+ All Categories
Home > Documents > Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

Date post: 07-Jul-2015
Category:
Upload: cristian-chesa
View: 657 times
Download: 1 times
Share this document with a friend
44
7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 1/44 Partea I CONSIDERAŢII GENERALE DIN LITERATURA  1. Cancerul: generalitaţi- fiziopatogenie 1.1 CONSIDERATII GENERALE Cancerul cuprinde o multitudine de afectiuni ce au in comun o proliferare si crestere necontrolata, precum si diseminarea unor celule anormale. Cancerul a afectat omenirea din cele mai vechi timpuri,primele mentionari ale cancerului le gasim la medicii egipteni.in Egiptul antic gaim si primele dovezi, ramasite osoase ale mumiilor releva cresteri suggestive pentru osteosarcom. Originea cuvantului cancer o gasim la Hippocrates(460-370 B.C.) care a folosit termenii carcinos si carcinoma pentru a descrie tumori. Etimologig, cuvantur reprezinta denumirea in Latina pt crab, cel mai probabil datorita rspindirii “in picioruse de crab” a tumorilor. Din punct de vedere medical, termenul este sinonim cu neoplazia maligna.  Neoplaziareprezinta o masa tisulara formata prin proliferarea unor celule noi, deloc sau  putin diferentiate. Celulele canceroase au urmatoarele caracteristici: Imortalitate Clonalitate Dediferentiere sau anaplazie Autonomie Metastazare [1] 1
Transcript
Page 1: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 1/44

Partea I

CONSIDERAŢII GENERALE DIN LITERATURA

 1. Cancerul: generalitaţi- fiziopatogenie

1.1 CONSIDERATII GENERALE

Cancerul cuprinde o multitudine de afectiuni ce au in comun o proliferare sicrestere necontrolata, precum si diseminarea unor celule anormale.

Cancerul a afectat omenirea din cele mai vechi timpuri,primele mentionari ale

cancerului le gasim la medicii egipteni.in Egiptul antic gaim si primele dovezi, ramasite

osoase ale mumiilor releva cresteri suggestive pentru osteosarcom.

Originea cuvantului cancer o gasim la Hippocrates(460-370 B.C.) care a folosit

termenii carcinos si carcinoma pentru a descrie tumori. Etimologig, cuvantur reprezinta

denumirea in Latina pt crab, cel mai probabil datorita rspindirii “in picioruse de crab” a

tumorilor.

Din punct de vedere medical, termenul este sinonim cu neoplazia maligna.

 Neoplaziareprezinta o masa tisulara formata prin proliferarea unor celule noi, deloc sau

 putin diferentiate. Celulele canceroase au urmatoarele caracteristici:

• Imortalitate

• Clonalitate

• Dediferentiere sau anaplazie

• Autonomie

• Metastazare [1]

1

Page 2: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 2/44

1.2 CRESTEREA CELULARA

Celulele organismului normal sunt sub un control foarte strict,pe baza

capacitatii de proliferare ele se clasifica in trei grupe. Celule mitotice sau nonterminal

diferentiate (fibroblaste, celulele epiteliului intestinal) au mai multe cicluri de proliferare

n decursul vietii. Dupa un numar relative fix de diviziuni, aceste celule i-si termina

 potentialul proliferativ, prin oprirea lor in faza G1 a ciclului cellular, printr-un proces

numit senescenta replicativa. A lte celule, numite postmitotice sau terminal differentiate

nu prezinta mitoze pe parcursul vietii adulte, din aceasta categorie fac parte

neuronii,celulele musculare scheletice si cardiace. Celulele stabile sunt oprite in faza G0

a ciclului cellular. Ele pot fii stimulate de factori de crestere specifici, sa intre in faza G1

si sa parcurga mai multe cicluri de diviziune,atunci cand e necesara regenerare organului

din care fac parte, ex regenerarea hepatica in hepatectomie.

Ocazional celulele pierd controlul asupra proliferarii, cu aparitia secundara a

doua tipuri de mase tumorale: tumori benigne si maligne. Comportamentul celulelor este

dependent de factori extracelulari, receptori membranari si cai de transmitere a

semnalului la nivelul nucleului. Astfel semnalele extracelulare se traduc in evenimente

transcriptionale specifice care modifica activitatea celulara. Cei mai importanti mediatori

mitogeni care sunt implicate in transmiterea fluxului de informatii de la membrane plasmatica in nucleu sunt:

• GTP- binding proteins: proteinele G si superfamilia de proteine Ras

• Interactiunile proteina- proteina

• Protein kinazele si fosfatazele

• Mesagerii secunzi

• Receptorii nucleari

  FACTORII DE CRESTERE: proliferarea celulara normala si patologicaeste sub controlul unor polipeptide care servesc ca mesageri intracelulari. Ei actioneaza

asupra cresterii celulare prin semnale endocrine, paracrine sau autocrine.

Factorii de crestere regleaza cresterea celulelor mezenchimale, epiteliale,

endoteliale, nervoase si hematopoetice. Ei sunt apreciati ca fiind printer cele mai potente

substante biologice, deoarece sunt active la concentratii foarte mici, de 1012 moli.

2

Page 3: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 3/44

Mecanismul autocrin al acestor factori constituie baza autonomiei celulei canceroase.

Aceste celule capata atat proprietatea de a sintetiza excesiv factori de crestere cu rol

stimulativ dar pierd si capacitate de a-si controla propria crestere, prin incapacitatea de a

raspunde la factori de crestere cu actiune negativa.

1.3 CICLUL CELULAR 

Ciclul cellular este format din doua faze functionale si dou faze de

 pregatire. Fazele functionale sunt faza S (faza de replicare a AND) si faza M (mitoza sau

faza de segregare a serurilor de cromozomi). Celula pregateste biochimic faza de sinteza

a AND-ului in faza G1 si faza de segregare in faza G2. Tranzitia dintre faze este

controlata de catre enzyme intracelulare numite kinaze ciclin dependente .

Faza G1 este impartita in G1 precoce si G1 tardiva, luand ca punct de referinta

 punctual de restrictie R. Odata ce celula reuseste sa depaseasca acest punct, ea nu mai are

nevoie de factori de crestere pentru continuarea ciclului celular. Ajunsa in faza S celula

trebuie sa fie capabila sa copie correct peste 3 bilioane de baze in doar cateva ore, sub

actiunea unor enzyme numite AND polimeraze. In aceasta faza celula se confrunta cu

cele mai multe dificultati. Copierea AND-ului nu este perfecta, astfel incat la fiecare

replicare se produc 1000-10000 de mutatii, care apoi sunt reparate de mecanismele dereparare a erorilor.

Ciclul cellular este influentat de factori externi (statusul nutritive, contactul

intracellular, peptide extracelulare), deci celula va integra aceste semnale extracelulare in

mecanismele adaptative de control a ciclului celular.

O caracteristica patognomonica a fenotipului canceros este dereglarea

mecanismului de control a ciclului cellular, prin mutatii ale genelor care regleaza

 progresia ciclului cellular. Este demonstrate ca numarul de celule a unui tesut este dat de

diferenta dintre proliferarea si moartea celulara. Cele doua procese depend de balanta

dintre oncogene-antioncogene si gene apoptoice –antiapoptoice. Deci se poate schematize

ca tumorile maligne sunt rezultatul urmatoarelor procese:

3

Page 4: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 4/44

 

-cresterea activitatii oncogenelor 

-scaderea inhibitiei progresiei ciclului cellular (pierderea bialelica a

antioncogenelor)

-cresterea semnalelor antiapoptoice

-scaderea semnalelor proapoptoice [1]

1.4 ETIOLOGIA SI PATOGENEZA CANCERELOR 

Studii epidemiologice au aratat ca neoplaziile maligne au o etiologie

multifactoriala ,ele concluzionand ca factorii de mediu sunt o cauza majora in

oncogeneza. Faptul ca 80% din cancere sunt cauzate de factori externi, sugereaza

 posibilittea de prevenire a lor.

FACTORI CHIMICI: sunt cei mai raspanditi agenti carcinogeni. Mecanismul general

de actiune se bazeaza pe proprietatile lor reactive de a forma legaturi covalente cu atomii

 bogati in electroni din AND, determinand alterarea informatiei genetice.

Substantele carcinogene se clasifica in:• Substante cu actiune directa: cu proprietatea de a interactiona direct cu AND-ul

(agentii alchilanti)

• Substante cu actiune indirecta: ele necesita o transformare metabolica hepatica

intr-un produs final numit carcinogen, ce interactioneaza cu AND-ul producand

un aduct (hidrocarburile aromatice din fumul de ţigara). Substantele carcinogene

sunt mutagene, ele modificând protooncogene, antioncogene si gene implicate in

apoptoză.

FACTORI FIZICI: radiaţiile sunt componente estentiale ale mediului extern; se

consideră că doze mici de radiaţii sunt esenţiale pentru menţinerea vieţii, deparece ele

stimuleaza proliferarea celulară normală. Agenţii catcinogeni fizici sunt reprezentaţi de

radiaţii ionizante ăi radiaţii ultraviolete.

4

Page 5: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 5/44

• Radiaţiile ionizante, sunt ionizante deoarece au suficienta energie pentru a

indeparta electroni de pe orbita atomilor din molecule biologice, ceea ce modifica

reactivitatea electrică prin rupture de legaturi chimice. Ele au putere de

 penetrabilitate mare in ţesuturi determinând alterări ale genomului cellular; au

effect cumulative.

• Radiaţiile ultraviolete, expunera cronică determină formarea unor alterări ale

AND-ului.

FACTORI BIOLOGICI: cercetările întreprinse în ultimii ani în domeniul virologiei şi

al biologiei moleculare au concluyionat că peste 15 % din cancerele umane implică

acţiunea virală. S-au descoperit în genomul virusurilor ce produc tumori la animale,

fragmente de ARN sau AND cu potenţial transformant, numite oncogene virale. [1]

1.5 BAZELE GENETICE ALE CANCEROGENEZEI

Astazi a fost acceptată teoria genetica a cancerului. Plecând de la atributul

cel mai important al celulei -proliferarea intensă- genele reglatoare ale creşterii se impartîn două categorii:

1.  proto-oncogene:  gene ce stimulează creşterea celulelor normale. Varianta

mutantă a lor este starea de oncogenă. Ele sunt dominante, deci mutaţia unei

singure allele este suficientă pentru modificarea fenotipului celulei.

2.  gene supresoare tumorale sau antioncogene: ele inhiba proliferarea celulară,

sunt gene recesive, deoarece este necesară mutaţia ambelor allele pentru

 pierderea activitaţii de supresie a proliferării.

Protooncogenele sunt gene vitale si înalt conservate in decursul evoluţiei. Ele devin

oncogene prin mai multe modificări genetice.

- mutaţii punctiforme

- rearanjamente cromozomiale

- amplificare genica

5

Page 6: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 6/44

- mutageneza prin inserţie

- alterarea genelor reglatoare

- pierderea semnalelor de degradare. [1].

Produşii oncogenelor sunt proteine care au rol de factori de creştere,

receptori, proteine care intervin in ciclul cellular sau proteine ce intervin

in transmiterea semnalului de proliferare.

Genele supresoare tumorale îşi exprima funcţia prin mentinera stabilitaţii genomului

uman, deoarece ele recunosc modificarile AND. Repararea lor implica o acţiune

sincronizată a mecanismelor de oprire a ciclului cellular şi a celor de reparare a erorilor 

AND.

Predispoziţia genetică în cancer se transmite sub forma stării de heterozigot pentru

o genă supresoare sau prin condiţii de iminodeficienţă sau instabilitate cromozomială.

1.6 INVAZIA ŞI METASTAZA

Proliferarea celulară neregulată poate produce o creştere neoplazică, dar 

caracteristicile definitorii ale malgnitaţii sunt invazia si metastaza. Un neoplasm malign

repreintă o nouă creştere cu potenţial de invadare locala şi/sau metastazare catre sedii

indepartate din organism. Metastazara este prezentă in forma ocultă sau simptomatica lamai mult de doua treimi din pacienţi in momentul diagnosticului iniţial şi este adesea

multifocala, determinând ineficienţa terapiei chirurgicale localizate, a iradierii sau

chimioterapiei.

Invazia este necesară pentru metastază. Punctual patologic critic pentru pacient îl

constituie iniţierea invaziei locale şi a neovascularizaţiei, conducând la diseminarea

celulelor tumorale. Angiogeneza indusa de tumoră oferă o poarta de intrare vasculară,

 pentru dispersare, care poate precede cu mulţi ani creşterea tumorii primare. Circulaţia

celulelor tumorale este necesară, darn u suficienă, deoarece celule tumorale circulante pot

fii detectate la pacienţi ce nu dezvolta niciodata metastaze. Metastaza ca si tumorogeneza,

apare numai dup ace un număr sufficient de celule tumorale, cu modificari genotipice şi

fenotipice indispensabile, intră in circulaţie.

6

Page 7: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 7/44

Invazia reprezintă translocaţia activă a celulelor neoplazice prin barierele tisulare

şi prin barierele celulei gazda şi ale matricei extracelulare.

Faţa de invazie, metastaza necesita proliferarea celulara angiogenetică şi malignă.

Succesul metastazei necesită ca celulele să ajungă la localizarea secundară apoi să

formeze colonii la nivelui localizării secundare şi să evite mecanismele locale şi sistemice

de apărare.[2]

 

2. Rolul stresului oxidative in cancer

2.1 Stresul oxidative: generalitati

  Stresul oxidativeste un termen introdus de Sies în 1985 şi reprezintă dezechilibrul

 balanţei prooxidant-antioxidant, in favoarea celui dintâi, ca urmare a acţiunii exagerate a

agresorului şi reducerea capacitaţii de lupta a aparatorului.În organismul care găzduieste

asemenea evenimente se creeaza condiţiile apariţiei aşa numitelor boli brin radicali liberi

în care manifestarea finală este leziunea sau moartea celulara, produsa prin alterarea

structurala şi funcţionala a elementelor constitutive: AND, proteinele, lipidele şi

glucidele.Dar, ce este un radical liber? Atomii contin un nucleu şi electroni, de obicei in

 pereche, ce se rotesc in jurul sau. Un radical liber este un atom sau o molecula ce contine

unul sau mai multi electronu nepereche, a căror existenta modifica reactivitatea chimică a

atomului/moleculei, amplificând-o.

Care sunt radicalii liberi ce pot aparea in organismul uman? Deoarece noi

suntem expusi la radiaţii electromagnetice din mediul înconjurător, fie ele naturale, fie de

 provenienta umana. Pentru stresul oxidative radicalii liberi ai oxigenului reprezintă

elemental essential. De exemplu radiaţiile γ , foarte prezente in mediul natural, ăn

condiţiile de mai sus, pot dezintegra o molecula de apa din corpul uman, cu producera

celui mai agresiv radical al oxigenului, anionul hidroxil (HOֿ), ce ataca orice structura

aflata in vecinatatea sa. Şi organismul creeaya un oziradical, anionul superoxid (Oֿ2), ce

7

Page 8: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 8/44

se naste prin adaugarea unui electron la molecula de oxygen, inofensiv in hidroxoanion

extreme de toxic.

Cele doua exemple exprima felul in care oxigenul molecular, altfel indispesabil

vietii, devine din benefic un malefic pentru organism.

Ca o curiozitate observata de cercetatori, organismul uman consuma mult

oxygen, din care, annual produce, normal, mai mult de 2 kg de superoxid. In inflamatii

acute/cornice se genereaza chiar mai mult .

Un alt radical liber fiziologic normal pana la un punct este si NO (oxidul nitric),

iar ca superoxid-anionul,NO este si el slab reactive ca atare, dar in anumite situatii, mai

ales cand este produs excesiv, cei doi interactioneaza cu formarea unui produs extreme de

toxic celular,radicalul peroxinitrit. Despre implicatiile in practica medicala a nitroxidului

se vorbeste din ce in ce mai mult in ultimii ani, in explicarea unor mecanismefiziopatologice, ci si therapeutic prin aplicatiile donorilor de NO si ale inhibitorilor sai.

 

2.1.1 Consideratii generale despre radicalii liberi (RL)

Radicalii liberi (RL) sunt atomi, molecule sau grupe moleculare ce contin unu

sau mai multi electronu impair pe orbitalul extern sau chiar doi pe orbitali, moleculeleorganice au un numar par de electroni, pe fiecare orbital al moleculei fiind doi electroni

cu moment magnetic si spini opusi.

Termenul de RL a fost folosit inca din secolul al XVII-lea, vreme indelungata

nefacandu-se diferenta intre speciile libere sau legate ale RL, admitandu-se ca pentru

foarte scurt timp RL ar putea exista si liberi.

8

Page 9: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 9/44

2.1.2 Proprietati ale RL

Se pot descrie azi anumite proprietati ale RL care sunt desemnati cu un punct in

dreapta sus (ex R·, CH·, CCl·3) sau conventional sunt notati prin primele litere ale

alfabetului (ex A·, B·, C·). aceste proprietati recunoscute astazi sunt:

• Prezenta unuia sau mai multor electroni impair, ce ocupa unul sau doi

orbitali,

• Incarcarea electrica: -neutra (ex CCl4 + eֿ→CCl·3 + Cl ֿ)

-negativa (ex. O2 + eֿ→O2·)

-pozitiva (ex Clorpromazina: CPZ + OH·→ CPZ·+

+ OHֿ)

• Reactivitatea chimica foarte mare, dependenta de temperatura si

concentratie

• Concentratia foarte scazuta, de ordinal 10ֿ4 - 10ֿ9 M

• Stabilitate si durata de viata scurta, variabila insa (intre 10 ֿ5 – minute),

dependenta de structura, RL simpli structural au viata scurta.

In organism, compartimentarea tisulara limiteaza difuzia RL, in genere actiunea RL se

finalizeaza prin:- recombinarea RL intre ei (R·1 + R·2→R 1 –R 2)

- interventia sistemelor antioxidante celulare de tip enzymatic (SOD, CAT,

 peroxidaze) si a unor molecule antioxidante (vitaminele C, E).

2.1.3 Moduri de aparitie a RL in organism

Sursele RL in organism sunt foarte variate, astfel ei pot fi generate endogen, la

nivel mitochondrial, peroxizomal si lizozomal, pentru specii reactive ale oxigenului ( O2,

OH·, H2O2, HclOֿ, 1O2) si la nivel membranal cellular si microzomal, in cursul sintezei de

 prostaglandine, cu eliberare de OH· (Fig.1.1)

9

Page 10: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 10/44

Fig. 1.1 Sursele celulare ale RL ([89], modificat)

10

Page 11: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 11/44

Fig 1.2. Mecanismul generarii de RL

Pe cale exogena, ei apar datorita interventiei agresive a unor agenti capabili de a produceradicali (Fig 1.2), de exemplu:

-radiatiile UV, ce determina formarea neenzimatica de O2·ֿ, OH·, 1O2, H2O2, mai alesi in piele

si ochi,

- ingerarea de alcool de deterimina prin oxidare formarea de O2ֿ·.

- agentii poluanti din mediul inconjurator, ca de exemplu: ozonul (O3), oxidul si dioxidul de

azot (NO, NO2) din fum , cenusa, gudron, fum de tigara, poluanti industriali, ceata, gaze de

esapament ce pot produce atat radicali ai oxigenului (OH·), specii reactive ale azotului (SRN), catsi autooxidarea acizilor grasi poli nesaturati in alveolele pulmonare,

- tetraclorura de carbon, solvent organic, ce produce CCl·3, ce genereaza si el autooxidarea

acizilor grasi,

- medicamente de tipul antibioticelor, anticanceroaselor, ca de exemplu

Antraciclinele, adriamicina, ce pot genera O2·, SQ·, si estrogeni naturali (estradiolul si

estrona) sau sintetici, generatori de H2O2, OH·, implicate in etiologia cancerelor 

ovariene,etc,- hiperoxia si oxigenoterapia hiperbara si hiperbarismul (de ex la scafandrii),

- esterii fotobolici promotori tumorali (carcinogeni), care sunt activatori ai productiei

de O2ֿ·, si H2O2 in fagocite,

- pulberi minerale ca siliciu si azbestul, ce genereaza SRO in plamani, la nivelul

macrofagelor si neutrofileleor [3].

Astfel exista mai multe mecanisme de actinune ale RL in celula, dupa cum se

observa in schema din Fig. 1.3:

11

Page 12: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 12/44

Fig. 1.3 Mecanismul actiunii RL

De asemene axista mai multe tipuri de lezare/deteriorare celulara in care sunt implicate RL.

12

Page 13: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 13/44

Fig 1.4 Tipuri de detriorare celulara

2.2 Sresul oxidative si starile de boala

In ciuda existentei compusilor antioxidanti, a enzimelor antioxidante ca si a

acelora de indepartare si reparare a afectarilor oxidative si a sisiemelor inductibile de

aparare sunt foarte multe afectiuni cu componenta radicalica.

Mutageneza si carcinogeneza au fost legate de expunera la radicali liberi si alte

specii reactive de oxigen. [4]

Ateroscleroza, leziuni de ischemie-reperfuzie, diabetul zaharat implica elemente ale

stresului oxidative.

Oxidarea lipoproteinelor cu densitate mica (LDL) joaca un rol major in formarea

 placii ateromatoase din celulele endoteliale ale vaselor. [5]

O serie de afectiuni cardiace, ca de exemplu infarctul de miocard, implica o peroada

de ischemie pe parcursul careia fluxul sangun si oxigenarea sunt diminuate dupa care

urmeaza o perioada de reperfuzie,cand ambele sunt restabilite.in aceste conditii de boala

nu ischemia este cauza afectarii tisulare ireversibile, mai curand evenimentele ce apar in

timpul reperfuziei si reoxigenarii. [6]Bolile cu componenta inflamatorie implica de asemenea expunerea la stress

oxidative. Inflamatiile acute ca acelea associate cu indecarea ranilor sunt relative

 benigne, dar inflamatiile cornice sunt de alta natura. Este bine cunoscut faptul ca stresul

oxidative implicat in bolole inflamatorii cornice este un contribuabil de seama la

 progresia bolii.

Boli ca artrita reumatoida , lupusul eritematos si artritele psoriatice implica

inflamatii cornice ale tesuturilor de sustinere si conexiune cu deteriorarea ulterioara aelementelor structurale a acestor tesururi.

Unele boli si afectiuni ale ochiu;ui implica un stress foto-oxidativ. Un exemplu il

reprezinta cataracta in care afectarea proteinelor cristalinului sunt evenimente foto-

oxidative.in cadrul acestei manifestari s-au studiat relatia dintre afectarile foto=oxidative

13

Page 14: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 14/44

si declinul asociat cu varsta a actiunii proteazelor si peptidazelor, ca o cauza a aparitiei

cataractei. In cristalinul persoanelor tinere, afectarea foto-oxidativa are loc,dar complexul

 proteozomic si leucinaminopeptidaza par sa indeparteze proteinele afectate sis a previna

formarea legaturilor incrucisate din cataracta. [7]

Unele boli si sidroame ale sistemului nervos central implica de asemenea radicali de

oxigen: scleroza laterala amiotrofica (ALS) implica probabil un defect genetic in

codificarea genelor Cu/Zn-SOD. ALS este considerate o afectiune cu defect genetic de

antioxidant. Boala Parkinson si dementa Alzheimer au fost associate cu producerea de

radicali liberi si stress oxidative.

De notat ca multe din bolole dicutate mai sus sunt associate cu varsta. Conceptul ca

 procesul de imbatranire este prin el insusi o bola radicalica a fost avansat cu multi ani in

urma.

Imbatranirea este asociata cu cresterea incidentei a numerose boli degenerative,

 printer care si declinul functiei imunitare care poate fii prevenit de antioxidantii

alimentari.

2.3 Rolul stresului oxidativ in cancer 

  Cancerul a suscitat o vie atentie in mediile medicale si biochimice, in ultimii

ani s-au adus progrese reale inceea ce priveste cunoasterea agentilor cancerigeni si a

mecanismelor acestuia. O estimare bruta arata ca ~ 75% din pool-ul cancerelor umane

sint induse mediu si factori carcinogeni ai acestuia (aer, apa, alimente, etc.) si radiatii.

Se fac eforturi imense pentru identificarea carcinogenilor din mediu si

explicarea mecanismului de actiune a acestora, cei chimici prezentind structuri diverse

dar in final intervenind prin:

- modificari structurale permanente ale ADN , - activarea cailor de transductie a

semnalelor citoplasmatice, mitocondriale si nucleare,

- modularea proteinelor si genelor de stres care moduleaza genele efectoare implicate

in cresterea, diferentierea si moartea celulara. Sursele de specii reactive ale oxigenului

14

Page 15: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 15/44

(SRO) poseda toate aceste caracteristici. Pe de alta parte carcinogenii s-au dovedit a fi

inductori ai SRO cu leziuni moleculare cromozomiale, proteice s.a.m.d. Recent

Toyokumi & colab. [3] vorbind de un stres oxidativ permanent in cancer. SRO si

radicalii liberi sint cunoscuti de mult ca agenti mutageni ei fiind mediatori ai unor 

modificari feno- si genotipice ce duc de la mutatie la neoplazie.

Din numeroasele observatii acumulate s-a dedus ca implicarea SRO in mod

direct in carcinogeneza nu pate fi inca demonstrata dar ca interventia acestora in diverse

etape este irefutabila, aceasta pornind de la 2 observatii pricipale [3] din carcinogeneza

chimica:

• exista variate molecule ce iniba SRO si formarea lor, multe din ele numite

antioxidanti ce pot bloca actiunea carcinogena a unor chimicale;

• exista reactii metabolice relativ specifice ale unor carcinogeni chimici (ex.

hidrocaburi aromatice) ce actioneaza prin radicali liberi.

Astfel ea se desfasoara in 3 stadii: initiere, promovare si conversie maligna. O

mutatie in complexul care controleaza cresterea si diferentierea, e un exemplu al tipului

de modificare genica in stadiul de initiere. Varii carcinogeni, inclusiv SRO si derivatii

din actiunea lor, pot produce perturbari genetice fundamentale, in acest punct fiind inca

neclare unele aspecte. 

2.3.1 Rolul stresului oxidativ in initierea cancerului

Se detin numeroase dovezi PRO asupra interveniei SRO in initierea carcinogenezei in

cel putin cinci arii [8] care contin:

1- Inducerea tumorilor prin radiatii ionizante,

2- Inducerea tumorilor prin corpi straini,

3- Inducerea mediata de metale,4- Inducerea prin substante chimice,

5- inducerea tumorala de catre manipularile unor produsi alimentari.

In cazul radiatiilor, de ex., este dificila stabilirea exacta a unui mecanism care sa

explice carcinogeneza sub actiunea acestora fara implicarea predominanta a SRO [3].

15

Page 16: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 16/44

Cea mai atractiva supozitie ce incearca explicarea producerii unei tumori la implantarea

unui corp strain (ex. un graunte de teflon subcutanat) este aceea ca intervin SRO:

leucocitele incearca sa “digere” si sa distruga corpul strain, prin producerea in acest scop

a unor mari cantitati de radicali liberi in aria tisulara implicata, cu relizarea initierii si

 promovarii tumorale. La fel se intimpla in cazul azbestului. S-au facut observatii la

sobolani – cu dieta saraca in colina si metionina in alimentatie – apar tumori hepatice,

fara interventia unor alti carcinogeni, nucleii celuleor prelevate de la acestea sint puternic

incarcati cu lipoperoxizi, mitocondriile (nu si microzomii insa) fiind foarte susceptibili la

 peroxidare [3, Rushmore & colab., 1987], importanta lipoperoxidarii este sustinuta in

carcinogeneza de prevenirea ei de catre agenti antiperoxidanti (ex. ά-metil-t-butil-

nitrona, vitamina E, etc.).

 2.3.2 Surse de specii reactive ale oxigenului(SOR) si promovarea

cancerului

Promovarea cancerului de catre SRO a fost dovedita de multi inca din 1981 (Slaga

& colab.) peroxizii de benzoil, lauril, H2O2 au fost testati daca promoveaza dezvoltarea

carcinomului cutanat murin si papilomului initiat de DMBA (dimetil-benzen-antracen),

cei trei formeaza radicali liberi (RL) alcoxi si/sau altii, printr-un proces de “chain

reaction”, experimental ambii peroxizi de mai sus produc promovarea tumorilor DMBA-

induse, dar niciunul in absenta DMBA!

H2O2 nu are acelasi efect deoarece e distrusa rapid de CAT (catalaza). Alt exemplu

este cel al transformarii neoplazice a liniei celulare JB6 [3, Colburn & colab., 1985] a

epidermei de soarece, aici benzoil-peroxidul promoveaza transformarea celulelor JB6 iar 

oxidarea cu periodat a acidului sialic de la suprafata celulelor are acelasi efect,

transformarea e mediata si prin 12-o-tetradecanoil-forbol-13-acetat (TPA) via anionulsuperoxid ( O2

-) deoarece SOD (superoxid-dismutaza) anuleaza acest efect, la fel si

sistemul xantina/xantin-oxidaza prducator de O2- induce si el neoplazia in celulele JB6.

Recent, s-a probat ca generarea in situ a SRO actioneaza ca un veritabil promotor al

16

Page 17: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 17/44

stadiului I la nivelul pielii de soarece [9] iar stresul oxidativ subletal inhiba adeziunea

celulara in tumora primara si amplifica metastazarea in carcinomul mamar murin [10].

 

In Tabelul 3 este sintetizata interventia RL in promovarea tumorala: 

1. Promotorii stimuleaza producerea endogena de SRO

2. Sistemele generatoare de SRO mimeaza actiunea promotorilor in culturi de

celule

3. Compusii generatori de radicali liberi (ex. peroxizii organici) sint promotori

4. Promotorii provoaca inhibitia mecanismelor antioxidante

5. Antioxidantii inhiba promovarea tumorala

Tabelul 3 (Goldstein si Witz, 1990)

1 1. SRO pot fi produsi de toate celulele, drept produsi secundar ai metabolismului

normal in timpul ciclului catalitic al numeroaselor enzime;

2 2. Un numar de dialkil- si hiroxiperoxizi generatori de radicali liberi , folositi in

industria chimica si farmaceutica, sint promotori tumorali;

3 3. Expunerea anumitor linii celulare ( ex. C3H/10T1/2, etc) la agenti carcinogeni,

ca hidrocarburile aromatice, radiatii UV sau X, urmate de introducerea in culturi a

forbol-diesterului, determina aparitia de focare de transformare, SRO actioninddirect ca promotori ai acestor celule si ca adaugarea de SOD inhiba procesul de

transformare (Zimmerman si Cerutti, 1984) iar adaugind neutrofile in aceleasi

culturi poate media transformarea lor [3, Wietzman & colab., 1985];

4 4. Interventia asupra componentilor enzimatici si non-enzimatici ai defensivei

antioxidative faciliteaza producerea tumorilor;

5 5. Epuratorii SRO inhiba promovarea tumorilor, in vivo si in vitro ex. antioxidanti

fenolici, coenzima Q10, vitamina E, SOD si CAT pot inhiba numerosi promotori

tumorali.

2.3.3 Stresul oxidativ al ADN in carcinogeneza

17

Page 18: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 18/44

Conform cu fig. 2.12 stresul oxidativ produce mutatii, citotoxicitate si modifica

expresia genelor. Mutatiile induse de agentii oxidanti pot inita carcinogeneza, iar 

modificarile oxidative ale materialului genetic pot conduce la progresia tumorilor 

 benigne spre transformare maligna. Alterarea expresiei genice de catre SRO functioneaza

ca un stimul al celulelor „initiate” spre „promovare”.

 Nu uita figuraaaaaaaaa

 

Fig. 2.12 RL si leziunile oxidative ale ADN in carcinogeneza ([11], modificat)

Efectul mutagen al oxigenului a fost observat intii la bacterii, respectiv  E. Coli inca din

1957! Hiperoxia si agentii generatori de SRO sau oxidantii produsi de neutrofileleactivate produc alterari ale ADN, urmate de mutageneza si transformare maligna a

celulelor animale cultivate in vitro, efectul mutagen al oxigenului fiind datorat, probabil,

leziunii cromozomiale determinate de concentratia scazuta a radicalilor liberi.

Astazi, se stie in mare masura ca actiunea mutagena a oxigenului este consecinta

alterarilor ADN, produse direct de radicalul hidroxil, aparut din interactia ionului

superoxid ci peroxidul de hidrogen, in prexenta unor ioni metalici.

Anionul hidroxil interactioneaza nediscrimoinativ cu toti componentii moleculelor de

ADN, cu producerea unui spectru larg de alterari: modificari ale bazelor purinice si

  pirimidinice, deletii, schimbari structurale, fragmentari, rearanjari cromozomiale, etc

[12].

Tot acesta este raspunzator de cresterea concentratiei calciului intracelular, ce

stimuleaza formarea produsilor de degradare ai ADN [3, Nicotera & colab., 1990].

RL reactioneaza cu ADN si genereaza produsi bazici specifici, ca de ex. 8-hidroxi-

deoxi-guanozina (HdG), mai studiata, mediator al mutagenezei prin stres oxidativ.

Modificarea guaninei , precum aceea de oxidare, poate afecta configuratia acestei baze in

ADN si altereaza proprietatile ei caracteristice. Introducerea unui atom de oxigen in

 pozitia C8 a guaninei modifica proprietatile acestei baze si compromite procesul de

replicare al ADN.

 

18

Page 19: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 19/44

2.3.4 Alterarea oxidativa a ADN in stadiul de initiere a cancerului

 

Pentru inducerea carcinogenezei, trebuie să intervină o alterare genică atit de

intensă încât ADN să scape de actiunea proceselor reparatorii, dar nu excesiva, încât să

duca la o moarte celulara. Multe din modificările genetice ample, induse agentii oxidanti,

vor fi toxice; totusi, deletia sau rearanjarile promotorului pot media dereglarea genelor 

celulelor care supravietuiesc, consecinta find inactivarea genelor. Deletia alelica poate

apare şi ea ca o consecinta a stresului oxidativ, in fine, inactivarea/pierderea unor gene

supresoare ale tumorii poate duce la initierea si/sau progresiunea carcinogenezei.

Cele mai importante gene implicate in initierea carcinogenezei sint proto-

oncogenele familiei ras şi gena supresoare tumorală  p53. Prezenta mutatiilor sugerează

existenta unor agenti mutageni şi in unele cazuri oxi-radicalii pot avea un rol. De

exemplu, frecventa- mare a mutatiilor genelor ras extrase din tumori cutanate, este pusa pe

seama SRO [3, Daya-Grosjean, 1993]. La fel, se pot produce unele transversii G > A in

gena p53 din aceleasi tumori.

Cancerul cutanat se consideră consecinta radiatiilor solare, care altereaza ADN prin

razele UV cu lungimea de unda 290-380 nm. In cancerul pulmonar la fumători s-au

constatat de asemenea modificari ale multor codoni ai  p53. Cancerul colorectal este a

treia clasă de tumori in care SRO pot fi mutagene. Astfel, aproape 95% din mutatiilecodonului 248 al p53 din aceste tumori sint atribuite SRO, in particular NO [3, Nguyen,

1992]. Cercetările recente au demonstrat că  p53 este reglator de cationi metalici,

indeosebi cupru (Cu+) [3, Verhaegh, 1997].

Spectrul modificării bazelor ADN este dependent de sistemul generator de radicali

liberi utilizat, in particular de metalul care contribuie la formarea anionului hidroxil.

Adaosul de metale la ADN in solutie poate promova alterări ale bazelor. Astfel, cuprul

introdus in vivo induce mutatii mai numeroase, in prezenta sistemului oxidant generator 

al hidroxi-anionului. ADN are o mare specificitate pentru fixarea cuprului, comparativ cu

alte metale. EI stimulează cuplarea ADN cu proteine nucleare, poate reactiona cu bazele

ADN, existand dovezi asupra specificitătii legării la nivelul G-C. Astfel, mutageneza prin

 benzoil-peroxid este cupru-dependentă si apare specific la situsurile G-C.

19

Page 20: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 20/44

Pe lângă modificările genetice permanente, oxi-radicalii activează căile transducerii

citoplasmatice ale semnalelor legate de crestere, diferentiere si moarte celulară. Printre

cele mai precoce evenimente, dupa expunerea la SRO, este mobilizarea ionilor de calciu

din mitocondrii şi reticulul endoplasmatic si influxul din spatiul extracelular [3, Cerutti si

Trump,. 1991]. Consecutiv, se activează kinaze si fosfataze. Acestea realizează

transductia semnalului initial spre o familie de factori de transcriptie, parte a unei retele

complexe care permite un raspuns imediat la numeroase forme de stres celular.

În unele instante, stresul oxidativ poate avea ca rezultat alterarea directă a activitătii

factorilor de transcriptie. De ex,, factorul nuclear de transcriptie NF-kB este activat prin

expunerea celulelor la SRO, ca urmare a separării sale de subunitatea !ui inhibitoare [3,

Schreck, 1991]. Recent, Irani & colab. [13] au arătat că NF-kB poate fl activat direct de

gena ras, in prezenta SRO. După activare, NF-kB migreaza spre nucleu, unde se cupleazăcu o secventa kB a ADN. Antioxidantii (NAC, acidul ascorbic, alfa-tocoferolul) inhibă

activarea NF-kB.

 

2.3.5 Alterarea oxidativa ADN în stadiul de promovare

a cancerului

Cele mai multe dovezi care sustin ipoteza că SRO pot media promovarea

cancerului sint indirecte. In particular, multe studii au demonstrat capacitatea

antioxidantilor de a inhiba o mare diversitate de procese care promovează cresterea

tumorală. Promotorii provoaca o scădere rapidă şi sustinută a fondului antioxidant

celular, inclusiv a SOD, CAT şi GSH-Px. In plus, compusii generatori de radicali liberi,

indeosebi numeroşii peroxizi şi hidroxizi, au activitate de promotor in vivo.

Cercetari in vivo si in vitro au furnizat date interesante cu privire la mecanismele

răspunzatoare de influenta agentilor oxidanti asupra expresiei genelor şi a implicării SRO

in promovarea tumorilor. S-a demonstrat ca in promovarea tumorala prin mecanisme

oxidative se constata interactiunea citotoxicitatii cu stimularea cresterii. Forbol-esterul

este un agent oxidant binecunoscut ca promotor tumoral. EI stimulează celulele "initiate",

atât direct, cât si indirect. Acesta furnizeaza un semnal celular care duce la proliferarea

20

Page 21: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 21/44

celulelor "initiate", in timp ce asupra celulelor normale înconjuratoare amorseaza

diferentierea terminala. Deci, stresul oxidativ este capabil sa furnizeze acest tip de semnal

dublu.

Procesul de initiere tumorala confera unul sau mai multe modificari fenotipice ale

celulelor "initiate" care permit un raspuns aberant la promotori diferit de reactia fata de

celulele normale învecinate. De exemplu, efectul diferentiat al forbol-esterului asupra

celulelor "initiate" se poate datora faptului ca ele sint rezistente la diferentierea terminala

stimulata de calciu, in timp ce celulele normale nu sint (Kulesz-Martin 1980). Un

mecanism analog, in care celuleie "initiate" sint mai rezistente la toxicitatea oxidantilor,

 poate interveni la promovarea tumorala mediata de SRO. Doua clone ale liniilor JB6 de

celule epidermale murine, care au fost supuse actiunii diferitilor promotori ofera un

exemplu al acestei posibilitati. Astfel, în timp ce SRO au stimulat cresterea unor clonesusceptibile la promovarea tumorala (clona 41), asupra clonelor 30 efectul oxidant s-a

validat prin citotoxicitate puternica, in absenta oricarei actiuni de promovare.

Caracteristica de a fi promotor in vitro poate fi analoaga cu aceea de initiatior in vivo

Keratinocitele din papiloame cutanate murine sint mai rezistente la toxicitatea mediata de

radicali oxidanti, decât sint keratinocitele normale [3, Hartley & colab., 1987].

Toxicitatea indusa de SRO este mediata de dereglarea ionilor de calciu intracelulari,

consecutiva oxidarii membranei/proteinelor celulare, iar amploarea ei depinde de fondulantioxidant al celulelor. Studiile de hepatocarcinogeneza au demonstrat ca nivelul

antioxidant ridicat ofera un avantaj celulelor "initiate" [3, Weinstein, 1992].

În timp ce toxicitatea oxidantilor poate functiona in promovarea tumorilor, toxicitatea

singura poate fi insuficienta pentru a induce acest stadiu al carcinogenezei. Inducerea

directa a mitogenezei celulelor "initiate" se pare ca completeaza efectele citotoxice şi

citostatice ale oxidantilor asupra celulei normale, in decursul promovarii tumorale.

Raspunsul mitogen initiat de numeroşi stimuli poate fi mediat prin inducerea mai

multor gene, printre care sint "genele raspunsului primar", a caror aparitie poate fi

stimulata in absenta sintezei proteice (Herschman, 1991). SRO amplifica tranzitor 

expresia genelor acestei clase, inclusiv c-fos, c-jun, c-myc şi beta-actina. Gena c-fos

 pare sa fie localizata la un punct de convergenta a multiplelor cai de transductie a

semnalelor si este cruciala pentru raspunsul celular la stimulii proliferarii. Activarea

21

Page 22: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 22/44

transcriptionala a "genelor raspunsului primar" este o componenta necesara a stimularii,

indusa de agentii oxidanti.  Jun si  fos au furnizat gene model pentru studiul

mecanismelor reglarii transcriptiei de catre oxidanti care pot participa la promovarea

cancerului.

Gena supresoare tumorala  p53 este implicata nu numai in initierea, ci si in

 promovarea carcinogenezei. Reglarea expresiei p53 de catre radiatii si agentii alkilanti

este interesanta in acest sens.

Analog factorilor de trancriptie,  p53 se fixeaza de secvente speciale ale ADN si

trassactiveaza gene din aval de aceste sedii [3, Vogelstein şi Kinzler, 1993]. Dupa

expunerea la agentii amintiti, p53 se acumuleaza in nuclei, unde se produce fragmentarea

ADN. Acumularea  p53 dupa "lezarea" ADN poate opri celula la limita G1/S a ciclului

sau, pentru a permite "repararea leziunilor" ADN înaintea replicarii (Lane 1992). Aceastareglare poate fi afectata in celulele ce contin p53 care a suferit mutatii.

SRO produc fragmentari ale ADN; prin aceste fragmente regleaza  p53 si ciclul

celular, cu mecanisme analoage iradierii. Posibil, la fel ca si consecintele fragmentarii

ADN, inactivitatea oxidativa directa a  p53 sa aiba un rol in carcinogeneza [14]. Ramine

de vazut ce importanta are conformatia nativa a p53, cu reziduuri de cisteina redusa într-o

 pozitie specifica a proteinei, factor decisiv al fixarii p53

de ADN [3, Hupp & colab.,1993].

Potentialul stresului oxidativ de a functiona ca modulator al expresiei genelor a fost

subliniat de observatia recenta a reglarii prin mecanisme redox a unei diversitati de gene.

Proteina activatoare a factorului de transcriptie (AP-1) joaca un rol in reglarea expresiei

multor gene (Morel si Barouki, 1998). AP-1 reactioneaza rapid la diverse stresuri, fiind

activata in vivo de peroxidul de hidrogen, radiatiile UV, esterii de forbol si TNFά (via

SRO).

Interactiunea AP-1 cu ADN este sub controlul sistemelor redox celulare. Cercetari

recente au aratat ca ras poate activa direct AP-1, prin productia de SRO [13]. Fixarea AP-

1 de ADN in vitro poate fi controlata de oxido-reducerea unui singur reziduu de cisteina

în domeniul de legare din ADN, al proteinelor  ft  si  jun [3, Abate & colab., 1990].

22

Page 23: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 23/44

Deoarece complexul AP-1 poate activa numeroase gene, in special acelea esentiale

 proliferarii, interferenta cu controlul sau redox ar avea efecte la mare distanta.

Reziduurile de cisteina din proteinele reglatoare pot juca un rol remarcabil in

controlul redox al multor gene, inclusiv oncogene. Aceste componente sulfhidrilice sint

supuse modificarilor oxidative, din partea produsilor intermediari reactivi, formati de

 promotorii tumorali. Reglatorii transcriptiei reprezinta o tinta posibila pentru modificarile

oxidative ale gruparilor sulfhidrilice de catre promotorii cancerului. Functia proteinelor 

reglatoare ale homeostaziei ionului de calciu, de exemplu, poate fi alterata de

modificarile sulfhidrilice.

Alterarile cisteinei pot apare si ca o consecinta a depletiei GSH intracelular, datorita

stresului oxidativ. Cand protectia oferita de GSH este compromisa, componentele

sulfhidilice din proteinele reglatoare sint mai vulnerabile la oxidare. De fapt, depletiaGSH poate semnala inducerea hem-oxigenazei, a carei expresie este exagerata ca raspuns

la variati oxidanti. Oxidarea reziduurilor de cisteina poate functiona ca reglator al altor 

gene si poate juca un rol sernnificativ in modularea oxidativa a expresiei genelor de catre

 promotorii tumorali.

Concentratia calciului intracelular este stimulata de catre SRO. Cresterea excesiva a

acestui ion în celula poate duce la toxicitatie, in timp ce sechestrarea tranzitorie a lui

mediaza numeroase modificari celulare, inclusiv inducerea expresiei genelor care participa la promovarea tumorilor prin oxidanti. Cresterea calciului intracelular mediaza

fragmentarea ADN prin stresul oxidativ, proces care poate fi inhibat de chelatori ai

calciului. Modularea homeostazei calciului de catre SRO poate activa calea protein-

kinazei. Fosforilarea unei proteine ribozomale este de asemenea initiata de catre SRO.

Stresul oxidativ activeaza protein-kinaza C, un raspuns cunoscut al multor procese

intracelulare, inclusiv acelea implicate în crestere si diferentiere. Aceasta activare se

realizeaza atit prin oxidare directa, cit si indirect, prin cresterea concentratiei calciului

intracelular.

In concluzie, stresul oxidativ poate utiliza mai multe cai pentru a altera functia celulara.

Efectele celulare ale oxidantilor, asupra cailar de transductie semnalelor si altor procese

reglatoare importante, pot modula expresia unei baterii de gene. Diversitatea genelor si

 produsilor genici care pot fi afectati de SRO sustin interventia stresului oxidativ ca un

23

Page 24: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 24/44

reglator celular si un generator al alterarii expresiei oncogenelor in stadiul de promovare

a tumorilor.

2.3.6 SRO, mutatiile cromozomale si factorii clastrogeni

 

Rolul mutatiilor cromozomiale in aparitia cancerului a fost relevat la începutul acestui

secol, cand s-a postulat ca neoplaziile pot fi consecinta unei aberatii cromozomiale.

Teoria mutatiei cromozomiale sustine ca instabilitatea genomului, determinata genetic,

creste frecventa aparitei mutatiilor necesare transformarii maligne.

Corelatia dintre alterarile cromozomiale si cancer a fost documentata de

 proprietatile carcinogene bine cunoscute ale agentilor exogeni, cum sint radiatiile

ionizante, substantele chimice clastogene si unele virusuri. Efectele lor asupra ADN potfi exercitate, in parte, prin intermediul SRO [15]:

1) expunerea anionul superoxid, generat de sistemul xantina/xantin-oxidaza,

fotoreducerea flavinelor sau cascada respiratorie din celulele inflamatorii determina

aberatii cromozomiale;

2) starile prooxidante moduleaza expresia genelor legate de cresterea si diferentierea

celulara;

3) generarea extracelulara a anionului superoxid poate activa proto-oncogenele si

induce mutatii la nivelul locusurilor supresoare a tumorilor, prin fragmentarea si

modificarile secventei ADN.

Recent, Duell & colab. (1995)[16] au indus un efect clastogen prin SRO generate

extracelular, demonstrand ca speciile mai stabile, produse de sistemul xantina/xantin-

oxidaza, sint responsabile pentru efectut clastogen. Peroxidul de hidrogen este cel mai

stabil produs al reducerii oxigenului si singurul capabil sa traverseze membranele si sa

 penetreze nestingherit in celule. Ipoteza proprietatilor clastogene ale acestei SRO este

sustinuta si de constatarea autorilor amintiti ca SOD nu protejeaza cromozomii deefectul clastogen, ci .mai degraba accentueaza alterarile lor. In schimb, prevenirea

clastogenezei poate fi realizata cu CAT, inhibitor specific al peroxidului de hidrogen.

 Nici peroxidul de hidrogen nu pare sa fie direct raspunzator de efectul clastogen,

deoarece se stie ca este prea putin reactiv in solutii apoase, ca sa produca fragmentarea

24

Page 25: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 25/44

ADN [3, Hoffman & colab., 1984]. Asa s-a dedus ca efectul clastogen direct este

realizat de un produs final al reducerii oxigenului molecular mult mai activ decit

superoxid-anionul si peroxidul de hidrogen, anume anionul hidroxil..

Ionii de fier si cupru, la care se adauga mai recent cromul si cobaltul [3, Goldstein &

colab., 1993], sint "reactivi Fenton", presupusi a fi asociati cu ADN pentru a cataliza

reducerea peroxidului de hidrogen in hidroxi-anion. Dovada este efectul anticlastogen al

unui antioxidant (sodium format), epurator specific al anionului hidroxil. În fine, efectul

clastogen poafie fi produs de compusi oxidanti ai anionului hidroxil, cum este Cu-OH-.

Provenienta anionului hidroxil poate sa fie diferita, o contributie importanta avind

complexele Fe-ADN, dar si Cu-ADN [17, Czapski si Goldsiein,1987].

Diminuarea numarului mutatiilor in celulele somatice poate reduce frecventa

cancerului. Un aspect important al antimutagenezei este studiul anticlastogenilor. În cazulin care se admite ca SRO sint implicati in clastogeneza, antioxidantii ar fi anticlastogeni

si implicit anticarcinageni eficienti.

In uitimii ani s-a atras atentia asupra mecanismelor de actiune indirecte prin care SRO

 pot induce efecte genatoxice: formarea produsului secundar, numit factor clastogen, care

 perpetueaza procesul fragmentarii cromozomiale.

Factorul clastogen (CF) a fost descris prima data de radiobiologi, ca un produs al

iradierii corporale totale. Autorii japonezi insista asupra longevitatii efectului clastogen al plasmei: pina la 31 ani dupa expunerea la explozia atomica din Japonia. Recent, grupul

sotilor Emerit (1994) a studiat plasma copiilor din zona Cernobil 2 si au gasit ca aproape

3/4 din acestia aveau CF in plasma.

CF poate fi produs prin iradierea singelui in vitro. Este interesant de semnalat ca

efectul clastogen al plasmei din singele iradiat cu 400 razi nu a fost diferit de acela

 produs de 5000 razi. Doza minima producatoare de CF este 50 razi.

CF este un produs celular doar al leucocitelar mononucleare. Formarea CF si efectul

clastogen al CF preformat sint prevenite de SOD, indicind implicarea anionului superoxid

[15].

Efectele genotoxice ale CF sint: aberatii cromazomiale, fragmentarea ADN si mutatii

genice. Aceste actiuni au fost demonstrate atit asupra limfocitelor, cit si fibroblastilor,

celulelor endoteliale, mezoteliale s.a. CF este un amestec de componenti. Celulele in

25

Page 26: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 26/44

cultura, tratate cu CF, elibereaza peroxid de hidrogen, ca urmare a proprietatilor sale de

stimulare a formarii anionului superoxid. Pe de alta parte, formarea CF este legata de

lipoperoxidarea membranelor celulare.

Componentii CF sint de origine diferita. Inozin-di- si tri-fosfatul (IDP, ITP) continuti

in CF, au proprietati clastogene, reprezentind nucleotidele raspunzatoare de leziunile

cromozomiale din sclerodermie (Auclair & colab., 1990). TNFά este un component al CF

la bolnavii HIV+, dar se presupune existenta doar a unui fragment activ al acestei

citokine, deoarece molecula intreaga are o greutate de 17 kD in timp ce CF are doar 10

kD.

Efectul anticlastogen exercitat constant de SOD fata de CF preformat sugereaza ca

anionul superoxid este implicat neindoielnic in generarea CF. Pe de alta parte, CF

stimuleaza producerea anionului superoxid de catre neutrofile si monocite [3, Emerit,1990]. ITP amorseaza neutrofilul pentru producerea anionului superoxid prin cresterea

calciului intracelular, ceea ce

duce la activarea enzimelor lizozomale, iar leziunile cromozomiale sint induse prin

actiunea nucleazelor.

TNFά este cunoscut ca stimulator al SRO, dupa cum acestea amplifica productia

TNFά de catre macrofage [3, Pogrebniac & colab., 1990]. In fine, efectul genotoxic este

exercitat de un component de degradare al metabolismului acidului arahidonic, gasit in  preparatele de CF: aldehida 4-hidroxinonenal. Ea produce mutatii cromozomiale la

concentratii micromolare, prin inactivarea gruparilor functionale SH ale ADN-

 polimerazei si formarea de compusi cu tiolii celulari GSH si cisteina.

1 2.4 Aspecte clinice ale stresului oxidativ al ADN in cancer

2

Mediul ambiant natural ne supune la numeroase noxe, chiar dacă sint imperceptibile.O pondere importantă a actiunii acestora este reprezentată de "agresivitatea oxidativa".

Alimentele, de exemplu, contin carcinogeni, mutageni teratogeni si clastogeni [3, Ames

& colab., 1990]. Noi consumam zilnic aproximativ 1,5g de toxine provenite din plante, la

care se adauga produsii de piroliză, furnizati prn prelucrarea termica (gatit) şi substante

26

Page 27: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 27/44

chimice produse in timpul afumării sau altor metode de prezervare a alimentelor. Multe

dintre acestea sint agenti mutageni, dovediti experimental.

Asa cum aflrrna recent Collins & colab. (1994), desi pastrarea integritatii genetice

este crucială, ADN nu este o molecula cu adevarat stabila. Mai precis, ea este supusa

instabilitatii, cum spune Lindhal (1993), chiar in structura ei primară. Modificările pot

apare spontan si alterarile lui sa fie produse de factori ai mediului inconjurator, in

 particular radiatii si substante chimice care actioneaza insesizabil ca mutageni. In plus,

alterarea ADN rezulta in urma productiei endogene permanente de SRO, rezultate din

respiratia celulara. Radicalul hidroxil pare cel mai agresiv şi este generat din peroxizi cu

ajutorul unor ioni metalici (Fe, Cu+).

27

Page 28: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 28/44

Capitolul 3.

Metode dedetrminare a radicalilor liberi

Una din cauzele nivelului relative scazut de cunostiinte in acest domeniu este lipsa

unor metode adecvate de studio.totusi exista o serie de metode, directe sau indirecte,

utilizabile pentru sisteme simple de reactii.

3.1 Metode directe

Metodele directe, dificile ca atrare,deoarece RL in timpul reactiei au viata extreme de

scurta. Cauta sa inregistreze chiar RL aparuti in cursul unei reactii si cuprind:

•  Rezonanta paramagnetica electronica de spin(  RPES  ) cu diferite variante:

•  Flash fotoliza

•  Puls radioliza [18]

Datorita caracterului lor foarte specializat,voi prezenta sumar doar tehnica rezonantei

 paramagnetice de spin.

RL prezinta un paramagnetism caracterizat prin prezenta unui ansamblu de

dipoli magnetici elementary, intre care nu exista interactiune puternica. RPES consta

deci in studiul tranzitiilor induse sub actiunea unui camp magnetic exterior de o

anumita frecventa de rezonanta.Tehnica RPES se poate aplica in urmatoarele situatii:

- atomi sau molecule cu numar redus de electroni,

- molecule cu numar par de electroni in stari de multiplicare

- RL stabili

- Electroni impair si RL produsi in substante sau chiar tesuturi supuse

actiunii radiatiilor,caldurii etc

- metaleleor paramagnetice, datorita electronilor de conductibilitate- donori si cceptori de electroni prezenti in semiconductori

Printre multele rezultate, adesea spectaculoase se numara si semnalele RPES

obtinute in probe din tesuturi canceroase. S-a observat ca, cu cat activitatea metabolica a

unui tesut este mai intensa cu atat semnalele RPES sunt mai inalte. [19]

28

Page 29: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 29/44

3.2 Metode indirecte:

Urmaresc dozarea in lichidele biologice a efectelor agresive ale RL , prin unii compusi

moleculari: - produsi conjugati (peroxizi)

- malondialdehida

- derivati tisulari ai hidroperoxizilor (lipoperoxizi)

- hidrocarburi.

Practic, metodele folosite sunt:

• Spectrofotometria de absorbtie (la 233 nm)este cea mai veche metoda si a

fost aplicata cu success din anii 50, in studii devenite clasice asupra cineticii si

mecanismelor de actiune ale peroxidazei si flavinenzimelor. [20]

• Chemiluminescenta masurarea emisiei de lumina, emisie datorata energiei

RL capabila sa produca excitari electronice , fie prin radicali primary sau prin formele

active ale oxigenului. [19]

• Cromatografia in faza gazoasa

• Spectrofluorometria

•  Fluorescenta

• Colorimetrica, reactia ac tiobarbituric.[‘]

29

Page 30: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 30/44

Scop

Studiul mecanismelor intime de declansare a procesului de carcinogeneza in prezenta unui stress oxidative crescut, au ca scop stoparea si prevenirea acestiu agent

etiologic. Astel s-au initiat numerose studii si experimente practice,incercandu-se

descoperirea unor agent ice ar putea impiedica transformarea oncogena.

Se discuta din ce in ce mai mult in lumea medicala despre rolul vit D in

tratamentul cancerului.

Vitamina D Stresul oxidativ

 

30

Page 31: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 31/44

Capitolul 4

Cancerul si vit D

4.1 Teorii privind deficitul de vit D si aparitia cancerului

Aceasta vitamina trebuie considerata ca principalul adjuvant in efortul de a tine sub control

deficientele imunitare si cancerul, prin intarirea capacitatii de actiune a genei antitumorale p53.

Desi nu se stie cu precizie cum anume lucreaza vitamina D in organism, cercetarile au pus in

evidenta faptul ca ea reduce neindoielnic riscul imbolnavirii de cancer.

● Exista o teorie, potrivit careia una din formele vitaminei distruge efectiv mutatiile

maligne, ceea ce ar insemna ca ea este si un fel de otrava pentru potentialele celule canceroase.

● O a doua teorie afirma ca vitamina D, sustine activitatea genei p53, astfel incat

celulele canceroase pot fi depistate si eliminate rapid .

Pentru a-si sintetiza vitamina D, corpul are nevoie de expunere la lumina solara. Cu 10-20

de minute petrecute zilnic in aer liber se obtin valori rezonabile. Totusi, ponderea majoritara in

aportul de vitamina D revine alimentatiei. Unele specii de pesti, cum ar fi heringul, ca si laptele si

sucul de portocale o contin in cantitati apreciabile.

In principiu, sistemul imunitar ne apara de cancer si de regula, isi indeplineste

misiunea cat se poate de bine. Ideal vorbind, el este apt sa descopere si sa nimiceasca

toate celulele anormale. El identifica intrusii cu ajutorul unei gene al carei cod se gaseste

in oricare dintre celule, cu exceptia globulelor rosii. Aceasta gena antitumorala, numita

 p53 citeste codul tuturor genelor pentru a le determina tipul. Gena p53 are rolul de a

indemna sistemul imunitar sa elimine celulele modificate.

31

Page 32: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 32/44

4.2. Cancerul si dieta

  Legatura dintre dieta si aparitia cancerului este un capitol mult studiat in zilele

noastre si destul de controversat. Multe experimente au urmarit asocierea intre dieta si

diferite cancere cum ar fi: cancerul de san, de prostata si colorectal. Cea mai convingatoare

asociere este relatia inversa dintre consumul de fructe, vegetale si aparitia anumitor tipuri

de cancere. S-a facut in aceste studii comparatie intre persoanele care consuma fructe si

vegetale si cele care nu consuma si s-a aratat ca cele din urma au o incidenta crescuta in

aparitia neoplasmelor. Cele mai multe studii au aratat ca un consum inadecvat de fructe si

legume duce la un risc de doua ori mai mare de aparitie a oricarui tip de cancer.

Mecanismele de actiune a micronutrientelor din dieta este complex si inca nu este

total inteles. Micronutrientii pot functiona ca antioxidanti, antimitogeni, antimutageni.

Datorita cercetarilor facute de catre epidemiologi si de catre oamenii de stiinta asupra

factorilor care sunt implicati in relatia dieta –cancer, incluzand interactiunea dintre gene si

mediul inconjurator, ar trebui sa inceapa sa se inteleaga complexitatea relatiei dintre dietasi cancer.

Stabilind aceasta legatura intre micronutriente, distrugerile care au loc la nivelul

ADN-ului si cancer, aceasta este o arie importanta a cercetarilor care se fac in legatura cu

dieta si cancerul, dar ne duce catre o solutie optima si necostisitoare. Ajugem la concluzia

ca daca avem o dieta corespunzatoare se reduce incidenta de aparitie a cancerului, dar de

asemenea avem si alte beneficii asupra starii de sanatate si daca suplimentam dieta noastra

cu vitamine si minerale nu avem decat de castig.

Deoarece este foarte dificil de a determina nivelele de micronutriente pe care le

consuma o anumita persoana, cea mai directa abordare este de a urmari efectele

nutrientilor, prin suplimentarea dietei cu miconutriente la un grup de persoane. S-au luat in

calcul persoanele la care din punct de vedere clinic si metabolic s-au evidentiat diferite

afectiuni. Preexistenta unor anumite alterari genetice commune la un anumit esantion este

32

Page 33: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 33/44

de o mai mare valoare decat un studiu epidemiologic intr-ul grup prea mare de persoane cu

genotipuri diferite. Studiile care sa evidentieze distrugeri cromozomilale sau alterari la

nivelul ADN-ului, la un numar mic de persoane care au consumat putine fructe si legume

inainte si dupa suplimentare, par a fi cea mai de succes abordare.

4.2.1 Cancerul de san si vit D

Studii internationale facute prin comparatie au aratat o legatura intre dieta, lapte

si mortalitatea datorita cancerului de san. Insa studii mai recente au demonstrat inversa

asociere intre cancer si lapte. In alte studii s-au gasit diferite asocieri intre lapte si

cancerul de san, insa depinzand de tipul de lapte folosit. Anumite componente

componente din lapte pot fi considerate anticancerigene, printre acestea fiind incluse

calciul si vitamina D, iar unele studii evidentiaza efectul benefic{protectiv} pe care il au

calciul si vitamina D asupra cancerului de colon.

Cu privire la cancerul de san, calciul reduce proliferarea celulelor grasoase prin

mentinerea unei concentratii intracelulare de calciu. Vitamina D moduleaza metabolismul

calciului dar are si actiune antiproliferativa calciu-independenta. Unii sugereaza ca doar 

vitamina D, nu si calciul, inhiba geneza tumorilor mamare, insa s-au gasit si efectele

calciului in unele studii efectuate pe soareci.  “ Vitamina D poate incetini extinderea cancerului la san ” este concluzia unui

studiu realizat de o echipa de cercetatori din Marea Britanie si publicat in Journal of 

Clinical Pathology.

  Cercetatorii au descoperit ca pacientele cu forme incipiente de cancer prezentau

in organism nivele mai ridicate de vitamina D fata de femeile cu o forma mai avansata de

cancer. Expertii au masurat concentratia de vitamina D din mostrele de sange prelevate

de la 279 de femei diagnosticate cu cancer la san, 204 dintre voluntare se aflau in stadiul

incipient al acestei boli.

Vitamina D este produsa de corp in momentul in care razele solare ating pielea.

Laptele, pestele gras, ouale si ficatul sunt si ele surse de vitamina D. Testele de laborator 

au demonstrat, de asemenea, ca vitamina D poate impiedica celulele canceroase sa se

inmulteasca. Desi cercetatorii nu au descoperit inca daca nivelul scazut de vitamina D din

33

Page 34: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 34/44

corp este o cauza sau o consecinta a cancerului, studiul lor sugereaza ca aceasta maladie

 poate fi incetinita prin administrarea acestei vitamine. In prezent, cancerul la san este

tratat cu ajutorul chirurgiei si radioterapiei, al chimioterapiei si tratamentelor hormonale

sau al unei combinatii dintre acestea, in functie de stadiul maladiei.

Un alt studiu realizat de către cercetătorii de la Institutul de Cercetare Samuel

Lunenfield al Spitalului „Mount Sinai” din Toronto sugerează că vitamina „razelor de

 soare” ar putea juca un rol major în reducerea riscului pentru cancerul mamar. Datele

studiului au arătat un beneficiu maxim în acest sens la femeile care au consumat doze mai

mari de vitamina D la vârste tinere. Din interviul realizat cu 567 de paciente diagnosticate

cu cancer de sân şi cu 1 135 de femei fără această boală reiese că femeile care au au avut

o meserie care necesita sau permitea sa stea mai mult timp în aer liber, precum şi cele

care au consumat cantităţi mai mari de ulei din ficat de peşte (cod) sau au băut mai multălapte au prezentat un risc mai redus pentru cancerul mamar.

Petrecerea unui timp mai îndelungat în aer liber între vârsta de 10 -19 ani a însemnat

o reducere a riscului de cancer cu 40%, cercetătorii interpretând aceast beneficiu pe

seama expunerii din timp la razele de soare. În ceea ce priveşte influenţa factorilor 

alimentari în dezvoltarea cancerelor s-a observat o reducere cub 25% a riscului la femeile

care au consumat ulei din ficat de peşte la vârsta de 10-19 ani sau au băut cel puţin 9 căni

de lapte săptămânal între vârstele de 10-29 de ani (reducere cu 35% a riscului).Cercetatorii au dovedit faptul ca o dieta bogata in vitamina D poate ajuta femeile in

lupta lor impotriva cancerului de san.

4.2.2 Cancerul de prostata si vitamina D

  Cancerul de prostata este cea mai frecventa forma de cancer la barbati. De

marimea unei nuci, prostata este situata la intersectia vezicii urinare cu uretra. Daca o

femeie care descopera un nodul la sân se gândeste imediat la cancer mamar, un barbat

care începe sa urineze tot mai des noaptea si caruia medicul îi spune ca are prostata

marita se teme de cancer al acestei glande.

34

Page 35: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 35/44

Specialistii de la American Institute for Cancer Research estimeaza ca peste

30% din toate cancerele sunt legate de dieta. Organizatia Mondiala a Sanatatii , într-un

raport epocal publicat la sfârsitul anilor '80 intitulat Dieta, nutritie si prevenirea bolilor 

cronice merge chiar mai departe si afirma ca între 35 si 60% din toate formele decancer (si exista peste 100) sunt legate de greseli în alimentatie

Vitamina D pare sa aiba un efect anti-tumoral fata de cancerul de prostata. Date

extrase dintr-un studiu asupra unui mare numar de lucratori sanitari (peste 47.000 de

 barbati) au aratat ca vitamina D (si consumul de fructe) protejeaza intr-o buna masura

impotriva cancerul de prostata.

4.2.3 Cancerul colorectal si vitamina D

  Cancerul colorectal este a doua cauza de deces prin cancer in SUA si Europa. In

ultimii ani numarul cazurilor de cancer colorectal a scazut usor la fel ca si numarul

deceselor datorate acestui tip de tumora. Riscul de a dezvolta cancer colorectal creste

dupa varsta de 40 de ani.

 Profilaxia

Prin diferite studii s-a aratat ca dieta si stilul de viata au un rol foarte important in

dezvoltarea acestui tip de cancer. Se pare ca dieta necorespunazatoare este asociata cu

aparitia cancerului colorectal. Persoanele care au o dieta bogata in grasimi (in special

animale), proteine, continut caloric mare, alcool si carne (atat carne rosie cat si alba),

  precum si o dieta saraca in calciu si folati sunt predispuse sa dezvolte neoplasm

colorectal. O dieta cu un continut scazut in vitamina D poate de asemenea sa creasca

riscul aparitiei cancerului colorectal. Un studiu recent a evidentiat faptul ca o dieta saraca

in lipide si bogata in fibre alimentare, fructe si legume nu reduce riscul recurentei

cancerului colorectal pe o perioada de 3-4 ani de la terminarea tratamentului initial. De

asemenea o dieta bogata in grasimi saturate asociata cu un stil de viata sedentar poate

creste de asemenea riscul aparitiei cancerului colorectal. Exista diferite dovezi ca fumatul

este asociat cu aparitia neoplasmului colorectal.Altele sunt:medicatia antiinflamatoare

35

Page 36: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 36/44

nesteroidiene,excizia polipilor intestinali,tratamentul hormonal feminin{Utilizarea

 produselor hormonale la femeile aflate in menopauza este asociata cu reducerea riscului

de aparitie a cancerului de colon dar nu si a cancerului rectal.

4.2.4 Alte tipuri de cancere

Cancerul pancreatic

Se cunoaste faptul ca vitamina D are un efect protector impotriva cancerului

colorectal si al cancerului de san. Conform unui studiu realizat de cercetatorii de la

universitatile Northwestern si Harvard, vitamina D reduce aproape la jumatate si

riscul de cancer pancreatic. Administrarea a 450 de unitati internationale de vitamina

D a determinat scaderea riscului de cancer pancreatic cu 43%. Dozele superioare nu

au determinat cresterea beneficiului, insa cantitatile mai mici au fost corelate cu un

 beneficiu net inferior. Astfel, o doza de 150-300 UI pe zi a scazut riscul de cancer 

 pancreatic cu doar 22%. Cercetatorii au ajuns la aceste rezultate pe baza a doua studii

 preexistente, dintre care unul includea mai mult de 46 000 de barbati, iar celalalt, mai

mult de 75 000 de femei.

 

36

Page 37: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 37/44

Capitolul 5

Cancerul de cap si gat

37

Page 38: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 38/44

38

Page 39: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 39/44

39

Page 40: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 40/44

Concluzii

In timp ce marea majoritate a americanilor apeleaza la diferite produse dermatologice

 pentru a evita expunerea la soare si in acelasi timp pentru a se feri de aparitia cancerului

de piele prin expunere prelungita la soare , se dezvolta o alta problema de sanatate-o

deficienta de vitamina D.

Se stie despre aceasta vitamina ca este foarte importanta in dezvoltarea oaselor si

dintilor,de un rol important il are in preventia aparitiei ostoporozei.Dupa mai multe studii

s-a ajuns la concluzia ca deficitul de vitamina D este incriminat in aparitia diabetului

zaharat de tip 1, de asemenea in aparitia durerilor osoase si musculare si probabil,un lucru

mult mai infricosator, in aparitia cancerului de san , colon, prostate,ovare, esofag si al 

 sistemului limfatic.

Rolul vitaminei D asupra oaselor este bine cunoscut si i se da o foarte mare atentie

insa este bine de stiut ca aproape toate celulele din organism au receptori pentru vitamina

D activate.Astfel fara suficienta vitamina D ,celulele se pot multiplica foarte repede si pot

 promova aparitia tumorilor.

Cum vitamina D este sintetizata prin exunerea la razele ultraviolete evitarea expunerii

la soare nu este o buna strategie in preventia aparitiei cancerelor.Cand vremea ne permiteeste indicat sa satam la soare macar 10-15 minute fara insa a folosi creme de protectie.

40

Page 41: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 41/44

41

Page 42: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 42/44

42

Page 43: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 43/44

43

Page 44: Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

7/10/2019 Rolul Stresului Oxidativ in Cancer

http://slidepdf.com/reader/full/rolul-stresului-oxidativ-in-cancer 44/44

 


Recommended