ce copiii de culoare prezintă în special nefropatii membranoase având ca etiologie hepatita cu virus B. In Marea Britanie s-a constatat o prevalenţa mai mare a MCNS la copiii proveniţi din India decât la cei din populaţia indigenă caucaziană. Un studiu efectuat la Londra în cadrul spitalului Guy’s Hospital arată o incidenţa crescută a FSGS la copiii de culoare (57%) faţa de albi (23%).

Sindromul nefrotic congenital (tipul finlandez) se transmite autozomal recesiv; are incidenţă crescută în Finlanda, 1,2 cazuri la 10000

de copii.

 Sindroamele nefrotice pot fi induse de factori etiologici multipli în funcţie de care se clasifică în:

I. Sindrom nefrotic idiopatic sau primitiv Sindromul nefrotic cu leziuni minimale renale (”Minimal change nephrotic syndrome”); Glomeruloscleroză focală segmentară; Glomerulonefrită membranoasă; Glomerulonefrită membrano-proliferativă; Glomerulonefrită mezangial proliferativă:

cu depozite de IgM; cu depozite de IgA, IgM (boala Berger).

II. Sindroame nefrotice secundare unor afectări

renale în diverse ”tulburări” sistemice

A. Colagenoze

►Lupus eritematos sistemic;

►Purpura Henoch-Schönlein;

►Dermatomiozită;

►Periarterită nodoasă.

  

Dermatomiozită

Purpura Henoch-Schönlein

B. Boli infecţioase

► endocardită infecţioasă;

► sifilis congenital şi câstigat;

► Tuberculoză;

► Malaria;

► Varicela;

► SIDA. sifilis congenital

Varicela

C.  Alergii

►înţepătură de insectă;

►muşcătură de şarpe;

►vaccinoterapie;

►seroterapie;

►alţi alergeni.

D.   Boli endocrino-metabolice

►diabet zaharat;

►hipotiroidism.

 

E.    Intoxicaţii►metale grele: Au, Hg, Bi;►trimetadion, parametadion;►D-penicilamina;►heroina;►captopril;►antiinflamatoarele nesteroidiene.

G.   Alte cauze► Boli maligne;►amiloidoza;►sindrom hemolitic şi uremic;►boli ereditare – sindrom Alport;►transplantul renal.

F.    Boli cardiovasculare►troboza venei renale;►pericardita constrictivă;►insuficienţa cardiacă congestivă cronică

III Sindroame nefrotice congenitale si ereditare Sindromul nefrotic congenital; Sindromul nefrotic infantil; Sindromul nefrotic familial; Sindromul nefrotic din nefropatiile ereditare

Sindromul Lowe; Sindromul Alport.

Argumente clinice 1. Infecţia cu virus rujeolic produce o remisiune de lungă

durată a sindromului nefrotic; virusul alterează imunitatea mediată celular atacând şi multiplicându-se în limfocit [34,51];

2. Marea susceptibilitate a bolnavului cu sindrom nefrotic la infecţii bacteriene şi virale explicate prin perturbarea imunităţii umorale şi celulare[34,51];

3. Asocierea cu atopia întâlnită în 30-60% din cazuri. Bolnavii cu această asociere fac parte într-o proporţie mare din grupul HLA-DR7;

4. Răspunsul terapeutic la medicaţia imunomodulantă de tipul Prednison, Cyclosporina A.

Argumente imuno-genetice

 

1. Sindromul nefrotic se asociază cu configuraţii particulare ale antigenelor de histocompatibilitate. In cadrul clasei I au fost descrise asocieri frecvente cu HLA-B12 HLA-B8, HLA-B27. In strânsă legătură cu alelele de clasa a II-a s-au constat următoarele[31]:

2. incidenţa înalt semnificativă între DR7 , DQW2 şi sindromul nefrotic corticosensibil;

3. efect pozitiv prin incidenţa extrem de scăzută a apariţiei sindromului nefrotic la DR2 şi DR4.

Tulburările metabolismului protidic

Tulburările patogenice din SN sunt foarte complexe, se corelează succesiv şi constituie un ansamblu coerent. Tulburarea iniţială este reprezentată de creşterea permeabilităţii glomerulare pentru proteinele plasmatice; rezultă o proteinurie masivă cu consecinţa sa hipoproteinemia.

Hipoproteinemia determină tulburări ale metabolismului lipidic si scăderea presiunii oncotice. Aceasta duce la fuga de lichide în spaţiile interstiţiale şi deci la edeme şi hipovolemie. Hipovolemia antrenează hipersecreţie de aldosteron cu retenţie tubulară crescută de Na şi edeme

Proteinuria. In sindromul nefrotic proteinuria glomerulară se produce ca o consecinţă a alterării calitative a sarcinilor electrice din membrana glomerulară. Trecerea selectivă a unor molecule proteice din lumenul capilarelor glomerulare în spaţiul urinar este condiţionată de echilibrul sarcinilor electrice.

Este bine cunoscut că membrana bazală glomerulară (MBG) şi celula epitelială posedă o încărcare electrostatică anionică determinată de proteoglicani şi sialoglicoproteine. Această încărcare electrostatică negativă împiedică trecerea moleculelor cu încărcare anionică (proteinele plasmatice) favorizând pe cele cu încărcare cationică sau neutră. Diminuarea încărcării anionice la nivelul suprafeţei de filtrare este considerată factorul principal de producere a creşterii permeabilităţii pentru proteine.

Încă din 1960 Blainey introduce conceptul de selectivitate a proteinuriei. Prin indicele de selectivitate IS se înţelege raportul între clearence-ul unei fracţiuni proteice cu GM mare / GM mică.

Proteinurie selectivă – se caracterizează prin indicele de selctivitate < 10%.

Proteinurie neselectivă - se caracterizează prin indice de selectivitate >10

Hipoproteinemia se realizează pe mai multe căi si anume: 1. pierderea excesivă de proteine prin urină (hipoproteinemia =

consecinţă a proteinuriei) - în raport cu pierderile urinare formula electroforetică este următoarea [23,34]: hipoproteinemie globală cu hiposerinemie; hiper α2 şi β-globuline; γ-globuline normale sau scăzute (se poate ajunge la agamaglobulinemie)

α1globuline normal sau foarte uşor scăzut. 2.     tulburări ale sintezei şi distrugerii proteinelor. Janeway şi Fahr

au evidenţiat existenta existenţa unui hipercatabolism proteic mai ales pe seama proteinelor cu greutate moleculară mică. Mulţi autori consideră că principalul mecanism constă în tulburări neuroendocrine ale centrilor metabolismului proteic. In acest sens pledează apariţia sindromului nefrotic după traumatisme craniene, anomalii glandulare şi tulburări hipofizare [34,145].

3.     transferul proteinelor plasmatice în spaţiile interstiţiale – se citează când 30% din capitalul proteic se află în lichidele interstiţiale.

4.     pierderea proteinelor pe cale digestivă (proteinoree) – se face testul polivinilpirolidon I131 (se determină pierderea de proteine prin peretele gastrointestinal).

Disproteinemia. Pe lângă hipoproteinemie, bolnavii cu SN prezintă disproteinemie. Apariţia acesteia este determinată de următorii factori:

pierderea urinară inegală a fracţiunilor proteice

schimbarea raportului între procesele anabolice şi catabolice ale acestor fracţiuni

fragmentarea moleculelor proteice de către rinichi care ulterior după reabsorbţie tubulară se adaugă altor molecule proteice

Consecintele pierderii unor proteine pierderea proteinei care leagă Zn - conduce la

scăderea concentraţiei plasmatice a Zn manifestată prin disgeuzie, impotenţă şi deprimarea imunităţii celulare;

pierderea transferinei - conduce la anemii hipocrome rezistente la tratamentul cu Fe.

pierderea proteinei care leagă cortizolul – alterează distribuţia corticoizilor administraţi exogen şi favorizează la pacienţii nefrotici dezvoltarea mai rapidă şi la doze mai mici sindromului Cushing iatrogen.

pierderea ceruloplasminei – conduce la deficit de Cu cu modificări ale părului, crampe musculare; se ameliorează la suplimentare de Cu .

pierderea globulinei transportoare de vitamină D, conduce la scăderea acesteia, niveluri scăzute ale calciului seric, creşterea PTH-lui şi accelerarea modificărilor osoase la pacienţii care dezvoltă în timp IRC

Proteina pierdută Consecinţe

Proteina transportoare de coleciferol

Deficit de activitate a vitaminei D

Proteina ce leagă tiroxina Deficit de T4 şi T3

Proteina ce leagă zincul Deficit de zinc

Proteina ce leagă cuprul Deficit de cupru

Proteina ce leagă cuprul Anemie

Transcortina Deficit de transport al glucocorticoizilor

Imunoglobuline (în special IgG)

Infecţii

Fracţiuni ale complementului Infecţii

Antitrombină III Hipercoagulabilitate

Tulburarile metabolismului lipidic  In sindromul nefrotic, tulburările metabolismului lipidic

constau în creşterea colesterolului, creşterea trigliceridelor şi creşterea lipidelor totale lipidelor totale. Modificările colesterolului nu sunt constant întâlnite iar creşterile trigliceridelor şi ale fosfolipidelor nu sunt găsite la toţi pacienţii. Modificările lipoproteinelor constau în:

creşterea fracţiilor cu densitate joasă (LDL) sau foarte joasă (VLDL).

lipoproteinele cu densitate crescută (HDL) sunt de regulă normale sau scăzute.

In explicarea patogeniei hiperlipemiei s-au luat în discuţie următoarele ipoteze:

1.     Rolul ficatului experimental s-a demonstrat existenţa unei sinteze

crescute de lipide de către ficat concomitent cu scăderea conţinutului în lipide al acestuia.

studii recente arată că hipoproteinemia antrenează o sinteză crescută de proteine de către ficat. Aceasta se realizează nu numai pe seama albuminelor şi globulinelor, dar şi pe seama constituenţilor lipidici ai lipoproteinelor (trigliceride, colesterol, fosfolipide) care sunt deversaţi în plasmă.

 2.    Ţesuturile periferice (muşchi, ţesut adipos) experimental s-a arătat reducerea utilizării lipidelor

circulante de către muşchi şi ţesutul adipos. concomitent s-a constatat existenţa unei lipolize

periferice crescute cu mobilizare crescută de acizi graşi. Aceştia se acumulează la nivelul ficatului constituind surse de sinteză a lipoproteinelor.

3.Mecanismul plasmatic care consideră hipodisproteinemia ca fiind la originea hiperlipemiei (ipoteza lui Gitlin).

 Consecinţele hiperlipemiei din sindromul nefrotic sunt

următoarele: favorizarea arteriosclerozei; anumite studii au

evidenţiat o creştere a complicaţiior arteriosclerotice la aceşti pacienţi; ApoE, component al majorităţii lipoproteinelor este polimorfă; trei izomorfe identificate (E2, E3, E4) determină 6 fenotipuri; creşterea frecvenţei E4 pare să fie asociată cu dislipidemie şi arterioscleroză.

accelerarea progresiei bolii renale prin leziunile de glomeruloscleroză pe care le antrenează.

hipercoagulabilitate şi scăderea imunităţii celulare.

edeme (care reprezintă principalul semn clinic al sindromului nefrotic);

creştere ponderală; sete; oligurie cu hiponatriurie.

O problemă mult dezbătută o reprezintă mecanismul edemului nefroric. El se datorează scăderii presiunii coloidosmotice secundară hipoalbuminemiei.

Scăderea albuminelor determină scăderea presiunii oncotice cu trecerea lichidelor în spaţiile interstiţiale ducând la apariţia edemelor şi hipovolemie. Hipovolemia determină secreţia de renină angiotensină-aldosteron şi ulterior de ADH cu apariţia edemelor.

Patogenia edemelor poate fi explicata prin: 1.pierderea barierei anionice a membranei bazale care este responsabilă de proteinurie; 2. o anomalie tubulară asociată localizată la nivelul tubului colector este responsabilă de retenţia hidro-sodată; 3.  hipoproteinemia şi creşterea complianţei spaţiului interstiţial favorizează acumularea în exces de lichide în spaţiul interstiţial protejând astfel organismul de o supraîncărcare a spaţiului intravascular[200].

Organizarea segmentară şi moleculară a reabsorbţiei tubulare a sodiului (după G. Deschenes)

La pacienţii cu hipoalbuminemie severă şi fără edeme retenţia de sare pare minimă iar factorii care se opun trecerii lichidului în spaţiul interstiţial funcţionează.

Pacienţii edematoşi cu niveluri normale ale albuminei au de regulă o retenţie mare de sare şi apă care depăşeşte capacitatea mecanismelor compensatoare de a menţine apa în vas.

Tulburarile echilibrului coagulant

In sindromul nefrotic asistăm la o tendinţă spre hipercoagulabilitate explicată prin implicarea următoarelor mecanisme:

1.     rolul coagulării – următoarele modificări ale factorilor de coagulare

a.     concentraţiei factorilor II, V, VII, VIII, X, XIII;

b.    concentraţiei fibrinogenului;

c.     concentraţiei factorilor IX, XI, XII

“Activarea decontact” Factor Factor TisularTisular + VII+ VII

XIIIXIIIaa

XIIIXIII

TrombinaTrombina

FibrinaFibrinaPolPoliimermer

FibrinogenFibrinogen FibrinaFibrinaMonomerMonomer

IXIX

XIXI

XIXIaa

IXIXaa

XXaaVVaa

XIIXIIaa

ProtrombinaProtrombina

FTFT--VIIVIIaa

((ProthrombinazaProthrombinaza))

PLPL

PL, CaPL, Ca2+2+VIIIVIIIaa

PL, CaPL, Ca2+2+

XX

Calea intrinsecă

Pr ekalikr einaPr ekalikr einaHMW HMW

KininogenKininogen

Calea extrinsecă

Calea comună

“Calea FT”

Ca2+

2. alterarea sistemului inhibitor al coagulării – intervine în patogenia accidentelor tromboembolice prin:

a.  concentraţiei AT III; aceasta apare la proteinurii > 10g/24h; au fost raportate accidente tromboembolice şi la cei cu serinemii normale ca şi lipsa acestora în pierderea masivă de AT III[13];

b. apar valori normale sau chiar crescute ale proteinei C şi ale macroglobulinemiei care pot compensa pierderile de AT III.

“Activarea decontact”

XIIIXIIIaa

XIIIXIII

TrombinaTrombina

FibrinaFibrinaPolPoliimermer

FibrinogenFibrinogen FibrinaFibrinaMonomerMonomer

IXIX

XIXI

XIXIaa

IXIXaa

XXaaVVaa

XIIXIIaa

ProtrombinaProtrombina

FTFT--VIIVIIaa

((ProthrombinazaProthrombinaza))

PLPL

PL, CaPL, Ca2+2+VIIIVIIIaa

PL, CaPL, Ca2+2+

XX

Calea intrinsecă

Pr ekalikr einaPr ekalikr einaHMW HMW

KininogenKininogen

Calea extrinsecă

Calea comună

“Calea FT”

Ca2+

Proteina C activată, Proteina S

TFPI (tissue factor pathway inhibitor)

Antitrombina

3.     anomalii ale fibrinolizei

a.     concentraţia plasminogenului este scăzută, secundar pierderilor urinare;

b.    eliberarea activatorilor plasminogenului este fie normală, fie crescută;

c.     inhibitorii plasminei sunt scăzuţi.

Plasminogen

Plasmina

FibrinaFibrina, fibrinogen, fibrinogen

ActivatorulActivatorul TTisularisular al plasminogenuluilasminogenului (t(t --PA)PA)UrokinaseUrokinase ((uPAuPA))

StreptokinazaStreptokinaza ((exogenaexogena))

Produşi de Produşi de degradare ai fibrineidegradare ai fibrinei (FDP(FDP))

Inhibitorul PlasmineiAlfa-2AP

F XIIKalikreina

4.   Anomalii plachetare – pot contribui la apariţia complicaţiilor tromboembolice

a.     Trombocitoza rar întâlnită;

b. Trombocitele au hiperadezivitate şi hiper-agregabilitate la ADP şi colagen

c. Hiperlipemia din sindromul nefrotic creşte adezivitatea plachetară;

d.  Alterarea încărcăturii negative a membranei trombocitelor.

5. Creşterea vâscozităţii sanguine este determinată de :

a.   Creşterea fibrinogenului;

b.   Administrare de diuretice;

c. Administrarea steroizilor care acţionează prin creşterea sintezei factorilor de coagulare.

Macroscopic: clasic, aspectul macroscopic al rinichiului în nefroza lipoidică este cel de ”rinichi mare şi alb”.

Microscopic: leziunile glomerulare din sindromul nefrotic primare şi secundare pot fi:

    1. Leziuni glomerulare minime;    2. Glomeruloscleroză focală;    a. Glomeruloscleroză focală segmentară;  b. Glomeruloscleroză focală globală;   3. Glomerulonefrita proliferativă mezangială difuză; 4. Glomerulonefrită mezangială difuză;    a. tipul 1 - cu depozite subendoteliale;   b. tipul 2 – cu depozite dense

intramembranoase;     c. tipul 3 cu depozite transmembranoase;   5. Glomerulonefrita membranoasă;Glomerulonefrită cronică.

Glomerulonefrită cu leziuni minime – dimensiunea si arhitectura glomerulara sunt aparent normale in microscopia optica. Studiile de imunofluorescenta sunt in mod caracteristic negative pentru imunoglobuline si C3. Hipercelularitate mezangiala uşoara si depozite rare de C3 si IgM pot fi detectate. Ocazional, proliferarea mezangiala este asociata cu depozite rare de IgA – aceasta varianta va avea o evoluţie si un răspuns la tratament asemănător cu cel al formei clasice. Microscopia electronica pune in evidenta retracţia proceselor podocitare de la nivelul celulelor epiteliale

Glomerulonefrită cu scleroza segmentară si focala – majoritatea glomerulilor apar normali sau prezintă proliferare mezangiala. Alţi glomeruli, in special cei situaţi in vecinătatea zonei medulare, prezintă cicatrici segmentare in unul sau mai mulţi lobuli. Leziuni similare se întâlnesc in infecţiile HIV, refluxul vezicouretal, abuzul de heroina iv. Boala este de obicei progresiva, ajungând sa intereseze in final toţi glomerulii si conduce la instalarea insuficientei renale terminale

Glomerulonefrită mezangioproliferativa. Proliferarea mezangiala este caracterizata de o creştere difuza a celulelor mezangiale si a matricei. Depozitele mezangiale ce conţin ce IgM si C3 apar cu o frecventa egala cu cea din boala cu leziuni minime

Glomerulonefrită membranoasa – corespunde unei descrieri histopatologice. Defineşte un grup de afecţiuni glomerulare manifestate de obicei prin sindromul nefrotic, caracterizate morfologic prin îngroşarea difuza si uniformă a membranei bazale glomerulare şi prin depozite imune localizate subepitelial, în absenta proliferării celulare sau a modificărilor inflamatorii glomerulare

Glomerulonefrita cronica scleroza glomerulara

White şi colab.(146 pacienţi)

%

Habib şi colab

(406 pacienţi)%

ISKDC(521

pacienţi)%

Minimal Change” 76,5 51,5 76,4

GN focală segmentară 8,2 11,5 6,9

GN membranoasă 1,3 9 1,5

GN

membranoproliferativă6,2 13 7,5

Maladia microchistică - 1,5 -

Alte leziuni 7,8 13,5 7,7

Distribuţia histopatologica a sindromului nefrotic la copil

Leziunea caracteristică este data de fuzionarea, aglutinarea si distorsionarea proceselor pediculate ale podocitelor într-un strat continuu de citoplasmă cu grosime neregulată. Această unire a pedicelelor se însoţeşte de o agregare a microfilamentelor intracitoplasmatice la baza podocitelor; în anumite porţiuni podocitele sunt detaşate de membrană bazală glomerulară

Membrana bazală glomerulară apare normală sau de cele mai multe ori se constată îngroşări parcelare sau difuze neregulate; uneori se asociază subţieri/rupturi aspect de membrană ”mâncată de molii. Ca o consecinţă a leziunilor primitiv glomerulare apar leziuni secundare degenerative ale epiteliului tubular (explicate de reabsorbţia crescută de proteine şi lipide la nivelul tubilor)

Microscopia electronică evidenţiază stergerea moderată a proceselor podocitare în periferia capilarelor

glomerulare

Microscopia electronică evidenţiază depozite electron dense mezangiale şi

paramezangiale

Sindromul nefrotic se întâlneşte cu maxim de frecvenţă între 1 an şi jumătate – 4 ani, afectând predilect băieţii (sex raţio 2:1).

Circumstanţele de apariţie ale sindromului nefrotic sunt: după un episod infecţios faringian sau al căilor respiratorii, în evoluţia unei nefropatii cunoscute, după o intoxicaţie, după o vaccinare, în afara oricăror antecedente patologice.

Debutul sindromului nefrotic – este în general insidios cu oboseală, paloare, inapetenţă, modificarea comportamentului (copilul devine capricios, neliniştit, negativist) apariţia edemelor şi instalarea oliguriei, însă nu rareori şi fenomene digestive (greţuri, vărsături, diaree)

În perioada de stare se pot diferenţia 2 categorii de manifestări:

 1. Manifestări în etapa iniţială a sindromului nefrotic

 1. Sindromul edematos – este unul din semnele cele mai importante şi frecvente, fiind uneori singura manifestare clinică sesizată. În general edemul este mai accentuat în sindromul nefrotic pur primitiv cu leziuni glomerulare minime şi mai redus în sindroamele nefrotice secundare.

La început edemul este discret, apare dimineaţa, fiind localizat la faţă, în special la pleoape, ulterior apărând în părţile declive la nivelul maleolelor şi în regiunea pretibrală.Edemele din sindromul nefrotic întrunesc caracteristica edemelor renale: albe, moi, pufoase, nedureroase, lasă uşor godeu (semnul godeului).Edemele sunt dispuse:

la nivelul feţei cuprinzând predilect pleoapele cu diminuarea fantei palpebrale, realizând o configuraţie de “facies bufi”

la nivelul membrelor inferioare cu maxim de expresivitate la nivelul maleolelor şi pe faţa anterioară a tibiei.

Edemul poate fi moderat la unii bolnavi, iar la alţii masiv determinând apariţia de revărsate seroase în pleură, pericard, peritoneu, vaginala testiculara.

La copil, edemul realizează tabloul clinic de anasarcă cuprinzând colecţiile de seroase dar şi infiltrarea ţesutului celular subcutanat. De asemenea la băieţi poate să apară hidrocel, iar la fetiţe apare o tumefacţie a labiilor mari. În cazul edemelor generalizate se pot observa dilataţii venoase ale peretelui anterior abdominal, hernie ombilicală, prolaps rectal

Apariţia edemului visceral se observă rareori. Astfel vocea răguşită a unor bolnavi cu sindrom nefrotic se explică prin edem laringian, însă excepţional de rar acest edem poate determina accidente paroxistice asfixice.Edemul cerebral a fost observat în cazuri foarte rare şi în general în cazurile în care corticoterapia a fost administrată în doze mari.

 2. Oliguria este un semn adeseori puţin sesizat de părinţi, cu reducerea substanţială a cantităţii de urină emisă.

3. Tensiunea arterială. Pacienţii cu sindrom nefrotic pur nu prezintă hipertensiune arterială. Creşterea tensiunii arteriale este întâlnită doar în sindromul nefrotic impur. Creşterea tensiunii arteriale acompaniază mai ales formele proliferative şi membranoase de glomerulopatii [34]. Hipertensiunea arterială poate semnifica fie hipervolemie, fie o vasoconstricţie marcată indusă de hipovolemie. Vasoconstricţia se însoţeşte:

clinic de creşterea presiunii venoase; radiografia toracică – cardiomegalie; eliminare scăzută de Na urinar.

4. Semne oculare. Examenul fundului de ochi este normal în sindromul nefrotic care evoluează fără hipertensiune arterială. S-a descris extrem de rar prezenţa plăcilor galbene strălucitoare, de origine colesterolică, situată în corpul vitros posterior. Retinopatia vasculară se observă în cazurile însoţite de creşterea tensiunii arteriale şi apare tardiv.Un semn ocular frecvent întâlnit este fenomenul de aglutinare a hematiilor (sludge) care se pune în evidenţă la biomicroscopia conjunctivală.

5. Semne generale coloraţia palidă a tegumentelor – reprezintă un aspect

obişnuit la bolnavii cu sindrom nefrotic, această paliditate datorându-se anemiei pe de o parte iar pe de altă parte infiltraţiei edematoase;

tulburări digestive care se caracterizează prin inapetenţă, diaree, dureri abdominale;

tulburări nervoase care se manifestă prin oboseală, anxietate şi iritabilitate.

2. Manifestări clinice în evoluţia sindromului nefrotic

 Copilul cu sindrom nefrotic are tendinţa de a

prezenta infecţii microbiene sau virale cu diverse localizări, fiind binecunoscută marea susceptibilitate a acestor copii pentru procesele infecţioase explicate prin tulburările imunologice ce însoţesc boala.

Dintre infecţiile bacteriene cele mai frecvente sunt cele cu pneumococ (pneumonie, peritonită, septicemie) în timp ce dintre infecţiile virale frecvenţa cea mai mare este reprezentată de varicelă, rujeolă, zona zoster.

O importanţă deosebită se acordă incidenţei crescute a infecţiilor urinare la aceşti copii. Ca factori favorizanţi acţionează obstrucţia tubulară cu cilindri proteici şi efectele corticoterapiei care favorizează creşterea bacteriană şi diseminarea lor spre medulara renală

În timp în evoluţia sindromului nefrotic poate să apară semne de malnutriţie, acest fapt datorându-se pe de o parte apetitului scăzut al acestor copii, iar altă parte pierderii de proteine în urină. Astfel, semnele de malnutriţie sunt reprezentate de: diminuarea ţesutului celular subcutanat, diminuarea masei musculare, scăderea forţei de contracţie musculară, scăderea ponderală.

Manifestările secundare legate de medicaţia cortizonică sau cu imunosupresive se întâlnesc de obicei în formele cu evoluţie de lungă durată.

Manifestările clinice secundare corticoterapiei sunt reprezentate de: hirsutism, facies cushingoid, vergeturi, obezitate, încetinirea creşterii, creşterea valorii tensiunii arteriale, scăderea masei musculare.

Manifestări clinice secundare induse de imunosupresivele citotoxice sunt reprezentate de:

manifestări digestive (greţuri, diaree, stomatită, esofagită, gastrită);

manifestări hepatice (astenie fizică şi intelectuală, coloraţie subicterică sau icterică a tegumentelor şi mucoaselor);

manifestări cutanate şi ale fanerelor (erupţii maculo-papuloase, căderea părului);

manifestări reno-urinare (cistită hemoragică).

1. Semnele urinare

Oliguria – cu scăderea mai mult sau mai puţin accentuată a diurezei

Aspectul macroscopic al urinii – opalescentă sau lactescentă, spumează uşor;

Proteinuria reprezintă semnul cardinal, indispensabil pentru diagnosticul de sindrom nefrotic, fiind cea mai mare proteinurie din aptoloigia umană.

De obicei, proteinuria cea mia abundentă se observă la copiii cu edeme masive sau anasarcă. În timpul perioadelor de remisiune, proteinuria poate să scadă până la urme sau chiar să dispară .

Determinarea calitativă – precipitare cu acizi (acid sulfosalicilic)

Determinare cantitativă care se poate face prin mai multe metode:

1.metoda stiksului – poate determina cantitativ proteinuria

numai pe eşantioane de urină;2. determinarea raportului albuminurie/creatinină urică

(valoarea normală este mai mică de 0,2); 0,2 –1 semnifică proteinurie minimă; - 3 semnifică proteinurie moderată; mai mare de 3 semnifică proteinurie marcată;

3. determinarea proteinuriei în urina de 24 ore.

Studiul electroforezei urinare Studiul electroforetic al proteinuriei din sindromul nefrotic arată că albumina reprezintă fracţiunea cea mai importantă, în proporţie de 70 – 90% din proteinele urinare totale.Eliminarea globulinelor este mai accentuată pentru fracţiunea alfa 1, moderată pentru ß şi extrem de redusă pentru fracţiunile gama şi alfa 2.În cadrul protreinuriei din sindromul nefrotic se elimină şi o serie de proteine specifice:

proteina transportoare de colecalciferol (deficit de vitamina D);

proteina ce leagă tiroxina (deficit de T.3 , T.4); transferina; transcortina (deficit de transport al glucocorticoizilor); imunoglobuline;

De asemenea în sindromul nefrotic se pierd prin urină şi o serie de enzime importante: LDH, FA, Leucinaminopeptidaza.

2 Sindromul umoral  

Manifestările umorale din sindromul nefrotic sunt variabile în funcţie de gradul decompensării.

Hipoproteinemia – este un semn important pentru diagnosticul de sindrom nefrotic, lipsa ei excluzând diagnosticul.

În general hipoproteinemia este mai accentuată la începutul puseului evolutiv în timp ce în cursul remisiunilor are tendinţa de normalizare.

Separarea elictroforetică a proteinelor plasmatice arată: o scădere netă şi marcată a albuminelor; o scădere a gamaglobulinelor; o creştere importantă a alfa 2-globulinelor (30-50%); o creştere relativă a beta-globulinelor; o valoare normală a alfa 1-globulinelor

Electroforeza serica pe hartie intr-un caz de sindrom nefrotic

Electroforeza serica in gel de poliacrilamida intr-un caz de sindrom

nefrotic

3. Hiperlipemia cu dislipidemieÎn sindromul nefrotic în marea majoritate a

cazurilor există o creştere a lipidelor în sânge peste valori normale, din această cauză serul sanguin prezentând un aspect lactescent.

Lipidele serice înregistrează valori globale crescute, între 10-30 g/l.

Determinările biochimice evidenţiază şi creşterea nivelului seric al colesterolului şi sau trigliceridelor.

Profilul lipoproteinelor la aceşti pacienţi relevă creşterea nivelelor VLDL-ului, colesterolului, trigliceridelor şi LDL-colesterolului şi frecvent o scădere a HDL-colesterolului

Tendinţa generala agreata de majoritatea nefrologilor este de a considera încă de la debut cazurile cu sindrom nefrotic primitive pur ca fiind cu leziuni minime. In acest sens indicaţiile puncţiei biopsie renala sunt corticorezistenta de la debut sau apărute pe parcursul evoluţiei precum si corticode-pendenta de prag înalt.

Indicaţiile puncţiei biopsiei renale (PBR)

I. Înainte de instituirea tratamentului

Biopsia este necesară in următoarele condiţii: a. vârsta sub 6 luni; b.hematurie macroscopică la orice vârstă; c. hematurie microscopică şi HTA; d.scăderea C.3 + sex feminin/adolescent.

Indicaţiile biopsiei sunt relative în următoarele cazuri: vârsta între 6 – 12 luni; HTA persistentă, hematurie microscopică sau nivel

scăzut al C.3; insuficienţă renală (neatribuită volemiei).

II. După instituirea tratamentuluiA.- Corticorezistenţă

Persistenţa proteinuriei după 4 săptămâni de administrare zilnică a Prednisonului (în doză de atac).B.- Recăderi frecvente

Biopsia renală este absolut contraindicată în următoarele cazuri:

refuzul pacientului; tulburări hemoragipare/ devieri ale indicilor de hemostază; rinichi unic congenital/chirurgical; rinichi polichistic/ hidronefroză; chist, abces, supuraţie perirenală; tumori renale; anomalii congenitale renale, vasculare, scheletice; TBC renală; Bolnavi psihici.

Contraindicaţiile relative sunt reprezentate: insuficienţă renală avansată; anevrismul arterei renale; rinichi mobil sau cu poziţie atipică; hidronefroza.

Termenul de “sindrom nefrotic congenital” descris de Hallman în 1973 este utilizat să denumească un sindrom nefrotic apărut la naştere sau în primele trei luni de viaţă. El se deosebeşte de sindromul nefrotic infantil apărut de la vârsta cuprinsa intre 3 luni – 1 an şi care poate fi secundar şi altor afecţiuni ca: sifilis, toxoplasmoză, infecţia cu cytomegalo-virus, intoxicaţia cu mercur, sindrom unghie-rotulă, sindrom hemolitic şi uremic, sifilis

Sindromul nefrotic congenital reprezintă 1-5% din totalitatea sindroamelor nefrotice ale copilului.

El a fost descris pentru prima oară la copii finlandezi, de unde şi denumirea de sindrom nefrotic finlandez.

Incidenţa sindrom nefrotic finlandez este estimată la 12 cazuri/100.000 nou născuţi. Ulterior s-au descris cazuri de sindrom nefrotic finlandez în întreaga lume, însă mai mult de jumătate din cazuri, rămân diagnosticate în Finlanda .

Distribuţia pe sexe este de 1:1.

Sindromul nefrotic tip Finlandez 

Sindromul nefrotic confenital tip finlandez este cunoscut şi sub denumirea de “rinichi microscopic”.

 Etiologie

Sindromul nefrotic finlandez este transmis autozomal recesiv. Cele 2 sexe sunt în egală măsură implicate.Anomalia genică în sindromul nefrotic congenital (tip finlandez) a fost localizată la nivelul braţului stâng al cromozomului 19 (19 q 13.1) atât în familiile finlandeze cât şi în cele non-finlandeze .Recent a fost clonată gena defectivă (NPHS 1) responsabilă de apariţia SN congenital. Ea codifică o proteină transmembranară (nefrina) care conţine opt imunoglobine şi o fibronectină de tip III.

Anatomia patologică a evidenţiat (în cea mia mare parte a cazurilor), prezenţa unor dilataţii pseudochistice neregulate ale tubilor proximali.Ulterior, în cursul evoluţiei bolii, la aceste modificări se poate adăuga fibroza interstiţială, infiltraţie cu plasmocite şi limfocite şi progresiv apare scleroză glomerulară.

Tabloul clinic al sindromului nefrotic tip finlandez este uniform.Primul şi cel mai constant semn este mărirea de volum a placentei, care poate să reprezinte mai mult de 25% din greutatea copilului la naştere.Cea mai mare parte din aceşti copii sunt născuţi prematur (35 – 38 săptămâni de gestaţie) cu o greutate scăzută în comparaţie cu vârsta gestaţională.Sindromul nefrotic congenital devine manifest în perioada fetală (precoce) începând de la vârstă de gestaţie de 15 – 16 săptămâni, simptomele iniţiale fiind reprezentate de proteinuria fetală, fapte ce conduc la o creştere a alfa-fetoproteinei de 10 ori în lichidul amniotic.

Aceste valori nu sunt specifice dar permit diagnosticarea sindromului nefrotic tip finlandez prenatal în familiile cu risc crescut, recomandându-se avortul terapeutic, însă pot să apară şi rezultate fals pozitive care ar duce la avortarea unor fetuşi sănătoşi.De cele mai multe ori copiii cu sindrom nefrotic congenital pot prezenta suferinţă la naştere.

Mărirea de volum a placentei in SN tip finlandez

Copiii prezintă dismorfism facial (nas mic şi urechi jos implantate, deformări în flexie la nivelul şoldurilor, genunchilor şi coatelor)

Malformaţii ale sindromului nefrotic

Edemele sunt prezente la naştere sau apar în prima săptămână la o jumătate de cazuri.Dezvoltarea somatică a acestor copii este deficitară.Copiii cu sindrom nefrotic tip finlandez au o mare susceptibilitate la infecţii bacteriene.

Tabloul biochimic nu diferă prea mult de cele ale sindromului nefrotic, proteinuria este în cele mai multe cazuri înalt selectivă, iar produşii de retenţie azotată serici în limite normale.Proteinuria determină apariţia unei hipoalbuminemii şi hipogamaglobulineimii, importante datorită scăderii capacităţii de filtrare pe măsură ce boala progresează.

 

Tratament Sindromul nefrotic congenital tip finlandez este întotdeauna corticorezistent şi este non-responsiv la alte imunosupresive.Tratamentul conservator include:

tratamentul pierderilor proteice (administrarea de albumină);

tratamentul infecţiilor (administrarea de gamaglobulină);

administrarea de vitamine; tratamentul prevenţiei complicaţiilor tromboembolice. Unii dintre pacienţi au beneficiat de dializă până în

momentul în care copiii au atins greutatea de 8-9 kg, moment în care a putut fi practicat transplantul renal.

Tratament profilactic

1. Profilaxia bolii vizează prevenirea instalării afecţiunii în cazul sindroamelor nefrotice induse de factori cunoscuţi: tratamentul corect al sifilisului congenital, TBC, dispensarizarea Diabetului zaharat, respectarea indicaţiilor şi contraindicaţiilor vaccinărilor.

2. Profilaxia complicaţiilor prin tratamentul corect şi supravegherea prin dispensarizarea fiecărui caz în parte.

3. Profilaxia recăderilor prin evitarea factorilor care pot induce recăderi.

Tratament igienico-dietetic 1. Repaus la pat în perioada de activitate a bolii urmat apoi de

program de odihnă zilnic şi cu limitarea eforturilor fizice.2. Regim alimentarRegimul alimentar trebuie să fie desodat în perioada

edematoasă şi ulterior hiposodat. Aportul proteic trebuie adaptat în funcţie de retenţia azotată. Când nu se evidenţiază retenţie azotată aportul proteic va fi de 2 – 3 g/ kc /zi; când există retenţie azotată se va face restricţie proteică în funcţie de gradul acesteia, preferându-se proteinele cu valoare biologică mare, bogate în aminoacizi esenţiali.

De asemenea regimul alimentar al copilului cu SN trebuie excluse sau să limiteze consumul de lipide animale bogate în acizi graşi saturaţi (untură, slănină, jumări, unt, frişcă, smântână), preferându-se lipidele vegetale mai ales cele bogate în acizi graşi polinesaturaţi

3. Educaţie familială şi sprijin psihologic

Ca în orice afecţiune cronică se va acorda o atenţie deosebită problemelor de ordin psihologic. Astfel se va explica amănunţit familiei boala, evoluţia, complicaţiile şi riscurile terapiei.

Se va încerca să se asigure copilului bolnav (în măsura în care evoluţia bolii este favorabilă) o viaţă cât mai apropiată de cea a copilului normal

Tratament medicamentos

1. Tratament etiologic

Se administrează terapia specifică fiecărui etiologic: Penicilină în sindromul nefrotic din luesul congenital, antimalaricele în sindromul nefrotic din malarie, tuberculostatice în sindromul nefrotic din tuberculoză, rezecţia chirurgicală a tumorilor, etc

2. Prevenirea infecţiilor intercurenteRecăderile în sindromul nefrotic par a fi precipitate de

infecţiile recurente (în special cele respiratorii). În protejarea bolnavilor cu sindrom nefrotic trebuie să ţinem seama de următoarele aspecte esenţiale :

• nu este recomandată izolarea socială (după vindecarea puseului este permis mersul la grădiniţă sau la şcoală);

• se va evita administrarea “profilactică” de antibiotice deoarece este atât ineficace cât si periculoasă, existând riscul de sensibilizare şi de selecţionare de suşe rezistente;

• se va acorda o atenţie deosebită pacienţilor care primesc corticoterapie sau tratament imunosupresiv; va fi indicată spitalizarea în saloane separat a bolnavilor acuţi;

• este contraindicată vaccinarea timp de cel puţin încă un an de la vindecare.

3. Tratament patogenic

A. Corticoterapia

În anul 1950 s-a introdus pentru prima dată corticoterapia în tratamentul sindromului nefrotic.

Mod de acţiune

Modul de acţiune al corticoterapiei nu este pe deplin cunoscut. Unul dintre aceste efecte constă foarte probabil într-o acţiune directă asupra leziunilor glomerulare, diminuând proteinuria prin corectarea permeabilităţii anormale de la nivelul membranei bazale glomerulare şi creşterea capacităţii de reabsorbţie de la nivelul tubular.

Indicaţii Corticoterapia este indicată numai la bolnavii care prezintă

numai un anumit tip histologic :a. un sindrom nefrotic cu leziuni glomerulare minime;b. o altă indicaţie este reprezentată de Nefropatia Lupică sau

alte sindroame nefrotice produse prin mecanism alergic sau secundar utilizării unor medicamente;

c. în sindromul nefrotic care prezintă leziuni glomerulare membranoase sau extramembranoase [34,146].

ContraindicaţiiPrincipalele contraindicaţii ale corticoterapiei sunt precizate de : leziunile glomerulare cu tendinţă fibrozantă; majoritatea sindroamelor nefrotice secundare (amiloidoza,

glomeruloscleroza diabetică, tromboza venelor renale); tratamentul cu corticoizi este contraindicat la bolnavii care

prezintă semne de insuficienţă renală, hipertensiune arterială, modificări ale FO, şi la pacienţi cu hematom accentuat.

Mod de administrareSchema clasică Constă în administrarea de Prednison în doză de 60

mg/m2/zi sau 2mg/kc/zi fără a depăşi totalul de 80 mg/zi până la obţinerea remisiunii.

Experienţa a arătat că 80 % din bolnavii cu Sindrom Nefrotic răspund la medicaţie în primele 4 zile de tratament, dar necesită încă 14 zile pentru revenirea la normal a albuminelor. După obţinerea remisiunii Prednisonul va fi administrat alternativ (la 2 zile).

În absenţa răspunsului la Prednison după o lună de administrare se consideră Sindrom Nefrotic corticorezistent.

2. Schema propusă de ISKDC

Constă în administrarea de Prednison 60 mg/m2/zi fără a depăşi 80 mg/zi divizat în 3 – 4 prize până la obţinerea remisiunii (3 determinări succesive ale proteinuriei nedozabile). După obţinerea remisiunii se continuă cu 40 mg/m2/zi administrat din 3 în 3 zile timp de 4 săptămâni.

Persistenţa proteinuriei după 2 luni de tratament este etichetată ca lipsă de răspuns

3. Arbeitgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie raportează o semnificativă reducere a recăderilor aplicând o terapie cu Prednison în doză de 60 mg/m2/zi timp de 6 săptămâni, urmat de 40 mg/m2/zi – timp de alte 4 săptămâni.

Studiul multicentric german al lui Brodehl şi Krohn (1982) menţionează că o prelungire a duratei atacului la 6 săptămâni urmată de alte 6 săptămâni de terapie alternativă reduce substanţial procentajul recăderilor

Criterii de evaluare a raspunsului la corticoterapieRezultatele obţinute după aplicarea unei terapii în

sindromul nefrotic se apreciază în felul următor :Corticosensibilitatea reprezintă absenta edemelor cu

nivele serice de albumina normale si proteinurie mai mica de 4 mg/h/m2 suprafaţa corporala sau reacţie negativa la metoda bandeletei pentru trei zile consecutiv.

Corticodependenţa reprezinta remisia la terapia iniţiala urmata de doua sau mai multe recăderi la reducerea dozelor de cortizon sau la mai puţin de doua săptămâni de la întreruperea corticoterapiei.

Corticorezistenta reprezintă imposibilitatea de a obţine remisiunea după 4 săptămâni de administrare zilnica a corticoterapiei (60 mg/m2/zi in doze divizate) si 4 săptămâni de administrare in zile alternative.

Primul episode de sindrom nefroticAbsenţa hipertensiunii, hematuriei şi retenţiei azotate

Primul episode de sindrom nefroticAbsenţa hipertensiunii, hematuriei şi retenţiei azotate

Prednison 2 mg/kg/zi - 6 săptămâniulterior

1,5 mg/kg alternativ - 6 săptămâni

Recăderi infrecventeRecăderi infrecvente

CorticorezistenţăCorticorezistenţă

Recăderi frecventeRecăderi frecvente

Prednison 2mg/kg/zi până la obţinerea remisiunii, apoi 1,5 mg/kg/zi alternativ timp de 4

săptămâni

Reevaluare Prednison administrat alternativ

pentru a menţine remisiunea; evaluarea pragului de cortico-

steroizi (prednison)

ReevaluarePBR

Prednison<0,5 mg/kg alternativ Prednison >0,5 mg/alternativ! efecte secundare ale

corticoterapiei

Prednison alternativ 9-18 luni

Prednison alternativ 9-18 luni

LevamisolCiclofosfamidaCiclosporina AMicofenolat de mofetil

LevamisolCiclofosfamidaCiclosporina AMicofenolat de mofetil

Fig. 13.1. Tratamentul sindromului nefrotic la copil(dupa Bagga si colab)

Măsuri terapeutice adjuvante repaus la pat; regimul va fi hiposodat; se va administra zilnic clorură de potasiu mai cu seamă în

timpul crizei diuretice; se va administra un preparat de calciu pentru a evita

tulburările care survin la nivelul oaselor; se va administra un neutralizant al secreţiei gastrice.Măsuri de control În timpul corticoterapiei se vor supraveghea cu atenţie

următorii parametri: greutatea corporală pentru a sesiza retenţia apei; retenţia azotată; tensiunea arterială-deoarece există pericolul unei creşteri

brutale însoţită de edem cerebral; echilibrul electrolitic fiind posibilă instalarea semnelor de

hiponatremie, hipokalimie, hipocalcemie; controlul radiologic al scheletului la copil deoarece se pot

instala osteoporoze grave, tasări vertebrale, deformaţii şi fracturi.

În concluzie, bolnavii cu sindrom nefrotic vor fi monitorizaţi periodic pentru surprinderea efectelor secundare, în acest scop recurgându-se din 3 în 3 luni la urmărirea glicemiei, tensiunii arteriale şi a greutăţii, iar din 6 în 6 luni se va efectua un examen oftalmologic pentru cataractă

Efectele secundare ale corticoizilor

Tratamentul prelungit cu corticoizi provoacă frecvent manifestările unui Sindrom Cushing caracterizat prin facies “în lună plină” obezitate tronculară, vergeturi şi glicozurie. De asemenea au fost descrise tulburări de creştere şi semne de osteoporoză care necesită o demineralizare osoasă.

Se remarcă la pacienţii care primesc tratament cu corticosteroizi o mare susceptibilitate la infecţii. Dintre efectele secundare posibile dar mai rar întâlnite menţionăm apariţia unei tromboze venoase profunde şi tulburări oculare manifestate prin cataractă

B. Agenţii alkilanţi  Agenţii alkilanţi folosiţi sunt de tipul Ciclofosfamida,

Clorambucil sau azathioprina, Ciclosporina A. B1 Ciclofosfamida – se poate adminstra pe cale orala in

doza de 2 mg/kg/zi timp de 8-12 săptămâni, de preferat în doza unică dimineaţa. Pacientul este încurajat sa consume multe lichide si sa evalueze vezica urinară des, micşorând astfel riscul apariţiei iritaţiei chimice la acest nivel. Tratamentul cu Ciclofosfamida este deseori asociat cu doze mici de Prednison (0,5mg/kg/zi doză unică dimineaţa) pentru a reduce toxicitatea acesteia

B2 Clorambucilul reprezintă medicaţia de elecţie pentru şcoala medicală franceză. Se administrează oral în doza de 0,2 mg/kg/zi timp de 8 săptămâni. O doză de peste 0,3mg/kg/zi. Clorambucilul produce insă efecte secundare importante (infecţii, alterări hematologice) iar rata de remisiune nu este îmbunatăţită după Latta si colab.

 B3 Azathioprina este un agent alchilant despre care

unele studii arata ineficacitatea în prevenţia recăderilor.

B4 Ciclosporina A – Este utilizată in tratarea sindromului nefrotic corticorezistent de peste 15 ani. Studii controlate si observaţii necontrolate arata ca remisiunea se instalează in cazul unei treimi din pacienţii cu SN. Doza de atac este de 3-6 mg/kg/zi per os pentru a realiza o concentraţie plasmatica de 100-200ng/ml. Ciclosporina este eficace in inducerea remisiunii la pacienţii cu sindrom nefrotic corticorezistent. In plus ameliorează trăsăturile cushingoide si determina reluarea creşterii (efecte secundare ale administrării prelungite de steroizi) [23,34]. In cele mai multe cazuri efectul benefic al Ciclosporinei este insoţită de instalarea unor efecte secundare, cel mai important fiind nefrotoxicitatea. Din acest motiv in timpul tratamentului se va determina periodic rata de filtrare glomerulara sau măcar clearence-ul de creatinina , iniţial la un interval de 2-4 săptămâni.

Mecanismul de acţiune a Ciclosporinei

O creştere progresiva a valorilor creatininei (clearence-ului cu peste 20% fata de valorile normale) impune reducerea dozei de Ciclosporina. Creşterea în continuare a valorilor creatininei la doze scăzute necesita stoparea administrării Ciclosporinei. In cazul in care se administrează Ciclosporina pe termen lung, majoritatea clinicienilor prefera efectuarea unei biopsii renale pentru a pune in evidenta eventualele semne histologice de nefrotoxicitate. Totuşi rezultatele vor fi interpretate cu atenţie: leziunile histologice atribuite Ciclosporinei pot fi identice cu cele determinate de progresia bolii tubulointerstiţiale iar leziunile pot sa nu fie in concordanta cu rata de filtrare glomerulara. La pacienţii care prezintă deja o alterare a funcţiei renale, administrarea Ciclosporinei trebuie evitata.

Dintre efectele secundare ale Ciclosporinei menţionam: manifestările digestive (anorexie, greţuri, vărsături, hipertrofie gingivală), alterări ale funcţiei hepatice şi renale , hipertensiune arterială, modificare ale senzaţiilor olfactive şi gustative si pe termen lung risc pentru apariţia cancerului şi limfomului.

C. Micofenolatul de Mofetil

 

Cea mai recentă alternativă terapeutică în sindromul nefrotic este reprezentată de Micofenolatul de mofetil (care este esterul 2 – morfolinoetil al acidului mycofenolic) indicat în special pentru profilaxia rejecţiei de grefă . Acidul micofenolic este un inhibitor al inozin monofosfat dehidogenazei potent, selectiv, si reversibil. Astfel el asigură o inhibiţie de novo a sintezei nucleotitului guanozina. Acidul micofenolic are un efect mai mare citostatic pe limfocite decât pe alte celule

Inhibiţia sintezei purinei de novo de către acidul micofenolic (MPA), metabolitul activ al Micofenolatului de mofetil (MMF)

Aparatul sau sistemul Efectele secundare

Stare generală Astenie, febră, cefalee, dureri abdominale.

Tulburări hematologice Anemie, leucopenie, trombocitopenie

Aparatul urogenital Infecţii de căi urinare

Aparatul cardiovascular Hipertensiune

Metabolism şi nutriţie Hipercolesterolemie, hiperglicemie, hiper /

hipokalemie

Aparatul digestiv Constipaţie / diaree, dispepsie, greţuri,

vărsături

Aparatul respirator Dispnee, pneumonie

Tegumente şi mucoase Acnee, herpes simplex

SNC Vertij, insomnie

Efectele secundare posibile ale Micofenolatului de Mofetil

D. Levamisolul

O altă alternativă terapeutică este reprezentată de Levamisol care prin efectul său imunomodulator menţine remisiunea in circa 50 % din cazurile de SN corticodependente

E. Tacrolimus (FK 506)

Tacrolimul (FK 506) este un antibiotic macrolid care a fost utilizat din fungul Streptomyces tsukubaiensis [13]. Similar cu cyclosporina, tacrolimus are o acţiune inhibitoare relativ selectiva pe limfocitele T helper CD4. Ambele medicamente asigura o supravieţuire îndelungata in alogrefele de organe, tacrolimus parând a avea un efect imunosupresiv superior. Exista in literatura evidente care sugerează un control superior al proteinuriei comparativ cu Ciclosporina in cazurile de glomerulonefrita focala pe rinichi nativi sau transplantaţi.

Mecanismul de acţiune al Tacrolimusului

F. Mizoribine Mizoribine este un nou imunosupresiv care a fost utilizat

pentru prima oara in Japonia, modul sau de acţiune constând in inhibitia inozinmonofosfat dehidrogenazei si a guanozin monofosfatsintetazei care inhiba proliferarea celulelor T si B [13]. Iniţial folosit posttransplant renal în prezent Mizoribinul este folosit şi în tratamentul sindromului nefrotic la copil, iar eficacitatea sa a fost demonstrată de unele studii recente [105,106]

Mizoribinul se administrează în doză de 2,5-4mg/Kc/zi divizată în 2-3 prize, iar concentraţia sangvină trebuie să fie < 0,2μg/ml.

Structura chimica a Mizoribinului

G. Rituximab

Recurenţa sindromului nefrotic după transplant la pacienţii cu glomeruloscleroză segmentală şi focală este o complicaţie majoră a transplantului renal [13].

Rata recurenţelor este raportată la 20% pentru pacienţii cu glomeruloscleroză focală şi segmentară transplantaţi.

Prognosticul pentru glomeruloscleroză focală şi segmentară este sărac, aproximativ 1 din 3 pacienţi progresează spre insuficienţă renală în aproximativ 5 ani.

Mecanismul de actiune al Rituximab

Studii recente au arătat că 70% din glomerulosclerozele focale şi segmentare recurente răspund la doze mari de Ciclosporina A sau o combinaţie de Ciclosporina A şi plasmafereza, dar aproximativ 20% dintre aceşti pacienţi nu au răspuns la terapie.

Câteva studii au sugerat că limfocitele T sunt implicate în patogenia sindromului nefrotic. Rolul limfocitelor B rămâne neclar. Într-un articol din 2004 Benz şi colaboratorii sugerează ca tratamentul cu Rituximab (Ac monoclonali anti CD20) la copii cu sindrom nefrotic corticodependent induce o remisiune de lungă durată a sindromului nefrotic.

H. Terapia cu diuretice Terapia cu diuretice nu influenţează evoluţia SN insa asociată cu restricţia de lichide contribuie la diminuarea sindromului edematos. Aceasta terapie este indicată în cazul edemelor masive însoţite de tulburări respiratorii, digestive şi IRA. O atenţie deosebita trebuie acordata tratamentului diuretic întrucât un tratament prea riguros are şanse mari de a scădea volumul edemelor, dar poate provoca si o scădere a volumului circulant existând riscul de colaps vascular.

Diureticele utilizate in sindromul nefrotic sunt reprezentate de:

Diureticele Tiazidice (se administrează în doză de 2-5 mg/Kc 50 mg/zi) sunt eficiente dar pot să producă depleţie de K, creşterea acidului uric, trombocitopenie, rash, icter, pancreatită.

Spironolactona - are o eficienţă moderată, se poate asocia cu diureticele tiazidice, pentru efectul lor de păstrare a K-ului; se administrează în doze de 2,5-3 mg/Kc/zi.

Diuretice de ansă - Furosemidul acţionează prin inhibiţia reabsorbţiei de Na+ în ramul ascendent al ansei Henle, administrarea făcându-se în cură scurtă (administrarea pe termen lung poate determina hipokalemie, alcaloză, azotemie). Doza de Furosemid este de 1-2 mg/Kc/doză. Pacientul va fi monitorizat in ceea ce priveşte TA, diureza si greutatea [23,145].

Administrarea de albumina umana se face in doza de 0.5 – 1g/Kc/zi, maxim 25g in 30-60 min, cu urmărirea tensiunii arteriale. Ulterior după 30 de minute se va administra Furosemid in doza de 1-2 mg/Kc obţinându-se astfel o diureza semnificativă

I. Tratamentul hipertensiunii arteriale

Medicaţia antihipertensivă utilizata in sindromulul nefrotic poate fi administrata în monoterapie sau asociaţie. Dintre medicamentele hipotensive utilizate in sindromul nefrotic menţionăm:

beta-blocante selective de tip Atenolol administrat în doză de 0,5-1 mg/Kc/zi în priza unică

blocante ale canalelor de calciu - Nifedipină în doză de 0,1-5 mg/Kc/zi (în două prize)

inhibitori ai enzimei de conversie de tipul Captopril în doză de 0,25-2 mg/Kc/zi (în două prize) sau Enalapril 0,1-1 mg/Kc/zi (în două prize)

J. Tratament antiproteinuric Mecanismul prin care inhibitorii enzimelor de conversie

au efect antiproteinuric poate fi doar speculat. Inhibitorii enzimei de conversie cresc nivelele de bradikinina si stimulează producerea de prostaglandine. Bradikinina scade rezistenta in arteriolele aferente si eferente scăzând fluxul sanguin renal.

Reducerea proteinuriei poate fi observata intr-un interval variabil, de la o săptămâna pana la o luna de tratament.

K. Statine -hipercolesterolemia poate necesita tratament (mai ales

daca patologia de baza nu se poate trata). Statinele reprezinta cea mai buna alegere.

-o asociere intre hiprlipidemia din sindromul nefrotic si ateroscleroza nu a fost bine pusa in evidenta pana acum doza este stabilita in general de medicul cardiolog sau nefrolog. Atentie la cei cu tulburari metabolice si electolitice

Rolul sau consta in scaderea lipidemiei si un raspuns semnificativ se obtine la 2 saptamani de terapie, raspunsul maxim obtinandu-se in 4-6 saptamani. Efectele se mentin prin terapie cronica. Pacientii care raspund la tratament cu corticosteroizi sau citotoxice si nu prezinta alti factori de risc cardiovasculari nu necesita acest gen de tratament.

L. Anticoagulantele si antiagregantele plachetare

 

Anticoagulantele si antiagregantele plachetare au fost introduse pentru prima data de către Smith. Dintre anticoagulante se utilizează Heparina, fie cea sodica administrata intravenos in doza de 50-100 mg la 6 ore, fie Heparina calcica administrata subcutanat. Dintre agregantele plachetare se utilizează cel mai frecvent Dipiridamolul in doza de 300-500 mg/zi.

Complicaţii legate de boală

 

1 Insuficienţa renală acută

Insuficienţa renală acută este întâlnită în special în sindroame nefrotice secundare.

În faza oligoanurică pot să apară semne de retenţie hidrosalină, hipertensiune arterială, acidoză (manifestată clinic prin polipnee acidotică, hiperkalemie).

Semnele de retenţie hidrosalină sunt reprezentate : creşterea în greutate, edem interstiţial (edeme faciale, ale trunchiului şi periferice), infiltrarea ţesutului subcutanat, supraîncărcare cardiovasculară (caracterizată prin congestia venelor mari, hepatomegalie moale, sensibilă la palpare, hipertensiune arterială, reflux hepatojugular, hidrotorax, hidropericard, EPA).

Explorările paraclinice relevă hiperpotasemie, hiponatriurie de diluţie, retenţie azotată, acidoză metabolică. Examenele fundului de ochi (expresie a edemului cerebral evidenţiază stază papilară şi stază venoasă retiniană.

Tratament în acest caz va viza hipovolemia asociată sindromului nefrotic : albumină umană (perfuzie intravenoasă urmată de administrarea de Furosemid 1-2 mg/kgc).

2. Hipertensiunea arterială Patogenia hipertensiunii arteriale este legată de :supraîncărcarea cardiovasculară datorită retenţiei

hidrosaline;hipersecreţia de renină la nivelul rinichiului lezat; prin

acţiunea sa asupra unui polipeptid secretat de ficat, se produc Angiotensina I, care ulterior în prezenţa enzimei de conversie plasmatică se transformă în Angiotensină II care are rol vasoconstrictor asupra sectorului arterial al circulaţiei.

Pot să apară forme severe de HTA care se însoţesc de supraîncărcare cardiovasculară semne clinice şi EKG de suprasolicitare ventriculului stâng şi insuficienţă ventriculară şi manifestări neurologice (convulsii, cefalee, vărsături ).

3. Riscul bolilor cardiovasculare

Pacienţii cu sindrom nefrotic au un risc crescut pentru ateroscleroză datorită persistenţei hiperlipemiei.

Riscul este crescut în special la copiii cu sindrom nefrotic cu recăderi multiple la care nivelul VDL-ului şi LDL-ului s-au menţinut crescute mult timp

4. Complicaţiile tromboembolice Sindromul nefrotic se asociază cu un risc crescut de

tromboze vasculare. Astfel în SN se remarcă o tendinţă spre hipercoagulabilitate. Aceasta se explică prin implicarea mai multor mecanisme , pe de o parte apar modificările factorilor de coagulare reprezentate de creşterea concentraţiei factorilor II, V, VII, VIII, X şi XII (datorită creşterii sintezei hepatice a acestor factori), creşterii fibrinogenului şi scăderii concentraţiei factorilor IX, XI, XII .

Gradul creşterii factorilor de coagulare (în special V şi VIII) se corelează cu gradul reducerii albuminei serice şi se crede că este secundară sintezei hepatice stimulată de hiposerinemie.Se remarcă de asemenea o alterare a sistemului inhibitor al coagulării reprezentată de scăderea nivelului plasmatic de antitrombină III.


Recommended