SINDROMUL HIPOTON

SINDROMUL HIPOTONTONUSUL MUSCULAR:Starea de contracie permanent a muchiului n repaus.

Este rezultatul echilibrului ntre circuitul tonigen i cel corector, acestea fiind supuse influenelor de la nivelul scoarei cerebrale, trunchiului cerebral, sistemului extrapiramidal, cerebelului.

Elementul fundamental al activitii tonigene este reflexul miotatic

EVALUAREA TONUSULUI MUSCULARExamenul tonusului muscular trebuie s se efectueze la un copil treaz, linitit, care prezint un grad oarecare de motilitate spontan.

Examenul tonusului muscular cuprinde: tonusul de repaustonusul posturaltonusul de aciune

EVALUAREA TONUSULUI MUSCULARTonusul de repaus se refer la: Consistena muchiului - apreciat prin palpare i prin inspecie (exagerarea reliefului muscular sau etalarea muchiului, dup cum este vorba de hiper- sau hipotonie);Extensibilitatea - cercetat prin mobilitatea pasiv (n caz de hipotonie muscular extensibilitatea este crescut; n hipertonie se ntmpin o rezisten crescut);Pasivitatea - testat prin proba de balotare a membrelor (pasivitatea se poate evidenia i la examinarea reflexului rotulian).

EVALUAREA TONUSULUI MUSCULAR

Tonusul postural se examineaz prin: Cercetarea reflexelor de posturTonus postural normal permite sugarului:- susinerea capului cteva secunde la 1 lun i permanent la 3 luni; - susinerea n ezut cu sprijin la 6 luni i fr sprijin la 8 luni;- susinerea n picioare cu sprijin la 10 luni i fr sprijin la 12 luni; - instalarea mersului nainte de 18 luni Tonusul de aciune se observ n timpul micrilor voluntare.

TULBURRILE TONUSULUI MUSCULAR Tulburrile tonusului muscular sunt reprezentate de hipertonia muscular i de hipotonia musculara. Hipertonia muscular apare sub form de:- spasticitate (hipertonie piramidal); - rigiditate (hipertonie extrapiramidal);- rigiditate de decerebrare- contractur reflexHipotonia muscular se caracterizeaz prin flaciditatea maselor musculare i rezisten minim la mobilizarea pasiv.

(Fenichel G., 2005)

HIPOTONIA SECUNDAR AFECTRII UNITII MOTORIIBoli/afeciuni ale cornului medular anterior Boli/afeciuni ale trunchiurilor i rdcinilor nervoaseBoli/afeciuni ale transmiterii neuromusculareBoli/afeciuni musculare

ORIENTAREA DIAGNOSTICULUI N FAA UNEI HIPOTONII (1)Anamneza:

AHCAPFAPPIstoricul bolii

ORIENTAREA DIAGNOSTICULUI N FAA UNEI HIPOTONII (2)Examenul clinic- Tonusul variaz la copil n raport cu vrsta (hipotonia este apreciat n raport cu ceea ce ar trebui copilul s fac, din punct de vedere motor, la vrsta respectiv).

- Copilul este anormal de moale;

- ntrzierea achiziiilor posturale (susinerea capului, statul n ezut, staiunea n picioare sau mersul).

Proba de traciune la nou-nscut Poziia normal a unui nou-nscut n suspensie ventral Examenul clinic- Inspecia sugarului culcat pe spate permite observarea posturii (rspunsul la traciune i suspendarea vertical) . (A) evaluarea tonusului muscular la nivelul membrelor superioare,(B) evaluarea tonusului muscular la nivelul membrelor inferioare

ORIENTAREA DIAGNOSTICULUI N FAA UNEI HIPOTONII (3)Examenul clinic- Postura de repaus a nou-nscuilor i sugarilor hipotoni este similar indiferent de boala de fond (postur de picior de broasc);- Copiii care nu se mic spontan, prezint frecvent o zon de alopecie la nivelul scalpului occipital, iar occiputul este turtit; - iptul copilului poate s fie slab; - Alimentaia se realizeaz cu dificultate, regurgitaiile i aspiraia se asociaz frecvent; - Slbiciunea musculaturii toracice este caracterizat prin apariia unei respiraii paradoxale i prin pectus excavatum. - Deformrile articulare fixe, prezente de la natere (artrogripoza), indic o hipotonie intrauterin

ORIENTAREA DIAGNOSTICULUI N FAA UNEI HIPOTONII (4)Stabilirea diagnosticului de hipotonie

Hipotonie generalizat sau localizat

sever sau moderat

dac a debutat acut sau lent, progresiv

Hipotonie non sau discret paralitic sau hipotonie paralitic

HIPOTONIE CRONICFOR MUSCULARDIMINUAT NORMALHIPOTONIE GLOBAL amiotrofie areflexie tulburri vasomotorii deformri osteoarticulareAfectare a SNPAfectarea SNCHIPOTONIE AXIALHipo sau hipertonie posterioarHipo sau hipertonie a membrelorSindrom piramidal sau extrapiramidalSindrom cerebelosAfectare intelectualConvulsii Anamnez, alte semne neurologice, evoluieInvestigaii (EEG; TC; RMN; LCR; QI, bilan auditiv, vizual

HIPOTONIE NON SAU DISCRET PARALITIC(LEZIUNE A NEURONULUI MOTOR CENTRAL)Caractere generale: - deficit motor moderat sau absent (hipotonie axial)- asocierea cu diferite disfuncii cerebrale dismorfism facial malformaii viscerale- ROT vii, exagerate- micri anormaleTablouri clinice variate:- hipotonie axial + hipertonie a membrelor de tip piramidal- hipotonie axial + hipertonie de tip extrapiramidal (asociat cu micri distonice ale extremitilor i/sau tulburri de deglutiie)- hipotonie axial + tulburri de echilibru i de coordonare

Hipotoniile paralitice(1)manifestri ale sindromului de neuron motor periferic; tabloul clinic: - hipotonie global, interesnd musculatura axial i membrele, - atrofie i/sau pseudohipertrofie muscular; - absena sau diminuarea micrilor voluntare, automate, reflexe i sinkinetice;

Hipotoniile paralitice(2)Atrofia muscular este o trstur precoce a denervrii; Mrirea de volum a maselor musculare (pseudo-hipertrofie) traduce o suferin muscular.

Muchii sunt fermi n distrofiile musculare progresive i n miopatiile inflamatorii, n timp ce n polineuropatii ei sunt moi.

Fasciculaiile, care se prezint ca nite vibraii musculare (rippling) subcutanate, se observ cel mai bine de-a lungul muchilor superficiali (ex. la nivelul limbii, minilor etc) consecinta neuronopatiei/neuropatiei;

Hipotoniile paralitice(3)Fatigabilitatea muscular reprezint o alterare a forei musculare care este variabil n timp i se accentueaz dup repetarea contraciei musculare. Fatigabilitatea muscular caracterizeaz anomaliile jonciunii neuromusculare.

Hipotoniile paralitice(5)ROT: - diminuate disproporionat fa de severitatea slbiciunii musculare sugereaz o neuronopatie; - diminuate proporional cu slbiciunea muscular, sugereaz o miopatie;

- conservarea ROT este sugestiv pentru miastenie;

ETIOLOGIA AFECTRII UNITII MOTORIICircumstanele de apariie ale tulburrilor (dup un toxic, medicament, un sindrom infecios, caracter familial, etc.); Tabloul clinic: semiologie neurologic, cu instalare acut sau progresiv, redus la deficit motor sau alte tulburri; Examene complementare: - concentraia enzimelor musculare- explorarea neurofiziologic- biopsia muscular, de nerv- alte investigaii (testul la Tensilon)- teste genetice

HIPOTONIA SECUNDAR AFECTRII UNITII MOTORII1. Boli/afeciuni ale cornului medular anterior: Afeciuni acute: Poliomielita anterioar acutAfeciuni cronice: Amiotrofii spinale progresive2. Boli/afeciuni ale trunchiurilor i rdcinilor nervoaseAfeciuni acute: Poliradiculonevrite acute (Sindromul Guillain Barr) Polineuropatii acute periferice Afeciuni cronice: Polineuropatii periferice cronice sau constituionale (Neuropatii congenitale hipomielinizante, neuropatii axonale gigante, neuropatii senzitivomotorii ereditare)3. Boli/afeciuni ale transmitrii neuromusculareAfeciuni acute: Botulism, Paralizii dup nepturi de insecte, Intoxicaii cu insecticide, fosfai organici, curara, neostigmin Afeciuni cronice: Miastenia gravis, Sindroame miastenice congenitale4. Boli/afeciuni musculareAfeciuni acute: Miopatii medicamentoase (corticoizi, antimalarice, vincristin) Miopatii inflamatoriiAfeciuni cronice: Distrofii musculare progresive, Distrofii musculare congenitale Miopatii congenitale, Miopatii metabolice, Distrofii miopatice Paralizii periodice familiale

1. AFECTARTEA CORNULUI ANTERIOR MEDULARDeficitul motor localizat proximal asociat cu fasciculatii; Hipotonia i amiotrofia muchilor paralizai; Abolirea ROT n teritoriul paraliziilor; Absena tulburrilor senzitive obiective; EMG tip neurogen (fibrilaii n repaus, traseu cu contracii voluntare , srac i accelerat, cu prezena eventual de poteniale polifazice largi i ample)Vitez de conducere normal

AMIOTRIFIILE SPINALE PROGRESIVEAmiotrofiile spinale progresive reprezint un grup heterogen de dezordini genetice care apar la sugar sau n copilrie, caracterizate prin degenerare progresiv aneuronilor motori din cornul medular anterior i, uneori,a neuronilor motori ai trunchiului cerebral i care se manifest prin hipotonie marcat;

Reprezint a doua cauz, ca frecven, de dezordine genetic letal care debuteaz n copilrie, dup fibroza chistic;

AMIOTRIFIILE SPINALE PROGRESIVEModul de transmitere genetic este variat (AR, AD sau recesiv X-linkat). Genele implicate: SMN1 i SMN2 (survival motor neuron) cr.5q12.3-q13.3; 95% prezint deleie homozigot sau absena exonului 7 i 8 pentru ambele copii ale genei SMN1Mecanismele responsabile pentru procesul de degenerare i moarte neuronal nu sunt pe deplin cunoscute

AMIOTRIFIILE SPINALE PROGRESIVEIpoteze: Absena/deficitul genei SMN1 reduce funcionalitatea neuronilor motori;

SMN are un efect antiapoptotic: amiotrofiile sunt primele afeciuni ale apoptozei n care apare o degenerare patologic a neuronilor nc din viaa intrauterin;

3. Proliferare glial exagerat n regiunea proximal a rdcinilor spinale anterioare care debuteaz nc din viaa intrauterin: degenerare neuronal secundar

Clasificarea amiotrofiilor spinale progresive (ASP)25% prezint tipul 1; 50% tipul 2; 25% tipul 3

Tipul de afeciuneSindroameTransmitereASP tip IBoala Werdnig-Hoffmann, Forma infantilARASP tip IIForma intermediarARASP tip IIIBoala Kugelberg-Welander, forma juvenilARASP distalTipul Charcot-Marie-ToothAR sau ADSindromul scapuloperonier neurogenAD, AR, X-linkatSindromul facio-scapulo-humeral neurogenADASP a sugarului i copilului asociat cu atrofie cerebeloasBoala Norman, hipoplazia cerebeloas amiotroficARASP a adultuluiBoala KennedyAR, AD, X-linkat

debut precoce (viaa intrauterin, n.n, sugar mic) hipotonie marcata de la natere + IRA extrapulmonar deficit motor bilateral, simetric, sever (aspect de "batracian) asociat cu limitarea progresiv a motilitii spontane; fibrilaii musculare EMG traseu de tip neurogen Viteza de conducere normal Teste geneticeASP tip 1

2. AFECTAREA NERVULUI PERIFERIC (1)Deficit motor cu predominan distal; Prezena hipotoniei n teritoriile muchilor paralizai;Areflexie osteotendinoas;Amiotrofie;Apar tulburri senzitive subiective i obiective, tulburri vaso-motorii n teritoriul cutanat al paraliziei (transpiraii, rcire, cianoz);EMG cu aspect neurogen;Viteza de conducere diminuat

AFECTAREA NERVULUI PERIFERIC (2)Polineuropatiile sunt rare n copilrie i excepionale la sugar;

Apar ca o consecin a afectrii mielinei (demielinizant) sau a axonului (axonal);

Cele mai frecvente afeciuni ale rdcinilor i/sau trunchiurilor nervoase se produc prin neuropatii ereditare senzitivo-motorii (Hagberg B. i colab., 1990);

Dintre neuropatiile dobndite, cea mai frecvent este poliradiculonevrita inflamatorie demielinizant sau sindromul Guillain-Barr.

Neuropatii acute difuzeNeuropatiile acute se produc prin diferite mecanisme: - mecanism inflamator; - aciunea unor toxice; - cauze nedeterminate. Cele mai frecvente boli inflamatorii care afecteaz SNP sunt polineuropatiile acute (poliradiculonevritele), neuro-patiile toxice i polineuropatiile cronice progresive.

Poliradiculonevrita acut (Sindromul Guillain-Barr)Sindromul Guillain-Barr este o afeciune acut demielinizant care intereseaz nervii periferici, caracterizat prin slbiciune muscular progresiv;

Tabloul clinic se constituie rapid, la cteva zile dup o boal acut infecioas (respiratorie sau digestiv) sau dup o imunizare;

Afeciunea se caracterizeaz prin prezena de leziuni inflamatorii care intereseaz ntregul sistem nervos periferic, dar predomin la nivelul rdcinilor anterioare i posterioare medulare.

Sindromul Guillain-Barr (2)Sindromul Guillain Barr apare la orice vrst, dar la copil survine cel mai frecvent ntre 3 i 4 ani;

Boala afecteaz n mod egal ambele sexe, avnd o inciden de 0,5 i 1,5 cazuri/100000 locuitori cu vrste sub 18 ani (Charlotte J. Sumner, 2005);

Etiologie: - boli virale (v. citomegalic, v. Epstein Barr, v. varicelo-zosterian, v. hepatitic B, v. nonA, non B, ECHO), - infecia cu Campylobacter jejuni ( reprezint cea mai frecvent mbolnvire bacterian care precede debutul bolii)- Borelioza - Excepional, precedat de febr tifoid sau paratifoid, bruceloz, listerioz, tularemie, sarcoidoz sau purpur reumatoid. - boli autoimune (LES, ACJ)- 2,5%.

Sindromul Guillain-Barr (3)TEORII ETIOPATOGENICE: Se produce o sensibilizare a limfocitelor periferice la o component proteic a mielinei urmat de migrarea limfocitelor ctre nervul periferic unde acestea vor liza mielina.Prezena unui agent patogen care poate liza celulele Schwann cu eliberarea secundar de antigene care vor declana o cascad de evenimente care conduc, n final, la demielinizare segmentar

MANIFESTRI CLINICEDebut: insidios afeciunea este precedat de un episod gripal cu stare subfebril, algii generalizate, faringit sau amigdalit. Perioada de stare: - n cteva zile apar parestezii (furnicturi, nepturi), crora le urmeaz dureri vii n membre sau n regiunea dorso-lombar. - Durerile se accentueaz la palparea maselor musculare, prin manevre de elongaie i traciune (semnul Lasgue este pozitiv)

MANIFESTRI CLINICEExamenul obiectiv: - Hipoestezie tactil i dureroas nsoit de tulburri ale sensibilitii profunde; - Topografia tulburrilor senzitive se suprapune n mare cu a tulburrilor motorii. - Tulburrile motorii sunt de obicei simetrice i de tip flasc.

- La nceput paraliziile intereseaz membrele inferioare (picior, apoi gamba, muchii coapsei). Paraliziile se extind apoi la membrele superoare, trunchi, ceaf.

- Sindrom Landry (mielit ascendent) complet cu interesarea nucleului frenicului i nucleilor bulbari. n aceste cazuri evoluia este fatal. Alteori, cnd nucleii bulbari nu sunt interesai i se produce lezarea exclusiv a nucleilor ponto-pedunculari, evoluia este favorabil.

MANIFESTRI CLINICEParaliziile de nervi cranieni sunt frecvente (diplegie facial)Paralizia n sfera nervilor pontobulbari duce la fenomene grave: - tulburri de masticaie i deglutiie (V, IX, X, XI), - tulburri de ritm cardiac (tahicardie)- tulburri respiratorii (dispnee).

Rar prezint sindrom Miller-Fischer (oftalmoplegie extern, areflexie, ataxie).

ROT sunt abolite. Areflexia este precoce i durabil (luni sau ani, dup vindecarea bolii). Reflexele cutanate sunt n general conservate. Reflexul cutanat plantar nu este modificat. Atrofia muscular este, n general, puin marcat.

MANIFESTRI CLINICETulburrile vaso-motorii: - transpiraie abundent, - dureri difuze cu caracter simpatalgic, - edeme localizate Tulburri circulatorii (tablou similar celui din acrodinie): - tahicardie/bradicardie, - hipo- sau hipertensiune arterial) Simptome medulare: paraparez sau paraplegie, realiznd tabloul de mielopoliradiculonevrit, Componenta psihic afectat (desinteres fa de mediu, apatie, tristee).

INVESTIGAII PARACLINICEExamenul LCR: disociere albumino-citologic care este net i durabil. (Albuminorahia variaz ntre 1-2g%0; s-au citat cifre de 12-15g%0. Citologia este normal. Albuminorahia este precoce i crete pn n a-40-a zi, apoi descrete lent, meninndu-se ca o sechel durabil dup vindecarea bolii).

Enzimele musculare: N sau crescut mai ales n formele dureroase.

EMG pune n eviden hipoexcitabilitate galvanofaradic i n mod excepional reacie de degenerescen neuromuscular.

Conducerea nervoas motorie i senzitiv se reduce progresiv.

Biopsia de nerv evideniaz demielinizare segmentar, inflamaie focal i degenerare valerian.

Forme clinice de sindrom Guillain-Barr(modificat dup Asbury AK., 2006) Legend: PDAI = Poliradiculoneuropatie acut inflamatorie demielinizant; NAMA = Neuropatie acut motorie axonal; NASAM =Neuropatie acut axonal senzitivo-motorie; MFS = Sindrom Miller Fischer

PDAINAMANASAMMFSVrstaLa orice vrstCopiii i adulii tinerin special aduliiFrecvent la aduli, rar la copiiClinicMotor i senzitivMotorMotor i senzitivAtaxie i oftalmoplegieElectrodiagnosticDemielinizareAfectare axonalAfectare axonalDemielinizareAnatomopatologicAfectat teaca Schwann i leziuni cu aspect vezicular la nivelul mielinei, infiltrat limfocitar i activare macrofagicAfectare periaxonal cu infiltraie macrofagic Aspect similar cu NAMA, n plus afectare a nervilor senzitivi i a rdcinilor dorsale cu leziuni grave axonaleRecuperareRapid (cel mai frecvent)Rapid (cel mai frecvent)LentVariabil

Opiuni terapeutice utilizate n sindromul Guillain-Barr(modificat dup Charlotte J. Sumner, 2005)

TERAPIEREGIMEFECTE ADVERSEPlasmaferezaSchimb de plasm 200-250 mL/kg n decurs de 7-10 zileCateterul central poate s produc pneumotorax, sngerare, tromboze profunde, embolie pulmonar, sepsisHipotermie, anemie, trombocitopenie, perturbri hidroelectroliticeImunoglobuline administrate i.v.400 mg/kg/zi timp de 5 zileFebr, mialgii, rceal, HTA, grea, vrsturi, rash, cefalee, meningit chimic, necroz acut tubular, fenomene trombembolice, oc anafilactic, deficit de IgA

3. AFECTAREA JONCIUNII NEUROMUSCULAREDate anamnestice sugestive cu noiunea de variabilitate a simptomatologiei n funcie de timp; Examenul clinic care confirm aceast variabilitate a manifestrilor clinice n funcie de efort, prin repetiia manevrelor; Testul la tensilon pozitiv; EMG: se remarc o descretere semnificativ a rspunsului muscular n cursul stimulrii repetitive a unui nerv aferent; Cercetarea de anticorpi antireceptori ai acetilcolinei.

MIASTENIA GRAVISReprezint 10% din totalul cazurilor de tulburri ale transmiterii nervoase la nivelul jonciunii neuro-musculare; Aproximativ 75% din cazuri apar la vrste cuprinse ntre 10 i 15 ani;

Exist predispoziie a bolii la sexul feminin: 4/1

Boal cronic care se caracterizeaz printr-un defect al transmiterii neuromusculare produs de un blocaj sinaptic mediat de anticorpi orientai mpotriva receptorilor de acetilcolin;

Clinic se exprim prin oboseal muscular la efort susinut, cu revenire la normal dup repaus.

Reducerea numrului de receptori de acetilcolin disponibili pe membrana postsinaptic muscular

Diminu transmisia neuromuscular

Slbiciunea contraciei musculare

La pacientul miastenic, diminuarea transmisiei neuromusculare asociate unei epuizri fiziologice antreneaz activarea unui numr din ce n ce mai mic de fibre musculare: crete slbiciunea/ oboseala miastenic.

Anticorpii reduc numrul de receptori disponibili n jonciunile neuromusculare prin trei mecanisme:

distrucia membranei postsinaptice musculare ca urmare a aciunii complementului activat de anticorpi;

accelerarea procesului de distrugere a receptorilor de acetilcolin;

blocajul situsurilor active ale receptorilor de acetilcolin de ctre anticorpi.

MANIFESTRI CLINICEDebut dup vrsta de 1 an, mai frecvent interesnd sexul feminin. Perioada de stare: ptoz palpebral diplegia facial paralizia velopalatin i faringian tulburri de deglutiie pareza muchilor masticatori, apoi afectarea muchilor gtului, trunchiului i extremitilor.

Aspect caracteristic: - capul aruncat pe spate pentru ca s se poat adapta ptozei palpebrale, - faa imobil, trsturile terse i buzele czute.

MANIFESTRI CLINICEMicrile active se execut normal, ns epuizarea forei musculare este aa de rapid, nct dup repetarea de mai multe ori a contraciilor musculare, bolnavul nu mai poate face nici un fel de micare i deficitul motor mbrac aspectul unei adevrate pareze. Nu exist atrofii musculare, nici fibrilaii musculare. ROT i reflexele cutanate sunt normale. Nu exist tulburri de sensibilitate i nici sfincteriene. Nu se constat tulburri psihice.

DIAGNOSTIC POZITIVTestul la medicamente anticolinesterazice (Edrophonium chloride -Tensilon)ElectromiogramaPrezena anticorpilor orientai mpotriva receptorilor de acetilcolin (Ac anti R-Ach): prezenti la 80% din pacientii cu forma generalizata si 50% la cei cu manifestari oculareConducerea nervoas motorie i senzitiv este normalBiopsia muscular nu este recomandat la pacienii cu miastenie

TERAPIEINHIBITORI DE COLINESTERAZA (Pyridostigmina bromide)- Prelungeste efectul acetilcolinei asupra jonctiunii neuromusculara + reduce simptomele mai ales in formele neonatala si juvenila- Prima medicatie aleasa in forma oculara/generalizataTERAPIA IMUNOMODULATORIE- Se recomanda daca doza maxima tolerata de inhibitori de colinesteraza nu controleaza simptomele acute/cronice- pentru formele cu simptome bulbare, respiratorii, oftalmoplegie reziduala

Tratamentul recomandat n Miastenia gravis(modificat dup Crowford T.O., 2007)

Diagnostic rapidInhibitori de AchE/acetilcolin-esterazaEdrophonium (Tensilon) i.v.Diagnostic rapid/susinere n ATIInhibitori de AchENeostigmin (Prostigmin) i.v. sau i.mIniierea de terapie cu aciune rapidInhibitori de AchEPyridostigmine bromide (Mestinon) p.o.Efedrin p.o.Terapie de scurt durat (zile)ImunomodulatoriPlasmaferezaImunoglobuline i.v.Terapie de lung durat (sptmni)ImunomodulatoriCorticoterapieTerapie de lung durat (luni)Azathioprin (Imuran)Cyclosporin (Sandimmune)Mycophenolate mofetil (CellCept)Timectomie

EVOLUIE, PROGNOSTICEvoluia natural a miasteniei gravis este variabil, de cele mai multe ori fiind lent progresiv.50% din pacieni prezint una sau mai multe remisiuni;n 20-40 % din cazuri, musculatura afectat este localizat strict la nivel ocular;Crize miastenice, dup mbolnviri acute febrile,introducerea terapiei cortizonice, timectomie

EVOLUIE, PROGNOSTICDeteriorare rapida: urgenta medicala (IRA, disfagie)Prognosticul bolii care debuteaz n copilrie este mai bun n comparaie cu perioada de adult. Mortalitatea n copilrie este de aproximativ 5% din cazuri. n aproximativ 25% din cazuri se obine vindecare sub tratament

4. AFECTAREA MUSCULARDeficit motor localizat proximal; Persistena ROT pn n stadiile tardive ale afeciunii, Posibilitatea apariiei de hipertrofie sau pseudohipertrofie; Absena tulburrilor senzitive obiective, Concentraia seric a enzimelor musculare crescut; EMG tip miogen (n timpul contraciei musculare traseu bogat n poteniale polifazice de amplitudine mic i de durat mic);Vitez de conducere normal; EKG, ecografie cardiac: evidenierea unei cardiomiopatii;

Distrofiile musculare progresive Distrofiile musculare congenitale Miopatiile congenitale Distrofiile miotonice Miopatiile inflamatorii Miopatiile metabolice

Distrofiile musculare progresive se datoreaza deficitului unei proteine citoscheletale constitutive sau doar legate de membrana celular a fibrei musculare (sarcolema).

Schema structurala a sarcolemei Axa distrofinei (actina-distrofina-distroglican-laminina)

rol in stabilizarea mecanica a sarcolemei in timpul contractiei si relaxarii musculare

DISTROFII MUSCULARE PROGRESIVE 70% din distrofiile musculare ale baieilor/brbailor i aproximativ 10% din distrofiile fetelor/femeilor deficit al distrofinei = DISTROFINOPATII

2% din distrofiile copilului si adultului - deficit primar al unui sarcoglican

30% din cazurile de distrofii musculare congenitale cu debut neonatal - deficit de merosina (alfa - 2 laminina).

DEFICITUL DE DISTROFINA

intreruperi ale sarcolemei

patrunderea calciului in exces

contractie prelungita a poriunii corespunzatoare a fibrei

NECROZA FIBREI MUSCULAREDystrophic muscle (A = Gomori trichrome; B = hematoxylin and eosin [H&E] stain).

ANOMALIILE DISTROFINEIAnomalii cantitative: poate s lipseasc ntreaga molecul de distrofin.Distrofie musculara Duchenne2. Anomalii calitative: lipsesc poriuni din distrofin. domeniul central gruparea - COOH gruparea - NH2Distrofie musculara Becker(A) Aspect normal. (B) Fragmente de distrofina cu modificari calitative la un pacient cu DMB. (C) Absenta distrofinei la un pacient cu DMD

DISTROFIA MUSCULARA PROGRESIVA DUCHENNE (DMD) forma clinica cea mai comun de DMP care apare la copil; datorata deficitului de distrofina incidenta : 1 caz/3000-3500 biei nscuti 1868 Guillaume Duchenne de Boulogne 1886 Gowers 1891 Erb

ETIOPATOGENIE (1) boal genetic, transmis X-linkat; cazuri ale cror genotipuri sunt feminine sunt excepionale: - bolnavi afectai de sind. Turner (45 XO) al cror cromozom X este purttor al tarei; - fete purtatoare a unei translocaii cromozomiale X; - fete purtatoare a unei inversiuni a cromozomului XPrin aceste mecanisme genetice apar cazurile de boala la fete, dintre care unele sunt extrem de grave.

ETIOPATOGENIE (2) gena distrofinei localizata pe cromozomul Xp21 la nivelul genei apar: - deleii (60%)- duplicaii (5%)- mutaii punctiforme (35%) 70% din cazuri au o ruda afectata 30% mutaii DE NOVO

ETIOPATOGENIE (3)corelatii genotip-fenotip: deletiile C- terminale determina tablouri clinice mai severe

fenotipuri/forme usoare:forme intermediareforma Beckerfenotip cardiac izolat10% din femeile purtatoare:manifestari exclusiv cognitive, cardiace

CONSECINTELE ANOMALIILOR DISTROFINEIMuschi scheletici necroze scade capacitatea de contracie muscularCord degenerare a fibrelor + fibroz tulburri de ritm/ conducereCreier afectare a neuronilor cortexului cerebral/cerebelos scade transmiterea sinapticOchi afectarea stratului plexiform al retinei/ cel. Schwann ale nervului periferic scade acuitatea vizual

MANIFESTARI CLINICE- afectarea musculara Deficit muscular Tulburari de mers Modificarea in timp a ROT Modificari ale volumului muscular: hipertrofie musculara si atrofii musculare Semne asociate: contracturi musculare si scolioza

MANIFESTARI CLINICE deficitul muscularSimetric si proximal

Afecteaza membrele inferioare inaintea celor superioare

Dificultati la urcatul scarilor si ridicarea din pozitia aplecat mm. extensori ai genunchilor si coapselor

Mers leganat m. fesier mediu

Accentuarea lordozei lombare (mm. paravertebrali si lombosacrati)

Semnul Gowers prezent: slabiciunea musculaturii centurii pelviene

Mm. flexori ai gatului sunt afectati precoce

Musculatura faciala inferioara este afectata in stadiile avansate

Semnul Gowers

MANIFESTARI CLINICE alte manifestari Afectarea cardiaca: - insuficienta cardiaca congestiva - cardiomiopatie dilatativa (dupa 15 ani) - modicarile EKG apar inaintea decompensarii cliniceAfectarea SNC: - retard mental (QI

MANIFESTARI CLINICE- alte manifestariAfectarea musculaturii netede digestive:- tulburari de peristaltica- malabsorbtie- megacolon

Afectarea vizuala: hemeralopie (cecitatea nocturna)

Modificari osoase: - osteoporoza - fracturi frecvente

DMD: stadii evolutive

StadiulSimptomatologieI: 0-3 ani Simptome clinice absente sau foarte usoare Nu merge inainte de 18 luni Semnul Gowers prezent Urca greu scarileII: 3-6ani Deficit muscular Aparitia restrictiilor de miscareIII: 6-10 ani- Contracturi si deficit muscular accentuatIV: 10-14 ani Pierderea progresiva a mersului independent prin contracturi accentuate si deficit muscular grav evolutivV: 14-18 ani Imposibilitatea mersului cu imobilizare la pat sau in scaun cu rotile Insuficienta respiratorieVI: peste 18 ani Stadiul de adult imobilizat Atrofii musculare generalizate Insuficienta cardiorespiratorie

Katharine Bushby, Finkel R, et all. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1, Lancet Neurology,2009,nov.30. DOI:10.1016/S1474-4422(09)vol70271-6

Dozarea CK la baietii care:18 luni: nu au abilitatea de a urca 4 trepte succesive

2 ani: nu au vocabular de cel putin 10 cuvinte au intarziere inexplicabila a achizitiilor in dezvoltarea globala si retard neuromotor de 4-6 luni

sub 4 ani: mers stangaci, incomodau dureri la nivelul soldurilor sau membrelor inferioare

4 ani: nu pot sa sara cu ambele picioare pe pamant sau sa fuga

Mohamed, Appleton si Nicolaides, 2009

CONFIRMAREA DIAGNOSTICULUITestarea pt. tipul de mutatie din DMD se impune chiar daca biopsia musculara confirma absenta distrofineiTIPURI DE TESTEPCR : deceleaza doar duplicatii/nu acopera toata genaMultiplexligation-dependent probe amplification si amplifiable probe hibridisation: deletii, duplicatii, acopera toti exonii

CONFIRMAREA DIAGNOSTICULUIBIOPSIA MUSCULARA: Imunohistochimieimmunoblotting Informatii despre cantitatea, dimensiunea distrofinei Diferentiaza prezenta/absenta proteinei Ajuta la diferentierea fenotipurilor de distrofinopatii Electonomicroscopia NU se impune pentru confirmarea DMDNU este necesara efectuarea de EMG/ viteza de conducere

TRATAMENTnu exista tratament curativ

tratament suportiv:- medicamentos- al complicatiilor

TRATAMENT MEDICAMENTOS

1. Tratamentul cortizonic:

prelungeste mersul cu aproximativ 2-3 aniamelioreaza forta si functia muscularavarsta de instituire: 4-6 anidozele: - prednison: 0,75 mg/kgc/zi - deflazacort: 0,9-1,2 mg/kgc/zimonitorizarea tratamentului: la 3-6 lunidurata: pana la pierderea abilitatii de a merge

EFECTUL CORTICOTERAPIEIModifica nivelul ARNm structural si astfel raspunsul imun indus de geneEfect supresiv asupra limfocitele T citotoxiceAmelioreaza homeostazia CaStimulare mioblasticaReduce inflamatia tisulara/intarzie apoptoza celularaConsolideaza expresia distrofineiAtenueaza necroza fibrei muscularaCreste nivelurile musculare de taurina si creatinaCreste expresivitatea utrofinei (prot. omologa cu distrofina)

Katharine Bushby, Finkel R., 2009

Katharine Bushby, Finkel R, et all. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1, Lancet Neurology,2009,nov.30. DOI:10.1016/S1474-4422(09)70271-6

Katharine Bushby, Finkel R, et all. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1, Lancet Neurology,2009,nov.30. DOI:10.1016/S1474-4422(09)70271-6

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS (2)

2. Tratamentul hormonalHormon de crestere: efecte pozitive in cardiomiopatie efecte catabolice nedoriteFactor de crestere insulin like: protejeaza masa si functia musculara la soareciOxandrolona (steroid anabolic asemanator testosteronului): - efecte favorabile ca prednisonul - efecte adverse mai putine - util inaintea inceperii corticoterapiei

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS (3)3. Tratamentul cu suplimente nutritive:Creatina: creatinurie in DMDCoenzima Q10: 100mg/zi ar imbunatati activitatea fizica 4. Alte tratamente:Ciclosporina: 5-10 mg/kgc/ziDantrolen: blocheaza eliberarea calciului din REAlbuterol (agonis 2-adrenergic): amelioreaza forta musculara, dar nu si functia musculara

TRATAMENTE IN CURS DE CERCETARE1. Transferul de mioblasti Implantarea de mioblasti- celule stem- in muschii afectati in DMD ar trebui sa duca la refacerea masei musculare cu miocite normale

2. Terapia genica Corectarea genei pentru distrofina prin actiune la nivel de ADN uman

3. Tratamentul de inducere a codonului- stop mutatie Gentamicina IV 7,5 mg/kgc in 2 cure de 6 zile la 7 saptamani interval: rezultate incurajatoare pt formele cu mutatii punctiforme

MANAGEMENTUL COMPLICATIILOR

Katharine Bushby, Finkel R, et all. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1, Lancet Neurology,2009,nov.30. DOI:10.1016/S1474-4422(09)70271-6

Katharine Bushby, Finkel R, et all. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1, Lancet Neurology,2009,nov.30. DOI:10.1016/S1474-4422(09)70271-6

Katharine Bushby, Finkel R, et all. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1, Lancet Neurology,2009,nov.30. DOI:10.1016/S1474-4422(09)70271-6

DISTROFIA MUSCULARA BECKER (DMB)X-linkata transmitere recesiva anomalia genetic : cromozomul Xp21, la nivelul exonului 45

sinteza de distrofin n cantitate redus si/sau sinteza de distrofin normal cantitativ dar cu configuraie molecular anormal incidenta 5,4 cazuri/100000 locuitoriORICE DISTROFIE MUSCULARA CU DISTROFINA PREZENTA DAR ANORMALA PRIMAR CANTITATIV SAU CALITATIV = DMB

DISTROFIA MUSCULARA BECKER - continuare vrsta de debut dup 7-8 ani tabloul clinic asemanator DMD, dar simptoma-tologia variaz de la forme severe la forme asimptomatice (Heald A. si colab., 1994) rata de progresie a bolii este lent - sperana de via pn n decada a 4-a sau a 5-a. Evoluie progresiv, dar mai lent dect DMD